CN102989004A - 以维生素c为载体的脑靶向前药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类以维生素C为载体的脑靶向性前药，为通式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐或水合物：

其中：X与Y-(CH₂)_n-、-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-或-O-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-、-C(O)-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-C(O)-，n表示0~6,m表示1~4；Y代表-(CH₂)_a-、-C(O)-(CH₂)_a-C(O)-或-O-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-、-C(O)-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-C(O)-，a表示0~6,b表示1~4；Drug₁与Drug₂代表独立不同或相同且作用于中枢神经系统的药物。本发明提供一系列前药，可提高药物的脑靶向性、药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。

Description

以维生素C为载体的脑靶向前药

技术领域

本发明涉及一类新化合物，具体涉及一类以维生素C为载体的脑靶向前药的制备、用途及其初步靶向性测定。 

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤，急性或慢性疼痛综合症，癫痫，脑炎，脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。 

据报道长期使用非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），如：布洛芬，萘普生等，可降低阿尔茨海默症、帕金森氏症等的发病机率。但长期使用这些药物有不同程度的胃肠道不适，头痛，头晕，甚至肾毒性等不良反应。这些不良反应主要源于药物在体内的分布所致，当药物在外周器官分布较多，则容易产生毒副作用，同时也会降低其在脑组织中的分布比例。 

维生素C（Vitamin C），又名抗坏血酸, 具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢; 神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，增加对感染的抵抗能力，降低毛细血管的通透性, 加速血液凝固，并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT₁、SVCT₂和少量的SVCT₁可以充当维生素C通过血脑屏障的转送体（Nature,1999, 399, 70-75），从而使维生素C在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体。 

Christopher P. Corpe等人（J. Biol. Chem. 2005, 280, 5211-5220）提到维生素C的C2-OH、C3-OH对于维生素的转运至关重要，而C6-OH对维生素的转运影响不大。近年来，维生素C作为脑靶向载体的修饰主要集中在C6-OH上，变化不大的C5-OH反而引起了我们进一步修饰维生素C的兴趣。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类前药，旨在合成并探索这类前药的脑靶向性。 

发明内容

本发明的目的是提供一类以维生素C为载体的新型脑靶向前药，以提高药物的脑靶向性，提高药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。 

因此，本发明提供一类通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物： 

其中：

X代表-(CH₂)_n-、-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-或-O-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-、-C(O)-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-C(O)-，n表示0~6, m表示1~4；

Y代表-(CH₂)_a-、-C(O)-(CH₂)_a-C(O)-或-O-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-、-C(O)-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-C(O)-，a表示0~6, b表示1~4；

Drug₁与Drug₂独立代表可作用于中枢神经系统的药物。

通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示： 

维生素C（L-Ascorbic acid）5,6位羟基先用丙叉基封闭后，苄基保护2,3位羟基，脱去丙叉基，暴露出5,6位羟基；然后在缩合剂（如N,N'-二环己基碳二亚胺）作用下，6位羟基依次同X、Drug₁相连；接着在缩合剂（如N,N'-二环己基碳二亚胺）作用下，5位羟基依次同Y、Drug₂相接，最后氢化脱除苄基保护，得到通式（I）所示的结构。特别的，当无X、Y部分且Drug₁同Drug₂为相同药物时，在缩合剂作用下，合成路线可简化为：药物一步同2,3-二苄基维生素C的5,6-羟基相连，进而脱去苄基保护得到目标结构。

附图说明

图1表示血浆中前药、布洛芬药时曲线；

图2表示脑匀浆中前药、布洛芬药时曲线。

具体实施方法

但以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

化合物1的制备

向维生素C（L-Ascorbic acid）（20g, 114mmol）的丙酮（重蒸, 150mL）混悬液中加入乙酰氯（0.4mL, 5.7mmol）, 室温搅拌20h；过滤反应液，冷丙酮洗涤滤饼，干燥滤饼，得白色固体 1 18g，收率73.3%。

实施例2

化合物2的制备

向 1（6g，27.75mmol）、K₂CO₃粉末（11.3g，81.5mmol）中加入重蒸过的丙酮（100mL），升温回流，向上混悬液中加入BnBr（8.74mL，73.6mmol），4.5h后，减压出去溶剂，依次加入少量水、乙醚，析出白色固体，过滤，冷水、冷乙醚洗涤滤饼；干燥滤饼，得白色固体2 4.85g，收率44.1%。

实施例3

化合物3的制备

向 2（4.85g，12.23mmol）的CH₃CN（200mL）溶液中，加入HCl溶液（20mL，2mol/L），外温30℃搅拌反应3h。旋去溶剂，加入EA，依次H₂O×2，brine×2，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得黄色油状物 3（4.4g），收率100%, 后缓慢固化为白色固体。

实施例4

化合物4的制备

向布洛芬（2.17g，10.51mmol）的DCM（30mL）溶液中加入DCC（2.39g，11.56mmol）、DMAP（128mg，1.051mmol），室温活化30min后，加入3（1.5g，4.57mmol）的DCM（10mL）溶液，室温搅拌过夜。滤掉DCU，浓缩滤液，柱层析纯化PE:EA=10:1-4:1，得无色油状物4 (2.77g, 83%).

实施例5

化合物5的制备

向化合物4 (280mg) 的MeOH (15mL) 溶液加入Pd/C（10%, 40mg），在0.4MPa H₂下常温反应5h。滤去Pd/C，浓缩溶剂得无色油状物5 160mg，收率75.8%。

1H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.87-0.88 (d, 12H, J=6.4Hz, -(CH₃)₂×2), 1.37-1.45 (m, 6H, -CH₃×2), 1.77-1.85 (m, 2H,-CH-×2), 2.43 (d, 4H, J=6.4Hz, -CH₂-Ph×2), 3.59-3.66 (m, 2H, -CH-COO-×2), 4.22-4.37 (m, 2H, -OCH₂-), 4.61-4.67 (m, 1H, 5C-H), 5.35-5.39(m, 1H, C4-H), 7.04-7.16 (m, 8H, Ar-H). MS (m/z): MS(m/z): 575.3([M+Na]⁺), 591.5([M+K]⁺). 

初步靶向性研究

为了评价此类以维生素C为载体的脑靶向性前药，选择实施例5中的化合物5（简称前药）进行了小鼠脑及血浆中药物浓度的测定。

实验动物选择昆明小鼠，雌雄过半，体重18-22g不等，随机分成2组。一组尾静脉注射脑靶向前药, 另外一组尾静脉注射布洛芬。各组三只小鼠在给药后5、10、30、45、60、90、120、240min后，眼眶取血后处死，同时获得小鼠脑组织，将所取血液样品及脑组织样品处理过后，进入高效液相色谱（HPLC）分析。不同时间点小鼠血浆和脑匀浆中的布洛芬药时曲线如图1、图2所示： 

由图1、图2所示，无论在血浆中还是脑匀浆中，前药组的布洛芬浓度都要明显高于布洛芬组，经过计算还可以得到以下药代动力学参数：

表1 血浆中布洛芬的药代动力学参数(n=3)

 表2 脑中布洛芬的药代动力学参数(n=3)

           

由表1、表2还可计算出显示血液中前药组的布洛芬药时曲线下面积（AUC_0-t）是布洛芬组的3.75倍，最大血药浓度（C_max）是布洛芬组的7.4倍。与此同时，在脑组织中前药组的AUC_0-t及C_max较布洛芬组均有明显提高；其相对摄取率Re（(AUC_0-t)_pro/(AUC_0-t)_ibu）及峰浓度比Ce（(C_max)_pro/ (C_max)_ibu）分别为3.52、4.96，表明前药在脑内的分布有显著提高。

以上数据表明，本发明的化合物5作为前药可以显著提高药物在脑内的分布，具有明显的脑靶向性。 

Claims (7)

1.一种以维生素C为载体的脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：

其中：

X代表-(CH₂)_n-、-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-或-O-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-、-C(O)-(CH₂)_m-、-NH-(CH₂)_m-C(O)-，n表示0~6, m表示1~4；

Y代表-(CH₂)_a-、-C(O)-(CH₂)_a-C(O)-或-O-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-、-C(O)-(CH₂)_b-、-NH-(CH₂)_b-C(O)-，a表示0~6, b表示1~4；

Drug₁与Drug₂独立代表可作用于中枢神经系统的药物。

2.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于X与Y可以是相同的基团，也可以是不同的基团，其具体描述为：X、Y的一端以酯键或醚键同维生素C的C5-O、C6-O相连，另一端以酯键或醚键或酰胺键同药物相连。

3.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于Drug₁与Drug₂代表独立不同或相同的药物。

4.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于药物可以是但不限于布洛芬、萘普生、文拉法辛、美金刚胺等可作用于中枢神经系统的药物。

5.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于药物直接以其所含游离羧基、羟基或氨基等作为开放端同X、Y以酯键、醚键、酰胺键等相连。

6.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于当n=0时，药物直接以其所含游离羧基、羟基等作为开放端同维生素C的C5-O、C6-O以酯键、醚键等相连。

7.根据权利要求1所述的以维生素C为载体的脑靶向前药，其特征在于增加药物的脑靶向性，提高药物的中枢浓度，从而降低药物在外周器官的分布，提高药物疗效。

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