JPWO2011111818A1 - モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明はモサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関し、本発明の組成物は独特な2相溶出プロファイル(即時放出相および遅延放出相)を満足させることによって、初期のモサプリドの有効血中濃度に早く到達することができ、後期に有効血中濃度を持続的に維持させ、単一剤形として一日に1回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけでなく、服薬順応度も向上させることができる。
Description
本発明は、制御された溶出プロファイルを有する、モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関する。
下記化学式1のモサプリド(mosapride、(±)4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−((4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル)メチル)ベンズアミド)は、特許文献1および特許文献2に、消化管運動促進剤として開示されている。
モサプリドは選択的セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5−HT)受容体作動剤として、消化管コリン作動性、神経上のセロトニン(5−HT)受容体に選択的に作用し、神経末端でアセチルコリンの遊離を促進し、上記アセチルコリンは消化管平滑筋運動を促進することにより、強力な消化管運動および胃の排出促進作用を行う。
モサプリドはドーパミンD2受容体遮断作用がないため、錐体路症状(eatrapyramidal symptoms)、高プロラクチン血漿(乳汁分泌、女性化乳房)、QT延長(QT prolongation)および深部静脈などに副作用がない。
モサプリドは、一般的に、一日に3回服用し、食事に関係なく安全に吸収される。服用後迅速に薬効が発現され、約二週間投与することで、消化機能異常症状に優れた改善効果をもたらすことができる。またモサプリドは、1.4〜2.0時間の短い生態学的半減期を示し、Cmax(薬物投与後の最高血漿濃度)およびAUC(血漿薬物濃度−時間曲線下面積)は5〜40mgまでは容量に比例して増加する。
モサプリドは胃腸管で約93%が吸収されるが、水溶液では溶解度が高くなく、生体利用率(バイオアベイラビリティー)が低く、また半減期(half life)が短いため一日に数回(例えば、モサプリド5mg×3回)投与している。
モサプリドは、一般的に、一日に3回服用し、食事に関係なく安全に吸収される。服用後迅速に薬効が発現され、約二週間投与することで、消化機能異常症状に優れた改善効果をもたらすことができる。またモサプリドは、1.4〜2.0時間の短い生態学的半減期を示し、Cmax(薬物投与後の最高血漿濃度)およびAUC(血漿薬物濃度−時間曲線下面積)は5〜40mgまでは容量に比例して増加する。
モサプリドは胃腸管で約93%が吸収されるが、水溶液では溶解度が高くなく、生体利用率(バイオアベイラビリティー)が低く、また半減期(half life)が短いため一日に数回(例えば、モサプリド5mg×3回)投与している。
これを改善するために、特許文献3では、モサプリドを、水溶性ヒドロゲルを利用し、徐放性マトリックス錠剤として製造した持続放出型錠剤を提案しているが、上記の水溶性ヒドロゲルを利用した単一層マトリックス錠形は、モサプリドの有効血漿濃度を迅速に達成することが難しいという欠点がある。
単純な薬物の徐放型パターンでは、迅速で一定の薬効特性を満足することが難しいという点を考慮すると、投与後速い薬効を発現しながらも、徐放出が可能になるよう特殊な放出比率と様相を有する薬物をデザインすることが望ましい。
EP0243959A
US4870074A
WO 03/11256A1
これに対し本発明者は、独特な溶出プロファイルを満足させる2相(biphase)を有するモサプリド含有徐放型医薬組成物を製造し、上記溶出プロファイルによって、モサプリドの初期有効血漿濃度の到達および後期有効血漿濃度の維持が可能であることを確認し、本発明を完成させた。
本発明の目的は、独特な2相(biphase)溶出プロファイルを示すモサプリドまたはその塩を含む医薬組成物を提供することである。
上記目的によれば、本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第2法(パドル法)によって37℃の水性緩衝液(pH 1.2)での測定時、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の10%〜50%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出が6〜16時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
韓国薬局方による放出第2法(パドル法)によって37℃の水性緩衝液(pH 1.2)での測定時、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の10%〜50%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出が6〜16時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
別の態様として、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の20%〜40%が放出し、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の60%〜90%の放出が8〜14時間の間に達成できる
上記の医薬組成物を提供する。
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の20%〜40%が放出し、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の60%〜90%の放出が8〜14時間の間に達成できる
上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の20〜40%を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の60〜80%を含む、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性(メタ)アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して5〜80重量%含まれる、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる2層錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、一日に1回投与する、請求項1に記載の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して10〜30重量%である、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記徐放型部分に、(A)乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、(B)ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して(A)60〜85重量%、(B)1〜7重量%である、上記の医薬組成物を提供する。
別の態様として、前記即放型部分に、(C)乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、(D)ヒドロキシプロピルセルロース、(E)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、独特な2相溶出プロファイル(即時放出相および遅延放出相)を満足させることによって、初期にモサプリドの有効血漿濃度に早く到達することができ、後期に有効血漿濃度を持続的に維持し、単一錠形として、一日に一回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけではなく、服薬順応度を向上させることができる。
本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第2法(パドル法)による37℃の水性緩衝液(pH 1.2)での測定時、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、10%〜50%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出が、6〜16時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
韓国薬局方による放出第2法(パドル法)による37℃の水性緩衝液(pH 1.2)での測定時、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、10%〜50%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出が、6〜16時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
本発明の望ましい一実施例において、本発明の医薬組成物は下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、20%〜40%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の60%〜90%の放出が8〜14時間以内に達成される
ことができる。
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、20%〜40%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の60%〜90%の放出が8〜14時間以内に達成される
ことができる。
本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩を2相のプロファイル(biphasic profile)によって溶出するため、第1相は即放型(または速放型、即時放出型)相として即放型部分により、そして第2相は徐放型(または遅延放出型)相として即放型部分により制御放出される。本発明のモサプリド含有組成物は、一つの剤型内で即放型部分と徐放型部分のそれぞれの即放型相と徐放型相の放出様相の分離が可能であるため、互いの放出に影響を及ぼすことがなく、また、他の放出様相を示さなければならない錠剤の制御放出が可能である。
また本発の徐放型医薬組成物は、即放型部分と徐放型部分を適切な比率で含むことで、迅速な溶出により治療学的に有効なモサプリドの初期有効血漿濃度に早く到達することができ、その後はモサプリドが徐々に放出されるため、持続的に有効血漿濃度を維持することができる。本発明の2相で構成された放出パターンは、一般的な放出パターンを延ばすことを意味するものではなく、特定の時間区間で特定範囲の放出を生じることで、薬効の常時性が現れることを意味する。また、一日の中の活動時間を除外した夜間まで薬効が持続し、睡眠時間中にも胃腸運動が活性化しないように放出期間を具体的に設定することが必要である。
本発明の組成物において、上記の第1相または即放型相は、好適な試験管内溶出試験で、0〜30分で得られる溶出プロファイル部分であり、好適な溶出試験は37℃水性緩衝液(pH 1.2)の中で韓国薬局方(または米国薬局方、日本薬局方)による溶出第2法(パドル法)に従って一般的な機器で実施する方法、または当業者に公知の一部変形を与える方法である。ここで用いられる水性緩衝液(pH 1.2)は、例えば日本薬局方 溶出試験第1液の調製に従い、塩化ナトリウム2.0gを塩酸7.0mLおよび水に溶かして1000mLとして調製することができる。本発明の組成物の一実施様態において、第1相で、30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が10〜50%、望ましくは20〜40%放出される。
本発明の組成物において、上記の第2相または徐放型相は、好適な試験管内溶出試験で測定された30分後の溶出プロファイル部分である。
本発明の錠剤の一実施様態において、第2相で、モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出に要する時間が6〜16時間、望ましくは、60%〜90%の放出に要する時間が8〜14時間である。
本発明の組成物において、上記の第2相または徐放型相は、好適な試験管内溶出試験で測定された30分後の溶出プロファイル部分である。
本発明の錠剤の一実施様態において、第2相で、モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出に要する時間が6〜16時間、望ましくは、60%〜90%の放出に要する時間が8〜14時間である。
本発明の例示的組成物は、図1に示すように、モサプリドまたはその塩の総重量の約30%が即放型相中に放出され、第2相は上記モサプリドまたはその塩の総重量の約90%が徐放型相中である12時間付近で溶出される。
第1相の迅速な放出は、モサプリドの溶出が速やかに行われて治療学的有効量のモサプリド濃度を初期に達成できるようにし、第2相の持続的な放出は、この有効量を長期間維持できるようにする。
第1相の迅速な放出は、モサプリドの溶出が速やかに行われて治療学的有効量のモサプリド濃度を初期に達成できるようにし、第2相の持続的な放出は、この有効量を長期間維持できるようにする。
上記のような溶出プロファイルが革新的である理由は、モサプリド自体の薬効特徴上、一日に一般的に服用する量を摂取する場合、最大血中濃度を超えることなく迅速に薬効を発現するためである。本研究者がいくつもの臨床試験によって検証した結果、本発明に記載の即放型部分の溶出より放出が遅い場合には、迅速な薬効が発現しないため、胃腸管運動の改善が食後に迅速に現れず、またこれより速い場合には、最大血中濃度を超えて副作用を生じるという問題がある。従って、本発明に記載の最適な即放型部分と徐放型部分の比率は、上記問題点を解決することができる。また記載の即放出が生じ、本発明者が設定した徐放出が次に現れる場合には、一般的に徐放剤型のPKプロファイルで、まれにみる完璧な1次放出様相として、対数変換したグラフ上のCmaxに到達した後に薬物の半減期(約3時間)が過ぎた後、ほとんど直線性を維持(r2>0.85)することを特徴とする。これは市販の一般即放出剤形の消失速度を完璧に変更したことを意味し、薬物固有の特徴である体内消失率を剤形として制御することによって、一定の胃腸管運動を誘導することが可能であることを確認できた。本発明は、モサプリドの非常に短い半減期によって、一日に繰り返し現れる薬効中断効果を単純に持続するだけでなく、一定の放出により、一定の規則的な胃腸管運動を誘導することが可能であることを最大の特徴とする。また睡眠時間以前に放出が完了し、睡眠時間に入るまでの薬効発現により、持続的に胃腸管運動が活性化しないように、薬物の放出時間を設定することが非常に重要である。これにより睡眠障害が誘発されることがある患者の不便性をなくすことができる。
本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩の活性成分を、単位用量当り、0.1〜500mg、望ましくは0.5〜100mgの有効量として含むことができる。
また、本発明の組成物において、即放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の20〜40%を含み、徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の60〜80%を含むことが望ましい。
また、本発明の組成物において、即放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の20〜40%を含み、徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の60〜80%を含むことが望ましい。
上記即放型部分および徐放型部分は、それぞれ、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容可能な担体を含むことにより、それぞれの部分に使用される担体としては、目的とする溶出プロファイルを達成できる水準で、通常的に使用されるものを適宜に選択し、錠剤化のために通常的に使用される適切な量を使用することができる。
具体的に、徐放型部分は薬学的に許容可能な(A)希釈剤(賦形剤)として、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、(B)結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。滑択剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、トウモロコシ澱粉、カルナウバワックス、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、硬化油、白蝋、酸化チタン、微結晶性セルロース、マクロゴール4000および6000、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウム、滑石およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、放出調節剤(除放性基材)としてセルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性(メタ)アクリルレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択されるものを使用することができる。具体的な放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、メチルヒドロキシエチルセルロース、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、アカシアガム、キサンタンガム、アラビアゴム、ジェランガム、カラヤガム、タラガム、タマリンドガム、カッチガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリエチレン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、カボモ、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン、ペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミルロース、アミノペクチン、フルラン、マンナン、ファーセレラン、カラギーナン、グルコサミン、キトサン、キチン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アルブミン、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリルレート)共重合体、ポリ(メタクリル酸、エチルメタクリルレート)共重合体、ポリビニルアセテート、ポリ(エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート)共重合体およびポリ(エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート、トリメチルアミノエチルメタクリルレート)共重合体が含まれる。このとき、放出調節剤は、徐放型部分の総重量を基準とし5〜80重量%、より望ましくは10〜30重量%の量を使用することが望ましい。
徐放型部分に用いられる成分として、さらに好ましい具体例を以下に示す。
(A)希釈剤(賦形剤)としては、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、乳糖及び微結晶セルロースが挙げられる。
(B)結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースが挙げられる。さらに、本願発明の徐放型部分を作成するためには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを必須成分として含有することが好ましい。
(A)希釈剤(賦形剤)としては、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、乳糖及び微結晶セルロースが挙げられる。
(B)結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースが挙げられる。さらに、本願発明の徐放型部分を作成するためには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを必須成分として含有することが好ましい。
(A)希釈剤(賦形剤)、(B)結合剤及び放出調節剤の含有量は、徐放型部分の総重量に対して通常、各々60〜85重量%、1〜7重量%及び10〜30重量%である。さらに好ましくは、各々65〜80重量%、2〜6重量%及び10〜25重量%である。
本発明の医薬組成物は、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形として製造することができる。望ましくは、即放型部分の層および徐放型部分の層でなされる2層錠剤の形態で製造することもでき、またはマトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤として構成することもできる。
即放型部分は、前記溶出特性を満たす成分の組み合わせであれば特に限定されないが、即放型部分に用いられる成分として、(C)賦形剤、(D)結合剤及び(E)崩壊剤を含む組み合わせが挙げられ、好ましい具体例として以下に示す。
(C)賦形剤としては、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、より好ましくは、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが挙げられる。特に好ましくは、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。
(D)結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。より好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
(E)崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化澱粉、澱粉類、カルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくは、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースが挙げられ、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
(C)賦形剤としては、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、より好ましくは、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが挙げられる。特に好ましくは、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。
(D)結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。より好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
(E)崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化澱粉、澱粉類、カルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくは、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースが挙げられ、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
本発明の医薬組成物中の即放型部分は、本発明の例のように、即時放出錠剤またはペレットのような単一剤薬学的即放出性単位として、カプセル剤または錠剤の形態で即放出性錠剤化された幾つかのこのような単位として、多層錠剤に混入することができる即時放出層として、または1層以上のコーティングされた錠剤、またはペレットでの即時放出コーティング層として理解することができる。
本発明の医薬組成物中の徐放型部分は、本発明の例のように、遅延放出錠剤またはペレットのような剤薬学的遅延放出単位として、カプセル剤または錠剤で製剤化された幾つかの遅延放出単位として、多層錠剤に混入することができる遅延放出層として、1層以上にコーティングされた多層錠剤が遅延放出コアまたは遅延放出コーティング層として、または崩解する錠剤内遅延放出ペレットとして理解することができる。
即放型部分および徐放型部分が同時に1回の服用剤形を構成するが、体内での放出が分かれて特定の放出様相を現す錠剤も、本発明に含まれる。
本発明の組成物は、造粒、混合、充填および圧縮のような従来の混合方法で剤形化することができる。
例えば、錠剤は湿潤造粒工程により製造することができるが、その工程で即放型部分および徐放型部分は別々に製造できる。好適には、即放型部分または徐放型部分中どれかの一つに対して、活性成分および薬学的に許容可能な担体がスクリーニングされ、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内で混合できる。この混合物は、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内に噴霧された蒸留液(一般的に精製水)中に溶解させた/分散させた崩解剤、または精製水または適当な溶媒中に溶解/分散させた薬物を添加することによって造粒される。必要に応じて、湿潤剤、例えば、界面活性剤を添加することができる。生成される(任意的にペレット化された)造粒物は、トレイ、流動層またはマイクロ波乾燥技術によって通常残留水分が1〜5%になるよう乾燥できる。乾燥された造粒物を粉砕し粒子の大きさが一定になるようにし、必要に応じて、顆粒外在性(extragranular)賦形剤、一般的には潤滑剤およびグリダント(例えば、マグネシウムステアレート、二酸化ケイ素)と混合させる。その後、別々に製造された即放型顆粒および徐放型顆粒を(二重層錠剤圧縮機と同じ)回転式錠剤圧縮機を使用し、典型的に100〜600mgの範囲で同時に打錠することができる。得られる錠剤をパンコーティング装置内で、典型的には、1〜5%の水溶性のフィルムコート(coat)が得られるようにコーティングした後に、ワックスでポリシング(polishing)することができる。
本発明の組成物は、造粒、混合、充填および圧縮のような従来の混合方法で剤形化することができる。
例えば、錠剤は湿潤造粒工程により製造することができるが、その工程で即放型部分および徐放型部分は別々に製造できる。好適には、即放型部分または徐放型部分中どれかの一つに対して、活性成分および薬学的に許容可能な担体がスクリーニングされ、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内で混合できる。この混合物は、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内に噴霧された蒸留液(一般的に精製水)中に溶解させた/分散させた崩解剤、または精製水または適当な溶媒中に溶解/分散させた薬物を添加することによって造粒される。必要に応じて、湿潤剤、例えば、界面活性剤を添加することができる。生成される(任意的にペレット化された)造粒物は、トレイ、流動層またはマイクロ波乾燥技術によって通常残留水分が1〜5%になるよう乾燥できる。乾燥された造粒物を粉砕し粒子の大きさが一定になるようにし、必要に応じて、顆粒外在性(extragranular)賦形剤、一般的には潤滑剤およびグリダント(例えば、マグネシウムステアレート、二酸化ケイ素)と混合させる。その後、別々に製造された即放型顆粒および徐放型顆粒を(二重層錠剤圧縮機と同じ)回転式錠剤圧縮機を使用し、典型的に100〜600mgの範囲で同時に打錠することができる。得られる錠剤をパンコーティング装置内で、典型的には、1〜5%の水溶性のフィルムコート(coat)が得られるようにコーティングした後に、ワックスでポリシング(polishing)することができる。
これとは異なり、直接的な打錠工程として錠剤を製造することもできる。好適には、即放型部分および徐放型部分に対して上記活性成分および薬学的に許容可能な担体を別々にスクリーニングした後、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはV字形の混合機内で混合させる。必要に応じて、それ以外は、薬学的に許容可能な担体を添加させて追加で混合させる。上記の別々に製造された即放型部分および徐放型部分を結合し、上述のように、回転式錠剤圧縮機を使用して同時に打錠することができる。得られる錠剤は、パンコーティング装置でコーティングすることができる。
また、湿式造粒工程および直接打錠工程を用いて錠剤を製造することもできる。例えば、徐放型部分は、上述のように、湿式造粒で製造することができる一方、即放型部分は直接打錠用賦形剤を混合させることによって製造することができる。また、即放性モサプリドの市販されている混合物を直接打錠用として使用することもできる。その後、2個の相を結合させて、上記したように同時に打錠することができる。
好適には、活性成分および薬学的に許容可能な塩をスクリーニングし、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはV字形混合機中で混合させて、即放型部分および徐放型部分を別々に製造することによってカプセル剤を製造することができる。
好適には、活性成分および薬学的に許容可能な塩をスクリーニングし、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはV字形混合機中で混合させて、即放型部分および徐放型部分を別々に製造することによってカプセル剤を製造することができる。
必要に応じて、典型的には、潤滑剤およびグリダントのようなそれ以外の薬学的に許容可能な担体を添加した後、この混合物を混合させる。次に、別々に製造された即放型部分および徐放型部分を混合させて、これを標準形カプセル充填機を使用して、カプセル内に適切な量で充填させることができる。
本発明の組成物は一日に3回投与する従来の服用方法とは違い、単一剤形として、一日に1回の服用だけでもすぐれたモサプリドの治療効果を提供することができ、服用順応度もまた大きく向上させることができる。
本発明の組成物は一日に3回投与する従来の服用方法とは違い、単一剤形として、一日に1回の服用だけでもすぐれたモサプリドの治療効果を提供することができ、服用順応度もまた大きく向上させることができる。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されない。
実施例1〜3:即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による2層錠剤の製造
下記表1に示す成分および含有量で、即放型部分および徐放型部分内のモサプリド含有量を変えて2層錠剤を製造した。実施例1の場合、即放型部分内のモサプリド含有量が、モサプリド全体重量に対し20%になるようにし、実施例2は30%、実施例3は40%になるようにした。具体的な製造過程は以下の通りである。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
<工程2>徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)を精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび、放出調節用高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
<工程3>2層錠剤の製造
上記で得た即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
実施例1〜3:即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による2層錠剤の製造
下記表1に示す成分および含有量で、即放型部分および徐放型部分内のモサプリド含有量を変えて2層錠剤を製造した。実施例1の場合、即放型部分内のモサプリド含有量が、モサプリド全体重量に対し20%になるようにし、実施例2は30%、実施例3は40%になるようにした。具体的な製造過程は以下の通りである。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
<工程2>徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)を精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび、放出調節用高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
<工程3>2層錠剤の製造
上記で得た即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
比較例1〜2:即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による2層錠剤の製造
即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による効果を比較するため、下記表2と同じ組成で、上記実施例と同一なるように2層錠剤を製造した。比較例1は、即放型部分内のモサプリド含有量がモサプリド全体重量に対し10%になるようにし、比較例2は50%になるようにした。
即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による効果を比較するため、下記表2と同じ組成で、上記実施例と同一なるように2層錠剤を製造した。比較例1は、即放型部分内のモサプリド含有量がモサプリド全体重量に対し10%になるようにし、比較例2は50%になるようにした。
実施例4〜8:放出調節用高分子によるモサプリド含有2層錠剤の製造
下記表3に示す成分および含有量で、放出調節用高分子を変えてモサプリド含有2層錠剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、24メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
<工程2>徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)を精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび放出調節用高分子としてのポリエチレンオキサイド(実施例4)、ヒドロキシプロピルセルロース(高置換度、実施例5)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(実施例6)、架橋ポリビニルピロリドン(実施例7)またはキサンタンガム(実施例8)を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
<工程3>2層錠剤の製造
上記で製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
下記表3に示す成分および含有量で、放出調節用高分子を変えてモサプリド含有2層錠剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、24メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
<工程2>徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)を精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび放出調節用高分子としてのポリエチレンオキサイド(実施例4)、ヒドロキシプロピルセルロース(高置換度、実施例5)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(実施例6)、架橋ポリビニルピロリドン(実施例7)またはキサンタンガム(実施例8)を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
<工程3>2層錠剤の製造
上記で製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
実施例9:遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤の製造
下記表4に示す成分および含有量で、次のように遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
<工程2>徐放型部分薬物コーティング層形成
25〜30メッシュのサイズのノンパレル(non-pareil)ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(低置換度)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース4000cpsを、水とメタノールの混合溶液(1:2、重量比)に溶解させて得たコーティング液とをコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧2.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー4〜7および出口空気フレット28%とした。
<工程3>徐放型部分溶出調節層形成
工程2で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを出口空気コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は、噴霧空気圧2.8bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜18および出口空気フレット28%とした。
<工程4>カプセル充填
上記のようにして得た即放型顆粒部分および徐放型ペレット部分を、カプセル充填機(DMF 1500、テサンパマテク)を利用して1号カプセルに充填させた。
下記表4に示す成分および含有量で、次のように遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
<工程2>徐放型部分薬物コーティング層形成
25〜30メッシュのサイズのノンパレル(non-pareil)ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(低置換度)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース4000cpsを、水とメタノールの混合溶液(1:2、重量比)に溶解させて得たコーティング液とをコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧2.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー4〜7および出口空気フレット28%とした。
<工程3>徐放型部分溶出調節層形成
工程2で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを出口空気コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は、噴霧空気圧2.8bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜18および出口空気フレット28%とした。
<工程4>カプセル充填
上記のようにして得た即放型顆粒部分および徐放型ペレット部分を、カプセル充填機(DMF 1500、テサンパマテク)を利用して1号カプセルに充填させた。
実施例10:遅延放出ペレットを含むモサプリド含有2層錠剤の製造
下記表5に示す成分および含有量で、遅延放出ペレットを含むモサプリド含有2層錠剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
<工程2>徐放型部分薬物コーティング層形成
25〜30メッシュのサイズのノンパレル(non-pareil)ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:2、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気2.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー4〜7および出口空気フレット28%とした。
<工程3>徐放型部分放出調節層形成
工程2で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを誘導層コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧2.8bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜18、出口空気フレット28%とした。
その後35メッシュで篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)、微結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。
<工程4>2層錠剤の製造
上記ように製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
下記表5に示す成分および含有量で、遅延放出ペレットを含むモサプリド含有2層錠剤を製造した。
<工程1>即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
<工程2>徐放型部分薬物コーティング層形成
25〜30メッシュのサイズのノンパレル(non-pareil)ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:2、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気2.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー4〜7および出口空気フレット28%とした。
<工程3>徐放型部分放出調節層形成
工程2で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを誘導層コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧2.8bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜18、出口空気フレット28%とした。
その後35メッシュで篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)、微結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。
<工程4>2層錠剤の製造
上記ように製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、2層錠剤打錠機(BB-11、RIVA)を用いて打錠し、各々の層として構成された2層錠剤を製造した。製造した2層錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
実施例11:薬物コーティング層を含むモサプリド含有錠剤の製造
下記表6に示す成分および含有量で、モサプリド含有コーティング錠を製造した。
<工程1>徐放部分錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサーを用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、24メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機(Picola D-8、RIVA)で打錠し、錠剤を製造した。
<工程2>薬物コーティング工程
エタノール(発酵アルコール)と水の混合溶液(65:35、重量比)にモサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピルレングリコール6000およびユドラジシE100を溶解しコーティング溶液(即放型部分)を製造し、工程1の徐放型部分錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後上記コーティング溶液でコーティングを行った。
下記表6に示す成分および含有量で、モサプリド含有コーティング錠を製造した。
<工程1>徐放部分錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサーを用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、24メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機(Picola D-8、RIVA)で打錠し、錠剤を製造した。
<工程2>薬物コーティング工程
エタノール(発酵アルコール)と水の混合溶液(65:35、重量比)にモサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピルレングリコール6000およびユドラジシE100を溶解しコーティング溶液(即放型部分)を製造し、工程1の徐放型部分錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後上記コーティング溶液でコーティングを行った。
実施例12:遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤の製造
下記表7に示す成分および含有量で、遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤を製造した。
<工程1>徐放型部分核層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機(Picola D-8、RIVA)で打錠し、錠剤を製造した。上記ように製造した徐放型部分錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後オパドライでフィルムコーティングを行った。
<工程2>即放型部分外層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合し即放型部分の混合物を製造した。
<工程3>核層複合錠剤製造
上記ようにして得た徐放型部分の核錠と即放型部分の造粒物を、単発打錠機(EKO、Korsch)を用いて打錠し核層を含む錠剤を製造した。製造した核錠をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
下記表7に示す成分および含有量で、遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤を製造した。
<工程1>徐放型部分核層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機(Picola D-8、RIVA)で打錠し、錠剤を製造した。上記ように製造した徐放型部分錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後オパドライでフィルムコーティングを行った。
<工程2>即放型部分外層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を24メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合し即放型部分の混合物を製造した。
<工程3>核層複合錠剤製造
上記ようにして得た徐放型部分の核錠と即放型部分の造粒物を、単発打錠機(EKO、Korsch)を用いて打錠し核層を含む錠剤を製造した。製造した核錠をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
実施例13:即放型部分および徐放型部分ミニ錠剤を含むモサプリド含有カプセル剤の製造
<工程1>即放型部分ミニ錠剤の製造
下記表8に示す成分および含有量で、即放型部分ミニ錠剤を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリドおよび微結晶性セルロースを35メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)で造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して即放型部分を得た。上記即放型部分を単発打錠機(EKO、Korsch)で打錠した。製造したミニ錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。上記ミニ錠剤の直径は2〜4mmの範囲である。
<工程2>徐放型部分ミニ錠剤の製造
下記表8に示す成分および含有量で、放型部分ミニ錠剤を製造した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)を35メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を単発打錠機(EKO、Korsch)で打錠した。上記ミニ錠剤の直径は4〜6mmの範囲である。
<工程3>徐放型部分ミニ錠剤の放出調節層形成
工程2で得た徐放部分ミニ錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気1.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜7、ファンスピード10〜15rpmとした。上記放出調節層が形成されたミニ錠剤にオパドライでフィルムコーティングを行った。上記即放型部分ミニ錠剤と徐放型部分ミニ錠剤を硬質カプセルに充填させた。
<工程1>即放型部分ミニ錠剤の製造
下記表8に示す成分および含有量で、即放型部分ミニ錠剤を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリドおよび微結晶性セルロースを35メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)で造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して即放型部分を得た。上記即放型部分を単発打錠機(EKO、Korsch)で打錠した。製造したミニ錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。上記ミニ錠剤の直径は2〜4mmの範囲である。
<工程2>徐放型部分ミニ錠剤の製造
下記表8に示す成分および含有量で、放型部分ミニ錠剤を製造した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(高置換度)を35メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー(MIC Developer-5、COMASA)を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、35メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を単発打錠機(EKO、Korsch)で打錠した。上記ミニ錠剤の直径は4〜6mmの範囲である。
<工程3>徐放型部分ミニ錠剤の放出調節層形成
工程2で得た徐放部分ミニ錠剤をファンコーティング機(LDCS、VECTOR)に入れた後、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液(1:41.5、重量比)に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気1.7bar、出口空気温度24℃、入口空気温度34℃、フロー5〜7、ファンスピード10〜15rpmとした。上記放出調節層が形成されたミニ錠剤にオパドライでフィルムコーティングを行った。上記即放型部分ミニ錠剤と徐放型部分ミニ錠剤を硬質カプセルに充填させた。
試験例1:溶出試験
実施例1〜13および比較例1〜2で製造したモサプリド含有剤形を対象とし、溶出試験器(Vankel VK 7025 Vk 8000、USA)を利用して、下記の条件下で溶出試験行い、その結果を図1〜16に示した。
[溶出試験条件]
溶出液:水およびpH 1.2(日本薬局方 溶出試験第1液)、900mL
温度:37±0.5℃
試験法:韓国薬局方溶出試験第2法(パドル法)、カプセルの場合シンカー(Sinker)を使用
パドル回転速度:50rpm
実施例1〜13の場合、図1、2および5〜16に示す結果から明らかなように、即放層の迅速な崩解により30分以内にクエン酸モサプリドの即放型部分の放出が完了した後、放出調節性高分子の役割によって徐放部分の放出が生じる。また、図1および2に示す実施例1〜3の結果から明らかなように、即放型部分と徐放型部分の薬物の比率を調節することによって、即時放出と遅延放出を容易に調節することができる。
一方比較例1〜2の場合、図3および図4に示すように、即放層の迅速な崩解で30分以内にクエン酸モサプリドの放出が完了した後、放出調節性高分子の役割で徐放部分の放出が生じるが、実施例1〜3とは異なり、30分の溶出率が約10%で非常に低く、50%では非常に高かった。これは実施例1〜3の場合には即放層内モサプリドの比率が約20〜40%であるのに対し、比較例1は約10%、比較例2は約50%であるためであると思われる。
図5、6(実施例4〜8)から明らかなように、徐放型部分の放出が制御放出用高分子に種類によって多様なパターンが現れ、これにより、制御放出用高分子の単独または複合し製造する場合、多様な溶出様相の放出相を得られることがわかる。図7〜10(実施例9〜10)から明らかなように、制御放出用高分子をコーティングして製造されたペレットが遅延放出されることで、カプセルまたは2層錠剤を通して即時放出と遅延放出を調節できる。図11および12(実施例11)から明らかなように、徐放型錠剤に即放型薬物層をコーティングすることによって、即時放出相である薬物コーティング層が即時溶出た後、遅延放出相である徐放型部分が溶出する。図13および14(実施例12)から明らかなように、外層である即放型部分が即時溶出し内層である徐放型部分が遅延放出することで、2相溶出プロファイルを示す。図15および16(実施例13)から明らかなように、カプセルが5分以内に崩解された後、即放型部分ミニ錠剤が即時溶出すると同時に放型部分ミニ錠剤の放出が生じる。
実施例1〜13および比較例1〜2で製造したモサプリド含有剤形を対象とし、溶出試験器(Vankel VK 7025 Vk 8000、USA)を利用して、下記の条件下で溶出試験行い、その結果を図1〜16に示した。
[溶出試験条件]
溶出液:水およびpH 1.2(日本薬局方 溶出試験第1液)、900mL
温度:37±0.5℃
試験法:韓国薬局方溶出試験第2法(パドル法)、カプセルの場合シンカー(Sinker)を使用
パドル回転速度:50rpm
実施例1〜13の場合、図1、2および5〜16に示す結果から明らかなように、即放層の迅速な崩解により30分以内にクエン酸モサプリドの即放型部分の放出が完了した後、放出調節性高分子の役割によって徐放部分の放出が生じる。また、図1および2に示す実施例1〜3の結果から明らかなように、即放型部分と徐放型部分の薬物の比率を調節することによって、即時放出と遅延放出を容易に調節することができる。
一方比較例1〜2の場合、図3および図4に示すように、即放層の迅速な崩解で30分以内にクエン酸モサプリドの放出が完了した後、放出調節性高分子の役割で徐放部分の放出が生じるが、実施例1〜3とは異なり、30分の溶出率が約10%で非常に低く、50%では非常に高かった。これは実施例1〜3の場合には即放層内モサプリドの比率が約20〜40%であるのに対し、比較例1は約10%、比較例2は約50%であるためであると思われる。
図5、6(実施例4〜8)から明らかなように、徐放型部分の放出が制御放出用高分子に種類によって多様なパターンが現れ、これにより、制御放出用高分子の単独または複合し製造する場合、多様な溶出様相の放出相を得られることがわかる。図7〜10(実施例9〜10)から明らかなように、制御放出用高分子をコーティングして製造されたペレットが遅延放出されることで、カプセルまたは2層錠剤を通して即時放出と遅延放出を調節できる。図11および12(実施例11)から明らかなように、徐放型錠剤に即放型薬物層をコーティングすることによって、即時放出相である薬物コーティング層が即時溶出た後、遅延放出相である徐放型部分が溶出する。図13および14(実施例12)から明らかなように、外層である即放型部分が即時溶出し内層である徐放型部分が遅延放出することで、2相溶出プロファイルを示す。図15および16(実施例13)から明らかなように、カプセルが5分以内に崩解された後、即放型部分ミニ錠剤が即時溶出すると同時に放型部分ミニ錠剤の放出が生じる。
試験例2:即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による2層錠剤の臨床試験での血中濃度変化の評価
即放型部分および徐放型部分内モサプライト含有量による2層錠剤の吸収パターンを調べるため、実施例1〜3の2層錠剤を比較例1〜2の2層錠剤と比較した。具体的には、健常な男性20名を対象とし、実施例1〜3および比較例1〜2のモサプリド含有2層錠剤(モサプリド15mg含有)を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法で男性20名を無作為に5個の群に分けた後、実施例1〜3および比較例1〜2で製造した2層錠剤を、試験開始と同時に投薬を行い、服用後0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、10、12、14、16および18時間に採血し、LC−MSを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内モサプリドの濃度を測定した。測定結果を下記表9と図17および18に示した。
上記表9に示すように、実施例1〜3の2層錠剤は、AUC(曲線下面積)の場合、有意的な差を見ることができず、Cmax項目では各々3961ng/mL、51.59ng/mLおよび61.89ng/mLで現れたが、これは投薬後即放出する即放型部分の比率により生体内モサプリドの最大血中濃度が調節できることを示す。従って、即放型部分の比率を適切に調節して、即放出で有効血中濃度範囲を即時に達成した後、徐放型部分の遅延放出を調節することによって、薬物の血中濃度を望む時間まで維持できることがわかる。
しかし、比較例1〜2の2層錠剤の吸収パターンの場合、平均AUCは各々253.55hr.ng/mLと329.22hr.ng/mLで、実施例1〜3に対し、比較例1の場合は約80%水準を表し比較例2の場合は110%水準を示した。また、Cmaxの場合、比較例1は28.16ng/mL、比較例2は81.25ng/mLであり、これは現在市販中の対照薬ガスモチン錠5mg((株)テウン製薬)のCmaxが50〜60ng/mLであることを考慮すると、比較例1は約40%〜50%程度低い水準であり、比較例2は約30〜60%程度高い水準である。上記のように、対照薬に対し、AUCおよびCmax値が低いまたは高い場合、服用時に薬効を十分に示すことができずに副作用を起こすことがある。従って、対照薬との薬効同等性を考慮することで明らかなように、即放型部分と徐放型部分の比率は20〜40%:60〜80%が適切である。
即放型部分および徐放型部分内モサプライト含有量による2層錠剤の吸収パターンを調べるため、実施例1〜3の2層錠剤を比較例1〜2の2層錠剤と比較した。具体的には、健常な男性20名を対象とし、実施例1〜3および比較例1〜2のモサプリド含有2層錠剤(モサプリド15mg含有)を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法で男性20名を無作為に5個の群に分けた後、実施例1〜3および比較例1〜2で製造した2層錠剤を、試験開始と同時に投薬を行い、服用後0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、10、12、14、16および18時間に採血し、LC−MSを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内モサプリドの濃度を測定した。測定結果を下記表9と図17および18に示した。
しかし、比較例1〜2の2層錠剤の吸収パターンの場合、平均AUCは各々253.55hr.ng/mLと329.22hr.ng/mLで、実施例1〜3に対し、比較例1の場合は約80%水準を表し比較例2の場合は110%水準を示した。また、Cmaxの場合、比較例1は28.16ng/mL、比較例2は81.25ng/mLであり、これは現在市販中の対照薬ガスモチン錠5mg((株)テウン製薬)のCmaxが50〜60ng/mLであることを考慮すると、比較例1は約40%〜50%程度低い水準であり、比較例2は約30〜60%程度高い水準である。上記のように、対照薬に対し、AUCおよびCmax値が低いまたは高い場合、服用時に薬効を十分に示すことができずに副作用を起こすことがある。従って、対照薬との薬効同等性を考慮することで明らかなように、即放型部分と徐放型部分の比率は20〜40%:60〜80%が適切である。
試験例3:臨床試験での血中濃度変化の評価
実施例2で製造したモサプリド含有2層錠剤の吸収パターンを評価した。具体的には、健常な男女16名を対象とし、実施例2のモサプリド含有2層錠剤(モサプリド15mg含有)および対照群としての市販のクエン酸モサプリド速放錠剤(ガスモチン錠5mg含有;(株)テウン製薬)を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法として、1期投薬群中の1群は、実施例2の2層錠剤を試験開始と同時に投薬し、2群はガスモチン1錠を試験開始と同時に投薬し、6時間後に2次投薬をし、再び6時間以後3次投薬を行った。一定の休薬期間を与えた後、2期投薬群に対して1群と2群の投薬サンプルを入れ換えたことを除いて、1期投薬法と同じ方法で投薬した。
服用後、0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、6.25、6.5、6.75、7、7.5、8、10、12、12.25、12.5、12.75、13、13.5、14、16および18時間に採血し、LC−MSを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内のモサプリド濃度を測定した。測定結果を下記表10および図19に示した。
対照薬であるガスモチンを一日3回投与したことと、試験薬を1回/日投与したことによる体内薬物動態を比較した結果、薬物動態学的パラミドであるAUCとCmaxの項目で、対照薬対比試験薬が各々104.2%、102.6%の水準で現れた。これは長い期間の十分な薬効が立証された対照薬と非常に類似した水準で、試験薬服用時、対照薬との薬効の同等性を確保しながら、患者の服用順応度を向上させる効果を期待することができる。
実施例2で製造したモサプリド含有2層錠剤の吸収パターンを評価した。具体的には、健常な男女16名を対象とし、実施例2のモサプリド含有2層錠剤(モサプリド15mg含有)および対照群としての市販のクエン酸モサプリド速放錠剤(ガスモチン錠5mg含有;(株)テウン製薬)を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法として、1期投薬群中の1群は、実施例2の2層錠剤を試験開始と同時に投薬し、2群はガスモチン1錠を試験開始と同時に投薬し、6時間後に2次投薬をし、再び6時間以後3次投薬を行った。一定の休薬期間を与えた後、2期投薬群に対して1群と2群の投薬サンプルを入れ換えたことを除いて、1期投薬法と同じ方法で投薬した。
服用後、0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、6.25、6.5、6.75、7、7.5、8、10、12、12.25、12.5、12.75、13、13.5、14、16および18時間に採血し、LC−MSを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内のモサプリド濃度を測定した。測定結果を下記表10および図19に示した。
Claims (13)
- モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第2法(パドル法)によって37℃の水性緩衝液(pH 1.2)での測定時、下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の10%〜50%が放出され、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の50%〜95%の放出が6〜16時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物。 - 下記の溶出プロファイル:
1)30分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の20%〜40%が放出し、
2)モサプリドまたはその塩の総重量の60%〜90%の放出が8〜14時間の間に達成できる
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の20〜40%を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の60〜80%を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性(メタ)アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して5〜80重量%含まれる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる2層錠剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 一日に1回投与する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項3〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して10〜30重量%である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記徐放型部分に、(A)乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、(B)ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して(A)60〜85重量%、(B)1〜7重量%である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記即放型部分に、(C)乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、(D)ヒドロキシプロピルセルロース、(E)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
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