WO2015099364A1 - 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 - Google Patents

아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2015099364A1
WO2015099364A1 PCT/KR2014/012602 KR2014012602W WO2015099364A1 WO 2015099364 A1 WO2015099364 A1 WO 2015099364A1 KR 2014012602 W KR2014012602 W KR 2014012602W WO 2015099364 A1 WO2015099364 A1 WO 2015099364A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sustained
release
pharmaceutical composition
acebrophylline
hydrophobic
Prior art date
Application number
PCT/KR2014/012602
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이풍석
이충열
김성연
이동일
윤민지
Original Assignee
현대약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 현대약품 주식회사 filed Critical 현대약품 주식회사
Priority to EP14875660.4A priority Critical patent/EP3087979A4/en
Priority to JP2016536820A priority patent/JP2016539171A/ja
Priority to CN201480067019.6A priority patent/CN105828808B/zh
Publication of WO2015099364A1 publication Critical patent/WO2015099364A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants

Definitions

  • Sustained-release pharmaceutical composition comprising acebrophylline and hydrophobic sustained-release agent
  • the present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition
  • a sustained release pharmaceutical composition comprising acebrophylline and a hydrophobic sustained release agent.
  • Acebrophylline (acebrophyl l ine) is a compound synthesized by ambroxol (ambroxol) with 7- theophylline (sal theophyl l ine), a salt consisting of an acid and a base. It is isolated and metabolized into Broxol and B- ⁇ Theophylline. Acebrophylline selectively acts on bronchial and lung tissues to inhibit the activity of phosphol ipase in the bronchoalveolar algae, and elevates the alveolar surface action, resulting in an expectorant action.
  • LTs leukotrienes
  • PGs prostaglandins
  • Authorized acebrophylline formulations in the Republic of Korea are, for example, brand name sulfolase (modern drug), to be taken lOOmg twice a day, once a day or three times a day ( Compared with the drug taken before and after the meal, there is a problem that the point of taking is unclear, the patient's medication rate is decreased, and the dosing time (interval) is not constant, so that the desired therapeutic effect may not be obtained.
  • sustained-release drugs that can exhibit continuous effects.However, if only continuous effects occur without rapid onset of effect, if rapid expression is required, such as respiratory disease, patients cannot expect rapid effects after taking them.
  • acebrophylline Discomfort increases, and the desired therapeutic effect cannot be expected as compared with a commercially available formulation. Therefore, in order to compensate for this, it is necessary to develop an acebrophylline formulation that has both a fast-acting effect that can rapidly reach effective blood levels after administration and a sustained-effect characteristic that can keep the drug for a long time. Accordingly, the present inventors have studied to develop an acebrophylline formulation having both immediate release characteristics capable of expressing drug efficacy by rapidly reaching an effective blood concentration after administration and sustained release characteristics capable of maintaining long-acting effects. In addition to maintaining drug expression and sustained therapeutic effects, acebrophylline with 200 mg of acebrophylline taken twice a day for 200 mg once a day is developed to develop acebrophylline preparations with increased convenience. The present invention was completed.
  • It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising acebrophylline having both rapid efficacy and sustainability and ease of taking, including acebrophylline.
  • Another object of the present invention is to provide a method for imparting early immediate and late sustained release to acebrophylline pharmaceutical compositions.
  • the present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition
  • a sustained release pharmaceutical composition comprising acebrophylline and hydrophobic sustained release base.
  • the preparation prepared according to the present invention is superior to the initial dissolution rate than the preparation including the immediate release layer can be expected a fast therapeutic effect (experimental Example 1), because taking once a day alone can show a similar level of blood acebrophylline when taken twice a day (Experimental Examples 2 to 4), confirming that it is possible to increase the ease of taking and to expect an improved therapeutic effect.
  • the present invention was completed.
  • acebrophylline-containing pharmaceutical composition of the present invention contains a hydrophobic sustained release base including acebrophylline as an active ingredient, but exhibits a rapid dissolution rate and therefore has both fast action and sustainability.
  • acebrophylline is a compound synthesized by the chloride of ambroxol with 7—theophylline (ambr 0X01 [tr ans-4-2-am i no-3, 5 ⁇ di br omobenzy 1] am i no cyc lohexanol ) wi th theophyl 1 ine-7-acet ic acid [l, 3 dimethylxanthine ⁇ 7— acet ic acid]).
  • acebrophylline When acebrophylline is orally administered, it is metabolized and separated into ambroxol and gtheophylline, selectively acting on lung tissue, showing expectoration, and also inhibiting the production of leukotriene and prostaglandin. It can be used for the prevention or treatment of diseases, chronic respiratory diseases, acute bronchitis, chronic bronchitis, bronchial asthma, sinusitis or dry rhinitis.
  • the present invention achieves rapid drug expression and sustained drug maintenance of acebrophylline, 1 selected from the group consisting of acute respiratory disease, chronic respiratory disease, acute bronchitis, chronic bronchitis bronchial asthma, sinusitis and dry rhinitis It can be used for the prevention or treatment of more than one disease.
  • the content of acebrophylline included in the composition of the present invention can be easily determined by those skilled in the art according to the age, sex, disease severity, weight, etc. of the patient, but preferably may be included in an amount of 20 to 250 mg in total. More preferably 200 mg in total. Including less than 20 mg of acebrophylline does not exhibit the intended effect, and if it contains more than 250 mg may have side effects due to excessive pharmacological action and the mass of the composition itself increases, making it difficult to administer It is undesirable because of the problem of not being useful as a pharmaceutical composition.
  • the hydrophobic sustained-release base material is a hydrophobic substance, and means a substance used to release a drug for a long time. Hydrophobicity is a property that cannot be mixed with water molecules, and since hydrophobic materials are generally nonpolar, they are well soluble in nonpolar solvents.
  • Hydrophobic sustained-release bases include, but are not limited to, for example, cellulose-based hydrophobic polymers such as cel lulose acetate, eel lulose acetate phthalate and ethylcell. Ethylcel lulose], vegetable waxes (lead) [eg, Carnauba wax], glyceryl-based hydrophobic substances such as glycerin monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate, polyglycerol Oxyglycerides and glyceryl behenate], vegetable oils (eg hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil type I), hydrophobic fatty acids [eg stearic acid] Acid and isopropyl palmitate], acetyltributyl citrate, tributyl citrate, white wax, yellow wax, zein ( zein, acetyl alcohol, acetyl esters wax, dibutyl sebacate
  • the polymethacrylate is a polyalkyl methacrylate, specifically a copolymer of methacrylic acid ester having ethyl acrylate, methyl methacrylate and quaternary ammonium group, more specifically It is a co-polymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate, and methacrylic acid ester which has quaternary ammonium group.
  • polymethacrylates used in the present invention include Eudragit RS100, RS PO, RS 30D, RL100, RL PO, RL 30D, NE30D, NE40D, which are commercially available as polymethylmethacrylate copolymers. It is selected from the group consisting of FS30D and NM30D, but is not limited thereto.
  • suitable hydrophobic sustained-release bases in the present invention are cellulose-based hydrophobic polymers (illustrated in Example 1, even more specifically d-C 5 alkyl cellulose, even more specifically ethylcellulose. ), Vegetable waxes (illustrated in Example 2, more specifically carnauba wax), glyceryl-based hydrophobic materials (illustrated in Example 3, more specifically the binding of C 14 -C 22 fatty acids to glycerol Glycerides, even more specifically glyceryl behenate), or polymethacrylate (illustrated in Example 4, more than Specifically, it is a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and methacrylic acid ester having a quaternary ammonium group, and even more specifically the air of ethyl acrylate, methyl methacrylate and methacrylic acid ester having a quaternary ammonium group. Coalescence).
  • the hydrophobic sustained-release base suitable in the present invention is a cellulose-based hydrophobic polymer or vegetable wax, even more specifically a cellulose-based hydrophobic polymer, most specifically ethyl cellulose.
  • the hydrophobic base is not limited thereto, and the preferred content of the hydrophobic base is 10-50% by weight (more preferably, 15-40% by weight) based on the total weight of the unit dosage form. It releases more than 80% of the active ingredient in 6 hours, so that the drug can be delivered by only one administration on a daily basis. If it is less than the content, it is insufficient to achieve the same effect. This is undesirable because the overall weight of the formulation may be too large to cause discomfort.
  • composition of the present invention may further comprise a coating base.
  • a coating base examples thereof include at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polypropylene glycol, acrylic acid polymer, polymethacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinylacetate, and mixtures thereof. May be, but is not limited thereto.
  • composition may further include a pharmaceutically acceptable additive, and can be used a general additive that can improve the manufacture, appearance, compression, etc. of the drug within the range that does not impair the biological activity and properties of the drug. have.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be used a general additive that can improve the manufacture, appearance, compression, etc. of the drug within the range that does not impair the biological activity and properties of the drug. have.
  • the specific content can be determined by standard pharmaceutical practices, as well as solubility and chemical properties of the active ingredient, the route of administration chosen.
  • pharmaceutically acceptable additives include excipients, diluents, binders, lubricants, preservatives, stabilizers, anti-adhesives, glidants or colorants commonly used in the pharmaceutical field.
  • starch microcrystalline cellulose, lactose, glucose, manny, dicalcium phosphate, and the like can be used as a diluent, and as a binder
  • Polyvinylpyrrolidone derivatives such as hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copovidone, natural gums, synthetic gums, gelatin and the like can be used.
  • Anhydrous silicic acid, talc, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and the like may be used, but is not limited thereto.
  • various additives such as antioxidants, colorants, flavors, preservatives, taste blockers, and the like, may be used in a conventional range of dosages by the choice of those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a dissolution rate of acebrophylline at 1 time after dissolution is 20-52% by weight (more specifically, SO-SO% by weight, even more specifically 30-50% by weight) %), And the dissolution rate of acebrophylline at the 6 hour time point is 75-100% by weight (more specifically, 80-100% by weight, more specifically 85-100% by weight). Accordingly, when the pharmaceutical composition is administered in the body, for example, the drug may exhibit desirable efficacy even under a reduced number of doses once a day. Therefore, it is possible to improve the ease of taking the patient using the pharmaceutical composition.
  • the term "dissolution rate" is used at 500 mL of pH 1.2 eluate (the first solution of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method) using the paddle method of the Korean Pharmacopia No. 2 Elution test was started at 37 ° C 0.5 ° C and 50rpm, and when the elution test was started for 2 hours, 400 mL of test solution 2 (0.235 M anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HP0 4 anhydrous)) was carefully added to the pH 1.2 eluent. This means that pH 6.8 is prepared and the dissolution test is performed continuously.
  • the first solution was prepared by dissolving 7.0 mL of hydrochloric acid and water in 2.0 g of sodium chloride to make 1000 mL.
  • the solution 2 was prepared in 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate solution and 118 mL of 0.2 mol / L sodium hydroxide solution. And water to make 100 mL to prepare.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but may preferably be formulated in a dosage form suitable for oral administration, preferably in the form of a solid oral dosage form in consideration of the productivity of the producer and the convenience and portability of the patient. It may be provided as.
  • the solid oral preparation is, for example, single stop 1, It may be a multilayer tablet, a nucleated tablet, a coated tablet or a capsule, such as a double tablet and a triple tablet, but is not limited thereto.
  • there may be a single matrix sustained release tablet comprising an active ingredient comprising acebrophylline or a salt thereof and a hydrophobic sustained release base, additives, and coating base for controlling the dissolution of the active ingredient.
  • the composition of the invention is provided in the form of a single matrix tablet.
  • the composition of the invention has both immediate release and sustained release.
  • rapid release as used to refer to a composition of the present invention refers to an initial after administration to a human body (eg, 2-4.5 hours after administration, 2-4 hours, 2.5- Drug release at 4 hours or 3-4 hours).
  • the composition of the present invention has both immediate release characteristics capable of rapidly reaching an effective blood concentration after administration (eg, oral administration) and expressing the efficacy, and sustained release characteristics that can maintain the efficacy for a long time.
  • the composition of the present invention is a 2-4.5 hour time point after oral administration once a day to the human body (more specifically, 2-4 hours, 2.5-4 hours or 3-4 hours
  • the maximum blood concentration of Ambtoxol is shown in immediate release, followed by sustained release.
  • the composition of the present invention when the human body orally administered 200 mg acebrophylline once a day, the maximum blood concentration of ambroxol is 90-250 ng / mL (more specifically, 100-250 ng / mL, 150-250 ng / mL, 200-250 ng / mL, 100-220 ng / mL, 150-220 ng / mL or 200-220 ng / mL).
  • the composition of the present invention AUC ( 0 -36 hr) value for ambroxol in the blood is 1600-2 when orally administered 200 mg acebrophylline once a day to the human body , 700 ng-hr / mL.
  • AUC ( 0-36 hr) value means the AUC value when measuring the blood ammoxol concentration for 36 hours after oral administration.
  • the specific form and dosage of administration of the formulations of the present invention may be selected by the attending physician, depending on the characteristics of the patient, in particular age, weight, lifestyle, level of symptoms, and, in some cases, preferably Acebrophylline It may be prepared to take 200 mg once daily.
  • each of the formulation forms possible in the present invention can be obtained by methods commonly known to the diabetic. For example, it may be carried out by dry granulation, wet granulation, melt granulation, fluidized bed granulation, direct compression, molding and compression molding. Preferably it may be carried out by the method of dry granules, wet granules, melt granules. For example, when prepared by a direct tableting method, it can be formulated orally by mixing with acebrophylline, a pharmaceutically acceptable additive and then tableting and coating.
  • acebrophylline when prepared by the compressed granulation method, it can be prepared by mixing with acebrophylline, a pharmaceutically acceptable additive, and then granulating the granulated granules with a compressed granule, then tableting and coating.
  • acebrophylline when prepared by the wet granulation method, acebrophylline may be prepared by mixing the acebrophylline with a pharmaceutically acceptable additive and then preparing the wet granules in a binder solution, followed by drying and sieving, followed by tableting and coating.
  • the acebrophylline-containing preparation according to the present invention is not only administered orally to give an immediate therapeutic effect, but also to maintain a constant concentration of active ingredients in plasma for a considerable time, and to reduce the number of administrations once a day. In addition, it is very useful because it can increase the drug conformity to the patients as a result can increase the dosing degree.
  • the present invention provides a method for imparting early rapid and late sustained release to acebrophylline pharmaceutical composition comprising adding and mixing a hydrophobic sustained release base to a pharmaceutical composition comprising acebrophylline. to provide.
  • the term "initial immediate release” means a case in which the dissolution rate of acebrophylline at a time point of 1 hour in a pH 1.2 eluate is 20-52 weight 3 ⁇ 4> when analyzing the dissolution rate according to the paddle method described above, or the pharmaceutical composition (E.g., oral administration) to the human body (e.g., oral administration), e.g., 2-4.5 hours, 2-4 hours, 2.5-4 hours or 3-4 hours after administration It is meant that the drug is released rapidly (eg, exhibits the maximum blood concentration) at the time point.
  • the term "late sustained release” means a sustained release following the elution of acebrophylline by the initial rapid release described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be subjected to initial immediate release, followed by a rapid decrease in release rate followed by sustained release at a reduced release rate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be sustained release at such a reduced release rate, with an initial immediate release followed by a slow release rate.
  • the method of the present invention can be carried out in various ways.
  • the process of the present invention comprises the steps of (a) mixing (optionally adding glidants) to acebrophylline as an active ingredient and optionally adding a lubricant; ; And (b) adding and mixing hydrophobic sustained release bases and excipients that can impart initial immediate and late sustained release to the product of step (a), and optionally (optionally, add glidants) to tableting. It can be implemented by the process of including. Optionally, tablets prepared after tableting may be coated.
  • the hydrophobic sustained-release-based pharmaceutical composition is a dissolution rate of acebrophylline SO-52% by weight at 1 hour after dissolution, acebrophylline at 6 hours after dissolution The dissolution rate of 75-100 weight? 3 ⁇ 4.
  • the hydrophobic sustained-release agent used in the present invention is acetyltributyl citrate, carnauba wax, cel lulose acetate, glycerin monostearate (glycerin monostearate), glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, polyoxyglycerides, stearic acid ), Tributyl citrate, pewter wax, yel low wax, zein, cel lulose acetate phthalate, acetyl alcohol , Acetyl esters wax, dibutyl sebacate, ethylcel lulose, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil type Khydrogenated vegetable oil type I At least one member selected from the group consisting of i sopropyl palmitate, polymethacrylates, shellac, stearyl alcohol, and combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition mixed with the hydrophobic sustained-release agent is provided in the form of a solid oral preparation.
  • the pharmaceutical composition in which the hydrophobic sustained-release base is mixed is provided in the form of a single matrix tablet.
  • the pharmaceutical composition mixed with the hydrophobic sustained-release agent shows immediate release by showing the maximum blood concentration of ambroxol at 2-4.5 hours after oral administration to the human body once a day. It shows sustained release.
  • the pharmaceutical composition containing the hydrophobic sustained-release agent is a maximum blood concentration of Ambtoxol 90-250 ng / mL when orally administered 200 mg acebrophylline once a day in the human body to be.
  • the pharmaceutical composition mixed with the hydrophobic sustained-release agent is AUC ( 0 -36 hr) for the amphotoxol in the blood when orally administered 200 mg acebrophylline once a day in the human body
  • the value is 1600-2, 700 ng hr / mL.
  • the acebrophylline-containing ' single matrix sustained-release preparation provided according to the present invention can ensure a superior therapeutic effect by taking a single dose per day by designing the preparation so that the manufacturing process is simple but simultaneously exhibits rapid efficacy and sustained release. Increasing the convenience of taking the drug can be expected to significantly improve the medication homility and treatment effect.
  • Figure 1 shows the dissolution test results of the formulation prepared according to Example 1-4, Example 2-4 and Comparative Example 1.
  • Figure 2 shows the results of in vivo human PK (pharmacokinetics) experiments of commercially available sulfolase capsules and the preparations prepared according to Comparative Example 1.
  • Figure 3 shows the results of in vivo human PK experiments of commercially available sulfolase capsules and the preparations prepared according to Examples 1-4.
  • Figure 4 shows the results of in vivo human PK experiments of commercially available sulfolase capsules and the preparations prepared according to Examples 2-4.
  • the components 1 to 4 of Table 1 were respectively mixed and granulated.
  • the granulated granules were added with the ingredients of 5 to 7 in Table 1 to mix and tablet. After tableting, the coating was carried out using a coating agent of 8.
  • Example 1 Example 1 Example 1 Example 1-2 Example 1-3 Example 1-4
  • the components 1 to 4 of Table 2 were respectively mixed and granulated.
  • the granulated granules were added with the ingredients of 5 to 6 in Table 2 to mix and tablet. After tableting, the coating was carried out using a coating agent of 7.
  • Example 3 Preparation of Hydrophobic Sustained-Release Formulations Containing Glyceryl Monobehenate
  • the components 1-4 of Table 3 were combined and granulated, respectively.
  • the granulated granules were added with the ingredients of 5 to 6 in Table 3 to mix and tablet. After tableting, the coating was carried out using a coating agent of 7.
  • the components 1 to 3 of Table 4 were respectively mixed and granulated.
  • the granulated granules were added with the ingredients of 4 to 6 in Table 4 to mix and tablet. After tableting, the coating was carried out using a coating agent of 7.
  • the sustained-release layer was mixed with the composition shown in Table 5, and compressed using a ler compactor to form dry granules.
  • the immediate layer was mixed with the composition of Table 5 to form granules.
  • the prepared granules of the sustained release layer and the immediate release layer were compressed into double tablets. After tableting, the coating base of Table 5 (Opadry) was used to coat 6% of the weight of the double tablet. [Table 5]
  • Examples 1-4 For the formulations of Examples 2-4 and Comparative Example 1, respectively, at 500 mL of pH 1.2 eluate (1 solution in the Korean Pharmacopoeia Elution Test) using the paddle method, The dissolution test was initiated at 37 ⁇ 0.5 ° C. and 50 rpm. When the elution test was started for 2 hours, 400 mL of the test solution 2C0.235M anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HP0 4 anhydrous) was carefully added to the pH 1.2 eluent to prepare a pH 6.8 solution, and then the dissolution test was continued. The eluate was taken at the specified elution time, and the concentration of acebrophylline was confirmed by HPLC and the elution rate was analyzed. The dissolution rate test results over time are shown in FIG. 1.
  • Examples 2-4, 3, and 4 which are the formulations of the present invention, have similar initial dissolution rates (dissolution rates at 1 hour dissolution), as well as dissolution rates of 35 %, 41% and 37%), it was found to elute better than Comparative Example 1 including the slow release layer over time.
  • the elution rates at the 6 hour elution points of Comparative Examples 1, 2-4, 3 and 4 were 65%, 82%, 80% and 78%, respectively.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits a fast medicinal effect with superior initial dissolution rate compared to the rapid release of the comparative example, and is superior to the dissolution rate of the sustained release layer of the comparative example even after a time, and thus can be taken once a day, thereby increasing the convenience of taking the drug simultaneously. It can be seen that the improved therapeutic effect can be expected.
  • Experimental Example 2 Comparison of in vivo human PK (Sulfolase capsule and Comparative Example 1)
  • a solution of sildenafil citrate (10 ug / mL in 50%) is used as an internal standard.
  • methanol 10 mL and 100 mL of 0.05M NaOH solution were added and vortex mixed for 5 seconds.
  • 2 mL of extraction solvent methyl tert-butyl ether was added thereto, followed by vortexing for 2 minutes, followed by centrifugation at 4,000 rpm for 5 minutes.
  • Example 1-4 preparation according to the present invention had a similar concentration of ambroxol in blood than commercially available sulfolase capsules which should be taken twice a day with only one dose. Through this, it was proved that once-daily administration can increase the convenience of taking : and further improve the therapeutic effect. .
  • the formulation of Example 1-4 reached the initial concentration of about 215 ng / mL at 3 hours of administration, and showed early rapid release, followed by sustained release, which is almost consistent with the dissolution rate experiment of Experimental Example 1. Is the result.
  • Experimental Example 4 in vivo human PK experiment (sulforase capsules and Example 2-4)
  • Example 2-4 the formulation of Example 2-4 according to the present invention may be used only once. It was confirmed that blood ambroxol concentrations were similar to those of commercial sulfolase capsules that should be taken twice. Through this, it was proved that once-daily dosing can increase the convenience of taking and further improve the therapeutic effect. In addition, the formulation of Example 2-4 reached the initial concentration of about 95 ng / mL blood at 4.5 hours of administration and showed early rapid release and then sustained release, which is almost consistent with the dissolution rate experiment of Experimental Example 1. The result is.

Abstract

본 발명은 아세브로필린을 포함하며 속효성과 지속성을 동시에 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 아세브로필린 및 소수성 서방성 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭]
아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 [기술분야]
본 발명은 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
【발명의 배경이 되는 기술】
아세브로필린 (acebrophyl l ine)은 암브록솔 (ambroxol )을 7- 테오필린 (그 theophyl l ine)으로 염화 (sal i fying)시켜 합성한 화합물로서， 산과 염기로 구성된 염이며， 경구투여 하였을 때 암브록솔과 Ί- β 테오필린으로 분리되어 대사된다. 아세브로필린은 기관지 및 폐 조직에 선택적으로 작용하여 기관지 폐포의 포스포리파아제 (phosphol ipase)의 활성을 저해하고, 폐포의 계면활성 작용을 상승시켜 거담작용을 나타낸다. 또한， 류코트리엔 ( l eukot r i enes , LTs ) 및 프로스타글란딘 (prost agl andins , PGs )의 생성을 억제하여 강력한 항염 작용을 나타내므로, 기관지 과민성을 저하시켜 경축된 기관지를 정상상태로 회복 또는 확장시킨다.
대한민국에^ 기허가된 아세브로필린 제제들은, 예를 들어 상품명 설포라제 (현대약품)， 1일 2회 각 lOOmg 을 복용하도록 되어 있어， 1일 1회 복용하는 약물이나， 1일 3회 (식전， 식후) 복용하는 약물과 비교할 때， 복용시점이 블분명하여， 환자의 복약 순웅도가 감소하고， 투약시간 (간격)이 일정하지 않아서 원하는 치료 효과가 나타나지 않을 수 있는 문제가 있다. 복약 순옹도를 높이기 위해서는 지속적인 약효가 나타날 수 있는 서방성 제제의 개발이 바람직하나， 빠른 약효 발현 없이 지속적인 약효만 나타날 경우， 호흡기 질환과 같이 빠른 효과발현이 필요할 경우 복용 후 빠른 효과를 기대할 수 없어서 환자의 불편함이 증가하고, 시판하고 있는 제제와 비교하여 원하는 치료 효과를 기대할 수 없다. 따라서, 이를 보완하기 위해 복용 후 신속하게 유효 혈중 농도에 도달하여 약효를 발현할 수 있는 속효성과 약효를 오래 유지할 수 있는 지효성 특징을 함께 지낸 아세브로필린 제제의 개발이 필요하다. 이에， 본 발명자들은 복용 후 신속하게 유효 혈중 농도에 도달하여 약효를 발현할 수 있는 속방 방출 특징과 약효를 오래 유지할 수 있는 지속 방출 특징을 모두 가지는 아세브로필린 제제를 개발하기 위해 연구한 결과, 빠른 약효 발현 및 지속적인 치료 효과를 유지함은 물론， 1일 2회 각 lOOmg을 복용하는 아세브로필린을 1일 1회 200 mg을 복용하도록 제제학적으로 개선하여 복용 편의성까지 증대된 아세브로필린 제제를 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
【발명의 내용】
【해결하고자 하는 과제】
본 발명의 목적은 아세브로필린을 포함하는 속효성과 지속성 및 복용 편의성을 동시에 가지는 아세브로필린을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아세브로필린 약학 조성물에 초기 속방성 및 후기 서방성을 부여하는 방법을제공한다.
【과제의 해결 수단】
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서， 본 발명은 아세브로필린 및 소수성 서방성 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들이 아세브로필린을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위하여 실험해본 결과， 본 발명에 따라 제조된 제제는 속방층을 포함하는 제제보다 초기 용출율이 우수하여 빠른 치료 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 (실험예 1)， 1일 1회 복용만으로도 1일 2회 복용하는 경우와 유사한 혈중 아세브로필린 농도를 나타낼 수 있으므로 (실험예 2 내지 4)， 복용 편의성을 증대시키고 향상된 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 아세브로필린 함유 약학 조성물은, 유효성분인 아세브로필린을 포함하몌 소수성 서방성 기제를 포함하지만 빠른 용출율을 나타내므로 속효성과 지속성을 동시에 가진다. 본 발명에서， 아세브로필린은 암브록솔을 7—테오필린으로 염화시켜 합성한 화합물 ( ambr 0X01 [ t r ans-4-2-am i no-3 , 5~d i br omobenzy 1 ] am i no cyc lohexanol ) wi th theophyl 1 ine-7-acet i c acid[ l , 3ᅳ dimethylxanthineᅳ 7— acet i c acid] )로서， 산과 염기로 구성된 염을 말한다.
아세브로필린은 경구투여 하였을 때 암브록솔과 그테오필린으로 분리되어 대사되며， 폐조직에 선택적으로 작용하여 거담작용을 나타내며， 또한 류코트리엔 및 프로스타글란딘의 생성올 억제하여 항염 작용을 나타내므로， 급성호홉기질환, 만성 호흡기질환， 급성 기관지염, 만성 기관지염， 기관지 천식， 부비강염 또는 건성비염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
따라서， 바람직하게, 본 발명은 아세브로필린의 빠른 약효 발현 및 지속적인 약효 유지를 달성하여, 급성호홉기질환， 만성호흡기질환， 급성 기관지염, 만성 기관지염 기관지 천식， 부비강염 및 건성비염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 일예로, 본 발명 조성물에 포함되는 아세브로필린의 함량은 환자의 연령, 성별， 질병 중증도， 체중 등에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있으나, 바람직하게는 총 20 내지 250 mg 의 양으로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 총 200 mg의 양으로 포함할 수 있다. 아세브로필린을 20 mg 미만으로 포함할 경우 의도한 약효가 층분히 발휘되지 않으며 , 250 mg 초과로 포함할 경우 과도한 약리 작용에 의한 부작용이 있을 수 있고 조성물 자체의 질량이 증가하여 투약이 곤란하게 됨으로써 약학 조성물로써 유용하지 않은 문제가 있어 바람직하지 않다. 본 발명에서 소수성 서방성 기제는 소수성의 물질로， 약물이 장시간에 걸쳐 방출되도록 사용되는 물질을 의미한다. 소수성이란 물 분자와 섞이지 못하는 특성을 뜻하며 소수성을 보이는 물질들은 대체적으로 극성이 없기 때문에 무극성인 용매에 잘 녹는 특징을 지니고 있다.
소수성 서방성 기제로는, 이에 한정되지는 않지만 예를 들어， 셀를로오스 -계열 소수성 폴리메예컨대， 셀를로스아세테이트 (cel lulose acetate) , 샐를로우스 아세테이트 프탈레이트 (eel lulose acetate phthalate) 및 에틸셀를로오스 (ethylcel lulose) ] , 식물성 왁스 (납) [예컨대, 카르나우바납 (carnauba wax)], 글리세릴 -계열 소수성 물질 [예컨대， 글리세린 모노스테아레이트 (glycerin monostearate) , 글리세릴 모노올레이트 (glyceryl' monooleate), 글리세릴 팔미토스 테아레이트 (glyceryl palmitostearate) , 폴리옥시글리세라이드 (polyoxyglycerides) 및 글리세릴 베헤네이트 (glyceryl behenate)] , 식물성 오일 [예컨대, 수소첨가 피마자 기름 (hydrogenated castor oil), 수소첨가 식물성 유지 타입 Khydrogenated vegetable oil type I), 소수성 지방산 [예컨대, 스테아르산 (stearic acid) 및 아이소프로필 팔미테이트 (isopropyl palmitate)] , 아세틸트리부틸 시트레이트 (acetyltributyl citrate), 트리뷰틸 시트레이트 (tributyl citrate), 백랍 (white wax), 황랍 (yellow wax), 제인 (zein), 아세틸 알코을 (acetyl alcohol), 아세틸 에스터 왁스 (acetyl esters wax), 다이뷰틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 폴리메타크릴레이트 (polymethacrylates) , 셸락 (shellac), 스테아릴 알코올 (stearyl alcohol) 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 폴리메타크릴레이트는 폴리알킬메타크릴레이트이고， 구체적으로 에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레트 및 4차암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르의 공중합체이며, 보다 구체적으로 에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레트 및 4차암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르의 공증합체이다.
본 발명에서 사용되는 폴리메타크릴레이트의 구체적인 예는 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체로 시판되고 있는 유드라짓 (Eudragit) RS100, RS PO, RS 30D, RL100, RL PO, RL 30D, NE30D, NE40D, FS30D 및 NM30D로 이루어진 군에서 선택되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 적합한 소수성 서방성 기제는 샐를로오스 -계열 소수성 폴리머 (실시예 1에 예시됨， 보다 더 구체적으로 d- C5 알킬 샐를로오스, 보다 더욱 더 구체적으로 에틸셀를로오스)， 식물성 왁스 (실시예 2에 예시됨， 보다 더 구체적으로 카르나우바납), 글리세릴- 계열 소수성 물질 (실시예 3에 예시됨, 보다 더 구체적으로 글리세를에 C14- C22 지방산이 결합된 글리세라이드, 보다 더욱 더 구체적으로 글리세릴 베헤네이트)， 또는 폴리메타크릴레이트 (실시예 4에 예시됨， 보다 더 구체적으로 에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레트 및 4차암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르의 공중합체이며， 보다 더욱 더 구체적으로 에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레트 및 4차암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르의 공중합체)이다.
보다 더 구체적으로, 본 발명에서 적합한 소수성 서방성 기제는 샐를로오스 -계열 소수성 폴리머 또는 식물성 왁스이고， 보다 더욱 더 구체적으로 셀를로오스 -계열 소수성 폴리머이며， 가장 구체적으로 에틸샐를로오스이다.
또한, 이에 한정되지 않지만 상기 소수성 기제의 바람직한 함량은 단위 제형의 총 중량을 기준으로 10-50중량 % (보다 바람직하게는， 15- 40중량 ¾ 이다. 상기 서방성 기제는 본 발명의 약학 조성물이 6시간에 80% 이상 활성 성분을 방출하여 하루 기준으로 1회 투여만으로도 약효를 전달할 수 있도록 하는데, 상기 함량 미만의 경우 상기와 같은 효과를 나타내기에 부족하고， 상기 함량을 초과하는 경우 비경제적이며 단위 제형의 전체 중량이 커져 복용에 불편을 초래할 수 있어 바람직하지 않다.
바람직한 또 하나의 양태로서， 본 발명의 조성물은 코팅 기제를 추가로 포함할 수 있다. 그 예로는 히드록시프로필메틸셀를로오스, 폴리비닐알코올， 폴리프로필렌글리콜， 아크릴산 증합체， 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐아세테이트 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
또한， 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 약물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 범위 내에서 약물의 제조， 외관， 압축 등을 향상시킬 수 있는 일반적인 첨가제를 사용할 수 있다. 그 구체적인 함량은 활성 성분의 용해도와 화학적 특성， 선택된 투여경로뿐만 아니라， 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 첨가제로는 약학분야에서 통상적으로 사용되는 부형제， 희석제, 결합제, 활택제, 방부제， 안정제， 항점착제， 유동화제 또는 착색제 등을 예시할 수 있다.
보다 상세하게는, 회석제로서 전분， 미결정셀를로오스， 유당， 포도당, 만니를， 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있고, 결합제로서 히드록시프로필셀를로오스， 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈， 폴리비닐알코올， 코포비돈과 같은 폴리비닐피를리돈 유도체， 천연검， 합성검, 및 젤라틴 등을 사용할 수 있으며， 또한 활택제로서 경질무수규산， 탤크， 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘， 스테아르산아연， 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이외에도 산화방지제， 착색제, 향미제， 보존제, 맛 차단제 등과 같은 다양한 첨가제를 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량으로 사용할 수 있다.
본 발명이 일 구현예에 따르면， 본 발명의 약학 조성물은 용출 후 1 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 20-52중량 % (보다 구체적으로 SO- SO중량 %， 보다 더 구체적으로 30-50중량 %)이고, 6시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 75-100중량 % (보다 구체적으로 80— 100중량 보다 더 구체적으로 85-100중량 %)이다. 이에 따라， 상기 약학 조성물을 체내 투여하였을 때, 예를 들어, 1일 1회의 감소된 복용 횟수 하에서도 바람직한 약효를 나타낼 수 있다. 따라서， 상기 약학 조성물을 이용해 환자의 복용 편의성을 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서， 용어 "용출율" 은 특별하게 다른 언급이 없는 한, 대한민국약전 (Korean Pharmacopia) 제 2법인 패들 (paddle) 방법을 사용하여 pH 1.2 용출액 (대한민국약전 용출시험법 중 제 1액) 500mL에서 37士 0.5°C , 50rpm으로 용출 시험을 개시하고, 용출시험개시 2시간이 되었을 때， pH 1.2 용출액에 시험액 2(0.235 M 무수인산수소이나트륨액 (Na2HP04 anhydrous) ) 400mL을 조심스럽게 추가하여 pH 6.8액을 만든 후 계속해서 용출 시험하여 실시하는 것을 의미한다. 상기 제 1액은 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 하여 제조하고， 상기 계 2액은 0.2 mol/L 인산이수소칼륨액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨액 118 mL 및 물을 넣어 100 mL로 하여 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 경구적으로 복용하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있으며， 바람직하게는 생산자의 생산성 및 환자의 복용편의성과 휴대성을 고려하여 고형 경구용 제제 형태로 제공될 수 있다.
구체적인 일예로， 상기 고형 경구용 제제는 예컨대 단일정거 1， 이중정제 및 삼중정제 등 다층정제, 유핵정제， 코팅정제 또는 캡슐제가 될 수 있으나 이제 한정되지 않는다. 바람직한 일예로 , 아세브로필린 또는 그의 염을 포함하는 활성성분과 활성성분의 용출을 제어하기 위한 소수성 서방성 기제， 첨가제, 코팅 기제를 포함하는 단일 매트릭스형 서방성 정제일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 단일 매트릭스형 정제 형태로 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 속방성 및 서방성을 모두 갖는다. 본 명세서에서 특별하게 다르게 언급되지 않는 한， 본 발명의 조성물을 언급하면서 사용되는 용어 "속방성" 은 인체에 투여 후 초기 (예컨대， 투여 후 2-4.5시간 시점， 2— 4시간 시점， 2.5-4시간 시점 또는 3-4시간 시점)에서의 약물이 신속하게 방출되는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 투여 (예컨대， 경구투여) 후 신속하게 유효 혈중 농도에 도달하여 약효를 발현할 수 있는 속방 방출 특징과 약효를 오래 유지할 수 있는 지속 방출 특징을 모두 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 인체에 1일 1회 경구투여 후 2-4.5시간 시점 (보다 구체적으로, 2-4시간 시점， 2.5-4시간 시점 또는 3-4시간 시점)에서 암브톡솔의 최대 혈중 농도를 보여 속방성을 나타내며， 이어 서방성을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우에 암브록솔의 최대 혈중 농도는 90-250 ng/mL (보다 구체적으로, 100-250 ng/mL , 150—250 ng/mL , 200-250 ng/mL, 100-220 ng/mL , 150-220 ng/mL 또는 200-220 ng/mL)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우 혈액에서의 암브록솔에 대한 AUC(0-36 hr ) 값이 1600-2 , 700 ng - hr /mL이다. 용어 "AUC(0-36 hr) 값" 은 경구투여 후 36시간 동안의 혈중 암브톡솔 농도를 측정한 경우의 AUC 값을 의미한다ᅳ
본 발명의 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중， 생활 방식， 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있으며， 바람직하게는， 복용 순웅도를 개선하기 위하여 아세브로필린을 1일 1회 200 mg을 복용하도록 제조될 수 있다.
본 발명에서 가능한 각 제제 형태는 당압자에게 통상적으로 알려진 방법으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 건식 과립， 습식 과립， 용융 과립， 유동층 과립， 직접 압축， 몰딩 및 압축 성형 등의 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 건식 과립, 습식 과립, 용융 과립의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어， 직접타정 방법에 의해 제조하는 경우, 아세브로필린, 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합한 후 타정 및 코팅함으로써 경구 제제화할 수 있다. 또한, 압축과립 방법에 의해 제조하는 경우， 아세브로필린， 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합한 후 압축과립기로 과립을 제조하여 체과한 후 타정 및 코팅함으로써 제조할 수 있다. 또한， 습식과립 방법에 의해 제조하는 경우， 아세브로필린을 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합한 후 결합액으로 습식과립을 제조한 후， 건조 및 체과한 후 타정 및 코팅함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 아세브로필린 함유 제제는 경구로 투여되어 즉각적인 치료 효과를 나타낼 뿐 아니라, 상당 시간 동안 활성 성분이 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하며, 투약 횟수를 1일 1회로 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라， 결과적으로 환자들에 대한 약물 적웅성을 높여 투약 순웅도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 아세브로필린을 포함하는 약학 조성물에 소수성 서방성 기제을 첨가하고 흔합하는 단계를 포함하는 아세브로필린 약학 조성물에 초기 속방성 및 후기 서방성을 부여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 실질적으로 상술한 본 발명의 약학 조성물과 직접적으로 관련성을 갖기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여， 그 기재를 생략한다.
본 명세서에서 용어 "초기 속방성 " 은 상술한 패들 방법에 따라 용출율을 분석하는 경우 pH 1.2 용출액에서 1시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 20-52중량 ¾>인 경우를 의미하거나 또는 약학 조성물 (예컨대， 정계)를 인체에 투여한 경우 (예컨대, 경구투여) , 예컨대， 투여 후 2-4.5시간 시점， 2-4시간 시점， 2.5-4시간 시점 또는 3-4시간 시점에서 약물이 신속하게 방출되는 것 (예컨대， 최대 혈중 농도를 나타내는 것)을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "후기 서방성 " 은， 상술한 초기 속방성에 의해 아세브로필린의 용출이 이루어진 다음에 이루어지는 지속 방출되는 것을 의미한다. 예를 들어， 본 발명의 약학 조성물은 초기 속방 방출이 이루어진 다음， 급격하게 방출율이 감소되고 이어 감소된 방출율로 지속 방출이 이루어질 수 있다. 택일적으로， 본 발명의 약학 조성물은 초기 속방 방출이 이루어진 다음， 완만하게 방출율이 감소되면서 이러한 감소된 방출율로 지속 방출이 이루어질 수 있다.
본 발명의 방법은 다양한 방식으로 실시할 수 있다.
예를 들어, 본 발명을 정제를 만들기 위하여 실시하는 경우, 본 발명의 방법은 (a) 활성성분으로서의 아세브로필린에 희석제 및 결합제를 흔합하고 (선택적으로， 활택제 추가할 수 있음) 제립하는 단계 ; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과물에 초기 속방성 및 후기 서방성을 부여할 수 있는 소수성 서방성 기제 및 부형제를 추가하여 흔합하여 (선택적으로， 활택제 추가할 수 있음) 타정하는 단계를 포함하는 과정에 의해 실시할 수 있다. 선택적으로， 타정 후 제조된 정제를 코팅할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 용출 후 1 시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 SO- 52중량 %이고， 용출 후 6시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 75- 100중량? ¾이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 이용되는 소수성 서방성 기제는 아세틸트리부틸 시트레이트 (acetyltributyl citrate) , 카르나우바납 (carnauba wax) , 셀를로스 아세테이트 (cel lulose acetate) , 글리세린 모노스테아레이트 (glycerin monostearate) , 글리세릴 모노올레이트 (glyceryl monooleate) , 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmitostearate) , 수소첨가 피마자 기름 (hydrogenated castor oi l ) , 폴리옥시글리세라이드 (polyoxyglycerides)， 스테아르산 (stearic acid) , 트리뷰틸 시트레이트 (tributyl ci trate) , 백랍 (whi te wax) , 황람 (yel low wax) , 제인 (zein) , 샐를로우스 아세테이트 프탈레이트 (cel lulose acetate phthalate) , 아세틸 알코올 (acetyl alcohol ) , 아세틸 에스터 왁스 (acetyl esters wax) , 다이뷰틸 세바케이트 (dibutyl sebacate) , 에틸셀를로오스 (ethylcel lulose)， 글리세릴 베헤네이트 (glyceryl behenate) , 수소 첨가 식물성 유지 타입 Khydrogenated vegetable oi l type I ) , 아이소프로필 팔미테이트 ( i sopropyl palmi tate) , 폴리메타크릴레이트 (polymethacrylates) , 셸락 (shel l ac) , 스테아릴 알코을 (stearyl alcohol ) 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 고형 경구용 제제 형태로 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 단일 매트릭스형 정제 형태로 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 1일 1회 경구투여 후 2-4.5시간 시점에서 암브록솔의 최대 혈중 농도를 보여 속방성을 나타내며， 이어 서방성을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우에 암브톡솔의 최대 혈중 농도는 90-250 ng/mL이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우 혈액에서의 암브톡솔에 대한 AUC(0-36 hr)값이 1600-2, 700 ng · hr /mL이다.
【발명의 효과】
본 발명에 따라 제공되는 아세브로필린 함유'단일 매트릭스형 서방성 제제는 제조공정이 단순하면서도 속효성과 지효성을 동시에 나타낼 수 있도록 제제를 설계함으로써 1일 1회 복용만으로도 우수한 치료효과를 확보할 수 있고, 복용편의성을 증대시켜 현저히 향상된 복약 순웅도와 치료 효과를 기대할 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실시예 1-4， 실시예 2-4 및 비교예 1에 따라 제조된 제제의 용출시험 결과를 나타낸 것이다. 도 2는 시판 중인 설포라제캡슐과 비교예 1에 따라 제조된 제제의 in vivo human PK(pharmacokinet ics) 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 3는 시판 중인 설포라제캡슐과 실시예 1—4에 따라 제조된 제제의 in vivo human PK실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 시판 중인 설포라제캡슐과 .실시예 2-4에 따라 제조된 제제의 in vivo human PK실험 결과를 나타낸 것이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하ᅳ 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: 에틸셀를로오스를 포함하는 소수성 서방형 제제의 제조
표 1의 1 내지 4의 성분을 각각 흔합하고 제립하였다. 상기 제립한 제립물에 표 1의 5 내지 7의 성분을 추가하여 흔합하고， 타정하였다. 타정 후 8의 코팅기제를 이용하여 코팅하였다.
【표 1】
구분 구성 성분 중량비 (%)
실시예 1一 1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4
1 아세브로필린 (주성분) 32.9 34.0 35.8 37.2
2 미결정셀를로오스 (희석제) 28.0 28.9 30.5 31.6
3 탤크 (활택제) 1.6 1.7 1.8 1.9
4 히드록시프로필셀롤로오스 (결합제) 2.6 2.7 2.9 3.0
5 에틸셀를로오스 (서방성 기제) 32.9 30.6 26.9 24.2
6 인산수소칼슘수화물 (부형제) 1.0 1.0 1.1 1.1
7 스테아르산마그네슘 (활택제) 1.0 1.0 1. 1 1.1 총량 (나정) 100.0 100.0 100.0 100.0
8 오파드라이 (코팅기제) 3.6 4.1 4.7 4.8 총량 (코팅정) 103.6 104.1 104.7 104.8 실시예 2. 왁스류를 포함하는 소수성 서방형 제제의 제조
표 2의 1 내지 4의 성분을 각각 혼합하고 제립하였다. 상기 제립한 제립물에 표 2의 5 내지 6의 성분을 추가하여 흔합하고, 타정하였다. 타정 후 7의 코팅기제를 이용하여 코팅하였다.
【표 2】
Figure imgf000013_0001
실시예 3 : 글리세릴모노베헤네이트를 포함하는 소수성 서방형 제제의 제조 표 3의 1 내지 4의 성분을 각각 흔합하고 제립하였다. 상기 제립한 제립물에 표 3의 5 내지 6의 성분을 추가하여 흔합하고, 타정하였다. 타정 후 7의 코팅기제를 이용하여 코팅하였다.
【표 3】
구분 구성 성분 중량비 (¾)
실시예 3
1 아세브로필린 44.4
2 미결정샐롤로오스 26.7
3 탤크 2.2
4 히드록시프로필셀를로오스 3.3
5 글리세릴모노베헤네이트 22.2
6 스테아르산마그네슘 1. 1 총량 (나정) 100.0
7 오파드라이 4.0
총량 (코팅정) 104.0 실시예 4: 폴리메타크릴레이트를 포함하는 아세브로필린 함유 소수성 서방형 제제의 제조
표 4의 1 내지 3의 성분을 각각 흔합하고 제립하였다. 상기 제립한 제립물에 표 4의 4 내지 6의 성분을 추가하여 흔합하고， 타정하였다. 타정 후 7의 코팅기제를 이용하여 코팅하였다.
【표 4】
Figure imgf000014_0001
*에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레트와 4차암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르의 공중합체 비교예 1 : 속방층과 서방층으로 구성된 이중정의 제조
서방층을 표 5의 조성으로 각각 흔합하고 를러컴팩터를 사용하여 압축하여 건식과립을 형성하였다. 속방층을 표 5의 조성으로 흔합하여 과립을 형성하였다. 서방층와 속방층의 제조된 과립들을 이중정으로 타정하였다. 타정 후 표 5의 코팅 기제 (오파드라이)를 이용하여 이중정 무게 대비 6%코팅하였다. 【표 5]
Figure imgf000015_0001
실험예 1 : 본 발명의 제제와 비교예의 용출율 비교 실험
실시예 1-4ᅳ 실시예 2-4 및 비교예 1의 제제에 대하여， 각각 대한약전 제 2법인 패들 (paddle) 방법을 사용하여 pH 1.2 용출액 (대한민국약전 용출시험법 중 계 1액) 500mL에서 37± 0.5°C , 50rpm으로 용출 시험을 개시하였다. 용출시험개시 2시간이 되었을 때， pH 1.2 용출액에 시험액 2C0.235M 무수인산수소이나트륨액 (Na2HP04 anhydrous) ) 400mL을 조심스럽게 추가하여 pH 6.8액을 만든 후 계속해서 용출시험을 진행하였다. 규정된 용출시간에 용출액을 취하여， HPLC로 아세브로필린의 농도를 확인하고 용출률을 분석하였다. 시간의 경과에 따른 용출률 시험 결과를 도 1에 나타내었다.
HPLC분석조건 - 이동상: 아세토니트릴 ： 0, 1 % 탄산암모늄용액 = 570 ： 430
- 컬럼: C18, 5 i m 4.0 mm x 125 睡 또는 이와 유사한 칼럼
- 유속: 1.0 mL/min
- 분석파장: 자외부흡광광도계 (244 nm)
실험 결과， 도 1에서 보는 바와 같이， 속방층을 포함하는 비교예
1(용출율 약 34%)의 제제에 비해서 본원 발명의 제제인 실시예 2-4, 실시예 3 및 실시예 4는 초기 용출율 (용출 1시간 시점에서의 용출율)이 유사할 뿐만 아니라 (용출율 각각 35%, 41% 및 37%) , 시간이 지남에 따라 서방층을 포함하는 비교예 1보다 우수하게 용출되는 것으로 나타났다. 비교예 1， 실시예 2-4， 실시예 3 및 실시예 4의 용출 6시간 시점에서의 용출율은 각각 65%, 82%, 80% 및 78%이었다.
특히, 본원 발명의 실시예 1-4 제제 (용출율 약 47¾ 의 경우 초기 용출율이 비교예 1에 비해 우수할 뿐만 아니라， 시간이 지난 후에는 비교예
1 보다 더욱 우수하게 용출되는 것을 확인하였다. 실시예 1-4의 용출 6시간 시점에서의 용출율은 약 92%이었다 .
이와 같이， 본 발명의 약학 조성물은 비교예의 속방충 보다 초기 용출율이 우수하여 빠른 약효를 나타내고， 시간이 지난 후에도 비교예의 서방층 보다 용출율이 우수하여 1일 1회 복용가능하여， 복용 편의성을 동시에 증대시킬 수 있어 개선된 치료효과를 기대할 수 있음을 알 수 있다. 실험예 2: in vivo human PK 비교 (설포라제캡슐과 비교예 1)
건강한 성인 남자 (η=24명)를 대상으로 시판중인 설포라제캡슐 lOOmg (현대약품)을 12시간 간격으로 2회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도와 비교예 1 제제 (200mg)를 1일 1회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도를 2x2 교차실험 통하여 비교하였다 (표 6) . 상기 비교실험 결과는 도
2에 나타내었다. 아세브로필린은 경구투여한 경우 암브록솔과 7- 테오필린으로 대사되기 때문에， 혈중 암브록솔 농도를 측정하였다.
혈중 암브톡솔 농도를 측정하기 위한 전처리 과정으로， 혈장시료 50 mL를 마이크로 튜브 (micro tube)에 넣고 여기에 내부표준물질인 실데나필 시트르산염 (si ldenaf i l ci trate) 용액 (10 ug/mL in 50% methanol ) , 10 mL 와 0.05M NaOH 용액 100 mL를 첨가하고 5초간 볼텍싱 (vortex mixing) 하였다. 여기에 추출용매 (methyl tert-butyl ether) 2mL 을 첨가하여 2분간 볼텍싱 한 후， 4,000rpm에서 5분간 원심분리 하였다. 상층액을 취하여 질소 농축기 (nitrogen evaporator)에서 완전 농축 .건조 시킨 후, 0.1% 포름산 (formic acid)와 50% methanol을 l:l(v/v)로 흔합한 용액 300 mL에 다시 용해하고， 이 중 5 mL 를 취하여 LC-MS/MS 에 주입하였다.
<LC-MS/MS 분석조건>
- 검출기: MS/MS(ESI negative ion, MRM mode)
암브록솔 (AmbroxoU: m/z 378.99 > 263.91
실데나필 시트르산염 (내부표준물질): m/z 475.22 > 100.19
Desolvation temp.： 500 °C
Desolvat ion gas flow: 600 L/hr
Capillary voltage: 1000 V
Collision gas: Argon
Nebulizing gas: 질소 (Nitrogen)
컬럼: Fortis C18 (2.1 X 5.0 腿, 1,7 隱 particle size, Fortis) 데이터처리장치： Target Lynx 4.1
이동상: 0.1%포름산: 메탄을 = 30 ： 70 (v/v)
유속: 0.2 mL/min
주입량: 5 mL
【표 6】
Figure imgf000017_0001
그 결과， 속방층과 서방층으로 구성된 비교예 1의 이중정에 비하여， 설포라제캡슐을 2회 복용한 경우가 혈중 암브톡솔 농도가 높음을 확인하였다. 실험예 3: in vivo human PK실험 (설포라제캡슐과 실시예 1-4)
건강한 성인、 남자 (η=24명)를 대상으로 시판중인 설포라제캡슐 ( lOOrag)을 12시간 간격으로 2회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도와 본 발명에 따른 실시예 1-4 제제 (200mg)를 1회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도를 2x2 교차실험 통하여 비교하였다 (표 7) . 상기 비교실험 결과는 도 3에 나타내었다.
【표 7]
Figure imgf000018_0001
그 결과， 본 발명에 따른 실시예 1-4 제제는 1회 복용만으로도 1일 2회 복용해야하는 시판중인 설포라제캡슬보다 혈중 암브록솔 농도가 유사함올 확인하였다. 이를 통하여， 1일 1회 복용으로 복용편의성을: 증대시키고 나아가 치료효과를 우수하게 개선시킬 수 있음을 입증하였다. . 또한, 실시예 1-4 제제는 투여 3시간 시점에서 약 215 ng/mL 혈증 농도에 도달하여 초기 속방성을 보이며， 이어 서방성을 보임을 확인할 수 있는데， 이는 실험예 1의 용출율 실험과 거의 부합되는 결과이다. 실험예 4: in vivo human PK실험 (설포라제캡슐과 실시예 2-4)
건강한 성인 남자 (η=24명)를 대상으로 시판중인 설포라제캡슐 ( lOOmg)을 12시간 간격으로 2회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도와 본 발명에 따른 실시예 2—4 제게 ( 200mg)를 1일 1회 복용했을 때의 혈중 암브록솔 농도를 2x2 교차실 ¾ 통하여 비교하였다 (표 8 ) . 상기 비교실험 결과는 도 4에 나타내었다.
【표 8】
Figure imgf000018_0002
그 결과 본 발명에 따른 실시예 2-4 제제는 1회 복용만으로도 1일 2회 복용해야하는 시판중인 설포라제캡슬보다 혈중 암브록솔 농도가 유사함을 확인하였다. 이를 통하여， 1일 1회 복용으로 복용편의성을 증대시키고 나아가 치료효과를 우수하게 개선시킬 수 있음을 입증하였다. 또한， 실시예 2-4 제제는 투여 4.5시간 시점에서 약 95 ng/mL 혈중 농도에 도달하여 초기 속방성을 보이며， 이어 서방성을 보임을 확인할 수 있는데 이는 실험예 1의 용출율 실험과 거의 부합되는 결과이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1]
아세브로필린 및 소수성 서방성 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물
【청구항 2】
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 용출 후 1 시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 20-52중량 %이고, 용출 후 6시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 75-100중량 %인 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 3]
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 1일 1회 복용하는 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서, 상기 소수성 서방성 기제는 아세틸트리부틸 시트레이트 (acetyltributyl citrate), 카르나우바납 (carnauba wax), 셀를로스 아세테이트 (cellulose acetate), 글리세린 모노스테아레이트 (glycerin monostearate) , 글리세릴 모노올레이트 (glyceryl monooleate) , 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmi tostearate) , 수소첨가 피마자 기름 (hydrogenated castor oil), 폴리옥시글리세라이드 (polyoxyglycerides), 스테아르산 (stearic acid), 트리뷰틸 시트레이트 (tributyl citrate), 백람 (white wax), 황랍 (yellow wax), 제인 (zein), 셀를로우스 아세테이트 프탈레이트 (eel lulose acetate phthalate), 아세틸 알코을 (acetyl alcohol), 아세틸 에스터 왁스 (acetyl esters wax), 다이뷰틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 에틸셀를로오스 (ethylcellulose), 글리세릴 베헤네이트 (glyceryl behenate), 수소 첨가 식물성 유지 타입 Khydrogenated vegetable oil type I), 아이소프로필 팔미테이트 (isopropyl palmitate), 폴리메타크릴레이트 (polymethacrylates), 셸락 (shellac), 스테아릴 알코올 (stearyl alcohol) 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 서방형 약학 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 서방형 약학조성물.
【청구항 6]
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 급성호흡기질환， 만성호흡기질환， 급성 기관지염， 만성 기관지염， 기관지 천식， 부비강염 및 건성비염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 7】
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 단일 매트릭스형 정제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 8】
계 1항에 있어서， 상기 조성물은 속방성 및 서방성을 모두 갖는 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 9】
제 8항에 있어서, 상기 조성물은 인체에 1일 1회 경구투여 후 2- 4.5시간 시점에서 암브록솔의 최대 혈중 농도를 보여 속방성을 나타내며， 이어 서방성을 나타내는 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 10】
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우에 암브록솔의 최대 혈중 농도는 90-250 ng/mL인 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 11】 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우 혈액에서의 암브록솔에 대한 AUC(0-36 hr) 값이 1600- 2,700 ng . hr /mL 인 것을 특징으로 하는 서방형 약학 조성물.
【청구항 12】
아세브로필린을 포함하는 약학 조성물에 소수성 서방성 기제을 첨가하고 흔합하는 단계를 포함하는 아세브로필린 약학 조성물에 초기 속방성 및 후기 서방성을 부여하는 방법.
【청구항 13】
제 12함에 있어서, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 용출 후 1 시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 20— 52중량 )이고, 용출:' 후 6시간 시점에서의 아세브로필린의 용출율이 75-100중량 %인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 14】
제 12항에 있어서， 상기 소수성 서방성 기제는 아세틸트리부틸 시트레이트 (acetyltributyl citrate), 카르나우바납 (carnauba wax),' 셀를로스 아세테이트 (cellulose acetate), 글리세린 모노스테아레이트 (glycerin monostearate) , 글리세릴 모노을레이트 (glyceryl monooleate) , 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmitostearate) , 수소첨가 피마자 기름 (hydrogenated castor oil), 폴리옥시글리세라이드 (polyoxyglycerides), 스테아르산 (stearic acid), 트리뷰틸 시트레이트 (tributyl citrate), 백랍 (white wax), 황랍 (yellow wax), 제인 (zein), 셀를로우스 아세테이트 프탈레이트 (eel lulose acetate phthalate), 아세틸 알코을 (acetyl alcohol), 아세틸 에스터 왁스 (acetyl esters wax) , 다이뷰틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 에틸셀를로오스 (ethyl eel lulose), 글리세릴 베헤네이트 (glyceryl behenate), 수소 첨가 식물성 유지 타입 hydrogenated vegetable oil type I), 아이소프로필 팔미테이트 (isopropyl palmitate) , 폴리메타크릴레이트 (polymethacrylates), 셸락 (shellac), 스테아릴 알코올 (stearyl alcohol ) 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 15】
제 12항에 있어서, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 16]
제 12항에 있어서， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 단일 매트릭스형 정제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 17】
제 12항에 있어서, 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 1일 1회 경구투여 후 2-4.5시간 시점에서 암브록솔의 최대 혈중 농도를 보여 속방성을 나타내며， 이어 서방성을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 18】
제 12항에 있어서， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우에 암브록솔의 최대 혈중 농도는 90-250 ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 19】
제 12항에 있어서， 상기 소수성 서방성 기제가 흔합된 약학 조성물은 인체에 200 mg 아세브로필린을 1일 1회 경구투여한 경우 혈액에서의 암브록솔에 대한 AUC(0-36 hr) 값이 1600—2,700 ng - hr /mL 인 것을 특징으로 하는 방법 .
PCT/KR2014/012602 2013-12-26 2014-12-19 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 WO2015099364A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14875660.4A EP3087979A4 (en) 2013-12-26 2014-12-19 Sustained-release pharmaceutical composition containing acebrophylline and hydrophobic sustained-release agent
JP2016536820A JP2016539171A (ja) 2013-12-26 2014-12-19 アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物
CN201480067019.6A CN105828808B (zh) 2013-12-26 2014-12-19 包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂的缓释型药学组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130164670A KR101506626B1 (ko) 2013-12-26 2013-12-26 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물
KR10-2013-0164670 2013-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015099364A1 true WO2015099364A1 (ko) 2015-07-02

Family

ID=53028780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2014/012602 WO2015099364A1 (ko) 2013-12-26 2014-12-19 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP3087979A4 (ko)
JP (1) JP2016539171A (ko)
KR (1) KR101506626B1 (ko)
CN (1) CN105828808B (ko)
WO (1) WO2015099364A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111202716B (zh) * 2018-11-05 2021-10-26 广州白云山光华制药股份有限公司 茶碱缓释片及其制备方法
CN115212173A (zh) * 2022-07-11 2022-10-21 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途
CN116803378B (zh) * 2023-08-24 2023-11-17 北京福元医药股份有限公司 一种格列齐特缓释片剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040077244A (ko) * 2003-02-28 2004-09-04 한국유나이티드제약 주식회사 제어방출형 경구 펠렛제제 및 그 제조방법
KR20070045940A (ko) * 2005-10-27 2007-05-02 주식회사종근당 서방출과 ｐＨ 의존성 속방출을 나타내는 약제학적 조성물
JP2008201706A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Kowa Pharmaceutical Co Ltd 小型徐放性錠剤
KR20120033557A (ko) * 2010-09-30 2012-04-09 현대약품 주식회사 레보드로프로피진을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3530761A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-05 Klinge Co Chem Pharm Fab Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung
CN1810237A (zh) * 2005-01-28 2006-08-02 天津药物研究院 一种氨溴索盐类缓释片及其制备方法
CN101352419B (zh) * 2007-07-26 2010-08-11 天津药物研究院 一种醋溴茶碱无糖型颗粒剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040077244A (ko) * 2003-02-28 2004-09-04 한국유나이티드제약 주식회사 제어방출형 경구 펠렛제제 및 그 제조방법
KR20070045940A (ko) * 2005-10-27 2007-05-02 주식회사종근당 서방출과 ｐＨ 의존성 속방출을 나타내는 약제학적 조성물
JP2008201706A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Kowa Pharmaceutical Co Ltd 小型徐放性錠剤
KR20120033557A (ko) * 2010-09-30 2012-04-09 현대약품 주식회사 레보드로프로피진을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3087979A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101506626B1 (ko) 2015-03-30
CN105828808A (zh) 2016-08-03
CN105828808B (zh) 2020-03-13
JP2016539171A (ja) 2016-12-15
EP3087979A1 (en) 2016-11-02
EP3087979A4 (en) 2017-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101834033B1 (ko) 주의력 결핍 장애 치료용 고체 경구 제약 조성물
EP3556369B1 (en) Olaparib oral sustained and controlled release pharmaceutical composition and uses thereof
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
HRP20040323A2 (en) Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
TW200822925A (en) Amlodipine-contained particle and orally disintegrating tablet
KR20090029830A (ko) 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법
WO2014209087A1 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
KR102078805B1 (ko) 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
US20100256088A1 (en) Low dose therapy for treating viral infections
WO1997033574A1 (fr) Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique
WO2015099364A1 (ko) 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물
KR20070044911A (ko) 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
KR20140001357A (ko) 아세브로필린을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
EP3251661A1 (en) Raloxifene sprinkle composition
US7820200B2 (en) Pharmaceutical composition for the sustained release of hydralazine and use thereof as a support for cancer treatment
KR101506627B1 (ko) 아세브로필린 및 친수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물
TWI589292B (zh) 用於控管噁心及嘔吐之組合物
JP2020189815A (ja) デュロキセチン製剤およびその安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14875660

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016536820

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014875660

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014875660

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE