CN101204387A - 一种盐酸坦洛新缓释胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸坦洛新缓释胶囊，该胶囊内容物为由空白丸芯加含药层再加释放控制层的缓释颗粒组成，缓释颗粒采用包衣法制得。该胶囊含量均匀，释放效果好，用于治疗良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，简称BPH)。

Description

一种盐酸坦洛新缓释胶囊

技术领域

本发明涉及一种口服缓释药物，特别涉及一种坦盐酸洛新缓释胶囊。

背景技术

盐酸坦洛新(Tamsulosin Hydrochloride)，(-)-(R)-5-[2-[[2-(邻-乙氧苯氧基)乙基]胺基-丙基]-2-甲氧苯基磺酰胺的盐酸盐分子式如下：

分子式：C20H28N2O5S.HCl                    分子量：444.98

本发明所涉及的盐酸坦洛新作为具有a-肾上腺素能阻滞活性的药物被公开在EP34432和US4731478中，用于治疗心功能不全和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，简称BPH)。

盐酸坦洛新缓释胶囊口服制剂最早由日本山之内制药公司开发，商品名为哈乐(Harnal)，在国内外广泛应用，1996年进入中国市场。国内该口服剂型规格为0.2mg/粒，用于治疗BPH的症状，饭后口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0.2mg时，6.8小时后血药难度达高峰，半衰期为10.0小时，其AUC_0-∞与普通制剂几乎相等，是生物利用度没有降低的缓释制剂。

US4772475(EP194838，EP533297)公开了包含坦洛新、微晶纤维素、释放控制剂的在胃肠道崩解的多颗粒单位的控释药物剂型。所公开的颗粒单位中，生物活性物质为坦洛新、载体为微晶纤维素且至少为颗粒的50％质量，控制释放物质为丙烯酸聚合体，丙烯酸共聚物或纤维素类如乙基纤维素、羟丙甲基纤维素。

CN1744889A公开了坦洛新或其药学上可接受的盐的控释药物组合物。具体公开了一种坦洛新的控释药物组合物，其特征在于，该组合物包含：(a)球形内心，所述内心含有：i.坦洛新，ii.约10-45％w/w球化剂，和iii.一种或多种速率控制聚合物；(b)在所述球形内心上包覆有肠溶性包衣。

上述文献中公开的药物组合物均是将坦洛新或其药学上可接受的盐，与其它载体先混合使含量低的活性物质坦洛新或其药学上可接受的盐分散制备含药颗粒，再包释放控制层制得缓控释剂。申请人将药用活性物质包在空白丸芯的表面再包缓释衣制备缓释胶囊，操作无粉尘，活性物质的含量均一性好，缓释完全且效果稳定，更适合大生产。

发明内容

现已发明，将低含量的活性物质盐酸坦洛新包在空白丸芯的表面再包缓释衣即可得到含量均匀，缓释效果良好且释放完全的缓释颗粒，制备方法稳定、不产生粉尘，适合大生产。

本发明涉及一种盐酸坦洛新缓释胶囊，胶囊内装，所述颗粒其由空白丸芯加活性药物层再加释放控制层组成的颗粒。

本发明涉及的空白丸芯的直径范围为0.5～2mm，丸芯由乳糖、糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素中的一种或多种组成。

本发明涉及的活性物质可为盐酸坦洛新，其中盐酸坦洛新的含量占胶囊内容物的0.1～0.5％。

本发明中的释放控制材料可以为乙基纤维素，羟丙甲纤维素，丙烯酸树脂类控释材料中的一种或多种，还可含有致孔剂。丙烯酸树脂类的可以为丙烯酸树脂L型，S型，RL型或RS型。致孔剂包括水溶性的物质如低取代羟丙纤维素或乳糖等。释放控制材料的用量占胶囊内容物的8～10％。

本发明采用包衣法先将盐酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面，再包释放控制材料得到缓释颗粒，缓释颗粒罐装胶囊得到盐酸坦洛新缓释胶囊。

采用包衣法将盐酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面制备低含药量(≤0.5％)的含药颗粒时，先将盐酸坦洛新活性物质溶解于溶剂制备成一定浓度的溶液。盐酸坦洛新的溶解度低，采用能增加盐酸坦洛新的溶解度的溶剂，得到一定浓度的包衣法可接受的盐酸坦洛新的溶液。常用的包衣液的溶剂为水、乙醇、丙酮及其混合物。盐酸坦洛新微溶于水、乙醇和丙酮，我们发现浓度吐温80、PVPK30等表面活性剂能增加盐酸坦洛新在乙醇中的溶解度，特别是0.5～5％吐温80的水溶液，1～5％PVPK30的水溶液和乙醇溶液。申请人采用0.5～5％吐温80的水溶液，1～5％PVPK30的水溶液和乙醇溶液得到盐酸坦洛新可用于包衣的溶液。

本发明中涉及包衣法的物料温度没有特别限定，优选35～45℃，包衣法采用的仪器没有特别的限定，可以是包衣锅，流化床，离心造粒机等。

本发明中的盐酸坦洛新缓释胶囊由多单位的颗粒组成，颗粒由空白丸芯外包活性药物层再包缓释层构成。低含量(≤0.5％)的活性物质盐酸坦洛新包在丸芯表面能够达良好的缓释效果；同时通过包衣的方法包裹在空白球心上，包衣时间短，无粉尘，特别的是活性物质的含量均一性良好，而且批间差异小，批间操作稳定，适合大生产。

具体实施例方式

以下实施例用于说明和进一步解释本发明，而不是不限制本发明。

实施例1

处方

糊精                        40g

淀粉                        30g

糖粉                        30g

                                      

空白丸芯(粒径0.5～2mm)      100g

制备工艺：将糊精、淀粉、糖粉过100目筛备用，称取处方量的各辅料，混合均匀，加入适量的水制软材，加入挤出滚圆机制备得小丸，干燥后过16目和20目筛得粒径为0.5mm～2mm的空白丸芯。

盐酸坦洛新                  0.2g

空白丸芯                    85.5g

乙醇                        400ml

PVPK30                      5g

羟丙甲纤维素               4g

丙烯酸树脂RS30D            6g

滑石粉                     3.3g

                                    

制成1000粒胶囊

制备工艺：称取处方量的主药和辅料，将处方量的PVPK30溶于200ml乙醇配制成5％的PVPK30的乙醇溶液，加入处方量的盐酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣锅，在物料温度40℃左右的温度下将溶液I缓慢包在空白丸芯的表面，干燥后得带药的小丸，检验小丸的含量均匀度。将处方量的羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂RS、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液体，在物料温度40℃左右的温度下包在带药的小丸的表面，即得盐酸坦洛新的缓释颗粒。将所得缓释颗粒灌装普通胶囊即得缓释胶囊。

采用《中国药典2005版》附录XD第一法以及溶出度测定第二法装置测定上述胶囊的释放度，溶媒PH1.2的盐酸500ml，加聚山梨醇酯80(3-200)1ml，转速100转/分，温度：37℃，2小时取样测定；迅速将溶媒换成37℃PH7.2的磷酸缓冲液500ml，3小时和5小时测定，结果2小时为12％～39％，3小时为48％～65％，5小时为70％以上。

按照实施例1重复制备三批盐酸坦洛新的缓释颗粒，其含量均匀度检测结果见下表：

结论：三批样品含量均匀度均符合规定，且批间差异小。

三批释放度

第一批：2小时为30％，3小时为50％，5小时为98％以上。

第二批：2小时为30.5％，3小时为48％，5小时为96％以上。

第三批：2小时为29.5％，3小时为53％，5小时为98％以上。

实施例2

处方

微晶纤维素                100g

空白丸芯(粒径0.5～2mm)    100g

制备工艺：将处方量的微晶纤维素加入适量的水制软材，加入挤出滚圆机制备得小丸，干燥后过16目和20目筛得粒径为0.5mm～2mm的空白丸芯。

盐酸坦洛新                0.2g

空白丸芯                  87.5g

水                        200ml

乙醇                      200ml

吐温                      805g

乙基纤维素                3g

丙烯酸树脂L30D            6g

滑石粉                    2.3g

                                    

制成1000粒胶囊

制备工艺：称取处方量的主药和辅料，将处方量的吐温80溶于200ml乙醇配制成5％的吐温80的水溶液，加入处方量的盐酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣锅，在物料温度在40℃左右的温度下将溶液I缓慢包在空白丸芯的表面，干燥后得带药的小丸，检验小丸的含量均匀度。将处方量的乙基纤维素、丙烯酸树脂L30D、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液体，在物料温度在40℃左右的温度下包在带药的小丸的表面，即得盐酸坦洛新的缓释颗粒。将所得缓释颗粒灌装普通胶囊即得缓释胶囊。

采用《中国药典2005版》附录XD第一法以及溶出度测定第二法装置测定上述胶囊的释放度，溶媒PH1.2的盐酸500ml，加聚山梨醇酯80(3-200)1ml，转速100转/分，温度：37℃，2小时取样测定；迅速将溶媒换成37℃PH7.2的磷酸缓冲液500ml，3小时和5小时测定，结果2小时为25％，3小时为50％，5小时为95％以上。

实施例3

处方

微晶纤维素                100g

                                   

空白丸芯(粒径0.5～2mm)    100g

制备工艺：将处方量的微晶纤维素加入适量的水制软材，加入挤出滚圆机制备得小丸，干燥后过16目和20目筛得粒径为0.5mm～2mm的空白丸芯。

盐酸坦洛新                0.2g

空白丸芯                  87.5g

水                        200ml

乙醇                      200ml

PVPK30                    5g

丙烯酸树脂RS30D           3g

丙烯酸树脂L30D            6g

滑石粉                    2.3g

                                   

制成1000粒胶囊

制备工艺：称取处方量的主药和辅料，将处方量的吐温80溶于200ml乙醇配制成5％的吐温80的水溶液，加入处方量的盐酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣锅，在物料温度在40℃左右的温度下将溶液I缓慢包在空白丸芯的表面，干燥后得带药的小丸，检验小丸的含量均匀度。将处方量的丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂L30D、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液体，在物料温度在40℃左右的温度下包在带药的小丸的表面，即得盐酸坦洛新的缓释颗粒。将所得缓释颗粒灌装普通胶囊即得缓释胶囊。

采用《中国药典2005版》附录XD第一法以及溶出度测定第二法装置测定上述胶囊的释放度，溶媒PH1.2的盐酸500ml，加聚山梨醇酯80(3-200)1ml，转速100转/分，温度：37℃，2小时取样测定；迅速将溶媒换成37℃PH7.2的磷酸缓冲液500ml，3小时和5小时测定，结果2小时为27％，3小时为48％，5小时为93％以上。

Claims (6)

1.一种盐酸坦洛新缓释胶囊，其特征在于胶囊内装由空白丸芯加活性药物层再加释放控制层组成的颗粒。

2.按照权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于所述空白丸芯的粒径大小为0.5mm～2mm，可以由糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素中的单一成分或混合成分组成。

3.按照权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于所述活性成分为盐酸坦洛新，其占胶囊内容物总重量的0.1～0.5％。

4.按照权利要求1所述的缓释胶囊，其特在于所述释放控制层含有乙基纤维素，羟丙甲纤维素，丙烯酸树脂类的一种或多种，还可含有致孔剂，释放控制物的量为胶囊内容物总重量的8～10％。

5.按照权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于其中所述的颗粒通过采用包衣法先将盐酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面，再包释放控制材料制备。

6.按照权利要求5所述的缓释胶囊，其特征在于所述盐酸坦洛新溶液可以为0.5～5％吐温80的水溶液或1～5％PVPK30的水溶液和乙醇溶液。