KR20210073285A - 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제 - Google Patents

프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210073285A
KR20210073285A KR1020190163945A KR20190163945A KR20210073285A KR 20210073285 A KR20210073285 A KR 20210073285A KR 1020190163945 A KR1020190163945 A KR 1020190163945A KR 20190163945 A KR20190163945 A KR 20190163945A KR 20210073285 A KR20210073285 A KR 20210073285A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
core
weight
sustained
active ingredient
release layer
Prior art date
Application number
KR1020190163945A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102334699B1 (ko
Inventor
김성엽
송희용
김병진
최연웅
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Priority to KR1020190163945A priority Critical patent/KR102334699B1/ko
Priority to PCT/KR2020/012993 priority patent/WO2021118026A1/ko
Publication of KR20210073285A publication Critical patent/KR20210073285A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102334699B1 publication Critical patent/KR102334699B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제 및 모사프리드 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 유핵정 제제에 관한 것으로, 내핵과 외층부로 이루어진 유핵정 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용 펠렛을 포함하는 외층부 및 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 서방층과 속방층을 포함하는 이층 구조의 정제로 이루어진 내핵을 포함한다.

Description

프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제{Cored Tablet Comprising Proton Pump Inhibitor and Mosapride}
본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제 및 모사프리드 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 유핵정 제제에 관한 것으로, 내핵과 외층부로 이루어진 유핵정 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 프로톤펌프억제제를 함유하는 외층부와, 유효성분으로 모사프리드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하고 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 내핵으로 구성된 유핵정 제형의 복합제제를 제공한다.
모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
한편, 프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, 이하 PPI)는 위산 분비 위산분비를 억제하는 약물의 종류 중 하나로, 경구로 투여할 시 장에서 흡수되어 혈류에 의해 위 점막의 벽세포(parietal cell)에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프인 H+/K+ATPase를 저해하여 위산분비를 억제한다. PPI와 양자 펌프의 결합은 비가역적으로, 산분비기능의 회복은 새로운 양자 펌프가 생성되지 전까지 이루어지지 않아 매우 효과적이다. 또한 PPI는 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다.
에스오메프라졸(Esomeprazole)은 기존에 사용한 R, S racemic 혼합물인 오메프라졸(Omeprazole)에서 S형만 따로 분리한 약물로, 기존 약물에 비하여 그 생체이용률이 높고 작용발현시간이 빠른 특성을 가지고 있다. 그러나 기존 PPI와 마찬가지로 산성 환경에서 불안정한 특성을 갖고 있어 분해가 되고, 이로 인해 약물이 위에서 노출될 경우 약효를 기대할 수 없고 위 점막이 자극되어 구토를 유발하는 등의 부작용을 일으킨다.
서로 다른 기전을 갖는 상기 두 성분은 복합제제로 경구 투여 시, 각각의 단일제에 대한 병용 투여를 대체할 수 있으며 환자의 복약 편의성이 향상되어 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 또한 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다. 그러나 단순 형태의 복합제로 상기 두 약물을 제조할 경우 특히 PPI 약물의 낮은 안정성으로 약물간의 상호작용이나 용출 패턴의 변화로 인해 생체이용률이 저하되거나, 체내에서의 부작용이 발생할 수 있는 문제가 있다.
모사프리드 속방 파트, 모사프리드 서방 파트, 그리고 PPI계열 약물 중 하나인 라베프라졸을 대상으로 한 복합 제제에 대하여는 국내특허 공개번호 10-2017-0001664에서 다양한 제형을 제시하고 있으며, 국내특허 공개번호 제10-2019-0071424에서는 모사프리드 속방층, 서방층을 외층으로 하고 라베프라졸을 내핵으로 함유하는 유핵정 복합제제에 관한 내용을 제시하고 있다. 그러나 프로톤펌프억제제와 모사프리드의 복합제제이며 1일 1회 1정 투여만으로 두 약물의 단일제 병용투여시의 치료효과만큼 달성하기 위한 구체적이고 상세한 조성 및 제형 형태에 대하여는 아직까지 충분한 연구가 이루어지지 못하고 있는 실정이다. 특히, 공개번호 제10-2019-0071424에서 제시하고 있는 유핵정 구조의 경우 유핵정의 위치 및 타정압이 주요한 공정인자이며, 해당 인자가 적합한 공정 파라미터 범위에 들지 못할 경우 PPI 계열 약물의 용출 및 약물 안정성이 적합 범위에 확보되지 못할 수 있다.
한국공개특허 제10-2017-0001664호 한국공개특허 제10-2019-0071424호
본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 외층부와, 유효성분으로 모사프리드를 함유하고 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 내핵으로 구성된 유핵정 제형의 복합제제에 관한 것으로서, 1일 1회 1정 경구투여로 기존 1일 기준 필요 복용량인 프로톤펌프억제제 단일정 1정, 모사프리드 속방정 3정 경구투여와 같은 효과를 가지는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 종래 기술에서 나타날 수 있는 프로톤펌프억제제와 모사프리드 유핵정 복합제제의 타정 공정에서의 문제점을 개선하여, 보다 뛰어난 품질을 갖는 프로톤펌프억제제와 모사프리드 유핵정 복합제제를 생산하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 의한 유핵정 제제는 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵 및 프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 펠렛을 포함하는 외층부를 포함하며, 상기 외층부는 상기 내핵의 모든 면을 둘러싸고 있는 구조인 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 내핵은 유효성분, 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 속방층 및 유효성분, 부형제, 결합제, 붕해제, 서방화제 및 활택제를 포함하는 서방층을 포함하는 이층정제 구조일 수 있다. 상기 속방층은 내핵 유효성분의 총 중량에 대하여 20 내지 40중량%의 유효성분을 함유하고, 상기 서방층은 내핵 유효성분의 총 중량에 대하여 60 내지 80중량%의 유효성분을 함유함으로써, 속방층의 유효성분은 경구 투여 즉시 용출되어 빠르기 약리효과가 나타나고, 서방층의 유효성분은 장기간에 걸쳐 천천히 용출되면서 충분한 약리효과가 장기간 지속될 수 있도록 한다.
더욱 구체적으로, 상기 속방층은 속방층 총 중량에 대하여, 결합제 5 내지 15중량%, 붕해제 15 내지 25중량%, 활택제 3 내지 7중량%를 것일 수 있으며, 서방층은 서방층 총 중량에 대하여, 결합제 3 내지 10중량%, 붕해제 15 내지 25중량%. 서방화제 30 내지 50중량%, 활택제 2 내지 6중량% 포함하는 것일 수 있다.
상기 속방층 및 서방층 조성에 따라 속방층에 함유된 유효성분은 신속하게 용출이 이루어지며, 서방층에 함유된 유효성분은 서서하 장시간 동안 용출이 이루어지게 된다.
한편, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 분말성 셀룰로오스, 전분, 소듐 알기네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것일 수 있다.
또한, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 분무건조유당, 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것일 수 있다.
상기 활택제는 정제의 타정 품질을 높이기 위해 포함되는 것으로, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아린산마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.
상기 서방화제는 서방층의 유효성분 용출을 일정한 속도로 장기간 용출되도록 제어하는 역할을 하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 서방화제는 3,000 내지 5,600mPa · S인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 75,000 내지 140,000mPa · S인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1:4 내지 4:1의 중량비로 혼합한 것을 사용할 수 있다. 상기 점도가 상이한 2종의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 방출조절제로 사용함으로써, 유효성분의 용출을 더욱 정밀하게 제어할 수 있다. 다만, 상기 중량비 범위를 벗어나는 경우 용출 지속효과가 떨어지거나 용출이 지나치게 지연될 수 있다.
상기 프로톤펌프억제제는 10 내지 30mg 함유될 수 있으며, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것일 수 있다. 프로톤펌프억제제의 종류에 따라 1일 요구되는 유효 투여량이 상이하므로 상기 범위 내에서 약리 효과가 충분히 나타나는 함량을 함유하도록 할 수 있다.
프로톤펌프억제제는 산성 환경에 취약하므로, 이를 함유하는 펠렛은 표면에 장용성 코팅기제를 함유하는 장용코팅층이 형성되어 있을 수 있다.
이때, 상기 장용코팅층은 펠렛의 표면으로부터 순차적으로, 보호성(barrier) 코팅기제를 함유하는 제1코팅층; 장용성 코팅기제 및 가소제를 함유하는 제2코팅층; 및 보호성(barrier) 코팅기제를 함유하는 제3코팅층을 포함하는 다층 구조일 수 있다.
상기 보호성 코팅기제는 프로톤펌프억제제와 상호작용이 없는 비산성 성분을 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 첨가제를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 이러한 코팅기제로는 시판되는 것 중에 오파드라이 클리어가 있다.
한편, 상기 장용성 코팅기제는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것으로, 시판되는 제품 중에는 아크릴이즈(Acryl EZE)가 있다.
상기 제2코팅층에는 장용성 코팅기제와 함께 가소제, 부착방지제를 추가로 포함할 수 있는데, 가소제는 유연성을 부여함으로써, 코팅 공정 및 유핵정 타정 공정에서 외부 압력에 의한 비가역적인 형태 변경을 방지하는 역할을 하고, 부착방지제는 코팅막의 점착력을 감소시켜, 코팅 공정 중 펠렛 간 부착현상으로 인한 불량 발생을 방지하는 역할을 한다. 가소제의 비제한적인 예로 프로필렌글리콜, 트리에틸시트르산, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄트리글리세리드, 트리아세틴 등이 있으며, 부착방지제의 비제한적인 예로 콜로이드성이산화규소, 탤크, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 소르비탄모노올레이트, 소르비탄모노스테아레이트, 모노스테아르산글리세린 등이 있다. 이들 중에서 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있고, 바람직하게는 가소제로 프로필렌글리콜, 부착방지제로 소르비탄모노올레이트를 사용할 수 있다.
한편, 상기 제2코팅층은 장용코팅층을 포함한 펠렛의 총 중량에 대하여 20 내지 35중량% 포함되는 것이 바람직하며, 제2코팅층에 포함되는 상기 가소제는 장용성 코팅기제의 중량에 대하여 10 내지 20중량%가 바람직하다. 또한, 상기 부착방지제는 펠렛 상에 형성된 장용성 코팅기제의 중량에 대하여 0.3 내지 20중량% 포함되는 것이 바람직하다. 부착방지제는 개개의 펠렛 입자들이 서로 부착되는 것을 방지하는 역할을 한다. 펠렛 입자 간에 부착이 발생할 경우 부착된 부분을 중심으로 장용코팅이 원활히 일어나지 않아 적절히 내산성을 확보하지 못할 수 있고, 응집된 펠렛끼리 하나의 큰 덩어리를 형성하여 충진 시 흐름성이나 균일성을 떨어뜨리는 영향을 주기도 한다. 또한 공정 중 부착되어 있던 펠렛 입자들이 외력으로 인해 다시 분리되면서 펠렛을 둘러싸고 있는 장용코팅층이 탈리되거나 붕괴될 수 있으므로 장용 펠렛의 안정성이 크게 저하되는 문제가 있다. 따라서, 상기 범위를 벗어나지 않는 범위에서 부착방지제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 프로톤펌프억제제 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다.
도 1은 외층으로는 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 포함하며, 내핵으로는 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 모사프리드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 유핵정 복합제제의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 제조예 3 및 비교예 7 내지 10을 대상으로 염기성 조건 (pH 9.0) 에서 연속적으로 진행한 용출시험 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 4를 대상으로 pH 4.0 용출액에서 진행한 용출시험 그래프를 나타낸 것이다.
본 발명의 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 이층정제로 이루어진 내핵 및 내핵의 모든 면을 둘러싸는 외층부를 포함하는 유핵정 제제이다. 내핵에는 유효성분으로 모사프리드, 더욱 구체적으로 모사프리드시트르산이수화물(Mosapride citrate dihydrate, MOCD)를 유효성분으로 포함할 수 있다. 외층부에는 프로톤펌프억제제를 유효성분으로 함유할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(esomeprazole magnesium trihydrate, ESMT)을 사용하고 있으나 프로톤펌프억제제의 종류는 이에 제한되지 않는다.
제조방법은 하기와 같이 크게 6단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 1 : 외층부의 장용코팅 펠렛 또는 과립으로서 ESMT 부분을 제조하는 단계.
단계 2 : 외층부의 혼합물로서 단계 1에서 생산한 장용 펠렛 또는 과립과 완충성을 가진 부형제 및 붕해제, 활택제를 혼합하여 제조하는 단계
단계 3 : 내핵의 속방층 혼합물로서 MOCD 부분을 제조하는 단계.
단계 4 : 내핵의 서방층 혼합물로서 MOCD 부분을 제조하는 단계.
단계 5 : 단계 3 내지 단계 4에서 제조된 혼합물을 이용해 이층정으로 타정하는 단계.
단계 6 : 단계 1 내지 단계 5에 의해 제조된 핵정 및 혼합물을 가지고 유핵정으로 타정하는 단계
상기 제조방법을 통해 제조된 유핵정 복합제제의 구조는 도 1에 모식적으로 나타내었다.
이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<제조예 1 내지 5 : 에스오메프라졸 장용코팅 펠렛의 코팅층 비율 조정>
하기 표 1이 기재된 성분 및 함량에 따라, 약물층 구성성분들을 에탄올에 투입하여 현탁액을 제조하였다. 제조한 현탁액을 대상으로 유동층 코팅기를 활용하여 분사 및 건조시켜 ESMT를 함유하는 구형 코어 펠렛을 제조하였다. 다음으로, 1차코팅 및 3차코팅에 사용되는 성분을 각각 70% 에탄올에 투입하고, 2차코팅에 사용되는 성분을 정제수에 투입한 후 적절히 교반하여 각각의 코팅 용액을 준비한다. 이후 준비된 코팅용액들을 순차적으로 제조한 구형 펠렛에 분사하고 건조시켜 코팅층을 형성하였다. 펠렛 코팅 공정에는 유동층 코팅기를 사용하였으며, 구형 펠렛의 표면으로부터 순차적으로 1차. 2차. 3차 코팅층이 형성된 ESMT 구형 펠렛을 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4 제조예 5
구형 펠렛 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 22.30 22.30 22.30 22.30 22.30
부형제 구형백당 30.70 30.70 30.70 30.70 30.70
결합제 포비돈 K30 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
가소제 Tween 80 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
1차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈
93A18597 화이트		 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00
가소제 프로필렌글리콜 1.50 2.25 3.00 3.75 4.50
3차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
합계 (mg) 88.50 94.25 100.00 105.75 111.50
<시험예 1>
제조예 1 내지 5에서 제조한 서로 다른 비율의 장용코팅 기제를 코팅한 ESMT 장용코팅 펠렛의 내산성을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 대한약전 제 11개정 용출시험법 제1액(pH 1.2) 900mL을 시험액 조건으로 하였으며, 상기 조건에 따라 제조된 각 제조예의 ESMT 장용코팅 펠렛을 에스오메프라졸로서 유효성분을 20mg 포함하는 양만큼 투입하였다. 이후 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 후 성상의 변화를 관찰해 펠렛의 장용코팅 파손 여부를 확인하였다. 장용코팅의 파손 여부 기준은 펠렛의 모양이 변형되거나 코팅에 cracking이 나타나고, 시험액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 육안으로 확인할 시 시험 전 후의 펠렛 및 시험액의 성상이 달라졌는가로 확인하였고, 그 결과는 아래 표 2와 같다. 한편 시험액의 색의 경우, 에스오메프라졸을 포함한 일부 프로톤펌프억제제는 산성 용액에 취약하여 분해되는데, 이 과정에서 나타나는 분해산물이 용액의 색을 변화시키는 경향이 있다.
제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4 제조예 5
산성조건 내 성상변화
(장용코팅
파손 여부)		 O O X X X
시험 결과, 제조예 1과 2는 코팅에 cracking이 가거나 펠렛 내 내용물이 방출되어 펠렛 및 용출액의 성상에 변화가 있는 등 장용코팅의 파손이 있는 것으로 나타나는 결과를 보였다. 그러나 제조예 3 내지 5의 경우 시험 전, 후 장용 코팅의 파손이 일어나지 않아 그 성상의 변화가 없는 것으로 확인되었다. 즉 제조예 3 내지 5에서 제조된 장용코팅 펠렛은 내산성이 완벽히 확보된 것으로 판단할 수 있다. 즉 ESMT 장용코팅 펠렛 제조시 내산성을 확보하기 위해 필요한 장용코팅의 중량은 코어 펠렛의 총 중량 대비 20 내지 35중량% 범위가 바람직하며, 내산성 측면에서 더욱 바람직하게는 28 내지 32중량%일 수 있으나, 내산성과 총 중량을 고려하면, 20 내지 23중량%인 것이 가장 바람직하다.
제조예 3 내지 5 모두 바람직한 결과가 나타났으나, 제제 총 중량 및 내산성을 함께 고려하여 약 23중량%인 제조예 3이 가장 적합한 것으로 선정하였다.
<제조예 6 내지 10 : 에스오메프라졸 장용코팅 펠렛 코팅층의 가소제 변경>
상기 시험예 1의 결과에 따라 장용코팅기제를 포함하는 제조예 3의 2차코팅층의 비율을 가장 바람직한 것으로 선정하였으며, 용도에 따른 성분의 함량비는 동일하게 하되, 가소제의 종류를 변경하여 ESMT 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 가소제 종류를 변경한 제조예 6 내지 10의 조성은 하기 표 3에 나타내었다.
분류 성분
(단위: mg)		 제조예 6 제조예 7 제조예 8 제조예 9 제조예 10
구형 펠렛 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 22.30 22.30 22.30 22.30 22.30
부형제 구형백당 30.70 30.70 30.70 30.70 30.70
결합제 포비돈 K30 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
가소제 Tween 80 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
1차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈
93A18597 화이트		 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
가소제 트리에틸시트르산 3.00 - - - -
가소제 글리세린 - 3.00 - - -
가소제 폴리에틸렌글리콜 - - 3.00 - -
가소제 중쇄트리글리세리드 - - - 3.00 -
가소제 트리아세틴 - - - - 3.00
3차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
합계 (mg) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
<비교예 1 내지 6 : 에스오메프라졸 장용코팅 펠렛을 포함한 정제의 제조>
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 각 성분들을 투입하고 혼합하여 로타리 타정기를 이용해 타정하여 에스오메프라졸로서 유효성분 20mg을 포함하는 정제를 제조하였다.
서로 다른 강도를 가지는 3개의 타정압 조건에서 타정하였으며, 각 조건에 따라 타정압을 일정하게 유지하였다. 상기 각 타정압 조건에서 타정된 정제의 경도는 비교예 1 내지 6 모두 유사하게 나왔으며 각각의 경도는 약 ① 15.0 ~ 18.0 kpa, ② 21.0 ~ 24.0 kpa, ③ 27.0 ~ 30.0 kpa인 것으로 확인되었다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
약물 함유 장용펠렛
(반제품)		 제조예 3 100.00 - - - - -
제조예 6 - 100.00 - - - -
제조예 7 - - 100.00 - - -
제조예 8 - - - 100.00 - -
제조예 9 - - - - 100.00 -
제조예 10 - - - - - 100.00
부형제 미결정셀룰로오스 102 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00
활택제 스테아르산마그네슘 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
합계 (mg) 510.00 510.00 510.00 510.00 510.00 510.00
<시험예 2>
비교예 1 내지 6에서 제조한 서로 다른 가소제를 포함한 ESMT 장용코팅 펠렛을 대상으로 제조한 정제 간 펠렛의 장용코팅 파손 여부를 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 각 비교예 제제는 3가지의 서로 다른 타정압을 적용하여 서로 다른 경도를 가진 정제로 제조하였고, 이를 통해 타정압에 따른 파손 유무를 세부적으로 조사하였다. 장용코팅 파손 유무는 산성 조건 시험액 내 성상 변화 유무를 통해 확인하였으며, 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액 (pH 1.2) 900mL을 산성 시험액 조건으로 하였다. 해당 조건에 각 비교예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 후 에스오메프라졸 장용펠렛의 성상변화 유무로 장용코팅 파손 여부를 확인하였다. 코팅에 cracking이 가거나 펠렛 내 내용물이 방출되며, 용출액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 육안으로 확인할 시 용출시험 전 후의 펠렛 및 용출액의 성상이 달라졌는가를 확인하고, 이러한 변화가 있을 시 장용코팅의 파손이 이루어진 것으로 판단하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
경도 (kpa) 파손 유무 (O/X)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
15.0 ~ 18.0 kpa X X X O X X
21.0 ~ 24.0 kpa X X O O O O
27.0 ~ 30.0 kpa X O O O O O
시험 결과, 비교예 1에서 유일하게 경도가 27.0 ~ 30.0 kpa 로 나올 만큼 강한 타정압을 가하여도 ESMT 장용코팅 펠렛의 장용 코팅이 파손되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 즉 가소제의 종류에 따라 장용코팅막의 유연성과 탄성의 변화 정도가 달라지며, 외부 충격에 대한 완충 정도가 달라져 코팅막의 파손 여부가 달라질 수 있음을 알 수 있다. 비교예 1 내지 6에서 사용한 장용코팅 기제는 아크릴이즈 93A18597 화이트로, 해당 장용코팅 기제는 비교예 1에서 사용한 프로필렌글리콜을 가소제로 사용할 때 충격에 대한 완충력이 가장 크게 향상된 것을 확인하였다.
<제조예 11 내지 15 : 에스오메프라졸 장용코팅 펠렛 코팅층의 부착방지제 첨가에 따른 펠렛 간 부착 상태의 변화>
제조예 3과 같이 ESMT 장용코팅 펠렛을 제조하면서 발생한 문제점으로 펠렛 간 부착현상이 나타났다. 해당 원인은 아크릴이즈 93A18597 화이트 중 포함된 메타아크릴산공중합체 TYPE C와 프로필렌글리콜 간 상호작용으로 인해 나타나는 것으로 추정된다. 해당 상호작용을 통해 프로필렌글리콜이 장용코팅 필름의 가소성 및 유연성을 높일 뿐만 아니라, 필름의 건조 전 상태에서의 점착성 또한 높이기 때문에 펠렛 간 부착현상 또한 나타난 것이다. 이에 따라 해당 문제를 해결하기 위해 부착방지제를 일부 혼합하는 방법을 시도하였으며, 서로 다른 부착방지제를 사용하여 ESMT 장용코팅 펠렛을 하기 표 6과 같이 제조하고 서로 부착된 펠렛이 발생하는지 여부를 확인하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 제조예
6		 제조예
7		 제조예
8		 제조예
9		 제조예
10		 제조예
11		 제조예
12
구형 펠렛 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 22.30 22.30 22.30 22.30 22.30 22.30 22.30
부형제 구형백당 30.70 30.70 30.70 30.70 30.70 30.70 30.70
결합제 포비돈 K30 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
가소제 Tween 80 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
1차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈
93A18597 화이트		 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
가소제 프로필렌글리콜 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
부착방지제 탤크 5.00 - - - - - -
부착방지제 콜로이드성
이산화규소		 - 5.00 - - - - -
부착방지제 모노스테아르산
글리세린		 - - 3.00 - - - -
부착방지제 소르비탄
모노올레이트		 - - - 0.60 0.45 0.30 0.15
3차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
합계 (mg) 105.00 105.00 103.00 100.60 100.45 100.30 100.15
펠렛 부착여부 O O X X X X X
제조한 장용펠렛을 대상으로 부착된 펠렛의 발생여부를 확인한 결과, 탤크와 콜로이드성이산화규소와 같은 파우더 형태의 부착방지제는 특별히 그 부착현상을 감소시키는데 효과를 보이지 못한 것으로 나타났다. 그러나 모노스테아르산 글리세린과 소르비탄모노올레이트와 같은 유성 형태의 부착방지제는 부착현상을 감소시켜 펠렛의 부착이 일어나지 않도록 하였으며, 특히 소르비탄모노올레이트의 경우 그 효과가 매우 소량인데도 뛰어나게 작용하는 것으로 확인되었다. 소르비탄모노올레이트의 경우 형성된 장용코팅막의 가소성 및 유연성 또한 일정 수준 떨어지게 하는 효과를 보여, 과량으로 사용할 경우 원하는 가소성 및 유연성을 확보하지 못하는 경우가 생길 수도 있다. 이에 따라 소르비탄 모노올레이트의 양을 점차적으로 감소시키면서 ESMT 장용코팅 펠렛을 제조하며 부착 여부를 제조예 9 내지 12를 통해 확인하였는데, 시험 결과 제조예 12와 같이 소르비탄모노올레이트가 극히 소량으로 들어갈 경우에도 부착 방지효과는 충분히 나타나는 것으로 확인되었다. 또한 해당 제조예로 사용된 장용코팅 펠렛은 그 유연성 및 가소성 또한 충분히 확보된 상태를 띄어, 추후 펠렛 정제로 타정을 할 시에도 코팅막 파손과 같은 문제가 없을 것으로 판단되었다.
<비교예 7 내지 10: 에스오메프라졸을 포함한 장용코팅 과립 또는 일반 과립의 제조>
하기 표 7에 기재된 성분 및 함량에 따라, 코팅기제 및 가소제를 제외한 구성성분들을 혼합하여 과립화 공정을 통해 ESMT를 함유하는 과립을 제조하였다. 과립화 공정 중 연합 후에 건조된 과립은 16호 메쉬 망을 활용하여 정립하였다. 비교예 7, 8에서 정립된 과립은 추가적으로 코팅공정을 실시하는데, 우선 1차코팅과 3차코팅 구성성분을 각각 70% 에탄올에 투입하고, 2차코팅 구성성분을 정제수에 투입하여 적절히 교반하여 코팅용액을 준비하였다. 이후 준비된 코팅용액을 유동층 코팅기를 사용하여 제조한 과립에 순차적으로 분사 및 건조시켜 도합 3층의 코팅이 형성된 ESMT 과립을 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
과립 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 22.30 22.30 22.30 22.30
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.70 20.70 26.70 26.70
부형제 유당수화물 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 메타아크릴산·
아크릴산에틸공중합체		 - - 20.00 25.00
결합제 포비돈 K30 7.50 7.50 7.50 7.50
1차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 - -
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈
93A18597 화이트		 20.00 25.00 - -
가소제 프로필렌글리콜 3.00 3.75 - -
부착방지제 소르비탄모노올레이트 0.15 0.19 - -
3차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 7.50 - -
합계 (mg) 98.65 104.44 86.5 91.5
<시험예 3>
제조예 3 및 비교예 7 내지 10에서 제조한 ESMT 장용코팅 과립 또는 펠렛을 대상으로 내산성 및 용출 양상을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 산성 조건(대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액, pH 1.2) 용액 및 염기성 조건(pH 9.0) 용액에서 각각 진행되었고, 각 제조예 및 시험예에서 제조된 펠렛 또는 과립을 에스오메프라졸로서 20mg에 해당하는 양만큼을 대상으로 시험을 실시하였다. 산성 조건 용액에서는 내산성 확보 여부를 확인하기 위한 성상 관찰이 이루어 졌으며, 900mL를 사용해 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 동안 시험을 진행 후 펠렛의 모양이 변형되거나, 코팅에 cracking이 나타나거나, 용출액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 성상의 변화가 있는 경우 장용 코팅의 파손이 이루어진 것으로 판단하였다. 해당 시험 결과를 아래 표 8에 나타내었다.
분류 제조예 3 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
산성조건 내 성상변화
(장용코팅 파손 여부)		 X X X O O
염기성 조건 용액에서는 용출 양상을 비교하기 위한 시험을 진행하였으며, 900mL를 사용해 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 1시간 동안 시험을 진행하였다. 해당 시험 결과를 도 2에 나타내었다.
시험 결과 비교예 9, 10의 경우 산성조건에서도 에스오메프라졸의 용출이 일어나 성상의 변화가 있어 장용코팅이 파손되었음을 확인할 수 있었다. 즉 해당 방법과 같이 장용성 고분자를 과립 형태로 사용할 경우는 적합한 내산성을 가진 과립을 조제할 수 없음을 알 수 있다. 비교예 7, 8의 경우 내산성이 적절히 확보되는 것을 확인할 수 있었으나, 염기성 조건에서의 용출 속도가 제조예 3에 비해 낮게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 서로 다른 두 제조공정에서 형성되는 에스오메프라졸의 입자 크기의 차이로 인한 것으로 추정된다. 구형 펠렛을 형성하기 위해 용액을 제조할 때 에스오메프라졸은 그 입자 크기가 미세한 형태로 분포될 것이며, 이는 과립을 형성할 때 분포되는 입자의 크기보다 현저히 작은 크기로 축소되었을 것이다. 즉 입자 크기의 차이로 인한 표면적의 차이가 용해 속도에 있어서 유의한 차이를 나타냈을 것으로 판단되며, 이는 곧 제조예 3과 비교예 7, 8 간 용출 속도의 차이를 만들어냈을 것으로 추정된다. 즉, 제조예 3은 비교예 7 내지 10에 비해 적합한 내산성을 갖고 있으면서도 빠른 용출 속도로 그 약효의 발현을 빠르게 나타내는 효과를 보일 것으로 예상되었다.
<제조예 13 내지 15: 다양한 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛의 제조>
하기 표에 기재된 성분 및 함량에 따라, 제조예 3과 같은 방법으로 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 제조 후 부형제 및 활택제를 추가하여 하기 표 9의 조성에 따라 정제를 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 제조예 13 제조예 14 제조예 15
장용
코팅
펠렛
제조		 구형 펠렛 유효성분 라베프라졸나트륨 20.00 - -
유효성분 덱스란소프라졸 - 30.00 -
유효성분 에스판토프라졸
나트륨삼수화물		 - - 23.96
부형제 구형백당 33.00 49.50 29.04
결합제 포비돈 K30 7.50 11.25 7.50
가소제 Tween 80 1.50 2.25 1.50
1차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 11.25 7.50
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈
93A18597 화이트		 20.00 30.00 20.00
가소제 프로필렌글리콜 3.00 4.50 3.00
부착방지제 소르비탄모노올레이트 0.15 0.23 0.15
3차코팅 코팅기제 오파드라이
03K19229 클리어		 7.50 11.25 7.50
합계 (mg) 100.15 150.23 100.15
정제 제조 부형제 미결정셀룰로오스 102 400.00 600.00 400.00
활택제 스테아르산마그네슘 10.00 15.00 10.00
합계 (mg) 510.15 765.23 510.15
산성조건 내 성상 변화 (장용코팅 파손 여부) X X X
염기성조건 내 용출률 (pH 9.0, 30분) 88.6% 92.1% 87.8%
상기 제조된 정제를 대상으로 산성 조건(대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액, pH 1.2) 내 내산성 여부 확인을 위한 성상 관찰 및 염기성 조건(pH 9.0) 내 용출률을 각각 확인하였다. 시험 결과 모두 산성조건 내 성상의 변화가 없어 적절한 내산성을 가지고 있는 것을 확인하였고, 염기성 조건 내 용출은 모두 30분 내 85% 이상으로 우수한 용출률을 나타내었다. 즉 ESMT 외 다양한 프로톤펌프억제제를 대상으로 해당 방법으로 장용코팅 펠렛이 원활히 제조되며, 해당 펠렛이 포함된 정제를 제조할 경우에도 장용코팅이 파손되지 않고 내산성을 보존하는 것을 확인하였다.
<실시예 1 내지 4: 모사프리드 이층정 내핵 및 이를 둘러싸는 에스오메프라졸 외층부 구조의 유핵정 제조>
하기 표 10에 기재된 성분 및 함량에 따라, ESMT를 외층부로 하고 MOCD 속방층과 서방층을 내핵으로 하는 유핵정 복합제제를 제조하였다.
ESMT 외층부 혼합 파우더의 경우 제조예 12에서 제조한 장용코팅 펠렛 및 구성성분들을 혼합하여 제조하며, 경우에 따라 입자 크기의 불균형으로 인한 혼합 불균일 현상이 발생할 경우 활택제와 장용 펠렛을 제외한 구성성분들 중 일부 과립하여 입자 크기를 증가시켜 해당 문제를 개선하여 제조할 수 있다. MOCD 속방층과 서방층 파우더는 각각 활택제를 제외한 나머지 구성성분들을 혼합하여 과립공정을 실시해 MOCD를 함유하는 과립을 제조한 후 각 활택제를 혼합하여 최종 파우더 혼합물로 제조하였다.
제조된 각 파우더 혼합물을 대상으로 타정 공정을 실시하는데, 먼저 MOCD 속방층과 서방층 파우더를 대상으로 이층정 타정기를 활용하여 내핵에 포함될 MOCD 이층정을 제조한다. 이 때, 타정된 정제의 경도는 약 13.0 ~ 15.0 kpa로 맞추어서 타정해 그 두께를 최소화하였다. 두께를 최소화하지 않을 경우, 핵정이 세로로 세워질 수 있어 유핵정 타정 시 MOCD 이층정이 파손될 수 있다. 또한 타정하는 핵정의 모양은 원형으로 하여, 핵정 타정 공정시 그 투입공정에서 핵정이 걸리거나 파손되는 등의 문제가 생기지 않고 원활히 진행될 수 있도록 하였다. 이후 제조된 MOCD 이층정을 내핵으로 하고, ESMT를 외층으로 하여 유핵정 타정기를 활용하여 유핵정 복합제제를 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비고
외층부 약물 함유 장용펠렛
(반제품) 		제조예 12 100.15 100.15 100.15 100.15 에스오메프라졸로서 20mg
부형제 미결정셀룰로오스 102 100.0 100.0 100.0 100.0
부형제 만니톨 100.0 100.0 100.0 100.0
붕해제 크로스포비돈 40.0 40.0 40.0 40.0
붕해제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 50.0 50.0 50.0 50.0
활택제 스테아르산마그네슘 10.0 10.0 10.0 10.0
내핵 - 속방층 유효성분 모사프리드시트르산
이수화물		 5.29 5.29 5.29 5.29 모사프리드로서 5mg
직타부형제 미결정셀룰로오스 101 14.71 14.71 14.71 14.71
직타부형제 유당수화물 13.50 13.50 13.50 13.50
결합제 포비돈 K30 5.00 5.00 5.00 5.00
붕해제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 6.50 6.50 6.50 6.50
붕해제 히드록시
프로필셀룰로오스		 2.50 2.50 2.50 2.50
활택제 경질무수규산 1.00 1.00 1.00 1.00
활택제 스테아르산마그네슘 1.50 1.50 1.50 1.50
내핵 - 서방층 유효성분 모사프리드시트르산
이수화물		 10.58 10.58 10.58 10.58 모사프리드로서 10mg
직타부형제 미결정셀룰로오스 101 8.00 8.00 8.00 8.00
직타부형제 유당수화물 7.80 7.80 7.80 7.80
서방화제 히프로멜로오스 2910 24.00 18.00 12.00 6.00 점도: 4000 mPa.s
서방화제 히프로멜로오스 2208 6.00 12.00 18.00 24.00 점도: 100,000 mPa.s
결합제 포비돈 K30 5.00 5.00 5.00 5.00
붕해제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 15.00 15.00 15.00 15.00
활택제 경질무수규산 2.00 2.00 2.00 2.00
활택제 스테아르산마그네슘 1.62 1.62 1.62 1.62
합계 (mg) 530.15 530.15 530.15 530.15
<시험예 4>
실시예 1 내지 4에서 제조한 MOCD 외층부 중 서방층 내 서로 다른 비율의 서방기제를 포함한 유핵정 복합제제 간 모사프리드의 용출 양상을 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 용출시험법으로 진행되었고, 0.05mol/L 초산나트륨완충액 (pH 4.0) 900mL를 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 각 실시예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 24시간동안 그 용출 양상을 확인하였 시험 결과를 도 3에 나타내었다.
시험 결과 실시예 1과 2의 경우 24시간 경과 전 제제 내 모사프리드 용출이 완료되고, 실시예 4의 경우 24시간이 경과되어도 제제 내 모사프리드 용출이 완료되지 못하는 것을 확인하였다. 실시예 3은 용출 실시 12시간 경과 후 제제 내 모사프리드의 80 ~ 90%가 용출되며, 24시간 내 제제 내 모사프리드가 모두 용출되는 것으로 확인되었다. 즉 실시예 3은 모사프리드 용출이 24시간 동안 지속적으로 이어지는 형태의 용출 양상을 보여, 복용시 24시간 동안 지속적인 약효를 나타낼 수 있는 적합한 제제인 것으로 판단할 수 있다.
<비교예 11: 모사프리드 속방층과 서방층을 외층부로 하고 에스오메프라졸을 내핵으로 하는 유핵정 복합제제의 제조>
하기 표 11에 기재된 성분 및 함량에 따라, MOCD 속방층과 서방층을 외층부로 하고 ESMT를 내핵으로 하는 유핵정 복합제제를 제조하였다.
ESMT 내핵 정제의 경우 코팅기제와 가소제, 활택제를 제외한 구성성분들을 투입한 후 혼합한다. 이후 활택제를 투입하고, 균일하게 혼합시킨 후 로타리 타정기를 활용하여 정제를 제조하였다. 다음으로 1차코팅과 3차코팅 구성성분을 각각 70% 에탄올에 투입하고, 2차코팅 구성성분을 정제수에 투입하여 적절히 교반하여 코팅용액을 준비하였다. 이후 팬 코팅기를 사용하여 ESMT 내핵 정제에 순차적으로 코팅공정을 실시하였다. MOCD 속방층과 서방층 파우더는 각각 활택제를 제외한 나머지 구성성분들을 혼합하여 과립공정을 실시해 MOCD를 함유하는 과립을 제조한 후 각 활택제를 혼합하여 최종 파우더 혼합물로 제조하였다. 제조된 ESMT 장용코팅 핵정 및 MOCD 파우더 혼합물을 대상으로 타정 공정을 실시하였다. 타정 공정은 ESMT 핵정이 MOCD 속방층으로 치우쳐서 타정될 수 있도록 MOCD 속방층과 ESMT 핵정을 순서대로 투입한 후 예압을 주고, 이후 MOCD 서방층을 투입한 후 본압을 주는 형태의 순서로 진행하였다.
분류 성분 (단위: mg) 비교예 11 비고
외층부 - 속방층 유효성분 모사프리드시트르산 이수화물 5.29 모사프리드로서 5mg
직타부형제 미결정셀룰로오스 101 54.71
직타부형제 유당수화물 40.50
결합제 포비돈 K30 15.00
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 19.50
붕해제 히드록시프로필셀룰로오스 7.50
활택제 경질무수규산 3.00
활택제 스테아르산마그네슘 4.50
외층부 - 서방층 유효성분 모사프리드시트르산 이수화물 10.58 모사프리드로서 10mg
직타부형제 미결정셀룰로오스 101 45.16
직타부형제 유당수화물 23.40
서방화제 히프로멜로오스 2910 36.00 점도: 4000 mPa.s
서방화제 히프로멜로오스 2208 54.00 점도: 100,000 mPa.s
결합제 포비돈 K30 15.00
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 45.00
활택제 경질무수규산 6.00
활택제 스테아르산마그네슘 4.86
내핵 유효성분 에스오메프라졸마그네슘 삼수화물 22.30 에스오메프라졸로서 20mg
부형제 만니톨 15.70
부형제 미결정셀룰로오스 102 16.00
안정화제 산화마그네슘 20.00
붕해제 크로스포비돈 10.00
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 10.00
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 6.00
코팅기제 오파드라이 03K19229 클리어 3.50 1차코팅
장용코팅기제 아크릴이즈 93A18597 화이트 20.00 2차코팅
가소제 프로필렌글리콜 3.00
코팅기제 오파드라이 03K19229 클리어 3.50 3차코팅
합계 (mg) 520.00
<시험예 5>
실시예 3과 비교예 11에서 제조한 외층부와 내핵의 구성이 서로 다른 모사프리드와 에스오메프라졸의 유핵정 복합제제의 서로 다른 유핵정 타정속도 및 타정예압에 따른 장용코팅 파손 또는 에스오메프라졸의 용출 방해 여부를 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 각 정제 별로 서로 다른 3가지의 타정 속도 및 타정 예압을 조합하여 총 9가지의 군으로 진행되었다. 장용코팅 파손 유무는 용출시험 중 산성 조건 내 성상 변화를 통해 확인하였으며, 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액 (pH 1.2) 900mL을 산성 조건으로 하였다. 해당 조건에 각 비교예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 후 에스오메프라졸의 성상 변화 유무로 장용코팅 파손 여부를 확인하였다. 장용코팅의 파손 여부 기준은 펠렛의 모양이 변형되거나 코팅에 cracking이 나타나고, 용출액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 육안으로 확인할 시 용출시험 전 후의 펠렛 및 용출액의 성상이 달라졌는가로 확인하였다. 이에 대한 시험 결과를 표 12에 나타내었다(O: 파손됨, △: 서방성 겔에 둘러싸임, X: 파손되지 않음)
실시예 3: 파손 유무 (O/△/X)
타정 속도
타정예압		 5rpm 7rpm 10rpm
1kgf/cm2 X X X
2kgf/cm2 X X X
3kgf/cm2 X X X
비교예 11: 파손 유무 (O/△/X)
타정 속도
타정예압		 5rpm 7rpm 10rpm
1kgf/cm2 △ △ △
2kgf/cm2 X X O
3kgf/cm2 X O O
상기 표 12에 나타난 바와 같이, 실시예 3의 경우 타정 예압 및 타정 속도에 관계없이 ESMT 장용코팅 펠렛의 장용코팅층이 파손되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이에 비하여, 비교예 11의 경우 타정 속도와 타정 예압 모두 유핵정의 품질에 영향을 미쳐, 장용코팅의 파손이 일어나거나 핵정이 외층부의 서방층에서 형성하는 서방성 겔에 둘러싸여 용출이 원활히 이루어지지 못하는 형태가 되었다.
특히, 비교예 11의 경우 일정한 타정 예압에서도 타정 속도가 변화함에 따라 핵정 파손 여부가 달라지는 것을 확인할 수 있었다. 이는 유핵정 타정기의 속도가 빨라질수록 공정 중 핵정이 받는 운동에너지가 커지므로 핵정의 위치도 크게 변화하기 때문인 것으로 판단된다. 해당 시험에서 사용한 원형 펀치의 경우 곡면 형태를 하여 예압 공정 시 위치에 따라 핵정에게 펀치가 직접적으로 가해지는 압력이 달라지므로, 위치 변화폭이 커져 중앙에 있을 때보다 더욱 큰 압력을 받게 되고, 그 결과 핵정 파손을 일으키는 것으로 추정할 수 있다.
또한 비교예 11의 타정 공정 시 예압이 약할 경우 속방층 과립이 적절히 다져지지 않아 핵정이 속방층 내 정확히 포지셔닝 하지 못하게 되어, 본압 시 핵정이 서방층과 속방층의 중간에 위치하게 되어버린다. 이럴 경우 용출시험을 실시하면 서방층 내 서방기제가 팽윤 및 겔 형성을 할 때 부피가 팽창하여 핵정의 일부를 덮어버리는 현상이 발생한다. 핵정은 서방성 겔에 덮여 약물의 방출이 방해를 받게 되고, 이렇게 될 경우 에소메프라졸의 용출 양상은 목표하는 형태와는 전혀 다른 양상을 띠게 되어버린다.
그러나 실시예 3에서의 서방기제는 핵정 내에 위치하고 있고, 외층에 포함된 개개의 ESMT 장용코팅 펠렛은 표면에 보호성 코팅기제 및 가소제를 포함하는 복수의 코팅층이 형성되어, 완충역할을 하는 부형제에 둘러싸여 있는 구조를 하고 있다. 따라서, 서방기제의 겔화로 인한 용출 지연 및 직접적으로 펀치에게 가해지는 압력에 대한 위험성이 모두 해소되는 효과를 가진다. 즉 내핵과 외층부의 구성에 따라서 정제의 품질 편차는 상당히 차이가 날 수 있고, 실시예 3은 이 중 가장 문제점이 없는 최적화된 구성을 지닌 유핵정 복합제제라 할 수 있다.

Claims (20)

  1. 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵; 및
    프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 펠렛을 포함하는 외층부를 포함하며,
    상기 외층부는 상기 내핵의 모든 면을 둘러싸고 있는 구조인 유핵정 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 내핵은,
    유효성분, 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 속방층; 및
    유효성분, 부형제, 결합제, 붕해제, 서방화제 및 활택제를 포함하는 서방층을 포함하는 것인 유핵정 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 속방층은 내핵 유효성분의 총 중량에 대하여 20 내지 40중량%의 유효성분을 함유하고,
    상기 서방층은 내핵 유효성분의 총 중량에 대하여 60 내지 80중량%의 유효성분을 함유하는 것인 유핵정 제제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 속방층은 속방층 총 중량에 대하여, 결합제 5 내지 15중량%, 붕해제 15 내지 25중량%, 활택제 3 내지 7중량%를 포함하는 것인 유핵정제제.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 서방층은 서방층 총 중량에 대하여, 결합제 3 내지 10중량%, 붕해제 15 내지 25중량%. 서방화제 30 내지 50중량%, 활택제 2 내지 6중량% 포함하는 것인 유핵정 제제.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카멜로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 분말성 셀룰로오스, 전분, 소듐 알기네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 분무건조유당, 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 활택제는 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아린산마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 서방화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 서방화제는 점도가 3,000 내지 5,600mPa · S인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 75,000 내지 140,000mPa · S인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1:4 내지 4:1의 중량비로 혼합한 것인 유핵정 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 프로톤펌프억제제는 10 내지 30mg 함유되는 것인 유핵정 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 프로톤펌프억제제는 라베프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 펠렛은 표면에 장용성 코팅기제를 함유하는 장용코팅층이 형성되어 있는 것인 유핵정 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 장용코팅층은 펠렛의 표면으로부터 순차적으로,
    보호성(barrier) 코팅기제를 함유하는 제1코팅층;
    장용성 코팅기제 및 가소제, 부착방지제를 함유하는 제2코팅층; 및
    보호성(barrier) 코팅기제를 함유하는 제3코팅층을 포함하는 다층 구조인 것인 유핵정 제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 보호성 코팅기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 유핵정 제제.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 장용성 코팅기제는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 유핵정 제제.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 가소제는 프로필렌글리콜, 트리에틸시트르산, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄트리글리세리드, 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 유핵정 제제
  18. 제14항에 있어서,
    상기 제2코팅층은 장용코팅층을 포함한 펠렛의 총 중량에 대하여 20 내지 35중량% 포함되는 것인 유핵정 제제.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 가소제는 장용성 코팅기제의 중량에 대하여 10 내지 20중량% 포함되는 것인 유핵정 제제.
  20. 제14항에 있어서,
    상기 부착방지제는 장용성 코팅기제의 중량에 대하여 0.3 내지 20중량% 포함되는 것인 유핵정 제제.
KR1020190163945A 2019-12-10 2019-12-10 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제 KR102334699B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190163945A KR102334699B1 (ko) 2019-12-10 2019-12-10 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
PCT/KR2020/012993 WO2021118026A1 (ko) 2019-12-10 2020-09-24 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190163945A KR102334699B1 (ko) 2019-12-10 2019-12-10 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210073285A true KR20210073285A (ko) 2021-06-18
KR102334699B1 KR102334699B1 (ko) 2021-12-06

Family

ID=76330484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190163945A KR102334699B1 (ko) 2019-12-10 2019-12-10 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102334699B1 (ko)
WO (1) WO2021118026A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024117493A1 (ko) * 2022-11-28 2024-06-06 국민대학교산학협력단 안정성이 개선된 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 경구용 속방형 제제 및 이의 제조방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114712319B (zh) * 2022-03-25 2024-01-09 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种非洛地平盐酸普萘洛尔复方制剂及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110103113A (ko) * 2010-03-12 2011-09-20 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
KR101612931B1 (ko) * 2013-03-15 2016-04-18 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
CN106214657A (zh) * 2016-09-06 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 枸橼酸莫沙必利的薄膜包衣片及其制备方法
KR20170001664A (ko) 2015-06-26 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20190000656A (ko) * 2017-06-23 2019-01-03 한국유나이티드제약 주식회사 신규한 용출 파라미터를 사용한 모사프리드 함유 서방제제
KR20190071424A (ko) 2017-12-14 2019-06-24 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011159A2 (en) * 2004-06-21 2006-02-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Stabilized pharmaceutical composition containing rabeprazole sodium with improved bioavailability

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
KR20110103113A (ko) * 2010-03-12 2011-09-20 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
KR101612931B1 (ko) * 2013-03-15 2016-04-18 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
KR20170001664A (ko) 2015-06-26 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
CN106214657A (zh) * 2016-09-06 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 枸橼酸莫沙必利的薄膜包衣片及其制备方法
KR20190000656A (ko) * 2017-06-23 2019-01-03 한국유나이티드제약 주식회사 신규한 용출 파라미터를 사용한 모사프리드 함유 서방제제
KR20190071424A (ko) 2017-12-14 2019-06-24 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024117493A1 (ko) * 2022-11-28 2024-06-06 국민대학교산학협력단 안정성이 개선된 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 경구용 속방형 제제 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102334699B1 (ko) 2021-12-06
WO2021118026A1 (ko) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7785626B2 (en) Gastric acid secretion inhibiting composition
KR102240429B1 (ko) 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
US20120100221A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
KR101882946B1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
KR102334699B1 (ko) 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
KR20130103384A (ko) 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법
CN112472679A (zh) 双释放片及其制备方法
KR20150075962A (ko) 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제
KR20220065997A (ko) 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR20160076928A (ko) 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
JP2019532960A (ja) エソメプラゾール含有複合カプセル剤及びその製造方法
KR20140140353A (ko) 안정성 및 약물상호작용이 개선된 경구용 복합 정제 조성물
US20120164233A1 (en) Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
KR102312604B1 (ko) 장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제
JP2020023505A (ja) モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
KR101912191B1 (ko) 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
KR101265491B1 (ko) 사포그릴레이트염산염을 함유하는 용출률이 조절된 경구용 다층정제 및 이의 제조방법
WO2021221288A1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
KR102334701B1 (ko) 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
KR20170001545A (ko) 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20130020740A (ko) 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연 방출형 제제 및 이의 제조방법
KR20230086439A (ko) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant