KR20110103113A - 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 - Google Patents

모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은 독특한 2상 용출 프로파일(즉시 방출상 및 지연 방출상)을 만족시킴으로써 초기에 모사프리드의 유효혈중농도에 빠르게 도달할 수 있고, 후기에는 유효혈중농도를 지속적으로 유지시켜 단일 제형으로 하루에 1회 복용만으로도 모사프리드의 약효를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.

Description

모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 {Sustained-release pharmaceutical composition comprising mosapride or salt thereof}
본 발명은 제어되는 용출 프로파일을 갖는, 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 모사프리드(mosapride, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((4-(4-플루오로벤질)-2-모폴리닐)메틸)벤즈아마이드)는 EP 243959 및 US 4870074에 소화관 운동 촉진제로 개시되어 있다.
Figure pat00001
모사프리드는 선택적 세로토닌(5-히드록시트립타민, 5-HT) 수용체 효능제로서, 소화관 콜린작동성 신경상의 세로토닌(5-HT) 수용체에 선택적으로 작용하여 신경말단에서 아세틸콜린의 유리를 촉진시키며, 상기 아세틸콜린은 소화관 평활근 운동을 촉진하여 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 한다. 모사프리드는 도파민 D2 수용체 차단 작용이 없어 추체외로 증상(eatrapyramidal symptoms), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화 유방), QT 연장작용(QT prolongation) 및 심부정맥 등의 부작용이 없다.
모사프리드는 일반적으로 하루에 3번 복용하며 식사와 무관하게 안정적으로 흡수되므로 식전, 식후 모두 복용 가능하다. 복용 후 신속히 약효발현이 되며 약 2주 투여로 소화기능 이상증상의 높은 개선효과를 가진다. 또한, 모사프리드는 1.4~2.0 시간의 짧은 생체학적 반감기를 나타내며, Cmax(약물 투여 후 최고 혈중 농도) 및 AUC(혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적)는 5~40 mg까지는 용량에 비례해 증가한다.
모사프리드는 위장관에서 약 93%가 흡수되지만, 수용액에서 용해도가 높지 않고 생체 이용률이 낮으며, 또한 반감기(half life)가 짧기 때문에 하루에 수 차례(예를 들어, 모사프리드 5 mg×3회) 투여되어야 하는 문제점을 가지고 있다. 모사프리드는 물리화학적 특성상 체내로 흡수되면 매우 빠른 속도로 대사되고 소실되기 때문에, 실제 시판중인 속방형 또는 즉방형 제형들은 혈중 지속시간이 매우 짧아 실제 약물 작용기간이 짧다는 문제점을 갖는다.
이를 개선하기 위하여, 국제공개특허 WO 03/11256 A1호는 모사프리드를 수용성 하이드로겔을 이용하여 서방출성 매트릭스 정제로 제조한 지속방출형 정제를 제안하고 있지만, 상기의 수용성 하이드로겔을 이용한 단일층 매트릭스 제형은 모사프리드의 유효 혈중 농도를 신속하게 달성하기 어렵다는 단점이 있다.
단순한 약물의 서방형 패턴으로는 신속한 그리고 일정한 약효 특성을 만족시키기 어렵다는 점을 고려할 때, 투여 후 빠른 약효 발현을 나타내면서도 서방출이 가능하도록 특수한 방출 비율과 양상을 갖는 약물을 디자인하는 것이 바람직할 것이다.
이에 본 발명자들은 독특한 용출 프로파일을 만족시키는 2개의 상(biphase)을 갖는 모사프리드 함유 서방형 약학 조성물을 제조하였으며, 상기 용출 프로파일을 통해서 모사프리드의 초기 유효혈중농도의 도달 및 후기 유효혈중농도의 유지가 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 독특한 2상(biphasic) 용출 프로파일을 나타내는 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 모사프리드의 즉방형 부 및 서방형 부를 갖는 약학 조성물로서,
한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 37℃ 수성 완충액에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 10% 내지 50%가 방출되고,
2) 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 50%~95%의 방출이 6 내지 16시간 사이에 달성됨.
본 발명에 따른 약학 조성물은 독특한 2상 용출 프로파일(즉시 방출상 및 지연 방출상)을 만족시킴으로써 초기에 모사프리드의 유효혈중농도에 빠르게 도달할 수 있고, 후기에는 유효혈중농도를 지속적으로 유지시켜 단일 제형으로 하루에 1회 복용만으로도 모사프리드의 약효를 높일 수 있을 뿐만 아니라 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
도 1 및 2는 본 발명의 실시예 1 내지 3에서 즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 비율을 달리하여 제조된 이층 정제들의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 3 및 4는 본 발명의 비교예 1 내지 2에서 즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 비율을 달리하여 제조된 이층 정제들의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 5 및 6은 본 발명의 실시예 4 내지 6에서 방출 조절성 고분자에 종류를 달리하여 제조된 이층 정제들의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 7 및 8은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 지연방출 펠렛을 포함하는 캡슐제의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 9 및 10은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 지연방출 펠렛을 포함하는 이층정제의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 11 및 12는 본 발명의 실시예 9에서 제조된 즉시방출상인 약물코팅층을 포함하는 정제의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 13 및 14는 본 발명의 실시예 10에서 지연방출 핵층을 포함하는 핵정으로 제조된 정제의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 15 및 16은 본 발명의 실시예 11에서 제조된 즉방형 부 미니-정제와 서방형 부 미니-정제를 포함하는 캡슐제의 물 및 pH 1.2에서의 각각의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 17은 본 발명의 실시예 1 내지 3에서 제조된 이층 정제 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 18은 본 발명의 비교예 1 내지 2에서 제조된 이층 정제 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 19는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 이층 정제 및 시판 대조약(가스모틴®정) 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 본 발명은 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 모사프리드의 즉방형 부 및 서방형 부를 갖는 약학 조성물로서,
한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 37℃ 수성 완충액에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 10% 내지 50%가 방출되고,
2) 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 50%~95%의 방출이 6 내지 16시간 사이에 달성됨.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 하기의 용출 프로파일을 만족할 수 있다:
1) 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 20% 내지 40%가 방출되고,
2) 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 60%~90%의 방출이 8 내지 14시간 이내에 달성됨.
본 발명의 조성물은 모사프리드 또는 이의 염을 2상의 프로파일(biphasic profile)에 따라 용출시키는데, 제1상은 즉방형(또는 속방형, 즉시 방출형) 상으로서 즉방형 부에 의해, 그리고 제2상은 서방형(또는 지연 방출형) 상으로서 서방형 부에 의해 제어 방출된다. 본 발명에 따른 모사프리드 함유 조성물은 한 제형 내에서 즉방형 부와 서방형 부 각각에 의한 즉방형 상과 서방형 상의 용출 양상의 분리가 가능하므로, 서로의 방출에 영향을 주지 않으면서 다른 방출 양상을 나타내야 하는 제제의 제어 방출이 가능하다.
또한 본 발명에 따른 서방형 약학 조성물은 즉방형 부와 서방형 부를 적절한 비율로 포함함으로써 신속한 용출로 인해 치료학적으로 유효한 모사프리드의 초기 유효혈중농도에 빠르게 도달할 수 있으며, 이후에는 모사프리드가 서서히 방출되기 때문에 지속적으로 유효혈중농도를 유지시킬 수 있다. 본 발명에 의한 2상으로 구성된 방출 패턴은 일반적인 방출 패턴을 늘리는 것을 말하는 것이 아니라 특정 시간구간에서 특정 범위의 방출이 이루어져야만 약효의 항상성이 나타남을 의미한다. 또한 하루 중 활동시간을 제외한 야간시간에까지 약효가 지속되어 수면시간에도 위장관운동이 활성화되지 않도록 방출기간을 구체적으로 설정하는 것이 필요하다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제1상 또는 즉방형 상은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 0 내지 30분에 얻어지는 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 37℃ 수성 완충액 중에서 한국 약전(또는 미국 약전)에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 일반적인 기기로 수행하는 방법, 또는 당업자에게 잘 알려져 있을 정도로 여기에 일부 변화를 주는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제1상에서 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 40%가 방출된다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제2상 또는 서방형 상은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 측정된 30분 후의 용출 프로파일 부분이다. 본 발명에 따른 제제의 일 실시양태에서, 제2상에서의 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 50%~95%의 방출에 소요되는 시간이 6 내지 16시간, 바람직하게는 60%~90%의 방출에 소요되는 시간이 8 내지 14시간 사이이다. 본 발명에 따른 예시적인 조성물은 도 1에 나타낸 바와 같이, 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 약 30%가 즉방형 상 중에 방출되고, 제2상은 상기 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 약 90%가 서방형 상 중인 12시간 부근에 용출된다.
제1상의 신속한 방출은 모사프리드의 용출이 조속히 이루어져 치료학적 유효량의 모사프리드 농도를 조기에 달성할 수 있게 하며, 제2상의 지속적인 방출은 이의 유효량을 장기간 유지할 수 있게 한다.
상기와 같은 용출 프로파일이 핵심적인 이유는 모사프리드 자체의 약효 특성상 하루에 일반적으로 복용하는 양을 섭취하는 경우 최대 혈중 농도를 넘기지 않으면서도 빠른 약효 발현을 나타내기 위함이다. 본 연구자들이 여러 번의 임상시험을 통해 검증한 결과, 본 발명이 제시하고 있는 즉방형 부의 용출보다 방출이 늦은 경우에는 신속한 약효가 발현되지 않아 위장관 운동의 개선이 식후에 빠르게 나타나지 않으며, 이보다 빠른 경우에는 최대 혈중농도를 초과하여 부작용 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 제시한 최적의 즉방형 부와 서방형 부의 비율은 상기 문제점을 해결할 수 있다. 또한 제시하는 즉방출이 일어나고 본 발명자들이 설정된 서방출이 그다음 나타나는 경우에는 일반적으로 서방제형의 PK 프로파일에서 보기 어려운 완벽한 1차 방출 양상으로서 로그 변환한 그래프 상에서 Cmax에 도달한 다음 약물의 반감기(약 3시간)가 지난 다음부터는 거의 직선성을 유지(r2>0.85)하는 것을 특징으로 하고 있다. 이것은 시판중인 일반 즉방출제형의 소실속도를 완벽하게 변경하였음을 의미하고 약물 고유의 특성인 체내 소실율을 제형으로서 제어함으로써 일정한 위장관운동을 유도할 수 있음을 확인할 수 있었다. 본 발명은 모사프리드의 지나치게 짧은 반감기로 인해 하루에 반복적으로 나타나는 약효 중단 효과를 단순히 지속하는 것이 아니라 일정한 방출로 인해 일정하고 규칙적인 위장관운동을 유도할 수 있는 것을 가장 큰 특징으로 하고 있다. 또한 수면시간 이전에 방출이 완료되어 수면시간에서까지 약효발현을 통해 지속적으로 위장관운동이 활성화되지 않도록 약물의 방출시간을 한정하는 것이 매우 중요하다. 이로 인해 수면장애가 유발될 수도 있는 환자들의 불편을 막을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 모사프리드 또는 이의 염의 활성성분을 단위 용량 당 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg의 유효량으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 즉방형 부가 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 20 내지 40%를 포함하고, 서방형 부가 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 60 내지 80%를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 즉방형 부 및 서방형 부는 각각 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는데, 각각의 부에 사용되는 담체로는 목적하는 용출 프로파일을 달성하는 수준에서 통상적으로 사용되는 것들을 적의 선택하여 제제화를 위해 통상적으로 사용되는 적절한 양으로 사용할 수 있다.
구체적으로, 서방형 부는 약제학적으로 허용가능한 희석제로서 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슐, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다. 활택제로는 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 방출 조절제(서방성 기제)로서 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 (메타)아크릴레이트 공중합체, 친수성 또는 소수성 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐 화합물 및 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다. 구체적인 방출 조절제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 구아검, 로커스트빈검, 트라가칸스검, 카라기난, 아카시아검, 잔탄검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 타라검, 타마린드검, 가티검, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌유도체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 펙틴유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 플루란, 만난, 퍼셀레란, 칼라기난, 글루코사민, 키토산, 키틴, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 한천, 알부민, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체가 포함된다. 이 때, 방출 조절제는 서방형 부 총 중량을 기준으로 5 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 분말, 펠렛, 캡슐, 정제, 코팅정제 또는 이들의 조합의 투여형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 즉방형 부의 층 및 서방형 부의 층으로 이루어지는 이층 정제의 형태로 제조되거나, 또는 매트릭스 내에 포함된 지연 방출 코팅 펠렛을 포함하는 정제로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 중 즉방형 부는 본 발명에서 예를 들면 즉시 방출 정제 또는 펠렛과 같은 단일 제약학적 즉방출성 단위로서, 캡슐 또는 정제의 형태로 즉방출성 제제화된 몇 개의 이러한 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 즉시 방출층으로서; 또는 한층 이상의 코팅된 정제 또는 펠렛에서 즉시 방출 코팅층으로서 이해될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 중 서방형 부는 본 발명에서, 예를 들면, 지연 방출 정제 또는 펠렛과 같은 제약학적 지연 방출 단위로서; 캡슐 또는 정제로 제제화된 몇 개의 지연 방출 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 지연 방출층으로서; 한층 이상의 코팅된 정제에서 지연 방출 코어 또는 지연 방출 코팅층으로서; 또는 붕해하는 정제 내 지연 방출 펠렛으로서 이해될 수 있다.
즉방형 부 및 서방형 부가 동시에 1회 복용 제형을 구성하나 체내에서 방출이 나뉘어 특정 방출 양상을 나타내는 제제가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 조성물은 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 정제는 습윤 과립화 공정으로 제조될 수 있는데, 이 공정에서 즉방형 부 및 서방형 부가 개별적으로 제조된다. 적당하게는, 즉방형 부 또는 서방형 부 중 어느 하나에 대해 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체가 스크리닝되어 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내에서 혼합된다. 이 혼합물은 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내로 분무된 과립화 용액(일반적으로 정제수, 정제수 중에 용해시킨/분산시킨 붕해제, 또는 정제수 또는 적당한 용매 중에 용해된/분산된 약물)을 첨가함으로써 과립화된다. 필요한 경우, 습윤제, 예를 들어 계면활성제를 첨가할 수 있다. 생성되는 (임의적으로 펠렛화된) 과립은, 트레이, 유동층 또는 마이크로파 건조 기술에 의해 보통 잔류 수분이 1 내지 5%가 되도록 건조된다. 건조된 과립을 분쇄하여 입자 크기가 일정하게 되도록 하고, 필요에 따라 과립을 과립외(extragranular) 부형제, 일반적으로는 윤활제 및 글리던트(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소)와 혼합시킨다. 그런 다음, 개별적으로 제조된 즉방형 과립 및 서방형 과립을 (이중층 정제 압축기와 같은) 회전식 정제 압축기를 사용하여 전형적으로 100 내지 600mg의 범위로 함께 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터 내에서 전형적으로 1 내지 5%의 수성의 막 코트(coat)가 얻어지도록 코팅한 다음, 왁스로 폴리싱(polishing)할 수 있다.
이와는 달리, 직접적인 타정 공정으로 정제를 제조할 수 있다. 적당하게는, 즉방형 부 및 서방형 부에 대해 상기 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 개별적으로 스크리닝한 다음 적당한 혼합기, 예를 들어 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형의 혼합기 내에서 혼합시킨다. 필요에 따라, 그 밖의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 첨가시키고 추가로 혼합시킨다. 상기 개별적으로 제조된 즉방형 부 및 서방형 부를 결합시켜서 상기한 바와 같은 회전식 정제 압축기를 사용하여 함께 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터로 코팅할 수 있다.
또한, 습식 과립화 공정 및 직접 타정 공정 모두를 사용하여 정제를 제조할 수도 있다. 예를 들어, 서방형 부는 상기한 바와 같은 습식 과립화로 제조할 수 있는 반면, 즉방형 부는 직접 타정용 부형제를 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 즉방성 모사프리드의 시판되고 있는 혼합물을 직접 타정용으로 사용할 수도 있다. 그런 다음, 이 2개의 상을 결합시키고, 상기한 바와 같이 함께 타정할 수 있다.
적당하게는, 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 스크리닝하고 적당한 혼합기, 예를 들어 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형 혼합기 중에서 혼합시켜서 즉방형 부 및 서방형 부를 개별적으로 제조함으로써 캡슐을 제조할 수 있다.
필요에 따라, 전형적으로 윤활제 및 글리던트와 같은 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 담체를 첨가한 다음, 이 혼합물을 혼합시킨다. 그 다음, 개별적으로 제조된 즉방형 부 및 서방형 부를 혼합시키고, 이것을 표준형 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐 내에 적절한 양으로 충전시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하루에 3회 투여하는 종래의 복약 방법과는 달리, 단일 제형으로 1일 1회 복용만으로도 우수한 모사프리드의 치료효과를 제공할 수 있어 복약 순응도 또한 크게 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 들어 설명하고자 하지만, 이로써 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 함량 비율에 따른 이층정의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량과 같이, 즉방형 부 및 서방형 부 내의 모사프리드 함량을 달리하여 이층 정제를 제조하였다. 실시예 1의 경우 즉방형 부 내의 모사프리드 함량이 모사프리드 전체 중량에 대하여 20%가 되도록 하였고, 실시예 2는 30%, 실시예 3은 40%가 되도록 하였다. 구체적인 제조과정은 다음과 같다.
<단계 1> 즉방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 즉방형 부를 제조하였다.
<단계 2> 서방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스(저점도)를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 방출조절용 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도)를 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다.
<단계 3> 이층 정제의 제조
상기 제조된 즉방형 부 및 서방형 부 각각을 이층정 타정기(BB-11, RIVA)를 사용하여 타정하여 각각의 층으로 구성된 이층 정제를 제조하였다. 제조한 이층 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름코팅하였다.
구 분 실시예1 실시예2 실시예3
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 3.174 4.761 6.348
부형제 유당수화물 63.776 62.189 60.602
부형제 옥수수전분 32.5 32.5 32.5
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.6 2.6 2.6
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 26 26 26
활택제 스테아르산마그네슘 1.3 1.3 1.3
활택제 경질무수규산 0.65 0.65 0.65
합계(mg/정) 130.0 130.0 130.0
서방형부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 12.696 11.109 9.522
부형제 유당수화물 102.554 120.141 93.728
부형제 미결정셀룰로오스 40.0 40.0 40.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
4000cps		 27 15 35
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(고점도)		 9 5 13
활택제 경질무수규산 1.25 1.25 1.25
활택제 스테아르산마그네슘 2.5 2.5 2.5
코팅제 오파드라이 12.0 12.0 12.0
합계(mg/정) 342.0 342.0 342.0
비교예 1 내지 2: 즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 함량 비율에 따른 이층정의 제조
즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 함량에 따른 효과를 비교하기 위하여, 하기 표 2와 같은 조성으로 상기 실시예와 동일하게 이층정을 제조하였다. 비교예 1은 즉방형 부 내의 모사프리드 함량이 모사프리드 전체 중량에 대하여 10%가 되도록 하고, 비교예 2는 50%가 되도록 하였다.
구 분 비교예1 비교예2
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 1.588 7.94
부형제 유당수화물 65.362 59.01
부형제 옥수수전분 32.5 32.5
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.6 2.6
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 26 26
활택제 스테아르산마그네슘 1.3 1.3
활택제 경질무수규산 0.65 0.65
합계(mg/정) 130.0 130.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 14.292 7.94
부형제 유당수화물 121.958 83.31
부형제 미결정셀룰로오스 40.0 40.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
4000cps		 10 45
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(고점도)		 5 15
활택제 경질무수규산 1.25 1.25
활택제 스테아르산마그네슘 2.5 2.5
코팅제 오파드라이 12.0 12.0
합계(mg/정) 342.0 342.0
실시예 4 내지 8: 방출 조절용 고분자에 따른 모사프리드 함유 이층정의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량과 같이, 방출 조절용 고분자를 달리하여 모사프리드 함유 이층 정제를 제조하였다.
<단계 1> 즉방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 24메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 즉방형 부를 제조하였다.
<단계 2> 서방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스(저점도)를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 방출조절용 고분자로서 폴리에틸렌옥사이드(실시예 4), 히드록시프로필셀룰로오스(고점도, 실시예 5), 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(실시예 6), 가교된 폴리비닐피롤리돈(실시예 7) 또는 잔탄검(실시예 8)을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다.
<단계 3> 이층 정제의 제조
상기 제조된 즉방형 부 및 서방형 부 각각을 이층정 타정기(BB-11, RIVA)를 사용하여 타정하여 각각의 층으로 구성된 이층 정제를 제조하였다. 제조한 이층 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름 코팅하였다.
구 분 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232 4.232 4.232 4.232 4.232
부형제 유당수화물 62.718 62.718 62.718 62.718 62.718
부형제 옥수수전분 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 26 26 26 26 26
활택제 스테아르산마그네슘 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
활택제 경질무수규산 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65
합계(mg/정) 130.0 130.0 130.0 130.0 130.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 11.639 11.639 11.639 11.639 11.639
부형제 유당수화물 103.611 103.611 103.611 103.611 103.611
부형제 미결정셀룰로오스 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 27 27 27 27 27
부형제 폴리에틸렌옥사이드 15 - - - -
부형제 히드록시프로필셀룰로오스(고점도) - 10 - - -
부형제 가교된 나트륨
카르복시메틸셀룰로오스		 - - 20 - -
부형제 가교된 폴리비닐피롤리돈 - - - 10 -
부형제 잔탄검 - - - - 15
활택제 경질무수규산 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
활택제 스테아르산마그네슘 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
코팅제 오파드라이 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
합계(mg/정) 348.0 343.0 353.0 343 348
실시예 9: 지연 방출 펠렛을 포함하는 모사프리드 함유 캡슐의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 다음과 같이 지연 방출 펠렛을 포함하는 모사프리드 함유 캡슐을 제조하였다.
<단계 1> 즉방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 즉방형 부를 제조하였다.
<단계 2> 서방형 부 약물코팅층 형성
25~30메쉬 크기의 논-파레일(non-pareil) 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 모사프리드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (저점도) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cps를 물과 메탄올의 혼합용액(1:2, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물 코팅층을 형성시켰다. 코팅 조건은 스프레이 에어 2.7bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 4~7 및 아울렛 에어 플렛 28%로 하였다.
<단계 3> 서방형 부 용출 조절층 형성
단계 2에서 얻어진 약물 코팅층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 메탄올의 혼합용액 (1:41.5, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 방출 조절성 막층을 형성시켰다. 코팅 조건은 스프레이 에어 2.8bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 5~18 및 아울렛 에어 플렛 28%로 하였다.
<단계 4> 캡슐 충진
상기 제조된 즉방형 과립부 및 서방형 펠렛부를 캡슐 충진기(DMF1500, 대산 파마텍)를 이용하여 1호 캡슐에 충진시켰다.
구 분 실시예9
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232
부형제 유당수화물 64.489
부형제 옥수수전분 32.5
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.6
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 26
활택제 스테아르산마그네슘 1.3
활택제 경질무수규산 0.65
합계(mg/정) 130.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산 모사프리드 11.639
부형제 Celphere 120
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 8.69
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cps 2.0
부형제 에틸셀룰로오스 8.7
용 매 메탄올 158
코팅제 오파드라이 9.2
합계(mg/정) 292.0
실시예 10 : 지연 방출 펠렛을 포함하는 모사프리드 함유 이층정의 제조
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 지연 방출 펠렛을 포함하는 모사프리드 함유 이층 정제를 제조하였다.
<단계 1> 즉방형 부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 즉방형 부를 제조하였다.
<단계 2> 서방형 부 약물코팅층 형성
25~30메쉬 크기의 논-파레일(non-pareil) 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 모사프리드 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 메탄올의 혼합용액 (1:2, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물 코팅층을 형성시켰다. 코팅 조건은 스프레이 에어 2.7bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 4~7 및 아울렛 에어 플렛 28%로 하였다.
<단계 3> 서방형 부 방출 조절층 형성
단계 2에서 얻어진 약물 코팅층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 메탄올의 혼합용액 (1:41.5, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 방출 조절성 막층을 형성시켰다. 코팅 조건은 스프레이 에어 2.8bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 5~18, 아울렛 에어 플렛 28%로 하였다.
그리고 나서 35메쉬로 체과한 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도), 미결정셀룰로오스, 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다.
<단계 4> 이층 정제의 제조
상기 제조된 즉방형 부 및 서방형 부 각각을 이층정 타정기(BB-11, RIVA)를 사용하여 타정하여 각각의 층으로 구성된 이층 정제를 제조하였다. 제조한 이층 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름 코팅하였다.
구 분 실시예 10
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232
부형제 유당수화물 56.989
부형제 옥수수전분 32.5
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.6
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 26
활택제 스테아르산마그네슘 1.3
활택제 경질무수규산 0.65
합계(mg/정) 130.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산 모사프리드 11.639
부형제 Celphere 120
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.89
부형제 미결정셀룰로오스 48.1
활택제 경질무수규산 1.2
활택제 스테아르산마그네슘 1.2
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도) 10.0
부형제 에틸셀룰로오스 8.7
용 매 메탄올 158
코팅제 오파드라이 12
합계(mg/정) 340.0
실시예 11: 약물 코팅층을 포함하는 모사프리드 함유 정제의 제조
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 모사프리드 함유 코팅정제를 제조하였다.
<단계 1> 서방부 정제 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 24메쉬로 체과한 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다. 상기 서방형 부를 연발 타정기(Picola D-8, RIVA)로 타정하여 정제를 제조하였다.
<단계 2> 약물코팅 공정
에탄올(발효주정)과 물의 혼합용액(65:35, 중량비)에 모사프리드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프로필렌클리콜 6000 및 유드라짓 E100을 녹여 코팅 용액(즉방형 부)을 조제하고, 단계 1의 서방형 부 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 상기 코팅 용액으로 코팅하였다.
구 분 실시예 11
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232
코팅제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3.125
코팅제 프로필렌글리콜6000 0.3215
코팅제 유드라짓 E100 0.0015
용 매 에탄올 84.5
합계(mg/정) 130.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 11.639
부형제 유당수화물 99.431
부형제 미결정셀룰로오스 40.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cps 27
부형제 히드록시프로필셀룰로오스(고점도) 9
활택제 경질무수규산 1.25
활택제 스테아르산마그네슘 2.5
코팅제 오파드라이 12.0
합계(mg/정) 300.0
실시예 12 지연방출 핵층을 포함하는 모사프리드 함유 정제의 제조
하기 표 7의 성분 및 함량으로 지연방출 핵층을 포함하는 모사프리드 함유 정제를 제조하였다.
<단계 1> 서방형 부 핵층 정제 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다. 상기 서방형 부를 연발 타정기(Picola D-8, RIVA)로 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 제조한 서방형 부 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름코팅하였다.
<단계 2> 즉방형 부 외층 정제 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 즉방형 부의 혼합물을 제조하였다.
<단계 3> 핵층 포함 정제 제조
상기 제조된 서방형 부의 핵정과 즉방형 부의 과립물을 단발 타정기(EKO, Korsch)를 사용하여 타정하여 핵층을 포함하는 정제를 제조하였다. 제조한 핵정을 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름코팅하였다.
구 분 실시예 12
서방형 부
핵층부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 11.639
부형제 유당수화물 25.611
부형제 미결정셀룰로오스 20.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cps 27.0
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도) 12.0
활택제 경질무수규산 1.25
활택제 스테아르산마그네슘 2.5
코팅제 오파드라이 5.0
합계(mg/정) 110.0
즉방형 부 외층
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232
부형제 유당수화물 158.568
부형제 옥수수전분 80
부형제 미결정셀룰로오스 175.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 5.5
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 48
활택제 스테아르산마그네슘 2.5
활택제 경질무수규산 1.2
코팅제 오파드라이 15
합계(mg/정) 600.0
실시예 13 : 즉방형 부 및 서방형 부 미니-정제를 포함하는 모사프리드 함유 캡슐의 제조
<단계 1> 즉방형 부 미니정제의 제조
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 즉방형 부 미니-정제를 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드 및 미결정셀룰로오스를 35메쉬로 체과한 후 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)로 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 즉방형 부를 제조하였다. 상기 즉방형 부를 단발 타정기(EKO, Korsch)로 타정하였다. 제조한 미니 정제정을 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름 코팅하였다. 상기 미니-정제의 직경은 2-4 mm 범위이다.
<단계 2> 서방형 부 미니정제의 제조
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 서방형 부 미니-정제를 제조하였다. 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 구연산 모사프리드, 미결정셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도)를 35메쉬로 체과한 후 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방형 부를 제조하였다. 상기 서방형 부를 단발 타정기(EKO, Korsch)로 타정하였다. 상기 미니-정제의 직경은 4-6 mm 범위이다.
<단계 3> 서방형 부 미니정제의 방출 조절층 형성
단계 2에서 얻어진 서방부 미니-정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 메탄올의 혼합용액(1:41.5, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 방출 조절성 막층을 형성시켰다. 코팅 조건은 스프레이 에어 1.7 bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 5~7, 팬스피드 10~15rpm으로 하였다. 상기 방출 조절층이 형성된 미니-정제를 오파드라이로 필름 코팅하였다. 상기 즉방형 부 미니정제와 서방형 부 미니정제를 경질캡슐에 충진시켰다.
구 분 실시예 13
즉방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 4.232
부형제 미결정셀룰로오스 16.668
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 1.1
활택제 탈 크 0.25
활택제 스테아르산마그네슘 0.50
활택제 경질무수규산 0.25
코팅제 오파드라이 1.0
합계(mg/정) 24.0
서방형 부
(mg/정)		 주성분 구연산모사프리드 11.639
부형제 미결정셀룰로오스 43.986
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 3.025
부형제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (고점도) 14.0
코팅제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.55
코팅제 에칠셀룰로오스 8.4
활택제 경질무수규산 0.70
활택제 스테아르산마그네슘 0.70
용 매 메탄올 154.0
코팅제 오파드라이 3.0
합계(mg/정) 110.0
시험예 1: 용출시험
실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 모사프리드 함유 제형들을 대상으로, 용출기(Vankel VK7025 Vk8000, USA)를 이용하여, 하기의 조건하에서 용출 시험하였으며, 그 결과를 도 1 내지 16에 나타내었다.
[용출시험조건]
용출액: 물 및 pH 1.2, 900 mL
온도: 37±0.5℃
시험법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 캡슐의 경우 싱커(Sinker) 사용
패들 회전 속도: 50 rpm
실시예 1 내지 13의 경우, 도 1, 2 및 5 내지 16에서 보는 바와 같이 즉방층의 빠른 붕해로 인하여 30분 이내에 구연산 모사프리드의 즉방형 부의 방출이 완료되고, 그 후 방출 조절성 고분자의 역할에 의하여 서방부의 방출이 일어나는 것을 알 수 있다. 또한, 도 1 및 2에 나타난 실시예 1 내지 3의 결과를 보면, 즉방형 부와 서방형 부의 약물의 비율을 조절함으로써 즉시방출과 지연방출을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다.
한편, 비교예 1 내지 2의 경우, 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이 즉방층의 빠른 붕해로 30분 이내에 구연산 모사프리드의 방출이 완료되고 그 후 방출조절성 고분자의 역할로 서방부의 방출이 일어나지만, 실시예 1 내지 3과는 달리 30분 용출율이 약 10%로 매우 낮거나 50%로 매우 높았다. 이는 실시예 1 내지 3의 경우에는 즉방층 내 모사프리드의 비율이 약 20~40%인데 반하여 비교예 1은 약 10% 비교예 2는 약 50%이기 때문인 것으로 판단된다.
도 5, 6(실시예 4 내지 8)에서는 서방형 부의 방출이 제어방출용 고분자에 종류에 의해서 다양한 패턴을 나타낼 수 있음을 알 수 있으며 이를 통하여 제어방출용 고분자의 단독 또는 복합하여 제조할 경우 다양한 용출양상의 방출상을 얻을 수 있을 것으로 판단된다. 도 7 내지 10(실시예 9 내지 10)에서는 제어방출용 고분자를 코팅하여 제조된 펠렛이 지연 방출됨으로써 캡슐 또는 이층정제 통하여 즉시방출과 지연방출을 조절할 수 있음을 알 수 있다. 도 11 및 12(실시예 11)에서는 서방형 정제에 즉방형 약물층을 코팅함으로써 즉시방출상인 약물 코팅층이 즉시 용출되고 그 후 지연방출상인 서방형 부가 용출되는 것을 알 수 있다. 도 13 및 14(실시예 12)에서는 외층인 즉방형 부가 즉시 용출되고 내층인 서방형 부가 지연 방출됨으로서 2상 용출 프로파일을 나타냄을 알 수 있다. 도 15 및 16(실시예 13)에서는 캡슐이 5분 이내에 붕해된 후 즉방형 부 미니정제가 즉시 용출되는 동시에 서방형 부 미니정제의 방출이 일어나는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프리드 함량에 따른 이층정의 임상시험을 통한 혈중농도변화 평가
즉방형 부 및 서방형 부 내 모사프라이드 함량에 따른 이층정의 흡수패턴을 살펴보기 위하여, 실시예 1 내지 3의 이층 정제를 비교예 1 내지 2의 이층 정제와 비교하였다. 구체적으로, 건강한 성인 남성 20명을 대상으로, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2의 모사프리드 함유 이층 정제(모사프리드 15mg 함유)를 투여하여 혈중농도의 변화를 측정하였다.
투약방법으로 남성 20명을 무작위로 5개군으로 나눈 뒤 실시예 1 내지 3 및 비교예 1내지 2에서 제조한 이층 정제를 시험 개시와 함께 투약하였으며, 복용 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18시간에 채혈하고, LC-MS를 이용하여 혈액을 전 처리한 샘플들로부터 혈장 내 모사프리드의 농도를 측정하였다. 측정결과를 하기 표 9와 도 17 및 18에 나타내었다.
AUC, hr.ng/mL Cmax, ng/mL
실시예 1 302.22 ± 152.88 39.61 ± 25.58
실시예 2 297.28 ± 182.45 51.59 ± 38.45
실시예 3 305.91 ± 208.33 61.89 ± 42.58
비교예 1 253.55 ± 130.58 28.16 ±19.53
비교예 2 329.22 ± 258.28 81.25 ± 69.26
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 이층 정제들은 AUC(곡선하면적)의 경우 유의적인 차이를 보이지 않았으며, Cmax 항목에서는 각각 39.61 ng/mL, 51,59 ng/mL 및 61.89 ng/mL로 나타났는데, 이는 투약 후 즉방출되는 즉방형 부의 비율에 따라 생체 내 모사프리드의 최대혈중농도가 조절될 수 있음을 보여준다. 따라서, 즉방형 부의 비율을 적절하게 조절하여 즉방출로 유효혈중 농도범위를 즉시 달성한 후, 서방형 부의 지연방출을 조절함으로써 약물의 혈중농도를 원하는 시간까지 유지시킬 수 있을 것이다.
그러나, 비교예 1 내지 2의 이층 정제의 흡수패턴의 경우 평균 AUC는 각각 253.55 hr.ng/mL와 329.22 hr.ng/mL로 실시예 1 내지 3에 비해 비교예 1의 경우 약 80% 수준을 나타내었으며 비교예 2의 경우 110% 수준을 나타내었다. 또한, Cmax의 경우 비교예 1은 28.16 ng/mL, 비교예 2는 81.25 ng/mL로 나타났으며, 이는 현재 시판중인 대조약 가스모틴정 5 mg(대웅제약)의 Cmax가 50~60 ng/mL인 것을 고려할 때 비교예 1은 약 40%~50% 정도 낮은 수준이고, 비교예 2는 약 30~60% 정도 높은 수준이다. 상기와 같이 대조약에 비해 AUC 및 Cmax값이 낮거나 높은 경우, 복용시 약효를 충분히 나타내지 못하거나 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 대조약과의 약효 동등성을 고려할 때, 즉방형 부와 서방형 부의 비율이 20~40% : 60~80%가 적절함을 알 수 있다.
실험예 3: 임상시험을 통한 혈중농도변화 평가
실시예 2에서 제조한 모사프리드 함유 이층 정제의 흡수패턴을 평가하였다. 구체적으로, 건강한 성인 남녀 16명을 대상으로, 실시예 2의 모사프리드 함유 이층 정제(모사프리드 15 mg 함유) 및 대조군으로 시판중인 구연산 모사프리드 속방정(가스모틴®정 5 mg 함유; 대웅제약)을 투여하여 혈중농도의 변화를 측정하였다.
투약방법으로 1기 투약군 중 1군은 실시예 2의 이층 정제를 시험 개시와 함께 투약하고, 2군은 가스모틴® 1정을 시험 개시와 함께 투약하고 6시간 이후 2차 투약하고 다시 6시간 이후 3차 투약하였다. 일정기간의 휴약 기간을 가진 후, 2기 투약군에 대해서 1군과 2군의 투약 샘플을 교차한 것을 제외하고는 1기 투약법과 같은 방법으로 투약하였다.
복용한 다음 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 4, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.5, 8, 10, 12, 12.25, 12.5, 12.75, 13, 13.5, 14, 16 및 18시간에 채혈하고, LC-MS를 이용하여 혈액을 전처리한 샘플들로부터 혈장 내의 모사프리드 농도를 측정하였다. 측정결과를 하기 표 10 및 도 19에 나타내었다.
AUC, hr.ng/mL Cmax, ng/mL
대조약 X 3회 290.99 ± 192.33 53.63 ± 31.60
시험약 X 1회 303.27 ± 205.17 55.06 ± 35.70
*로그변환한 AUC 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.8744≤δ≤1.1480
*로그변환한 Cmax 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.8194≤δ≤1.1629
대조약인 가스모틴® 3회/일 투여한 것과 시험약을 1회/일 투여한 것의 체내 약물동태를 비교한 결과, 약물동태학적 파라미터인 AUC 와 Cmax 항목에서 대조약 대비 시험약이 각각 104.2%, 102.6% 수준으로 나타났다. 이는 오랜기간 동안 충분히 약효가 입증된 대조약과 매우 유사한 수준으로서 시험약 복용시 대조약과의 약효의 동등성을 확보하면서 환자의 복약순응도를 향상시키는 효과를 기대할 수 있다.

Claims (9)

  1. 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 모사프리드의 즉방형 부 및 서방형 부를 갖는 약학 조성물로서,
    한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 37℃ 수성 완충액에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    1) 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염 총 중량의 10% 내지 50%가 방출되고,
    2) 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 50%~95%의 방출이 6 내지 16시간 사이에 달성됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    1) 30분 이내에 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 20% 내지 40%가 방출되고,
    2) 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 60%~90%의 방출이 8 내지 14시간 사이에 달성됨.
  3. 제1항에 있어서, 상기 즉방형 부가 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 20 내지 40%를 포함하고, 상기 서방형 부가 모사프리드 또는 이의 염의 총 중량의 60 내지 80%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 서방형 부가 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 (메타)아크릴레이트 공중합체, 친수성 또는 소수성 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐 화합물 및 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 방출 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방출 조절제가 서방형 부의 총 중량을 기준으로 5 내지 80 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 분말, 펠렛, 캡슐, 정제, 코팅정제 또는 이들의 조합의 투여형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 정제가 즉방형 부의 층 및 서방형 부의 층으로 이루어지는 이층 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 정제가 매트릭스 내에 포함된 지연 방출 코팅 펠렛을 포함하는 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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