CN115227660B - 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，本发明制备方法采用活性成分与部分辅料分别制备成为颗粒，再进行总混制备成为双颗粒制剂的方式，其中，颗粒1包含盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠，颗粒2包含羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片具有优异的缓释效果和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍是一种口服双胍类抗高血糖药物，尤其是Ⅱ型糖尿病的治疗药物。盐酸二甲双胍在人体内呈高溶解性、低渗透性，患者服用盐酸二甲双胍的普通片剂后，不仅血药浓度波动大，而且易出现不同程度的胃胀、腹泻、恶心、腹部不适等胃肠道不良反应，而盐酸二甲双胍缓释片具有一定的胃滞留效应，可提高药物在胃内停留的时间、提高药物的生物利用度、降低血药浓度的波动幅度、降低药物的不良反应，并减少用药次数、方便患者用药。因此，盐酸二甲双胍缓释片的临床应用已趋普遍。
CN101283993A提供了一种盐酸二甲双胍缓释片在治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用，缓释片的原料用量为盐酸二甲双胍42-60%，羟丙基甲基纤维素34-50%，羟甲基纤维素钠2-5%，微晶纤维素1-3%，硬脂酸镁2-4%。利用微晶纤维素做辅料，将干粉直接添加到颗粒中混合后压片；上述专利申请加工简单、方便，减少了羟丙基甲基纤维素和羟甲基纤维素钠的用量，能按一定速度有效控制和释放药物。CN102440975A提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，每10000片的原料组成为：盐酸二甲双胍5000 g，羟丙甲纤维素1750 g，羧甲基纤维素钠1750 g，硬脂酸180 g，硬脂酸镁200 g，75%的乙醇适量。首先用75%的乙醇配制质量浓度为0.5%的羟丙甲纤维素和10%的硬脂酸镁溶液；然后将过筛后的盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠加入羟丙甲纤维溶液中一次制粒，再加入硬脂酸镁溶液二次制粒，干燥后过筛、整粒，压片即可，上述专利申请采用两次加浆的方法制粒，可提高颗粒的粘性，增加药片缓释度。但是，目前常规方法仍然存在释药不均，易出现突释或释放不完全及稳定性不佳的现象。
因此，提供一种缓释效果好、稳定性好的盐酸二甲双胍缓释片显得尤为重要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
第一方面，本发明提供了一种盐酸二甲双胍缓释片，以重量份计，所述盐酸二甲双胍缓释片包括：
盐酸二甲双胍 500重量份；
羧甲基纤维素钠 45-55重量份；
羟丙基甲基纤维素a 8-12重量份；
微晶纤维素 95-105重量份；
羟丙基甲基纤维素b 350-370重量份；
硬脂酸镁 3-5重量份；
其中，所述羧甲基纤维素钠的粘度为1500-3000 mPa·s，所述羟丙基甲基纤维素a的粘度为4-6 mPa·s，所述羟丙基甲基纤维素b的粘度为75000-140000 mPa·s；
所述盐酸二甲双胍缓释片按照如下方法制备：
（1）将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠混合并制粒，得到颗粒1；
（2）将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素混合并制粒，得到颗粒2；
（3）将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b和硬脂酸镁混合，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
本发明在研究中发现，采用双颗粒制剂形式，即本发明提供的缓释片中保留双颗粒的形式，能够使其具有优异的缓释效果的同时，稳定性更优。
作为本发明的一种优选技术方案，以重量份计，所述盐酸二甲双胍缓释片的组成原料由如下组分组成：
盐酸二甲双胍 500重量份；
羧甲基纤维素钠 50重量份；
羟丙基甲基纤维素a 10重量份；
微晶纤维素 102重量份；
羟丙基甲基纤维素b 358重量份；
硬脂酸镁 3.5重量份。
作为本发明的一种优选技术方案，所述羧甲基纤维素钠的粘度为1500-3000mPa·s，优选为亚什兰公司的AqualonTM 7HF。
作为本发明的一种优选技术方案，所述羟丙基甲基纤维素a的粘度为4-6 mPa·s，优选使用购买自山东赫达股份有限公司的羟丙基甲基纤维素HEADCEL 60HD5FG。
本发明特异性的优选了羟丙基甲基纤维素a作为颗粒2的组成成分，能够使制备得到的盐酸二甲双胍缓释片具有更好的缓释效果。
作为本发明的一种优选技术方案，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH102。
作为本发明的一种优选技术方案，所述羟丙基甲基纤维素b的粘度为75000-140000 mPa·s，优选为购买自山东赫达股份有限公司的羟丙基甲基纤维素HEADCEL75HD100000FG。
作为本发明的一种具体实施方式，以单片重量（mg）计，所述盐酸二甲双胍缓释片的组成成分包括：500 mg的盐酸二甲双胍、50 mg的羧甲基纤维素钠、10 mg的羟丙基甲基纤维素a、102 mg的微晶纤维素、358 mg的羟丙基甲基纤维素b和3.5 mg的硬脂酸镁。
其中，盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠以颗粒1的形式存在，羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素以颗粒2的形式存在，羟丙基甲基纤维素b和硬脂酸镁为颗粒1和颗粒2以外的组分。
第二方面，本发明提供了第一方面所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，所述制备方法包括：
（1）将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠混合并制粒，得到所述颗粒1；
（2）将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素混合并制粒，得到所述颗粒2；
（3）将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b和硬脂酸镁混合，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
本发明制备方法采用活性成分与部分辅料分别制备成为颗粒，再进行总混制备的双颗粒工艺，使得制备得到的盐酸二甲双胍缓释片具有优异的缓释效果和稳定性。
作为本发明的一种优选技术方案，配方量的原料在混合制粒之前还需要经过预处理，所述预处理方法为过100目筛。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机内制粒，烘干，得到所述颗粒1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中制粒、烘干、整粒，得到颗粒1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中，设定进风温度50-70℃，风量15-25 Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，制粒完成后，设定进风温度50-60℃，风量15-25 Hz，进行烘干至水分含量为1-3%，整粒，得到颗粒1。
当控制水分含量为2%时，制备得到的盐酸二甲双胍缓释片具有更优异的稳定性。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素在湿法混合制粒机内制粒，烘干，得到所述颗粒2。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中制粒、烘干、整粒，得到颗粒2。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中，设定进风温度50-70℃，风量15-25Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，制粒完成后，设定进风温度50-60℃，风量15-25 Hz，进行烘干至水分含量为1-3%，整粒，得到颗粒2。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b混合后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将颗粒1、颗粒2与羟丙基甲基纤维素b置于双臂快夹容器式混合机的混合料斗中加盖密封，设定混合机转速为8 rpm，混合10-20 min；然后加入硬脂酸镁，继续混合10-20 min，混合均匀，得到总混颗粒，压片，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
作为本发明的一种具体实施方式，所述盐酸二甲双胍缓释片的制备方法包括：
（1）预处理：按照处方称取各原料，并过100目筛备用；
（2）颗粒1：将盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠投入湿法混合制粒机内，剪切速度2000 rpm，搅拌速度160 rpm，干混5 min得干混粉末；
干混粉末置于沸腾制粒机中，调节进风温度50-70℃，风量15-25Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，当物料达到40℃以上，开始雾化制粒，根据颗粒流化状态适时调整进风温度、进风量和供液蠕动泵转速等参数；
制粒完成后，湿颗粒在沸腾制粒机中进行烘干，设定进风温度50-60℃，风量15-25Hz烘干至水分达到1%-3%，整粒得到颗粒1；
（3）颗粒2：将羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素投入湿法混合制粒机内，剪切速度2000 rpm，搅拌速度160 rpm，干混5 min得干混粉末；
干混粉末置于沸腾制粒机中，调节进风温度50-70℃，风量15-25Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，当物料达到40℃以上，开始雾化制粒，根据颗粒流化状态适时调整进风温度、进风量和供液蠕动泵转速等参数；
制粒完成后，湿颗粒在沸腾制粒机中进行烘干，设定进风温度50-60℃，风量15-25Hz烘干至水分达到1%-3%，整粒得到颗粒2；
（4）总混：将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b置于双臂快夹容器式混合机的混合料斗中加盖密封，设定混合机转速8 rpm，混合10-20 min；然后加入硬脂酸镁，继续混合10-20 min，混合均匀，得到总混颗粒；
（5）压片：总混颗粒压片，控制压片硬度在15-23 kg，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片中保留双颗粒的形式，能够使其具有优异的缓释效果和稳定性。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
盐酸二甲双胍缓释片的组成成分见表1：
表1
制备方法如下：
（1）预处理：分别称取处方量的原料，并过100目筛备用；
（2）颗粒1：将盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠7HF投入湿法混合制粒机内，剪切速度2000 rpm，搅拌速度160 rpm，干混5 min得干混粉末；
干混粉末置于沸腾制粒机中，调节进风温度50-70℃，风量15-25 Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，当物料达到40℃以上，开始雾化制粒，根据颗粒流化状态适时调整进风温度、进风量和供液蠕动泵转速等参数；
制粒完成后，湿颗粒在沸腾制粒机中进行烘干，设定进风温度50-60℃，风量15-25Hz烘干至水分达到2%，整粒得到颗粒1；
（3）颗粒2：将羟丙基甲基纤维素60HD5FG和微晶纤维素SH102投入湿法混合制粒机内，剪切速度2000 rpm，搅拌速度160 rpm，干混5 min得干混粉末；
干混粉末置于沸腾制粒机中，调节进风温度50-70℃，风量15-25Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，当物料达到40℃以上，开始雾化制粒，根据颗粒流化状态适时调整进风温度、进风量和供液蠕动泵转速等参数；
制粒完成后，湿颗粒在沸腾制粒机中进行烘干，设定进风温度50-60℃，风量15-25Hz烘干至水分达到2%，整粒得到颗粒2；
（4）总混：将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素75HD100000FG置于双臂快夹容器式混合机的混合料斗中加盖密封，设定混合机转速8rpm，混合10-20 min；然后加入硬脂酸镁，继续混合10-20 min，混合均匀，得到总混颗粒；
（5）压片：总混颗粒压片，控制压片硬度在15-23 kg，得到盐酸二甲双胍缓释片。
对比例1
本对比例提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，本对比例的制备方法如下：
（1）-（2）：与实施例1相同；
（3）将颗粒1、羟丙基甲基纤维素75HD100000FG置于双臂快夹容器式混合机的混合料斗中加盖密封，设定混合机转速8 rpm，混合10-20min；
然后加入羟丙基甲基纤维素60HD5FG和微晶纤维素SH102，继续设定混合机转速8rpm，混合10-20 min；
最后加入硬脂酸镁，继续混合10-20 min，混合均匀，得到总混颗粒；
（4）压片，控制压片硬度在15-23 kg，得到盐酸二甲双胍缓释片。
对比例2
本对比例提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将步骤（3）中的羟丙基甲基纤维素60HD5FG与步骤（4）中的羟丙基甲基纤维素75HD100000FG进行交换。
对比例3
本对比例提供了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，本对比例制备方法中步骤（2）和步骤（3）控制烘干水分在4%。
性能测试1：溶出释放检测
以市售GlucophageXR（0.5 g）规格作为参比例。
（1）以1000 mL，pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，桨法100转，参照中国药典2020年版四部通则0931第一法：溶出度与释放度测定法，经30、60、120、180、360、600 min时，取样检测并计算盐酸二甲双胍的溶出（%），结果见表2：
表2
从表2可以看出，本发明配方与原研具备相似的溶出释放特性，可以预期其具备相似的缓释特性，而对比例1的释放明显快于参比制剂及本发明，与原研偏差较大，且影响缓释效果。对比例2虽然有所改进，但其释放仍明显快于本发明配方及制备方法的制剂。
（2）以1000 mL，0.1M 盐酸溶液为溶出介质，桨法100转，参照中国药典2020年版四部通则0931第一法：溶出度与释放度测定法，经30、60、120、180、360、600 min时，取样检测并计算盐酸二甲双胍的溶出（%），结果见表3：
表3
从表3可以看出，在0.1M HCl环境中，本发明配方同样与原研具备相似的溶出释放特性，可以预期其具备相似的缓释特性，而对比例1前期释放加快更加明显，远高于本发明和参比制剂。对比例2释放同样明显快于本发明配方及制备方法的制剂。
性能测试2：加速实验
以市售GlucophageXR（0.5 g）规格作为参比例。
在本性能测试中，通过加速模拟分别放置0天、1、2个月后在水中的溶出情况，考察产品稳定性，溶出试验参照（1），结果见表4：
表4
由表4可以看出，本发明配方制剂加速存放1个月和2个月的稳定性明显优于对比例1和2；加速存放1个月的稳定性与参比例基本一致，且加速存放2个月的稳定性也明显优于参比例，由此可知，本发明配方及制备方法得到的制剂稳定性更好，缓释效果更优。
对对比例3，同样通过加速模拟分别放置0天、2个月后在水中的溶出情况，考察产品稳定性，溶出试验参照（1），结果见表5：
表5
由表5可以看出，本发明通过控制两种颗粒的水分在2%，能够控制片剂的缓释效果，若水分含量较高，虽然对初始缓释释放效果影响不大，但加速存放2个月后，其释放降幅同样显著大于本申请实施例。因此，本发明提供的片剂具有优异的稳定性，在加速存放2个月后依旧能保证优异的缓释效果。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (11)
1.一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，以重量份计，所述盐酸二甲双胍缓释片包括：
盐酸二甲双胍500重量份；
羧甲基纤维素钠50重量份；
羟丙基甲基纤维素a 10重量份；
微晶纤维素 102重量份；
羟丙基甲基纤维素b 358重量份；
硬脂酸镁 3.5重量份；
所述羧甲基纤维素钠的粘度为1500-3000 mPa·s，所述羟丙基甲基纤维素a的粘度为4-6 mPa·s，所述羟丙基甲基纤维素b的粘度为75000-140000 mPa·s；
所述盐酸二甲双胍缓释片按照如下方法制备：
（1）将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠混合并制粒，然后烘干至水分含量为1-3%，得到颗粒1；
（2）将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素混合并制粒，然后烘干至水分含量为1-3%，得到颗粒2；
（3）将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b和硬脂酸镁混合，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
2.权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
（1）将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠混合并制粒，然后烘干至水分含量为1-3%，得到所述颗粒1；
（2）将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素混合并制粒，然后烘干至水分含量为1-3%，得到所述颗粒2；
（3）将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b和硬脂酸镁混合，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，配方量的原料在混合制粒之前还需要经过预处理，所述预处理方法为过100目筛。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机内制粒，烘干至水分含量为1-3%，得到所述颗粒1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中制粒、烘干至水分含量为1-3%、整粒，得到颗粒1。
6.据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）为：将配方量的盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中，设定进风温度50-70℃，风量15-25 Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，制粒完成后，设定进风温度50-60℃，风量15-25 Hz，进行烘干至水分含量为1-3%，整粒，得到颗粒1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素在湿法混合制粒机内制粒，烘干至水分含量为1-3%，得到所述颗粒2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中制粒、烘干至水分含量为1-3%、整粒，得到颗粒2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将配方量的羟丙基甲基纤维素a和微晶纤维素投入湿法混合制粒机内，得到干混粉末，干混粉末置于沸腾制粒机中，设定进风温度50-70℃，风量15-25 Hz，工业蠕动泵转速70-160 rpm，制粒完成后，设定进风温度50-60℃，风量15-25 Hz，进行烘干至水分含量为1-3%，整粒，得到颗粒2。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）为：将颗粒1、颗粒2以及羟丙基甲基纤维素b混合后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）为：将颗粒1、颗粒2与羟丙基甲基纤维素b置于双臂快夹容器式混合机的混合料斗中加盖密封，设定混合机转速为8 rpm，混合10-20 min；然后加入硬脂酸镁，继续混合10-20 min，混合均匀，得到总混颗粒，压片，得到所述盐酸二甲双胍缓释片。
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