CN106620715B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。特别地，本发明涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。本发明的组合物可显著提高利格列汀和二甲双胍颗粒混合制得药物组合物的稳定性。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，特别地，是涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。

背景技术

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。目前临床上主要有I型(胰岛素依赖型)和II型(非胰岛素依赖型)两种类型。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也在逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。

糖尿病是一种慢性疾病，患者需长期服药，然而单一降糖药对于血糖的控制往往并不理想，因此临床上采用联合用药方式来降低血糖，尤其是具有协同作用的两种及以上降糖药的联用，有着较好的临床治疗效果。利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，进而可以调节血糖水平。盐酸二甲双胍可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％～2％。将利格列汀和二甲双胍制成复方制剂，对糖尿病的治疗更加有利。

然而，本发明人在尝试制备包含着两种活性成分的药物组合物时发现，利格列汀与盐酸二甲双胍易发生相互作用而产生杂质，药物组合物稳定性差，不利于长期储存。为了解这问题，提供一种包含利格列汀和二甲双胍稳定的药物组合物。为此，药学工作者进行了大量研究。譬如，CN 101983073B公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定DPP-4抑制剂的亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。WO2014080383公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂、亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自非碱性氨基酸。上述解决问题的思路在于：在含有利格列汀和盐酸二甲双胍药物组合物中，添加适于稳定DPP-4抑制剂的试剂，如碱性氨基酸、碳酸盐等，然而所添加的稳定剂，一方面增加了复方制剂药物组合物的成分，增加后期药物质量研究难度，增加质量控制项目；同时其稳定剂本身的稳定性也会给药物组合物稳定性带来安全隐患。

为解决利格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的稳定性，尤其是DPP-4抑制利格列汀的降解的问题，本发明试图采用一种不含化学稳定剂，以一种药剂学上常用的包合材料，将利格列汀分子包裹，以达到与盐酸二甲双胍完全隔离，进而使得药物组合物稳定的目的。

环糊精包合技术是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端(较大开口端)由C2和C3的仲羟基构成，下端(较小开口端)由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。它的疏水性空洞内可嵌入各种有机化合物，形成包接复合物，并改变被包合物的物理化学性质。CN 101134108B和CN 104162167A均公开了采用环糊精包合技术增加药物溶解性，提高药物稳定性，用于注射剂和外用制剂中。

发明内容

为解决利格列汀和二甲双胍复方制剂的稳定性，尤其是利格列汀或其可药用盐的降解问题，本发明采用环糊精包合技术，先将利格列汀或其可药用盐采用环糊精进行包合制得利格列汀环糊精包合物，再与二甲双胍颗粒混合制得药物组合物，减少利格列汀或其可药用盐与二甲双胍或可药用盐直接接触，在不需要添加任何化学稳定剂条件下，可显著提高利格列汀和二甲双胍颗粒混合制得药物组合物的稳定性，这可能是环糊精将利格列汀或其可药用盐分子进行包裹后，与二甲双胍或其可药用盐分子实现了较大程度上的隔离。该组合物克服了现有技术中必须添加化学稳定剂避免利格列汀或其可药用盐和二甲双胍或其可药用盐发生反应，而产生杂质，便于获得稳定的复方药物组合物，制备工艺简单，易于产业化。本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病的含有利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的复方制剂以及其制备方法。

因此，本发明一方面提供一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物，该组合物包含利格列汀或其可药用盐和二甲双胍或其可药用盐两种活性成分，优选二甲双胍的可药用盐为盐酸二甲双胍。所述的药物组合物具有优异的长期稳定性。

本发明所述的利格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂，规格分别为利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍500mg、利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍850mg以及利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍1000mg。

本发明所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。更优选地选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种。

本发明所述的利格列汀环糊精包合物，包含基于重量份计的利格列汀或其可药用盐1份，环糊精3～50份。

更优选的方案，基于重量份计，利格列汀或其可药用盐1份，环糊精10～30份，最优选的是利格列汀1份，环糊精20份。

本发明所述的二甲双胍颗粒中，还任选地包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂，一种或多种助流剂。

本发明所述填充剂(二甲双胍颗粒中)选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；优选玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或多种。所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。优选用量为2％～10％。

本发明所述崩解剂(二甲双胍颗粒中)选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选玉米淀粉、预胶化淀粉的一种或多种。所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。优选用量为2％～10％。

本发明所述粘合剂(二甲双胍颗粒中)选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选共聚维酮。所述粘合剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为2％～10％。优选用量为5％～10％。

本发明所述润滑剂(二甲双胍颗粒中)选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述润滑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.5％～3％，优选用量为0.8％～2％。

本发明所述助流剂(二甲双胍颗粒中)选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。优选微粉硅胶。所述助流剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。优选用量为0.3％～2％。

而，本发明所述额外的赋形剂(即，非二甲双胍颗粒中的赋形剂)，选自一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂，一种或多种助流剂、一种或多种膜包衣剂、一种或多种增塑剂、一种或多种色素等。

本发明所述填充剂(非二甲双胍颗粒中)选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；优选玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或多种。所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1.0％～20.0％。优选用量为2％～10％。

本发明所述崩解剂(非二甲双胍颗粒中)选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选玉米淀粉、预胶化淀粉的一种或多种。所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。优选用量为2％～10％。

本发明所述粘合剂(非二甲双胍颗粒中)选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选共聚维酮。所述粘合剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为2％～10％。优选用量为5％～10％。

本发明所述润滑剂(非二甲双胍颗粒中)选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述润滑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.5％～3％，优选用量为0.8％～2％。

本发明所述助流剂(非二甲双胍颗粒中)选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。优选微粉硅胶。所述助流剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。优选用量为0.3％～2％。

本发明所述膜包衣剂(非二甲双胍颗粒中)选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、药用丙烯酸树酯中的一种或多种。优选羟丙甲纤维素。所述膜包衣剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。优选用量为0.3％～2％。

本发明所述增塑剂(非二甲双胍颗粒中)选自丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸中的一种或多种。优选丙二醇。所述增塑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.01％～0.3％。优选用量为0.02％～0.2％。

本发明所述色素(非二甲双胍颗粒中)选自中氧化铁红、氧化铁黄、靛蓝、柠檬黄、日落黄的一种或多种。优选氧化铁红、氧化铁黄。所述的色素用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.001％～0.05％。优选用量为0.002％～0.03％。

本发明所述的利格列汀和二甲双胍的复方制剂，可以制成口服固体制剂，所述口服固体制剂包括但不限于颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、缓释片、普通片、丸剂。优选的口服固体制剂为片剂。

本发明还提供制备利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的稳定药物组合物的方法，该制备工艺简便，适合工业化，所述方法包括如下步骤：

1)制备利格列汀环糊精包合物：采用溶液搅拌法或研磨法制备得到利格列汀环糊精包合物；

2)制备二甲双胍颗粒：采用流化床制粒机将处方量的二甲双胍或其可药用盐与其他的可药用赋形剂混合，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)混合颗粒与可选地其他赋形剂制成口服制剂。

优选地，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、称取配方量的利格列汀和环糊精；

b、将利格列汀以适量有机溶剂溶解；

c、将环糊精以适量纯水溶解；

d、搅拌下，将b步骤所得混合物缓缓加入c步骤所得混合物中，持续搅拌，过滤得到滤液；

e、取上述d步骤所得滤液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去有机溶剂，剩余溶液备用。

f、取e步骤所得剩余溶液，冷冻干燥，得到利格列汀环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：采用流化床制粒机将处方量的二甲双胍或其可药用盐与其他的可药用赋形剂混合，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)混合颗粒与可选地赋形剂制成胶囊剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂等。

其中，b步骤所述的有机溶剂，选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种，优选的有机溶剂为乙醇。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。更优选地选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种。

进一步，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、基于重量计，称取1份利格列汀和环糊精3～50份；

b、将利格列汀溶解于无水乙醇中；

c、将β-环糊精以适量纯水溶解；

d、搅拌下，将b步骤所得混合物缓缓加入c步骤所得混合物中，持续搅拌，过滤得到滤液；

e、取上述d步骤所得滤液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去无水乙醇，剩余溶液备用。

f、取e步骤所得剩余溶液，冷冻干燥，得到利格列汀-β-环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：将处方量粘合剂溶于水中配制成溶液后，通过流化床制粒机，喷至二甲双胍或其可药用盐与填充剂中，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀-β-环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)混合颗粒与可选地赋形剂制成胶囊剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂等。

进一步，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、基于重量计，称取1份利格列汀和环糊精10～30份；

b、将利格列汀溶解于无水乙醇中；

c、将羟丙基-β-环糊精以适量纯水溶解；

d、搅拌下，将b步骤所得混合物缓缓加入c步骤所得混合物中，持续搅拌，过滤得到滤液；

e、取上述d步骤所得溶液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去无水乙醇，剩余溶液备用。

f、取e步骤所得剩余溶液，冷冻干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：将处方量粘合剂溶于水中配制成溶液后，通过流化床制粒机，喷至二甲双胍或其可药用盐与填充剂中，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)混合颗粒与可选地赋形剂制成胶囊剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂等。

进一步，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、基于重量计，称取1份利格列汀和环糊精3～50份；

b、将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精中，搅拌至稠糊状；

c、将利格列汀加入b步骤所得混合物中，共研磨；

d、取上述c步骤所得混合物，40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：将处方量粘合剂溶于水中配制成溶液后，通过流化床制粒机，喷至二甲双胍或其可药用盐与填充剂中，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)混合颗粒与可选地填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、膜包衣剂、增塑剂、色素制成片剂。

所述的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；所述崩解剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种；所述膜包衣剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、药用丙烯酸树酯中的一种或多种；所述增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸中的一种或多种；所述色素选自中氧化铁红、氧化铁黄、靛蓝、柠檬黄、日落黄的一种或多种。

进一步，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、基于重量计，称取1份利格列汀和环糊精3～50份；

b、将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精中，搅拌至稠糊状；

c、将利格列汀加入b步骤所得混合物中，研磨；

d、取上述c步骤所得混合物，40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：将处方量共聚维酮溶于水中配制成溶液后，通过流化床制粒机，喷至二甲双胍或其可药用盐与玉米淀粉中，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)压片：混合颗粒加入润滑剂、助流剂制成片剂；

5)包衣：以膜包衣剂、增塑剂、色素的水性溶液进行包衣制得利格列汀和二甲双胍的复方薄膜包衣片。

更进一步，制备利格列汀和二甲双胍的复方制剂的方法，包括：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、基于重量计，称取1份利格列汀和环糊精3～50份；

b、将利格列汀溶解于无水乙醇中；

c、将羟丙基-β-环糊精以适量纯水溶解；

d、搅拌下，将b步骤所得混合物缓缓加入c步骤所得混合物中，持续搅拌，过滤得到滤液；

e、取上述d步骤所得溶液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去无水乙醇，剩余溶液备用。

f、取e步骤所得剩余溶液，冷冻干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备二甲双胍颗粒：将处方量共聚维酮溶于水中配制成溶液后，通过流化床制粒机，喷至二甲双胍或其可药用盐与玉米淀粉中，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)压片：混合颗粒加入润滑剂、助流剂制成片剂；

5)包衣：以羟丙甲基纤维素、丙二醇、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛的水性溶液进行包衣制得利格列汀和二甲双胍的复方薄膜包衣片。

附图说明

图1：为利格列汀的XRD图谱；

图2：为利格列汀的DSC图谱；

图3：为利格列汀的红外图谱；

图4：为羟丙基-β-环糊精的XRD图谱；

图5：为羟丙基-β-环糊精的DSC图谱；

图6：为羟丙基-β-环糊精的红外图谱；

图7：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精混合物(1:20)的XRD图谱；

图8：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精混合物(1:20)的DSC图谱；

图9：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精混合物(1:20)的红外图谱；

图10：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精包合物(1:20)的XRD图谱；

图11：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精包合物(1:20)的DSC图谱；

图12：为利格列汀与羟丙基-β-环糊精包合物(1:20)的红外图谱。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟丙基-β-环糊精；将利格列汀溶解于无水乙醇中；将羟丙基-β-环糊精以适量纯水溶解；搅拌下，将利格列汀溶液缓缓加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，持续搅拌1h，过滤得到滤液；取上述滤液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去无水乙醇，剩余溶液冷冻干燥48h，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度升至40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模16mm*8.5mm，椭圆形，浅凹。压片硬度为8～15kg。

实施例2

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟乙基-β-环糊精；将利格列汀溶解于无水乙醇中；将羟乙基-β-环糊精以适量纯水溶解；搅拌下，将利格列汀溶液缓缓加入羟乙基-β-环糊精水溶液中，持续搅拌1h，过滤得到滤液；取上述滤液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去无水乙醇，剩余溶液置冷冻干燥48h，得到利格列汀-羟乙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-羟乙基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模19mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为10～20kg。

实施例3

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和甲基-β-环糊精；将少量纯水加入甲基-β-环糊精，搅拌至稠糊状；将利格列汀加至甲基-β-环糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-甲基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-甲基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模21mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为13～25kg。

实施例4

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟丙基-β-环糊精；将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精，搅拌至稠糊状；将利格列汀加至羟丙基-β-环糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-甲基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模21mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为13～25kg。

实施例5

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟丙基-β-环糊精；将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精，搅拌至稠糊状；将利格列汀加至羟丙基-β-环糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模16mm*8.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为8～15kg。

5)包衣：将羟丙甲基纤维素、丙二醇、氧化铁黄、二氧化钛依处方量配成固含量为10％的均匀混悬液，对以上素片进行包衣，包衣锅转速10rpm，喷液速度5～20rpm，包衣温度40℃，制得利格列汀和盐酸二甲双胍的复方薄膜包衣片。

实施例6

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟丙基-β-环糊精；将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精，搅拌至稠糊状；将利格列汀加至羟丙基-β-环糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模19mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为10～20kg。

5)包衣：将羟丙甲基纤维素、丙二醇、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛依处方量配成固含量为10％的均匀混悬液，对以上素片进行包衣，包衣锅转速10rpm，喷液速度5～20rpm，包衣温度40℃，制得利格列汀和盐酸二甲双胍的复方薄膜包衣片。

实施例7

制备方法：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

称取配方量的利格列汀和羟丙基-β-环糊精；将少量纯水加入羟丙基-β-环糊精，搅拌至稠糊状；将利格列汀加至羟丙基-β-环糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物。

2)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

3)混合：将利格列汀-羟丙基-β-环糊精包合物粉碎，过20目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

4)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模21mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为13～25kg。

5)包衣：将羟丙甲基纤维素、丙二醇、氧化铁红、二氧化钛依处方量配成固含量为10％的均匀混悬液，对以上素片进行包衣，包衣锅转速10rpm，喷液速度5～20rpm，包衣温度40℃，制得利格列汀和盐酸二甲双胍的复方薄膜包衣片。

实施例8利格列汀未被包合直接制备处方(对照组)

制备方法：

1)制备盐酸二甲双胍颗粒：

将处方量共聚维酮S630溶于水中配制成粘合剂溶液后，通过流化床制粒机，设定进风温度60℃～70℃，风机风量根据物料流化状态调节，进风温度达到设定值后，将预先混合好的盐酸二甲双胍和预胶化淀粉混合物加入其中并预热10～20min，当物料温度达到40℃，开始喷粘合剂溶液至盐酸二甲双胍与玉米淀粉的预混粉中，喷液完毕后干燥水分至0.5％～2.0％，过20目筛整粒得到盐酸二甲双胍颗粒。

2)混合：将利格列汀与盐酸二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒。

3)压片：混合颗粒外加硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混匀后进行压片。冲模21mm*9.5mm，椭圆形，浅凹，压片硬度为13～25kg。

4)包衣：将羟丙甲基纤维素、丙二醇、氧化铁红、二氧化钛依处方量配成固含量为10％的均匀混悬液，对以上素片进行包衣，包衣锅转速10rpm，喷液速度5～20rpm，包衣温度40℃，制得利格列汀和盐酸二甲双胍的复方薄膜包衣片。

实施例9处方稳定性

将以上实施例1-8制备的利格列汀和二甲双胍复方片置40℃/75％RH条件下放置30天，考察其稳定性，对比结果见表1。

表1稳定性对比结果

稳定性测试结果显示，经40℃/75％RH条件下放置30天，利格列汀以环糊精包合后再制备的复方制剂，其有关物质未增加。可见，环糊精包合可将利格列汀与盐酸二甲双胍得以隔离，减少两者的接触，可以大大提高组合物的稳定性。显而易见，根据本发明的上述内容，在不背离本发明的技术思想的前提下，本领域技术人员可以就此进行其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (14)

1.一种药物组合物，其特征在于包含：

a)利格列汀环糊精包合物，其包含利格列汀或其可药用盐和环糊精，其特征在于所述利格列汀环糊精包合物中利格列汀或其可药用盐与环糊精的重量比为1∶20，环糊精选自羟丙基-β-环糊精；

b)二甲双胍颗粒，包括盐酸二甲双胍和一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自填充剂或崩解剂中的一种、粘合剂；其中填充剂或崩解剂为玉米淀粉，粘合剂为共聚维酮；

c)额外的赋形剂，所述额外的赋形剂为润滑剂、助流剂；其中润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为2％～10％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.5％～3％。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述助流剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述额外的赋形剂还可以选自膜包衣剂、增塑剂和色素中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述膜包衣剂为羟丙甲纤维素，所述膜包衣剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述增塑剂为丙二醇，所述增塑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.01％～0.3％。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述色素选自氧化铁红、氧化铁黄中的一种或多种，所述的色素用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.001％～0.05％。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂或丸剂。

12.一种制备权利要求1-11任一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、称取配方量的利格列汀或其可药用盐和环糊精；

b、将利格列汀或其可药用盐以适量有机溶剂溶解；

c、将环糊精以适量纯水溶解；

d、将b步骤所得混合物加入c步骤所得混合物中，过滤得到滤液；

e、取上述滤液进行旋转蒸发，旋蒸温度为25～80℃，除去有机溶剂，得剩余溶液；

f、取e步骤所得剩余溶液，冷冻干燥，得到利格列汀环糊精包合物；

2)制备二甲双胍颗粒：采用流化床制粒机将处方量的盐酸二甲双胍与其它赋形剂混合，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)任选进一步混合颗粒与赋形剂制成颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂或混悬剂。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。

14.一种制备权利要求1-11任一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)制备利格列汀环糊精包合物：

a、称取配方量的利格列汀或其药用盐和环糊精；

b、将少量纯水加入环糊精中，搅拌至稠糊状；

c、将利格列汀或其可药用盐加入b步骤所得混合物中，研磨；

d、将c步骤所得混合物在40～80℃下进行真空干燥，得到利格列汀环糊精包合物；

2)制备二甲双胍颗粒：采用流化床制粒机将处方量的盐酸二甲双胍与其他的可药用赋形剂混合，制备得到二甲双胍颗粒；

3)混合：将利格列汀环糊精包合物与二甲双胍颗粒混合，得到混合颗粒；

4)任选进一步混合颗粒与赋形剂制成颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂或混悬剂。

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