JP2849047B2 - ジクロフェナクナトリウム持続性製剤およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジクロフェナクナトリ
ウム持続性製剤、特に胃液と腸液における溶出、吸収性
が適宜調節されており、ジクロフェナクナトリウムの初
期効果と持続効果が常に安定して円滑に発揮されるジク
ロフェナクナトリウム持続性製剤、およびその製法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ジクロフェナクナトリウム；［化学名、
２−［（２,６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン
酢酸モノナトリウム塩］は、１９６５年にスイスのチバ
・ガイギー社によって開発されたフェニル酢酸系の非ス
テロイド性鎮痛・抗炎症剤で、経口用剤や坐剤として世
界各国で販売、使用されている。ジクロフェナクナトリ
ウムは、比較的に水に溶け易いため吸収排泄が速く、経
口投与した場合、服用後２時間以内に最高血中濃度に達
し、半減期も約１.５時間と短いことが知られている。
このため、急激な血中濃度の高まりを抑制して副作用を
軽減し、また有効血中濃度を持続させて服用回数を減ら
し患者の服用コンプライアンスを向上させるために、持
続性としたジクロフェナクナトリウム製剤が研究、開発
されている。

【０００３】例えば、速効性のジクロフェナクナトリウ
ム含有顆粒または細粒と、この顆粒または細粒に溶解ｐ
Ｈが６〜７の範囲にあるメタアクリル酸−メタアクリル
酸メチルコポリマー等の腸溶性被覆を施した遅効性ジク
ロフェナクナトリウムとを、適当な比率で配合する方法
（特公平１−５７０９０号）や、さらに上記製剤に有機
酸を配合する方法（特開平２−２３７９１８号）が提案
されており、またジクロフェナクナトリウムとセチルア
ルコール及びレシチンから成る球形固体溶解物の粒状体
に、溶解ｐＨが５.５である水分散性の腸溶性ポリマー
と非水溶性ではあるが水分散性のセルロースエーテルの
混合物とを被覆する方法（特開昭５７−１０９７１５、
昭５７−１０９７１６号）も知られている。

【０００４】しかしながら、これらの既知方法では充分
に適正な持続効果が得られず、製造操作の繁雑性、生産
経費などの点でもなお満足し得ないものがある。また、
現在市販されているジクロフェナクナトリウムの持続性
製剤には、経時変化によってジクロフェナクナトリウム
の溶出速度が著しく低下するものが認められる難点があ
り、持続効果の適正なコントロール手段の研究が必要と
されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、実用
化が容易な方法により製造でき、胃液と腸液における溶
解性が適宜調節されて、充分な初期効果と持続効果が期
待され、しかも溶出性能の経時変化を伴わない、コンパ
クトで服用し易いジクロフェナクナトリウム含有製剤な
らびにその製法を提供することにある。

【０００６】この目的を達成するためには、以下の条件
を満たすような製剤原料ならびに製造方法の開発が必要
となる。 （イ）充分な初期効果と適切な持続効果が得られるよ
う、胃液と腸液におけるジクロフェナクナトリウムの溶
出が自由にコントロールできること： （ロ）従来の実用技術、例えば、セルロース系被覆剤に
よるコーチングでは皮膜性が劣り、またアクリル酸系被
覆剤によるコーチングでは皮膜性はよいが、皮膜の溶解
性が経時的に変化し、主薬の溶出速度が変化するとい
う、克服困難な難点があったが、このような溶出速度の
経時変化という難点を伴わないこと： （ハ）品質が均一で安定した製品が得られるよう、所望
条件が単一製剤で満たられること： （ニ）小型で服用し易いコンパクトな剤形とするため、
ジクロフェナクナトリウム含量を高単位にできること： （ホ）実用化容易なものとするため、通常汎用されてい
る製剤機器を使用して製造でき、特殊な設備が不要であ
ること：

【０００７】また、この課題の解決に当たっては、ジク
ロフェナクナトリウムの水溶解度は、常温で約２g／１
００mlであるが、解離定数（ｐＫａ）は４.０であるた
め、胃液のｐＨ１.２〜１.５領域ではジクロフェナクが
遊離して水に極めて溶けにくくなり、腸液のｐＨ６〜７
領域では溶け易くなることに留意が必要である。即ち、
ジクロフェナクナトリウムの効果的持続製剤を製するに
は、腸液における溶解性のコントロールが重要となる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の持続性製剤は、
（ａ）カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エ
チルセルロース、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸
メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上の
結合剤と、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム及び結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２
種以上の担体微粉末とよりなる、固溶体マトリックス中
にジクロフェナクナトリウムを含有する内核粒状体と、
（ｂ）この内核粒状体の表面に、薬物放出制御物質とし
てカルボキシメチルエチルセルロースまたは／及びエチ
ルセルロースよりなる被覆層を有し、さらに、（ｃ）こ
の被覆粒状体の表面に上記（ａ）の粒状体の構成成分の
微粉末及び親水性結合剤とよりなる付着層を有する、新
規コンセプトに基づき、上記従来技術の難点を解決した
ジクロフェナクナトリウム持続性製剤である。

【０００９】本発明の持続性製剤は、（ａ）ジクロフェ
ナクナトリウムを、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、エチルセルロース、及びメタアクリル酸−
メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もし
くは２種以上の結合剤と、二酸化ケイ素、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム及び結晶セルロースから選ばれる
１種もしくは２種以上の担体微粉末とを混和、練合、調
粒して、固溶体マトリックス中にジクロフェナクナトリ
ウムを含有する内核粒状体を得、（ｂ）この内核粒状体
の表面に、薬物放出制御物質としてカルボキシメチルエ
チルセルロースまたは／及びエチルセルロースを常法に
より被覆して被覆粒状体を得、さらに、（ｃ）この被覆
粒状体の表面に上記（ａ）の粒状体の構成成分の微粉末
を親水性結合剤を用いて付着させることにより、容易に
調製できる。

【００１０】本発明方法によれば、特殊な手段、設備を
使用することなく、常に安定した品質のジクロフェナク
ナトリウム持続性製剤が得られる。本発明において、工
程（ａ）では、例えば、まず有効物質としてのジクロフ
ェナクナトリウム、結合剤としてのカルボキシメチルエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、エチルセルロース、及びメタ
アクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ば
れる１種もしくは２種以上と、担体としての二酸化ケイ
素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セルロ
ースから選ばれる１種もしくは２種以上とを、微粉末状
で混合し、親水性溶媒を用いて練合、調粒するか、ある
いは、有効物質と結合剤とを親水性溶媒に溶かして得ら
れる粘稠な糊液に担体微粉末を混合し、練合、調粒して
内核粒状体を得る。この練合様式は、担体の比表面積と
使用量によって使い分ける。また、親水性溶媒は適宜選
択使用できるが、結合剤の溶解能力、顆粒硬度、安全
性、乾燥効率などを勘案すると、特に水約１５％（v/
v）を含むエタノールの使用が適している。

【００１１】担体として、特に二酸化ケイ素及びメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末は、極めて比表面
積が大きく吸油能が高いので、使用量が比較的少なくて
も高含量ジクロフェナクナトリウム製剤の調製を可能に
する。ジクロフェナクナトリウムと担体の配合比（重
量）は、通常１：０.５〜５.０の範囲が適当であるが、
薬剤含量の高単位化と薬剤溶出性の観点から、約１：１
〜２の範囲とするのがより好ましい。

【００１２】工程（ａ）で用いる結合剤のうち、カルボ
キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、及びメタアクリ
ル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーは、いずれも一
般には腸溶性コーチング剤として、例えば皮膜コーチン
グ法により、徐放性化の目的で用いられているものであ
る。しかしながら、特にメタアクリル酸−メタアクリル
酸メチルコポリマーのようなアクリル樹脂系のコーチン
グ剤は、空気酸化による皮膜の変質を伴い薬剤の放出制
御能力に変化（特に溶出遅延傾向）をきたすことが多い
難点があった。

【００１３】本発明者らは、このような皮膜の変質は、
空気暴露を避ければ防ぎ得るのではないか、またそうす
れば薬剤の放出制御能力の安定化に役立つのではないか
と考え、本発明の持続性製剤では、上記の腸溶性コーチ
ング剤をあえて結合剤として用い、マトリックス機構に
よる放出制御方式を試みて経時変化による溶出性の不良
化防止に成功したのである。また、工程（ａ）で用いる
結合剤のうち、ｐＨ非依存性のエチルセルロースは、マ
トリックス基剤として単独で用いても他の腸溶性コーチ
ング剤と同様に放出制御機能を発揮し得るが、特に他の
マトリックス基剤と併用したとき、薬物放出制御機能を
さらに微調整し易くなる。ジクロフェナクナトリウムと
結合剤との配合比（重量比）は、通常、１：０.５〜５.
０の範囲で好適に実施できるが、顆粒硬度、薬物放出制
御能力の観点から、約１：０.５〜２.０の範囲とするの
が特に好ましい。

【００１４】上記のように調製された内核粒状体は、低
ｐＨ領域（ｐＨ１.２〜１.５）における溶出はほぼ制御
されているが、高ｐＨ領域（ｐＨ６〜７）における溶出
制御能力は充分とはいえないので、これを酸性で不溶、
高ｐＨ領域では可溶性の薬物放出制御物質で被覆して、
低ｐＨ領域における溶出を可能な限り抑制するととも
に、マトリックス形成内核を表面保護して空気暴露する
のを防ぎ、高ｐＨ領域における溶出の安定化、適正化を
達成した。即ち、工程（ｂ）においては、上記内核粒状
体の表面に、薬物放出制御物質としてカルボキシメチル
エチルセルロースまたは／及びエチルセルロースを、常
法により被覆して被覆粒状体を調製する。この場合、両
物質は適宜混合して用いる方が好ましく、その配合比率
によって高ｐＨ領域におけるジクロフェナクナトリウム
の溶出速度を自在にコントロールすることが可能にな
る。また、被覆操作に際し、コーチング液にポリソルベ
ート８０((商品名）、化学名ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート）を若干量添加すれば、より円滑に
実施できる。被覆量は、内核粒状体に対し約５〜２０％
（重量）が適当である。

【００１５】一般に、マトリックス法による徐放化は、
再現性の点で溶出速度の変動を伴う場合があるといわれ
ているが、上記（ｂ）工程のコーチング法を併用したこ
とにより、溶出速度の微調整が容易となり、再現性の問
題も改善される。このようにして得られた被覆粒状体
は、被覆層によって薬物の持続効果が付与されるが、こ
のままでは高ｐＨ領域における初期の溶出が必要以上に
抑制されたものとなる。本発明では、持続性効果ととも
に薬物服用後の初期効果も充分に発揮できるよう、
（ｃ）工程で、被覆粒状体の表面にさらに速効性の薬剤
層を設ける。

【００１６】即ち、（ｃ）工程では、（ｂ）工程で得た
被覆粒状体に、（ａ）工程で内核粒状体の調製に用いた
構成成分の微細化粉末よりなる付着層を設ける。この微
細化粉末は、新たに調製したものでもよいが、実際上
は、（ａ）工程で得られた内核粒状体の微細化粉末、あ
るいは該工程で副生する微粉末を利用するのが有利であ
る。被覆粒状体への付着は、親水性結合剤、例えば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アル
ギン酸ナトリウム、キサンタンガム及びプルランから選
ばれる１種もしくは２種以上を水溶液として用いるのが
好ましい。付着させる微粉末の量は、技術的にもまた効
果的にも、重量比で約４：１程度とするのが好ましい。

【００１７】以下に実施例及び試験例を示し、本発明を
さらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定す
るものではない。なお、特記しない限り、％は重量％で
ある。

【参考例１】結合剤としてヒドロキシプロピルセルロー
ス（信越化学：信越ＨＰＣ）１５０gを含水エタノール
（水１５％）４５０mlに溶解して粘稠な糊を得る。糊液
にジクロフェナクナトリウム１００gと二酸化ケイ素微
粉末（フロイント産業：軽質無水ケイ酸 アドソリダー
１０１）１５０gの混合末を加え、万能練合機３Ｘ−Ｄ
ＭＶ−Ｑr（ダルトン）で練合し、得られた混和スラリ
ーを６０℃で送風乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mm
の粒状体を得る。

【００１８】

【参考例２】結合剤としてヒドロキシプロピルセルロー
スの代わりに、カルボキシエチルセルロース（フロイン
ト産業：ＣＭＥＣ ＯＳ）を使用し、他は前例と同じ処
方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００１９】

【参考例３】結合剤としてヒドロキシプロピルセルロー
スの代わりに、エチルセルロース（信越化学：エトセル
Ｎ−Ｆ−１０）を使用し、他は前例と同じ処方、同じ操
作で粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００２０】

【参考例４】結合剤としてヒドロキシプロピルセルロー
スの代わりに、メタアクリル酸コポリマーＳ（樋口商
会：オイドラギットＳ１００）を使用し、他は前例と同
じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得
る。

【００２１】

【実施例１】 （１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（信越化学：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−Ｍ
Ｆ）１８０gとエチルセルロース（信越化学：エトセル
Ｎ−Ｆ−１０）４０gを含水エタノール（水１５％）７
００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にジクロ
フェナクナトリウム２００gと二酸化ケイ素微粉末（フ
ロイント産業：軽質無水ケイ酸 アドソリダー１０１）
１８０gの混合末を加え、万能練合機３Ｘ−ＤＭＶ−Ｑr
（ダルトン）で練合する。混和スラリーを６０℃で送風
乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００２２】（２）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体５００ｇを、フローコーターＦＬＯ−１型（フロイ
ント産業）に入れ、エチルセルロース３.０％を含むエ
タノール・塩化メチレン混液（塩化メチレン２０％）を
スプレーし、粒状体に薬物放出制御膜を、粒状体に対し
て１０〜２０％形成させる。

【００２３】（３）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体のうち、粒径０.５mm以下のものをさらに微細化し
て得られる速放性微粉末１００gと、上記（２）で得ら
れた徐放性顆粒４００gを、ハイスピードミキサーＬＦ
Ｓ−ＧＳ−１ＪＤ型（深江工業）に入れ、ポリビニール
ピロリドンＫ２５（五協産業：プラスドンＫ−２５）２
５％を含む水溶液１００mlを加えてゆるやかに撹拌混合
し、微粉末を顆粒表面に付着させ、ジクロフェナクナト
リウム持続性顆粒を得る。６０℃で送風乾燥後、常法に
より３号カプセルに充填し、ジクロフェナクナトリウム
３７.５mgを含むカプセル剤を得る。

【００２４】

【実施例２】 （１）メタアクリル酸コポリマーＬ（樋口商会：オイド
ラギットＬ１００）２０７ｇとメタアクリル酸コポリマ
ーＳ（樋口商会：オイドラギットＳ１００）１３ｇを含
水エタノール（水１５％）９００mlに溶解して粘稠な糊
液を得る。この糊液にジクロフェナクナトリウム２００
gと二酸化ケイ素微粉末（フロイント産業：軽質無水ケ
イ酸 アドソリダー１０１）１８０gの混合末を加え、万
能練合機３Ｘ−ＤＭＶ−Ｑr（ダルトン）で練合する。
混和スラリーを６０℃で送風乾燥後、調粒して粒径０.
５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００２５】（２）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体５００gを、フローコーターＦＬＯ−１型（フロイ
ント産業）に入れ、カルボキシメチルエチルセルロース
（フロイント産業：ＣＭＥＣ ＯＳ）１.５％とエチル
セルロース（信越化学：エトセルＮ−Ｆ−１０）１.５
％を含むエタノール・塩化メチレン混液（塩化メチレン
２０％）をスプレーし、粒状体に薬物放出制御膜を、粒
状体に対して１０〜２０％形成させる。

【００２６】（３）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体のうち、粒径０.５mm以下のものをさらに微細化し
て得られる速放性微粉末１００gと、上記（２）で得ら
れた徐放性顆粒４００gを用い、実施例１（３）と同様
に操作して、ジクロフェナクナトリウム持続性顆粒を得
る。６０℃で送風乾燥後、常法により３号カプセルに充
填し、ジクロフェナクナトリウム３７.５mgを含むカプ
セル剤を得る。

【００２７】

【実施例３】 （１）メタアクリル酸コポリマーＬ（樋口商会：オイド
ラギットＬ１００）１３０gとメタアクリル酸コポリマ
ーＳ（樋口商会：オイドラギットＳ１００）７０g、及
びエチルセルロース（信越化学：エトセルＮ−Ｆ−１
０）２０gを含水エタノール（水１５％）７００mlに溶
解して粘稠な糊液を得る。この糊液にジクロフェナクナ
トリウム２００gと二酸化ケイ素微粉末（フロイント産
業：軽質無水ケイ酸 アドソリダー１０１）１８０gの混
合末を加え、万能練合機３Ｘ−ＤＭＶ−Ｑr（ダルト
ン）で練合する。混和スラリーを６０℃で送風乾燥後、
調粒して粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００２８】（２）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体５００gを、フローコーターＦＬＯ−１型（フロイ
ント産業）に入れ、カルボキシメチルエチルセルロース
（フロイント産業：ＣＭＥＣ ＯＳ）２.０％とエチル
セルロース（信越化学：エトセルＮ−Ｆ−１０）１.０
％を含むエタノール・塩化メチレン混液（塩化メチレン
２０％）をスプレーし、粒状体に薬物放出制御膜を、粒
状体に対して１０〜２０％形成させる。

【００２９】（３）ジクロフェナクナトリウムとコムギ
デンプンを１：２の割合に混合して得られる速放性微粉
末１００gと、上記（２）で得られた徐放性顆粒４００g
を用い、実施例１（３）と同様に操作して、ジクロフェ
ナクナトリウム持続性顆粒を得る。６０℃で送風乾燥
後、常法により３号カプセルに充填し、ジクロフェナク
ナトリウム３７.５mgを含むカプセル剤を得る。

【００３０】

【実施例４】 （１）ジクロフェナクナトリウム２００g、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム（富士化学工業：ノイシリンＵ
Ｓ₂）１８０、メタアクリル酸コポリマーＬ（樋口商
会：オイドラギットＬ１００）１１０g、メタアクリル
酸コポリマーＳ（樋口商会：オイドラギットＳ１００）
１００g、及びエチルセルロース（信越化学：エトセル
Ｎ−Ｆ−１０）１０gの混合末を、万能練合機３Ｘ−Ｄ
ＭＶ−Ｑr（ダルトン）に入れ、含水エタノール（水１
５％）７００mlを加え、練合する。得られるフレーク状
混合物を６０℃で送風乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.
０mmの粒状体を得る。

【００３１】（２）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体５００gを、フローコーターＦＬＯ−１型（フロイ
ント産業）に入れ、カルボキシメチルエチルセルロース
（フロイント産業：ＣＭＥＣ ＯＳ）１.５％とエチルセ
ルロース（信越化学：エトセルＮ−Ｆ−１０）１.５％
を含むエタノール・塩化メチレン混液（塩化メチレン２
０％）をスプレーし、粒状体に薬物放出制御膜を、粒状
体に対して１０〜２０％形成させる。

【００３２】（３）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体のうち、粒径０.５mm以下のものをさらに微細化し
て得られる速放性微粉末１００gと、上記（２）で得ら
れた徐放性顆粒４００gを用い、実施例１（３）と同様
に操作して、ジクロフェナクナトリウム持続性顆粒を得
る。６０℃で送風乾燥後、常法により３号カプセルに充
填し、ジクロフェナクナトリウム３７.５mgを含むカプ
セル剤を得る。

【００３３】

【実施例５】 （１）ジクロフェナクナトリウム２００g、結晶セルロ
ース（旭化成：アビセル）１８０g、メタアクリル酸コ
ポリマーＬ（樋口商会：オイドラギットＬ１００）１４
０g、メタアクリル酸コポリマーＳ（樋口商会：オイド
ラギットＳ１００）６５g、及びエチルセルロース（信
越化学：エトセルＮ−Ｆ−１０）１５gの混合末を、万
能練合機３Ｘ−ＤＭＶ−Ｑr（ダルトン）に入れ、含水
エタノール（水１５％）４００mlを加えて練合する。得
られるフレーク状混合物を６０℃で送風乾燥後、調粒し
て粒径０.５〜１.０mmの粒状体を得る。

【００３４】（２）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体５００gを、フローコーターＦＬＯ−１型（フロイ
ント産業）に入れ、カルボキシメチルエチルセルロース
（フロイント産業：ＣＭＥＣ ＯＳ）１.５％とエチル
セルロース（信越化学：エトセルＮ−Ｆ−１０）１.５
％を含むエタノール・塩化メチレン混液（塩化メチレン
２０％）をスプレーし、粒状体に薬物放出制御膜を、粒
状体に対して１０〜２０％形成させる。

【００３５】（３）上記（１）の調粒過程で得られる粒
状体のうち、粒径０.５mm以下のものをさらに微細化し
て得られる速放性微粉末１００gと、上記（２）で得ら
れた徐放性顆粒４００gを用い、実施例１（３）と同様
に操作して、ジクロフェナクナトリウム持続性顆粒を得
る。６０℃で送風乾燥後、常法により３号カプセルに充
填し、ジクロフェナクナトリウム３７.５mgを含むカプ
セル剤を得る。

【００３６】実施例で得られた本発明のジクロフェナク
ナトリウム持続性製剤、参考例で得られた対照製剤、及
び市販のジクロフェナクナトリウム持続性製剤につい
て、ジクロフェナクナトリウムの放出性、並びに室温で
１年間保存したときの放出性の変化の度合いを比較した
結果を以下に示す。

【００３７】

【実験例１】（溶出試験）日本薬局方溶出試験器を用
い、パドル法でジクロフェナクナトリウムの溶出速度を
比較した。試験液はｐＨ６.２リン酸緩衝液を用い、液
量はジクロフェナクナトリウム３７.５mg相当量の試料
について９００mlを使用した。設定温度は３７℃、パド
ル回転数は１００rpmとし、試験液に溶出したジクロフ
ェナクナトリウムの定量は、吸光度法（測定波長２７５
nm）により、各時刻に採取した試料溶液をミリポアフィ
ルター（０.４５μ）にて濾過したのち測定した。試験
結果は第１表及び第２表に示すとおりであり、数値は６
回測定値の平均である。

【００３８】

【実験例２】（経時安定性試験）試料を小型錠剤瓶に入
れ、室温で１年間保存した。製剤製造直後及び１年間保
存後におけるジクロフェナクナトリウムの溶出速度を比
較した結果は第２表に示すとおりで、溶出率の数値は６
回の平均である。

【００３９】

【発明の効果】本発明製剤の製造工程（１）において得
られる粒状体について、ジクロフェナクナトリウム放出
制御の効果は明らかであり、第１表に示すように、ｐＨ
６.２液で試験した場合、結合剤として水可溶性のヒド
ロキシプロピルセルロースを用いた参考例１の溶出速度
に比し、ｐＨ非依存性の皮膜剤であるエチルセルロー
ス、腸溶性の皮膜剤であるカルボキシメチルエチルセル
ロース（溶解ｐＨ６）やメタアクリル酸コポリマーＳ
（溶解ｐＨ７）を結合剤として用いた場合明らかに溶出
遅延効果が現れている。そして、遅延の度合は、主とし
て結合剤の溶解ｐＨに依存する。したがって、粒状体の
設計に当たっては、結合剤のもつ溶解特性を十分把握
し、要求される溶出パターンを得るためには、二種以上
の結合剤をブレンドして放出制御機能の微妙なコントロ
ールが必要となってくる。

【００４０】

【表１】

【００４１】次に、製造工程（２）におけるコーチング
操作で溶出速度の徴調整、さらには工程（３）における
速放性成分の配合によって最終的な溶出性の適性化が図
られる。結果は、第２表に示すとおりで、本発明製剤の
溶出速度は、市販の徐放性ジクロフェナクナトリウム製
剤と同等であり、優れた持続効果が期待できるものと考
えられる。なお、本発明製剤の注目点である経時変化に
よる放出制御能力の変動現象であるが、これも第２表に
みられるように室温１カ年経過してもほとんど溶出速度
の遅延傾向は認められず、市販製剤に比して品質の保存
安定性が優れたジクロフェナクナトリウム持続性製剤と
いうことができる。

【００４２】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ 47/38 47/38 Ｂ Ｃ Ｄ (72)発明者 高橋 哲也 大阪府枚方市山之上５丁目12番８号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/195 A61K 9/36 A61K 47/04 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）カルボキシメチルエチルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
   クシネート、エチルセルロース、及びメタアクリル酸−
   メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もし
   くは２種以上の結合剤と、二酸化ケイ素、メタケイ酸ア
   ルミン酸マグネシウム及び結晶セルロースから選ばれる
   １種もしくは２種以上の担体微粉末とよりなる、固溶体
   マトリックス中に、ジクロフェナクナトリウムを含有す
   る内核粒状体と、（ｂ）この内核粒状体の表面に、薬物
   放出制御物質としてカルボキシメチルエチルセルロース
   または／及びエチルセルロースよりなる被覆層を有し、
   更に、（ｃ）この被覆粒状体の表面に、上記（ａ）の内
   核粒状体の構成成分の微粉末及び親水性結合剤とよりな
   る付着層を有する、ジクロフェナクナトリウム持続性製
   剤。
2. 【請求項２】 ジクロフェナクナトリウムと、カルボキ
   シメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースアセテートサクシネート、エチルセルロー
   ス、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリ
   マーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤との重
   量比が、約１：０.２〜５である請求項１記載の持続性
   製剤。
3. 【請求項３】 ジクロフェナクナトリウムと、二酸化ケ
   イ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セル
   ロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末
   との重量比が約１：０.２〜５である請求項１記載の持
   続性製剤。
4. 【請求項４】 親水性結合剤が、ヒドロキシプロピルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デン
   プン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、
   キサンタンガム及びプルランから選ばれる１種もしくは
   ２種以上である請求項１記載の持続性製剤。
5. 【請求項５】 （ａ）の内核粒状体と（ｂ）の被覆層と
   （ｃ）の付着層の重量比が、約１０：１２：１５である
   請求項１記載の持続性製剤。
6. 【請求項６】 （ａ）の内核粒状体を構成する結合剤
   が、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及び
   メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから
   選ばれる１種もしくは２種とエチルセルロースとの組み
   合わせよりなる結合剤である、請求項１記載の持続性製
   剤。
7. 【請求項７】 （ａ）ジクロフェナクナトリウムを、カ
   ルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセル
   ロース、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコ
   ポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤
   と、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
   及び結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上
   の担体微粉末とを混和、練合、調粒して、固溶体マトリ
   ックス中にジクロフェナクナトリウムを含有する内核粒
   状体を得、（ｂ）この内核粒状体の表面に、薬物放出制
   御物質としてカルボキシメチルエチルセルロースまたは
   ／及びエチルセルロースを常法により被覆して被覆粒状
   体を得、さらに、（ｃ）この被覆粒状体の表面に、上記
   （ａ）の内核粒状体の構成成分の微粉末を親水性結合剤
   を用いて付着させることを特徴とする、ジクロフェナク
   ナトリウム含有持続性製剤の製法。
8. 【請求項８】 ジクロフェナクナトリウムと、カルボキ
   シメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースアセテートサクシネート、エチルセルロー
   ス、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリ
   マーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤との重
   量比が、約１：０.２〜５である請求項７記載の持続性
   製剤の製法。
9. 【請求項９】 ジクロフェナクナトリウムと、二酸化ケ
   イ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セル
   ロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末
   との重量比が約１：０.２〜５である請求項７記載の持
   続性製剤の製法。
10. 【請求項１０】 親水性結合剤が、ヒドロキシプロピル
    セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デ
    ンプン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウ
    ム、キサンタンガム及びプルランから選ばれる１種もし
    くは２種以上である請求項７記載の持続性製剤の製法。
11. 【請求項１１】 （ａ）の内核粒状体と(ｂ）の被覆層
    と(ｃ）の付着層の重量比が、約１０：１２：１５であ
    る請求項７記載の持続性製剤の製法。
12. 【請求項１２】 （ａ）の内核粒状体を構成する結合剤
    が、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及び
    メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから
    選ばれる１種もしくは２種とエチルセルロースとの組み
    合わせよりなる結合剤である、請求項１記載の持続性製
    剤の製法。