KR20070045940A

KR20070045940A - 서방출과 ｐＨ 의존성 속방출을 나타내는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20070045940A
Application number: KR1020060104297A
Authority: KR
Inventors: 신희종; 기민효; 윤복영; 이수경
Original assignee: 주식회사종근당
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2007-05-02
Anticipated expiration: 2026-10-26
Also published as: KR100831771B1

Abstract

본 발명은 서로 다른 용출패턴을 요하는 약물들을 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 매트릭스 층의 서방출 및 외층의 pH 의존성 속방을 이용하여 서방출을 요하는 활성물질과 산성에 불안정한 활성물질과의 이상적인 복합제제를 제공한다.

서방출, pH 의존성 속방, 장용성 중합체, 비구아나이드, 설포닐우레아

Description

서방출과 ｐＨ 의존성 속방출을 나타내는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition having pH-dependant immediate release and extended release}

도 1~6은 실시예 1 - 6에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리메피리드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 7~8는 실시예 7 - 8에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리메피리드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 9~10은 실시예 9 - 10에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리벤클라마이드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 10~12은 비교예 1 - 2에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리메피리드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 13~14은 비교예 3 - 4에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리메피리드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 15~16은 비교예 5 - 6에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 글리메피리드의 매질 pH에 따른 용출 패턴을 나타낸다.

도 17는 실시예 8에 의해 제조되는 약제학적 조성물에서 피막 형성 전후의 메트포르민의 용출 패턴을 나타낸다.

본 발명은 서로 다른 용출패턴을 요하는 약물들을 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

비구아나이드와 설포닐우레아는 모두 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM, 제 2형 당뇨병) 치료제로서 사용되는 약물이다. 비구아나이드는 인슐린의 분비에는 영향을 미치지 않으며 주로 간에서 당신생을 억제하고 근육과 같은 말초조직에서 당 이용을 증가시켜 혈당치를 감소시키는 작용을 가진다. 반면 설포닐우레아는 췌장의 β-세포에서 인슐린의 분비를 증가시키고 간 이외의 조직에서 인슐린의 작용을 증강시킨다. 따라서 두 종의 약물은 비구아나이드나 설포닐우레아 단독으로는 혈당이 조절되지 않는 인슐린 비의존성 당뇨병에 매우 적합한 병용약물이다.

하지만 비구아나이드와 설포닐우레아는 병용을 목적으로 두 활성물질을 모두 함유하는 단일제제를 설계함에 있어 매우 중요한 문제점을 가지고 있다. 두 가지의 활성물질은 장관 흡수부위와 약효지속시간이 상이하여 일반적인 복합제제의 설계로는 병용의 의미가 감소하게 된다. 비구아나이드는 소장 상부에서만 주로 흡수가 일어나고 반감기도 짧아 유효약효량을 1일 2회 내지 3회 분할하여 복용하여야 한다. 이와 달리 설포닐우레아는 장관에서 흡수가 용이한 편이고 작용시간이 길어 유효약효량의 약물을 1일 1회 복용하여야 한다. 따라서 실질적인 복합제제가 설계되기 위해서는 비구아나이드는 위장에 장시간 체류하도록 팽윤의 특성을 가지는 서방형태가 이루어져야 하며, 설포닐우레아는 중성의 외계에서 신속하게 방출되는 것이 바 람직하다.

본 발명자들은 최적의 비구아나이드의 서방형 약제학적 조성물에 대하여 선행기술로서 한국특허 출원번호 2005-012269에 개시하였고 본 발명에서는 상기의 선행기술에서 해결되지 못하는 흡수부위와 작용시간이 다른 비구아나이드와 설포닐우레아를 활성물질로 함께 가지는 신규의 약제학적 조성물을 개시한다.

설포닐우레아는 위장관에서 전반적으로 흡수가 잘 되고 작용시간이 길기 때문에 그 약물전달을 위한 제어방출이 비구아나이드에 비하여 속방으로 하여도 무방하며 그것이 바람직하다. 하지만 비구아나이드와 달리 설포닐우레아의 경우 그의 속방 제형은, 산성에서 불안정한 활성물질의 특성으로 인하여, 생체내 pH 중에서 산성보다 중성이나 약알카리에서 신속한 방출이 이루어지도록 함이 요구된다. (J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 36 (2004) 205-209.)

이러한 방출양상은 통상적인 피막층이나 별도의 층에 활성물질을 포함하고 있는 정제에서는 재현될 수 없으며 이로 인하여 위장관내 안정성에 불리한 조건을 형성하게 한다.

본 발명자들의 선행기술을 제외하고 여타의 선행기술 내용에 따르면 비구아나이드와 같은 활성물질의 흡수기전을 고려한 제어방출을 적용하지 못하고 단순한 서방을 목적하고 있거나 또 다른 측면에서는 설포닐우레아와 같은 pH 의존적인 안정성을 가지는 활성물질에 대해서도 단순한 속방만을 목적으로 하는 복합제제를 설계하고 있다. 특히 산성에서 약물의 가수분해가 가속화되는 설포닐우레아와 같은 약물의 경우 산성의 위액에서 약물의 빠른 용출은 위장관 내부에서 약물의 분해를 촉진시킬 수 있으며 결국은 약물의 생체 활용도를 떨어뜨리게 되는 문제가 발생될 수 있다. 비구아나이드와 설포닐 우레아 복합제제의 경우 특히 이러한 문제점을 해결한 시스템이 요구된다. 이러한 요구와는 큰 차이가 있지만, 비구아나이드와 설포닐 우레아 복합제제와 관련한 기술이 언급된 선행기술을 살펴보면 다음과 같다.

세계특허 03103637 및 04045622, 04091587에 의하면 비구아나이드의 서방과 설포닐우레아의 속방이 제시되고 있다. 비구아나이드를 중심부에 두고 설포닐우레아를 외곽층에 코팅하며 중심부 및 외곽층은 방출속도 제어용 중합체를 사용함을 언급하고 있다. 하지만 앞서 설명한 바와 같이 위체류에 필요한 팽윤성 제어방출은 전혀 달성되지 못 할 뿐 아니라 pH 의존적인 설포닐우레아의 특성을 무시한 채 단순한 속방만을 제시하고 있다. 세계특허 03026637에 의하면 당뇨병 치료를 목적으로 메트포르민과 음이온성 중합체를 포함하는 2가지 이상의 팽윤성 중합체를 가지는 매트릭스 층과 부가적으로, 수불용성 중합체를 가지는 피막을 청구하고 있다. 하지만 이 또한 pH 의존성 속방 특성을 가지는 피막층 또는 별도의 층을 달성하지 못하고 있으며 또한 수불용성 중합체를 가지는 피막은 위에서 탈리되지 않고 방출지연을 목적으로 하는 막제어 역할을 하고 있다.

세계특허 03066028에 의하면 위장에서 활성물질을 1시간 방출하였을 때, 방출되지 않은 활성물질이 적어도 40% 이상인 매트릭스 층과 10 마이크로 이하의 활성물질 입자를 수상에 분산시켜 매트릭스 층을 코팅하는 방법을 청구하고 있다. 하지만 pH 의존성 속방 특성을 가지지 못한다.

세계특허 0132158 및 0241879, 03045368에 의하면 각각 메트포르민과 하나이상의 항당뇨병제와의 복합 조성물; 및 항당뇨병 비구아나이드와 하나 이상의 항당뇨병제와의 복합조성물에 대하여 기술하고 있지만 이는 조합물의 구성비율에 따른 효과를 명시하였을 뿐, 하나의 매트릭스에서 이루어지는 기본적인 서방과 속방 기술마저도 배제한 단순한 병용 비율 및 투여에 대해서만 언급하고 있다.

본 발명은, 서방출을 요하는 활성물질과 서방출을 요하지 않지만 산성에 불안정한 활성물질과의 이상적인 복합제제를 제공하는데 목적이 있다.

본 발명은 산성 pH에서 30분 이내에 전량의 피막층 또는 별도의 층이 탈리분산되나 활성물질을 방출하지 않음과 동시에 내부의 매트릭스층은 피막층 또는 별도의 층에 영향을 받지 않고 활성물질을 지속적으로 방출할 수 있는 약제학적 조성물 및 제조방법을 제공하고자 하였다.

나아가 본 발명은 탈리되었던 피막층 또는 별도의 층은 산성에서는 활성물질을 담지하고 있다가 위장관 내의 중성 pH 조건으로 이행되었을 때 신속하게 활성물질을 방출할 수 있는 신규의 pH 의존성 속방을 구현하고자 하였다.

본 발명은, 제 1 약물층 및 제 2 약물층을 포함하며,

제 1 약물층은 서방성 매트릭스 층이고,

1-a) 서방출을 요하는 약물, 그리고

1-b) 1종 이상의 팽윤이 가능한 수용성 중합체를 포함하며,

제 2 약물층은 피막층 또는 별도의 층이고 상기 매트릭스 층의 외층에 형성되고,

제 2 약물층은,

2-a) 산성에서 불안정하여 위장 통과후 속방출을 요하는 약물,

2-b) 1종 이상의 장용성 중합체, 그리고

2-c) 1종 이상의 피막형성 중합체

를 포함하여,

제 1 약물층으로부터의 약물방출은 최소 3시간 이상의 서방출이고,

제 2 약물층으로부터의 약물방출은 물 또는 생리학적 pH의 매질에서 pH 의존성 속방출임을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

즉, 피막층 또는 별도의 층은 모든 매질에서 즉시 탈리되어 내부 매트릭스 층의 서방 패턴을 지연시키지 않으면서 동시에, 탈리된 외곽층의 약물이 산성조건에서 방출되지 않고 중성에서 방출되는 pH 의존성 속방이 가능한 약제학적 조성물이다. 본 발명에서 기술한 pH 의존성 속방이란, 피막층 또는 별도의 층에 약리활성 물질을 함유하고 있는 제형으로서, 이러한 피막층 또는 별도의 층은 어느 매질에서나 신속히 탈리, 분산, 붕해되어 제제로부터 제거되지만 위액과 같은 낮은 pH에서는 함유하고 있는 약물을 용출시키지 않고 탈리된 피막층 또는 별도의 층이 약물을 그대로 담지하고 있다가 중성 이상의 pH에서 즉각적인 속방출 패턴을 제공하는 방출을 의미한다.

제 1 약물층에 포함시키는 것이 바람직한 약물은 체내 흡수에는 큰 문제가 없지만 체내 반감기가 비교적 짧아서 서방출에 의하여 약물투여 횟수를 1일 1회 정도로 줄이고자 하는 약물들이며, 제 2 약물층에 포함시키는 것이 바람직한 약물은 체내 반감기가 비교적 길고 위장관에서의 체내 흡수가 용이한 편이나 위액에서 불안정하여 장관도달 후 속방출시키고자 하는 약물들이다.

그러나 여기에 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 상기에 기술한 약물 특성만 일치한다면 어떠한 약물들에라도 적용할 수 있다. 즉 당뇨병치료제, 고혈압치료제, 고지혈증치료제, 비만치료제, 전립선치료제, 성기능개선제, 면역억제제, 궤양치료제, 마약성 비마약성 진통제, 마취제, 소염진통제, 류마티스치료제, 스테로이드성 호르몬, 신경안정제, 항우울제, 수면진정제, 정신병치료제, 항전간제, 항경련제, 항구토제, 천식치료 진해제, 비염치료제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 혈액순환제, 심장질환치료제, 골다공증치료제 등을 내부 매트릭스 층이나 피막층 또는 별도의 층에 적용할 수 있다. 구체적인 약물예로서 당뇨병치료제로는 글리메피리드, 로지글리타존, 피오글리타존, CKD-501 (5-[4-(2-{[6-(4-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl]methylaminoethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione sulfate), 메트포르민, 글리클라지드, 아카보즈, 보글리보즈, 글리벤클라마이드(글리부라이드), 레파글리나이드, 글리퀴돈, 글리피자이드, 아세토헥사미드, 클로프로파미드, 톨라자마이드, 톨부타마이드, 고혈압치료제로는 암로디핀 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 니페디핀, 레르카디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 딜티아젬, 라시 디핀, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 캅토프릴, 아테놀롤, 카르베딜롤, 독사조신, 테라조신, 프라조신, 고지혈증치료제로는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 페노피브레이트, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 젬피프로질, 베자피브레이트, 비만치료제로는 올리스타트, 시부트라민, 카멜리아 시넨시스, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 펜테르민, 벤즈페타민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 본트릴, 전립선방광치료제로는 피나스테리드, 탐술로신, 톨테로딘, 프로피베린, 옥시부티닌, 성기능개선제로는 타달라필, 실데나필, 바데나필, 요힘빈, 요힘베, 아포모르핀, 펜톨아민, 테스토스테론, 면역억제제로는 사이클로스포린, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 (모페틸), 아자치오프린, 궤양치료제로는 라니티딘, 레바미피드, 시메티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 니자티딘, 테프레논, 미소프로스톨, 라베프라졸, 록사티딘, 에카베트, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 마약성 비마약성 진통제로는 파라세타몰, 카페인, 프로피페나존, 이부프로펜, 트라마돌, 데아놀, 케토록락, 클로닉신, 메페남산, 아세틸살리실산, 메치오닌, 프라노프로펜, 펜타닐, 코데인, 옥시코돈, 몰핀, 페치딘, 디히드로코데인, 마취제로는 리도카인, 부피바카인, 옥시부프로카인, 프로포폴, 세보플루란, 엔플루란, 미다졸람, 이소플루란, 소염진통제로는 아세클로페낙, 탈니플루메이트, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브, 나부메톤, 에토돌락, 피록시캄, 로페코시브, 니메술리드, 덱시부로펜, 디아세레인, 잘토프로펜, 류마티스치료제로는 히드록시클로로퀸, 부실라민, 페니실라민, 스테로이드성 호르몬으로는 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 데플라자코트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베타메타손, 콜리스틴, 클로베타솔, 데소시메타손, 데소니드, 신경안정제로는 알프라졸람, 부스피론, 토피소팜, 디아제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 로라제팜, 히드록시진, 브로마제팜, 에틸 로플라제페이트, 항우울제로는 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트라린, 벤라팍신, 미르타자핀, 히퍼리쿰 퍼포라툼, 퀴누프라민, 트라조돈, 아미트리프틸린, 모클로베미드, 밀나시프란, 수면진정제로는 트라아졸람, 졸피뎀, 독시라민, 플루니트라제팜, 클로랄 히드레이트, 브로티졸람, 페노바르비탈, 조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 미다졸람, 정신병치료제로는 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌, 조테핀, 네모나프리드, 항전간제로는 발프로인산, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 비가바트린, 라모트리진, 페니토인, 메틸페니데이트, 항경련제로는 티로프라미드, 시메트로퓸 브로마이드, 오틸로늄, 피나베륨 브로마이드, 플로로글루시놀, 카로베린, 스코폴라민 부틸히드록시드, 디페메린, 메베베린, 글리코피로늄 히드록시드, 아클라토늄 나파디실레이트, 페노베린, 항구토제로는 온단세트론, 그라니세트론, 스코폴라민, 트로피세트론, 디멘히드리네이트, 피리독신, 라모세트론, 메클로진, 클로로페나민, 천식치료 진해제로는 메틸에페드린, 클로르페나민, 덱스트로메토르판, 디히드로코데인, 구아이페네신, 노스카핀, 라이소자임, 아세브로필린, 레보드로프로피진, 설포가이아콜, 페닐레프린, 벤프로페린, 슈도에페드린, 알부테롤, 포르모테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 프로카테롤, 플루티카손, 살메테롤, 포르모테롤, 부데소니드, 비염치료제로는 페닐프로판올라민, 클로르페나민, 아프로파 벨라돈나, 브롬페니라민, 페닐에프린, 트리프로리딘, 글리시리진산, 세트리진, 에바스틴, 테 르페나딘, 항생제로는 네틸마이신, 이세파마이신,리보스타마이신, 미크로노마이신, 아미카신, 아스트로아미신, 토브라미아신, 겐타마이신, 클라리스로마이신, 시소마이신, 카나마이신, 세파클러, 세프트리악손, 세프메타졸, 세파제돈, 세픽심, 세포티암, 플로목세프, 세프테졸, 세프라딘, 세포탁심, 세파드록실, 세프프로질, 세프피라미드, 세포페라존, 세프타지딤, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 설박탐, 세프미녹스, 세프티족심, 세프디토렌 피복실, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세포테탄, 세팔렉신, 세포라니드, 세프부페라존, 세파트리진, 세푸록심, 세페핌, 세프테람 피복실, 세프록사딘, 세파졸린, 세프메녹심, 벤코아미신, 테이코플라닌, 푸지딘산, 스펙티노마이신, 포스포마이신, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 아즈트레오남, 로라카르베프, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 바캄실린, 피페라실린, 시클라실린, 타조박탐, 설타미실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 토수플록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 항진균제로는 이트라코나졸, 플루코나졸, 테르비나핀, 암포테리신 B, 케토코나졸, 니스타틴, 항바이러스제로는 라미부딘, 아시크로비어, 팜시크로비어, 발라시크로비어, 메치소프리놀, 리바비린, 오셀타미비어, 간시크로비어, 이미퀴모드, 인디나비어, 넬피나비어, 스타부딘, 지도부딘, 혈액순환제로는 징코 빌로바, 니세르골린, 니모디핀, 펜톡시필린, 프록시필린, 쿠마린, 칼리디노게나제, 멜리로투스 오피시날리스, 아즈말리신, 알미트린, 시티콜린, 빈부르린, 아스코르빈산, 아세틸카르니틴, 옥시라세탐, 콜린, 피라세탐, 심장질환치료제로는 디곡신, 메틸디곡신, 니코란딜, 트리메타지딘, 몰시도민, 딜라제프, 이소소르비드 니트레이트, 니트로글리세린, 골다공증치료 제로는 알렌드론산, 파미본 드론산, 메나테트레논, 살카토닌, 엘카토닌 등이 있으며 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태도 발명의 활성물질 (약물)의 범주에 속하며 이중에서 2종 이상의 약물이 선택되어 각기 다른 층에 함유될 수 있으나 본 발명이 여기에 한정되지는 않는다.

본 발명의 조성물에 적용할 수 있는 대표적인 약리활성 물질의 예를 당뇨병치료제에서 들 수 있으며 바람직하게는 매트릭스 층 (제 1 약물층)에는 비구아나이드를 적용하고 피막층 또는 별도의 층 (제 2 약물층)에는 설포닐우레아를 적용할 수 있다.

본 발명의 조성물에 더욱 바람직하게 적용될 수 있는 대표적인 활성물질 조합은, 예를 들면, 상기 비구아나이드가 메트포르민 및 약제학적으로 허용되는 그의 염들로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물이고,

상기 설포닐우레아가 글리메피리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리클라자이드, 글리피자이드 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염들로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물인 것이다.

본 발명의 조성물 중 매트릭스 층은, 약물방출을 최소 3시간 이상의 서방출을 달성할 수 있는 매트릭스형성 기술이라면 어떠한 선행기술이라도 적용할 수 있다. 특히 본 발명자들이 한국특허 출원번호 2005-012269에 개시한 최적의 비구아나이드의 서방형 약제학적 조성물을 매트릭스 층으로 적용할 수도 있다. 이렇게 함으로써 상기의 선행기술에서 해결되지 못하는 흡수부위와 작용시간이 다른 비구아나 이드와 설포닐우레아를 활성물질로 함께 가지는 신규의 약제학적 조성물을 제공할 수 있게 된다.

본 발명의 조성물 중 이러한 매트릭스 층에 함유되는 팽윤이 가능한 수용성 중합체는, 매트릭스층을 팽윤시킬 수 있으며 팽윤된 매트릭스로부터 약물을 최소 3시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상 서방출시키는 중합체로서, 그 바람직한 예로는 전분, 호화전분과 그 유도체인 히드록시에틸 전분, 셀룰로오즈 계열의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알긴산 계열의 알긴산 프로필렌 글리콜 알긴산 및 그의 알카리 금속염, 덱스트린 및 그 유도체인 말토덱스트린, 피롤리돈 계열로서 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥사이드 계열로서 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 아크릴산 계열로서 카보머, 폴리아크릴아미드, 폴리메싸크릴레이트, 비닐알코올 계열의 폴리비닐알코올, 펩타이드 계열의 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 폴리비닐아세테이트 그 외 폴리우레탄, 젤라틴, 키토산, 콜라겐, 아가, 펙틴, 히알루론산, 콜로이드성 실리카, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 알긴산, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 글루코만난, 가티검, 아라비노갈락탄, 퍼셀레란, 풀루란, 카라기난 및 이들의 유도체 등을 들 수 있으며 이들 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 피막층 또는 별도의 층에 함유되는 장용성 중합체는, 매질에 탈리, 분산 및 붕해된 제2약물층으로부터 산성에 불안정한 약물을 산성에서는 용출시키지 않고 중성이상에서만 용출될 수 있도록 하기 위하여 사용된다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 장용성 중합체는, 산성에서는 습윤, 팽창 또는 용해되지 않으면서 중성 이상의 pH에서 용해되는 중합체이며, 그 바람직한 예로서는 천연물에서 얻을 수 있는 쉘락; 프롤라민 계열의 제인; 셀룰로오스 계열의 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트; 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메틸메싸크릴레이트, 폴리에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 폴리트리메틸아미노에틸메싸크릴레이트; 그리고 그 이외에 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 등을 들 수 있으며 이들 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 피막층 또는 별도의 층에 함유되는 피막형성 중합체는, 제제로부터 제2약물층 (피막층 또는 별도의 층)의 탈리, 분산 및 붕해가, 함께 사용되는 장용성 중합체의 존재에도 불구하고 pH가 높거나 낮거나에 상관없이 모든 매질에서 신속히 이루어질 수 있도록 하기 위하여 사용된다. 이러한 피막형성 중합체의 바람직한 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록 시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 코포비돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸 전분 등을 들 수 있으며 이들 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 피막층 또는 별도의 층의 피막형성 중합체는, 장용성 중합체에 대하여 0.1 내지 10의 중량부로 사용되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 5의 중량부이다.

본 발명의 조성물 중 내부 매트릭스층은, 통상적으로 정제성형에 사용되고 있는 매트릭스를 적용할 수도 있으며, 약제학적으로 허용되는 부형제 내지 첨가제로서, 희석제, 결합제, 붕해제, 색소, 감미제, 향료, 보존제, 활택제 등을 추가로 1종 이상 포함할 수 있으며 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 함유할 수도 있다. 또한 본 발명의 조성물 중 피막층 또는 별도의 층은 용해보조제, 가소제, 보존제, 색소, 감미제, 향료, 활택제를 추가로 1종 이상 포함할 수 있으며 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 조성물 중 내부 매트릭스층과 피막층 또는 별도의 층에 추가로 함유시킬 수 있는 구체적인 물질로서 예를들면 희석제에는 락토오즈, 덱스트로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분 등에서 선택된 1종 이상, 결합제에는 디칼슘포스페이트, 칼슘카보네이트, 히드록시프로필셀룰로오즈(저분자) 등에서 선택된 1종 이상, 붕해제에는 소디움크로스카멜로오즈, 소디움전분글리콜산, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등에서 선택된 1종 이상, 색소에는 수용성 및 타르 색소 등에서 선택되는 1종 이상, 감미제에는 덱스트로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜 등에서 선택된 1종 이상, 향료에는 오렌지향 분말, 포도향 분말, 딸기향 분말, 블루베리 분말 등에서 선택된 1종 이상, 보존제에는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상, 활택제에는 마그네슘스테아레이트, 탈크, 경질무수규산, 지용성 슈크로오즈 지방산에스테르, 글리세릴 베헤네이트 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하나 여기에 한정되지는 않는다. 용해보조제로는 염화 벤잘코니움, 염화 벤제쏘니움, 벤질알콜, 벤질 벤조네이트, 사이크로덱스트린, 글리세린 모노스테아레이트, 레시틴, 메글루민, 폴록사머, 폴리에틸렌 알킨 에스터, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 그 유도체, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산, 폴리옥시에틸렌 스테아린 산, 포비돈, 중조, 소비탄 에스터, 스테아린 산에서 선택된 1종 이상, 가소제로는 벤질벤조에이트, 클로로부탄올, 덱스트린, 디부틸프탈레이트, 디부틸 세바세이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 마니톨, 미네랄 오일, 라놀린 알콜, 팔리틱 산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 스테아린 산, 트리아세틴, 트리부틸시트레이트, 트리에탄올 아민, 트리에틸시트레이트 등에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 내부 매트릭스 층은, 약제학적으로 통용되는 방법을 사용하여 그 구성성분들을 혼합(blending), 체과(sieving), 충전(filling) 및 압축(compressing) 등의 방법을 통하여 정제를 포함하는 고형의 성상으로 성형시켜 완 성될 수도 있다.

본 발명의 조성물 중 제 2 약물층 (피막층 또는 별도의 층)은 예를 들면 약제학적 제제의 일반적인 코팅 방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 제 2 약물층 구성성분들과 물 또는 유기용매를 이용하여 코팅액 (즉 제 2 약물층 형성용 조성물)을 제조하여 체과(sieving)한 후 이 코팅액으로 제 1 약물층 (예를 들면 매트릭스 정제)에 코팅할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 함유하는 각각의 약물에 대하여 선택적으로 위장관 내에서 서방 및 pH 의존성 속방을 나타내는 경구용 매트릭스형 고형제제로 적용될 수 있다.

본 발명자들은 피막층 또는 별도의 층에 약리활성물질을 포함하는 일반적인 코팅정제에서의 용출패턴을 연구한 결과 본 발명과 같은 pH 의존성 속방이 달성될 수 없음을 인지하게 되었다. 그 이유는 피막층 또는 별도의 층이 탈리, 분산, 붕해 되었을 때 그 층에 함유되어 있는 약리활성 물질 (제 2 약물층의 약물)이 동시에 용출되며 용출시간 경과에 따라 용출률이 상승하게 되는 것이 일반적인 현상이기 때문이다. 그로 인해 산에 불안정한 약리활성물질과 같은 경우 분해를 일으킬 수 있으며 생체이용률의 감소로 이어지게 되며 피막층 또는 별도의 층에 포함되는 약리활성 물질이 난용성일 경우에는 용해도를 높이기 위한 조성에서는 이러한 현상이 더욱 심각하게 나타난다.

본 발명의 조성물의 경우 pH 5.0 이하의 위장 pH 영역에서 약리활성물질이 포함되어 있는 피막층 또는 별도의 층이 우선적으로 탈리, 분산, 붕해되어 위체류 형 매트릭스의 지속적인 방출을 저해하지 않으면서, 또한 피막층 또는 별도의 층에 포함되어 있는 약리활성 물질(산에 불안정한 약물)은 낮은 pH에서 용출을 나타내지 않고 높은 pH에서는 즉각적인 속방출을 나타내었다.

본 발명자들은 오랜 기간의 연구를 통하여 장용성 중합체와 피막형성 중합체의 동시 조성만이 신속히 탈리되어 내부 매트릭스층의 제어방출에는 영향을 주지 않으면서도 산성에서 안정성이 확보되지 못하는 약물을 중성 이상의 pH에서 속방화시킬 수 있는 pH 의존성 속방층을 제조할 수 있음을 확인하게 되었다. 이러한 pH 의존성 속방층을 서방성 매트릭스의 외부에 적용시켜 본 발명에 따르는 복합제제 조성물을 완성하게 되었다. 이러한 pH 의존성 속방출을 이용하여 피막층 또는 별도의 층의 신속한 탈리, 분산, 붕해로 인하여 매트릭스의 고유의 서방성을 유지할 수 있으며 이러한 제2약물층 (피막층 또는 별도의 층)의 제조 기술은 서방출을 이루는 모든 매트릭스의 외부에 적용이 가능한 기술이다.

본 발명은 수용성 물질에 대해서뿐만 아니라 난용성 활성물질에 대해서도 제어방출이 우수한 pH 의존성 속방출을 제공한다. 난용성 활성물질의 속방출을 위해서는 코팅층에 별도의 계면활성제 또는 용해보조제를 첨가하거나 고난이도의 고체분산 과정이 필수적으로 요구되지만 이 또한 방출속도의 전체적인 상승을 일으킬 뿐 pH 의존성 속방을 이룰 수는 없다. 즉, 본 발명의 장용성 중합체와 피막형성 중합체의 동시 조성 없이는 가용화를 촉진시키더라도 난용성 활성물질의 pH 의존성 속방출은 달성되지 않는다.

이를 통하여 약리학적 활성물질의 물리화학적 특성 및 약동력학적 인자가 다른 여러 약물에 대하여 서로 영향을 미치지 않고 두가지 이상의 약물을 접목시킬 수 있다. 속방출시의 급격한 혈중농도 상승으로 인한 부작용을 감소시키고 약효 지속시간이 연장될 수 있도록 방출제어가 가능할 뿐만 아니라 하나의 매트릭스로 불가능 했던 용출패턴을 달성할 수 있다.

또한 위액에서 탈리된 피막층 또는 별도의 층은 장용성중합체와 피막형성 중합체의 종류와 조성을 조절함에 따라 물 또는 생리학적 pH 영역에서 0~100%의 용출을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 각 pH별 용출액에서의 용출을 조절할 수 있는 장점을 가지고 있다.

이하 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시하기 위해 이용된 것으로서 당업계에 종사하는 숙련자에 의하여 재현될 수 있다.

실시예 1 ~ 6

실시예 1 내지 6을 위하여 다음 표 1와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌옥시드와 폴록사머를 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리메피리드와 피막 형성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910과 장용성중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220824, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220731, 유드라짓 L-100, 유드라짓 L-100-55, AS-LG, PVAP를 조성하였고 가소제로서 구연산 트리에 틸, 폴리에틸렌글리콜6000 그리고 에탄올과 물, 디클로로메탄을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

실시예 1~6 의 조성 (단위: mg)

조성		실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	500	500	500	500	500	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	150	150	150	150	150	150
	폴록사머 (Poloxamer) 407	50	50	50	50	50	50
	마그네슘 스테아레이트 (Mg. Stearate)	10	10	10	10	10	10
Ⅱ	글리메피리드 (Glimepiride)	1	1	1	1	1	1
	HPMC 2910	5	5	5	5	5	6.7
	HPMCP 220824	5	-	-	-	-	-
	HPMCP 220731	-	-	-	5	-	-
	유드라짓 (Eudragit) L-100	-	5	-	-	-	-
	유드라짓 (Eudragit)L-100-55	-	-	5	-	-	-
	AS-LG	-	-	-	-	5	-
	PVAP		-	-	-	-	5
	PEG 6000	0.7	0.7	0.7	-	0.7	0.7
	트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate)	-	-	-	1	-	-
합계		742	742	742	743	742	747

실시예 7 ~ 8

실시예 7 내지 8를 위하여 다음 표 2와 같은 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드와 중조, 무수구연산를 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리메피리드와 코팅중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910과 가소제로서 폴리에틸렌글리콜6000, 장용성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220824, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 그리고 용해보조제로서 포비돈 K-30을 조성하였으며 물과 에탄올, 디클로로메탄을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

실시예 7~8 의 조성 (단위: mg)

조성		실시예7	실시예8
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	1000	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	150	150
	소디움 바이카보네이트 (Sod. Bicarbonate)	60	60
	무수구연산 (Citric acid Anhydrous)	30	30
	마그네슘 스테아레이트 (Mg. Stearate)	40	20
Ⅱ	글리메피리드 (Glimepiride)	2	2
	HPMC 2910	20	20
	HPMCP 220824	15	10
	포비돈 (Povidone) K-30	0.5	-
	PEG 6000	2	2
	PVAP	-	5
합계		1321	800

실시예 9 ~ 10

실시예 9 내지 10을 위하여 다음 표 3와 같은 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드와 중조, 무수구연산, 붕해제로서 소디움 크로스카멜로오스를 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리벤클라마이드와 피막 형성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910과 코포비돈, 장용성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220824, 가소제로서 폴리에틸렌글리콜6000, 구연산 트리에틸, D-소르비톨 그리고 용해보조제로서 포비돈 K-30, 슈거에스터을 조성하였으며 물과 에탄올을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

실시예 9~10 의 조성 (단위: mg)

조성		실시예 9	실시예 10
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	500	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	120	150
	소디움 바이카보네이트 (Sod. Bicarbonate)	60	60
	무수구연산 (Citric acid Anhydrous)	40	30
	소디움 크로스카멜로스 (Sod. Croscarmellose)	20	20
	글리세릴 베헤네이트 (Glyceryl behenate)	50	10
Ⅱ	글리벤클라미드 (Glibenclamide)	2.5	2.5
	HPMC 2910	12	8.5
	HPMCP 220824	12	8.5
	코포비돈 (Copovidone)	-	13
	포비돈 (Povidone) K-30	3	-
	PEG 6000	3	4.5
	D-소르비톨 (D-Sorbitol)	10	5
	슈크로스 에스터 (Sucrose ester) P-1670	5	-
	트리에틸 시트레이트 (Trietyl citrate)	4	2.5
합계		840	813

비교예 1 ~ 2

비교예 1 내지 2을 위하여 다음 표 4와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드와 폴록사머, 중조, 무수구연산 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리메피리드와 피막형성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 용해제로서 슈거에스터, 포비돈 K-30, 가소제로서 구연산 트리에틸, 프로필렌글리콜을 조성하였으며 물과 에탄올을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

비교예 1~2 의 조성 (단위: mg)

조성		비교예 1	비교예 2
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	500	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	150	150
	소디움 바이카보네이트 (Sod. Bicarbonate)	50	50
	무수구연산 (Citric acid Anhydrous)	4	4
	마그네슘 스테아레이트 (Mg. Stearate)	20	20
Ⅱ	글리메피리드 (Glimepiride)	3	3
	HPMC 2910	10	15
	슈크로스 에스터 (Sucrose ester) P-1670	5	-
	트리에틸 시트레이트 (Trietyl citrate)	6	-
	TiO₂	-	1.5
	PG	-	3
	포비돈 (Povidone) K-30	3	1.5
합계		731	728

비교예 3 ~ 4

비교예 3 내지 4을 위하여 다음 표 5와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드와 중조, 무수구연산 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리메피리드와 장용성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 220824 및 유드라짓 (Eudragit) L-100, 용해제로서 포비돈 K-30, 가소제로서 구연산 트리에틸을 조성하였으며 물과 에탄올을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

비교예 3~4 의 조성 (단위: mg)

조성		비교예 3	비교예 4
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	500	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	150	150
	소디움 바이카보네이트 (Sod. Bicarbonate)	60	60
	무수구연산 (Citric acid Anhydrous)	10	10
	글리세릴 베헤네이트 (Glyceryl behenate)	15	15
Ⅱ	글리메피리드 (Glimepiride)	3	3
	HPMC 220824	15	-
	유드라짓 (Eudragit) L-100	-	15
	트리에틸 시트레이트 (Trietyl citrate)	6	6
	TiO₂	2	1.5
	포비돈 (Povidone) K-30	3	1.5
합계		764	762

비교예 5 ~ 6

비교예 5 내지 6을 위하여 다음 표 6와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 염산 메트포르민과 수용성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드와 중조, 무수구연산 사용하여 정제를 제조(Ⅰ)하고 약리학적 활성물질인 글리메피리드와 장용성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 220824를, 그리고 피막형성중합체 대신 폴록사머 및/또는 폴리에틸렌글리콜6000를 사용하였고 가소제로서 구연산 트리에틸을 조성하였으며 물과 에탄올을 이용하여 코팅액을 제조하였다. 혼합한 조성물은 120메쉬의 표준망체로 통과하고 정제코팅기로 코팅하였다.

비교예 5~6 의 조성 (단위: mg)

조성		비교예 5	비교예 6
Ⅰ	메트포르민 HCl (Metformin HCl)	500	500
	폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)	150	150
	소디움 바이카보네이트 (Sod. Bicarbonate)	60	60
	무수구연산 (Citric acid Anhydrous)	10	10
	글리세릴 베헤네이트 (Glyceryl behenate)	15	15
Ⅱ	글리메피리드 (Glimepiride)	3	3
	HPMC 220824	15	15
	폴록사머 (Poloxamer) 407	10	5
	PEG6000	-	10
	트리에틸 시트레이트 (Trietyl citrate)	6	-
	TiO₂	2	2
합계		771	770

실험예 1

실시예 1 내지 6에서 제조된 각각의 코팅정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 매분 50 회전과 37±0.5℃의 조건에서 용출하였다. 배지로서 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, pH 7.8액 각각 900 mL에서 용출시험개시 15분, 60분, 360분 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 1내지 6과 같이 도식하였다.

<글리메피리드의 HPLC 분석법>

칼럼 : 캅셀팩 C18 (3.0× 75 mm, 3 ㎛)

검출기 : 자외부 228 nm

유속 : 1.0 mL/min

주입량 : 50 ㎕

이동상 : 인산이수소나트륨/아세토니트릴/물 (0.5 g/500 mL/500 mL)의 혼액에 20% v/v 인산을 가하여 pH 3.0으로 조정한다.

도 1 내지 6의 결과와 같이 본 발명의 조성물에서 약 15분 용출 후 각 매질별 용출률이 pH 4.0과 pH 6.8 양 매질 사이에서 pH 의존적으로 명백한 차이가 나타남을 확인하였다. 그리고 이러한 용출패턴은 360분 이후까지 변화없이 유지될 수 있어 일반적으로 위장 체류시간이 평균 2시간 임을 감안할 때, 위장의 낮은 pH로부터 약물이 보호되기에 충분한 조건임이 확인되었다.

그 결과, 본 발명의 글리메피리드가 장용성 중합체의 성분에 따라 pH 의존성이 다른 양상의 용출을 달성할 수 있음이 확인되었다.

실험예 2

실시예 7 내지 8에서 제조된 각각의 코팅정제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 그리고 실험예 1의 분석법으로 각각의 시료를 처리하여 용출률을 산출하였다.

도 7, 8의 결과와 같이 장용성 중합체 조성의 구성에 따라 낮은 pH와 높은 pH의 용출률을 조절할 수 있음을 확인하였으며 pH 1.2와 pH 4.0사이의 용출률이나 pH 6.8과 pH 7.8사이의 용출률도 높이거나 낮출 수 있음이 확인되었다. 즉, 1개 이상의 장용성 중합체의 조성에 따라 다양한 용출을 얻을 수 있었다.

실험예 3

실시예 9 내지 10에서 제조된 각각의 코팅정제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 그리고 다음과 같은 방법으로 각각의 시료를 처리하여 용출률을 산출하고 도 9~10과 같이 도식하였다.

<글리벤클라마이드의 HPLC 분석법>

칼럼 : Kromasil C18 (100 Å, 5 ㎛, 4.6 mm× 250 mm)

검출기 : 자외부 211 nm

유속 : 0.7 mL/min

주입량 : 50 ㎕

이동상 : 인산염완충액*/아세토니트릴(68/32,v/v) 혼액

* 인산염 완충액 : 0.04 mol/L 인산이수소나트륨 용액을 수산화나트륨수용액을 사용하여 pH 7.4으로 함.

그 결과를 도 9 및 10에 도시하였다. 두 제제 모두 낮은 pH에서도 코팅피막이 탈리분산되지만 글리벤클라마이드의 용출은 효과적으로 억제하고 있으며 높은 pH에서는 15분에 80%이상의 속방출을 나타내었다. 중합체들의 조성 및 그 조성비에 따라 산성 pH에서 6시간째까지 용출을 5%이하로 조절할 수 있으며 중성이상의 pH에서는 15분에 80% 이상의 용출을 유도할 수 있음을 확인하였다. 이것은 본 발명의 조성물이 사람의 위장내에서 용출이 이루어지지 않고 소장상부에서부터 속방으로 용출을 이루는 이상적인 용출 패턴을 나타내는 것을 증명하는 것이다.

실험예 4

비교예 1 내지 6에서 제조된 각각의 코팅정제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 단, 용출시험개시 15분, 60분 후에 용출액을 5 mL씩을 정취하였다. 그리고 실험예 1의 분석법으로 각각의 시료를 처리하여 용출률을 산출하고 도 11 내지 16와 같이 도식하였다.

그 결과, 도 11, 12와 같이 피막형성 중합체만으로 구성되는 코팅정제는 실험예 1~3과 비교하면 낮은 pH에서 글리메피리드의 용출을 억제할 수 없고 pH 의존성을 전혀 가지지 못함을 확인할 수 있었다. 그리고 도 13, 14와 같이 장용성 중합체만을 사용한 코팅정제와, 도 15, 16과 같이 피막형성중합체가 아닌 다른 중합체를 장용성중합체와 함께 사용한 코팅정제에서는 낮은 pH에서 글리메피리드의 용출을 억제할 수 있지만 피막층 또는 별도의 층이 탈리되지 않았다. 피막층 또는 별도의 층이 탈리가 되지 않으면 제형이 위장을 완전히 경유하는 동안 제 1약물층 약물이 전혀 방출되지 못하므로 투여후 초기 내지 중기의 약물 방출이 이루어지지 않아 의도하는 제 1약물층의 제어방출이 근본적으로 달성 될 수 없는 문제가 있다.

실험예 5

실시예 1 내지 10, 비교예 1 내지 6에서 제조된 본 발명의 조성물에 대하여 코팅 후, 즉 제 1약물층 위에 제 2 약물층으로 코팅한 최종 제제에 대하여 대한약전 붕해시험법에 따라 37℃의 제 1액에서 붕해 시험을 실시하였다.

실시예	탈리시간 (분)
실시예 1	10분이내
실시예 2	15분이내
실시예 3	15분이내
실시예 4	10분이내
실시예 5	10분이내
실시예 6	5분이내
실시예 7	10분이내
실시예 8	10분이내
실시예 9	5분이내
실시예 10	5분이내
비교예 1	5분이내
비교예 2	5분이내
비교예 3	탈리안됨
비교예 4	탈리안됨
비교예 5	탈리안됨
비교예 6	탈리안됨

그 결과 피막형성 중합체와 장용성 중합체 선택에 따라 탈리 시간을 조절할 수 있었으며 장용성 중합체가 첨가되지 않은 비교예 1내지 2의 경우 5분 이내에 탈리되었고, 피막형성 중합체 대비 장용성 중합체의 비율이 증가함에 따라 탈리시간이 증가하는 것을 확인 하였다. 장용성 중합체만을 사용한 비교예 3내지 4 그리고 피막형성중합체가 아닌 다른 중합체를 장용성 중합체와 함께 사용한 비교예 5 내지 6은 2시간 이상의 시험시간 동안에도 전혀 탈리가 되지 않아 제2약물층 뿐만 아니라 제 1약물층의 약물 방출도 이루어질 수 없음이 확인되었다.

실험예 6

실시예 8에서 제조된 본 발명의 조성물에 대하여 내부 매트릭스 층의 코팅 전후, 즉 매트릭스 층 위에 제 2 약물층으로 코팅한 최종 제제 및 제 2 약물층으로 코팅하기 전의 매트릭스 층 단독에 대하여 용출시험을 매분 100 회전과 37±0.5℃의 조건에서 용출하였다. 배지로서 제 1 액 900 mL에서 용출시험개시 0, 1, 3, 6시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 13과 같이 용출선을 작성하였다.

<메트포르민의 HPLC 분석법>

칼럼 : Kromasil C18 (100 Å, 5 ㎛, 4.6 mm× 150 mm)

검출기 : 자외부 236 nm

유속 : 1.0 mL/min

주입량 : 5 ㎕

이동상 : 인산염완충액*/아세토니트릴(62.5/37.5,v/v) 혼액에 2 mmol/L의 라우릴황산나트륨을 가하여 용해시킨 후 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 함.

* 인산염 완충액 : 0.02 mol/L 인산이수소칼륨 용액

그 결과, 피막 형성 전의 매트릭스 정제와 피막 형성후의 정제를 비교할 때, 매트릭스 층의 팽윤성은 피막에 영향받지 않고 동일하게 유지되었으며 메트포르민의 용출패턴도 유의한 차이가 발생하지 않고 6시간 이상 지속적으로 서방출됨을 확인하였다.

즉, 1액에서 코팅의 피막이 신속히 탈리 분산되어 내부 매트릭스층의 팽윤이나 용출에 영향을 주지 않으며 피막에 포함된 약물은 피막층의 탈리에도 불구하고 낮은 pH에서는 안정하게 담지되어 용출되지 않음을 알 수 있다.

본 발명의 조성물은, 매트릭스 층의 서방출 및 외층의 pH 의존성 속방을 이용하여 서방출을 요하는 활성물질과 산성에 불안정한 활성물질과의 이상적인 복합제제를 제공한다. 즉 본 발명의 조성물은, 산성 pH에서 30분 이내에 전량의 피막층 또는 별도의 층이 탈리분산되나 활성물질을 방출하지 않기 때문에 산성에 불안정한 활성물질의 안정성을 확보할 수 있으며, 신속한 탈리에 의하여 내부의 매트릭스층은 피막층 또는 별도의 층에 영향을 받지 않고 서방출을 요하는 활성물질을 원하는 방출속도대로 지속적으로 방출할 수 있다.

Claims

제 1 약물층 및 제 2 약물층을 포함하며,

제 1 약물층은 서방성 매트릭스 층이고,

1-a) 서방출을 요하는 약물, 그리고

1-b) 1종 이상의 팽윤이 가능한 수용성 중합체를 포함하며,

제 2 약물층은 피막층 또는 별도의 층이고 상기 매트릭스 층의 외층에 형성되고,

제 2 약물층은,

2-a) 산성에서 불안정하여 위장 통과후 속방출을 요하는 약물,

2-b) 1종 이상의 장용성 중합체, 그리고

2-c) 1종 이상의 피막형성 중합체

를 포함하여,

제 1 약물층으로부터의 약물방출은 최소 3시간 이상의 서방출이고,

제 2 약물층으로부터의 약물방출은 물 또는 생리학적 pH의 매질에서 pH 의존성 속방출임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 제 1 약물층의 약물이 비구아나이드이고, 상기 제 2 약물층의 약물이 설포닐우레아인 것인 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 비구아나이드가 메트포르민 및 약제학적으로 허용되 는 그의 염들로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물이고,

상기 설포닐우레아가 글리메피리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리클라자이드, 글리피자이드 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염들로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물인 것인 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 수용성 중합체가 전분, 호화전분과 그 유도체인 히드록시에틸 전분, 셀룰로오즈 계열의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알긴산 계열의 알긴산 프로필렌 글리콜 알긴산 및 그의 알카리 금속염, 덱스트린 및 그 유도체인 말토덱스트린, 피롤리돈 계열로서 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥사이드 계열로서 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 아크릴산 계열로서 카보머, 폴리아크릴아미드, 폴리메싸크릴레이트, 비닐알코올 계열의 폴리비닐알코올, 펩타이드 계열의 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 폴리비닐아세테이트 그 외 폴리우레탄, 젤라틴, 키토산, 콜라겐, 아가, 펙틴, 히알루론산, 콜로이드성 실리카, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 알긴산, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검 , 펙틴, 글루코만난, 가티검, 아라비노갈락탄, 퍼셀레란, 풀루란 , 카라기난 및 이들의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 피막형성 중합체와 장용성 중합체가 중량비로서 1:0.1 내지 1:10으로 조성되는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 장용성 중합체가 쉘락, 프롤라민 계열의 제인, 셀룰로오스 계열의 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메틸메싸크릴레이트, 폴리에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 폴리트리메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 장용성 중합체가 셀룰로오스 계열의 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트숙시네이트 및 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 장용성 중합체가 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메틸메싸크릴레이트, 폴리에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미 노에틸메싸크릴레이트, 폴리트리메틸아미노에틸메싸크릴레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 장용성 중합체가 쉘락, 제인, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 피막형성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 코포비돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸 전분로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 제 1 약물층이 희석제, 결합제, 붕해제, 색소, 감미제, 향료, 보존제, 활택제로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 함유하며,

제 2 약물층이 용해보조제, 가소제, 보존제, 색소, 감미제, 향료, 활택제로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.