CN112472679A - 双释放片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双释放片，包括片芯和包覆在片芯外的速释层，片芯包括素片和包覆在素片外的肠溶包衣，素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂，肠溶包衣的重量份数为10份～25份；速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。本发明还涉及一种双释放片的制备方法。本发明的双释放片生产工艺简化，生产效率高，起效迅速，治疗效果好且不良反应小。

Description

双释放片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，尤其是盐酸多西环素片剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸多西环素是一种半合成四环素类抗生素，作为第二代四环素，其口服吸收好，疗效显著，临床上广泛用于治疗各种感染，如上呼吸道感染、淋巴结炎、扁桃体炎、老年慢性支气管炎、胆道感染、泌尿生殖器感染及痤疮。但盐酸多西环素对肠胃部有较强的刺激性，常引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等肠胃部不良反应，导致患者用药的顺应性和药物治疗效果降低。

盐酸多西环素的化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，结构式如下：

。

盐酸多西环素属于抗生素的一种，其吸收部位在胃肠道的上端，但其有强烈的胃刺激性及酸不稳定性。盐酸多西环素水溶性很好，普通制剂在胃部即全部释放，容易刺激胃部，引起胃部不适。缓释制剂则由于释放缓慢，难以达到快速起效的目的。目前市售的盐酸多西环素肠溶片( Doryx)为微丸压片，其对处方及工艺的要求非常高，一方面要防止小丸与辅料在混合及压片过程中分层，另一方面又要保证压片过程中小丸不被压碎。因此，微丸压片技术目前是制剂领域比较难攻克的一个难题。

市售品盐酸多西环素肠溶片(制备方法公开于美国专利文献US6958161和美国专利文献US8715724中)由盐酸多西环素肠溶小丸、无水乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮及硬脂酸镁组成。其中无水乳糖和玉米淀粉作稀释剂，交联聚维酮作崩解剂，硬脂酸镁作润滑剂。盐酸多西环素含药小丸采用挤出滚圆法制备，由于盐酸多西环素性质干涩，制粒时水分难以浸润，采用0.6mm～0.8mm孔径的筛网挤出效果较好，若采用0.6mm以下的筛网挤出，会使挤出阻力增大，导致物料糊化，烧焦等，从而使挤出滚圆部分小丸总收率减少及小丸有关物质也会增加。过大粒径的含药小丸包覆隔离衣与肠溶衣后，最终得到的肠溶小丸粒径达到0.8mm～1.2mm，由于肠溶小丸与无水乳糖和玉米淀粉粒径相差较大，使混合及压片过程中小丸易与辅料分离，导致较差的片剂含量均匀度；同时较大粒径的丸芯也使得压片过程中小丸易被压碎，导致片剂在胃部释放过多，易引起强烈的胃刺激性甚至使药物失效。另一方面，处方中加入了大量的无水乳糖和玉米淀粉，处方的流动性及可压性非常差，差的处方流动性使小丸与辅料分离进一步加剧，使片剂含量均匀度更差；差的可压性使压片过程中片剂易出现顶裂，另外较差的可压性也使得片剂硬度较低，在包装及运输过程中片剂容易断裂、磕边、磨损等情况。

中国专利文献CN101596162B（申请号：200810038528.2）公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，之后再将该肠溶微丸装在胶囊壳内。无论采用包衣锅或流化床进行上药，均易造成小丸粘连且工序耗时极长。虽然该发明的发明人通过增大空白丸芯粒径及降低药物载量以试图解决上述缺陷，但过低的药物含量会导致最终产品尺寸过大，给病人口服带来极大的不便，降低给药顺应性；而在胶囊填充过程中，丸芯粒径过大，会造成装量差异非常大，难以实现工业化生产。此外，在采用包衣锅或流化床进行上药过程中，药粉一部分通过结合剂粘附在空白丸芯上，而另一部分药粉自身也会通过粘合剂相互粘结在一起形成小丸，使最终得到的小丸大小不均一、药物含量分布不均匀且圆整度非常差。小丸粒度分布过宽导致有用小丸收率极低，而差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出会随储存时间延长而增加，从而失去了该产品能在酸液中控制释放的特性。

中国专利文献CN104042575A（申请号：201310082452.4）公开了一种多西环素调释微丸及制剂，是先利用空白丸芯上药制备盐酸多西环素载药微丸，然后将微丸与适量的包衣材料混合包衣后制得盐酸多西环素调释微丸，最后将辅料通过粘合剂黏附在盐酸多西环素调释微丸表面得到微丸颗粒，将微丸颗粒直接压片，或将盐酸多西环素调释微丸与辅料制成的缓冲颗粒混合后压片，得到微丸片。该专利的盐酸多西环素调释微丸制备方法同CN101596162 B（申请号：200810038528.2）中的缓释微丸制备方法，存在同样的问题，上药制备载药微丸的制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，产业化生产难以保证药品的质量。

中国专利文献CN102579408 A（申请号：201210072362.2）公开了一种盐酸多西环素双释放制剂，是由50%～85%的速释微丸和50%～15%的迟释微丸两种不同释放性能的微丸混合组成。首先按配方制备出微丸丸芯，由微丸丸芯制备速释微丸，再由速释微丸制备迟释微丸，最后将速释微丸和迟释微丸按比例填充胶囊，得盐酸多西环素双释放胶囊。该专利的制备过程中，需要两种微丸装填胶囊，对胶囊灌装设备的要求高，使用目前国内的胶囊灌装设备，速释微丸和迟释微丸无法准确按规定的比例下料，导致产品盐酸多西环素的释放度不稳定，不能符合规定的质量标准，而且产品实际产业化难度大，生产中批间差异大。

中国专利文献CN201310082452.4（申请号：201310082452.4）公开了一种多西环素调释微丸及制剂的制备方法，其采用流化床溶液上药法制备盐酸多西环素含药丸芯，包覆肠溶衣得到肠溶微丸，再将肠溶微丸与适宜辅料通过离心造粒机制备得到微丸颗粒，最后将微丸颗粒与缓冲颗粒混合后进行压片。由于盐酸多西环素性质干涩，采用流化床溶液上药法很难将药物附着在空白丸芯表面，掉粉非常严重，造成最终有用含药小丸收率非常低，难以实现商业化生产。为了提高肠溶微丸的抗压强度，通过离心制粒技术，将肠溶微丸与适宜辅料进一步制备成微丸颗粒。由于离心制粒机干燥效率较差，喷入纯化水后，微丸颗粒难以及时干燥，部分残存的水分会将肠溶微丸的肠溶衣被溶解，最终导致该制剂在胃部释放过多，易引起强烈的胃刺激性甚至使药物失效。此外，该发明生产工序繁琐，耗时极长，效率极低，不适于商业化大生产的要求。

中国专利文献CN105796517B（申请号：201610164251.2）公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，肠溶层中含有致孔剂，可以在酸性介质中部分释放。此肠溶微丸再与其他辅料混合后压片。该专利的肠溶微丸是在肠溶衣中添加致孔剂，从而实现在胃中的部分释放，但是此方法并不可靠，因为药物在胃部的留存时间并不固定，大概在15min～2h之间，受饭前、饭后、与饭同服以及个人的胃动力快慢影响很大。而该专利仅仅提供了20min内溶出量＜30%的数据，没有考虑到如果药物在胃部停留时间过长，是否有更多的药物溶出。由于无法确定药物在不同人的胃部停留时间的长短，也就无法控制在不同人的胃部的释放量，会造成很大的个体差异。而且此专利的生产方法也存在问题，上药制备载药微丸的制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，微丸压片存在分层，需要对微丸和辅料进行筛分，使其粒度接近，以减少分层，导致合格微丸收率低，辅料浪费严重，产业化生产难以保证药品的质量。

中国专利文献CN02110485.9（申请号：02110485.9）公开了一种用于治疗牙周炎的盐酸多西环素肠溶制剂，其是将粉末或颗粒状的盐酸多西环素置于pH值为5.0至6.0的肠溶胶囊中。该发明专利公开的缓释制剂完全在肠道中释放，药物起效速度缓慢，不能达到抗生素迅速起效的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简化，生产效率高，起效迅速，治疗效果好且不良反应小的双释放片及其制备方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种双释放片，包括片芯和包覆在片芯外的速释层，片芯包括素片和包覆在素片外的肠溶包衣；素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂；

上述肠溶包衣的重量份数为10份～25份；

上述速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。

上述双释放片还包括包覆在上述速释层外的胃溶包衣，上述胃溶包衣的重量份数为10份～50份。胃溶包衣粉可以选用成膜材料配制，也可以选用市场上的胃溶包衣预混剂，如上海卡乐康公司的欧巴代系列胃溶包衣粉。经过试验，胃溶包衣增重在2%～7%可以满足要求，更优选的是，胃溶包衣增重在3%～5%之间。

上述肠溶包衣包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；肠溶包衣可以选用肠溶材料配制，也可以选用市场上的肠溶包衣预混剂，如上海卡乐康公司的雅克宜，欧巴代肠溶，苏特丽。经过试验表明，肠溶包衣增重在5%～12%可以满足要求，更优选的是，肠溶包衣增重在7%～10%之间。

上述胃溶包衣包括成膜材料、增塑剂、抗粘剂和色素；上述肠溶材料是丙烯酸树脂类、领苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和虫胶中的一种或多种，上述成膜材料是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和豌豆淀粉中的一种或多种，上述增塑剂是柠檬酸酯类、领苯二甲酸酯类和磷酸酯类中的一种或多种，上述胃溶包衣的抗粘剂是滑石粉和硬脂酸镁中的一种或两种，上述色素是水溶色素或不水溶性色素。

上述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和磷酸氢钙中的一种或多种；上述助流剂是二氧化硅或气相二氧化硅；上述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；上述崩解剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

上述速释层质量是片芯质量的1倍～5倍。速释层需要包裹素片，因此，速释层与素片的重量比要恰当，速释层太小的话，不能很好的包裹素片，在压制时可能会将素片破坏，从而导致肠溶衣层破裂，引起药片在胃中过量释放；速释层太大的话，整个药片会太大，使得吞咽困难，影响病人服用的顺应性。通过试验，素片与速释层的重量份数之比在1:1至1:5，能较好的满足要求。更优选的是，素片与速释层的重量份数之比在1:2至1:4。

上述素片中的药物活性成分的质量是速释层中的药物活性成分的质量的1.5倍～9倍。一个合格的肠溶片，允许长时间（2h）在pH1.2的溶液中（模拟胃液）释放不超过10%，因此，优选地，速释层中含有的盐酸多西环素不超过40%，更为优选地，素片和速释层中所含有盐酸多西环素的重量份数之比为7∶3至9∶1，从而控制在胃中释放10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。

上述药物活性成分是盐酸多西环素、奥硝唑、甲硝唑、头孢、红霉素或布洛芬。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种双释放片的制备方法，包括以下步骤：

A.将60重量份～90重量份的药物活性成分、30重量份～100重量份的填充剂、3重量份～10重量份的崩解剂和1重量份～5重量份的助流剂混合均匀，混合过程中加入0.5重量份～3重量份的润滑剂，得到素片总混粉，然后将素片总混粉压制成素片；

B.用10重量份～20重量份的肠溶包衣液对素片进行包衣，得到片芯；

C.将10重量份～40重量份的药物活性成分、100重量份～450重量份的填充剂、5重量份～15重量份的崩解剂和1重量份～5重量份的助流剂混合均匀，混合过程中加入0.5重量份～3重量份的润滑剂，得到速释层总混粉，然后采用包芯压机将速释层总混粉包覆在片芯外压制成双释放片；上述药物活性成分是盐酸多西环素、奥硝唑、甲硝唑、头孢、红霉素或布洛芬。

上述一种双释放片的制备方法还包括步骤D，步骤D是用10重量份～50重量份的胃溶包衣液对双释放片进行包衣。

上述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和磷酸氢钙中的一种或多种；上述助流剂是二氧化硅或气相二氧化硅；上述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；上述崩解剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。上述速释层质量是片芯质量的1倍～5倍；上述素片中的药物活性成分的质量是速释层中的药物活性成分的质量的1.5倍～9倍。

本发明具有积极的效果：

（1）本发明的双释放片，在素片和速释层中分别含有药物活性成分，可以通过调整素片和速释层中的药物活性成分含量比例来调整药片在胃中和肠道中的释放量，不需要对制备方法作出很大的改动，简化了制备工艺，生产效率高，产品质量稳定。本发明的盐酸多西环素双释放片，在胃中释放不超过50%，一般控制在10%～50%，所以速释层中盐酸多西环素的占比不能超过50%。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。本发明的盐酸多西环素双释放片通过控制盐酸多西环素在胃部和肠道的释放量，既可降低药物的副作用，不影响药物快速起效，同时提高了药物生物利用度，确保药物发挥最大的治疗效果。

（2）本发明的双释放片，素片和速释层的生产，无需制粒，不需干燥，可以将各组分混合后直接压制成片，不会因为湿热影响而引起盐酸多西环素的杂质升高。

（3）本发明的双释放片，包芯片压制好后，再包衣层普通薄膜衣。可以用来遮光，防潮，隔氧，掩盖片面缺陷，赋予片面均匀的颜色，增加辨识度。

附图说明

图1是本发明实施例1至3的盐酸多西环素双释放片模拟在胃液中的溶出曲线图。

图2是本发明实施例1至3的盐酸多西环素双释放片模拟在肠液中的溶出曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

实施例1

本实施例的盐酸多西环素双释放片以盐酸多西环素的含量规格为100mg为例，处方如表1所示。

表1 实施例1处方表

本实施例的盐酸多西环素双释放片的制备方法，包括以下具体步骤：

A.素片的制备：

将盐酸多西环素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到素片总混粉，然后采用普通压片机压片，片重98mg±5%，硬度60N～120N。

B.素片包衣：

将雅克宜肠溶包衣粉用纯化水配制成固含量为20%的混悬液，采用薄膜包衣机对素片进行包衣，包衣增重为12%。

C. 速释层压片：

将盐酸多西环素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到速释层总混粉；将片芯和速释层总混粉分别加入包芯压片机对应的料斗里，调节包芯压片机的参数，进行压片，片重控制在440mg±4%，硬度80N～120N。

D.将欧巴代薄膜包衣粉用纯化水配置成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机，对包芯片进行包衣，胃溶包衣增重3.4%左右。

本发明采用的包芯压片机通过特殊的供料机构，将素片压制在速释层内。国内上海天和制药机械公司，上海天祥健台制药机械公司，上海天凡制药机械公司均有此设备提供。

实施例2

本实施例的盐酸多西环素双释放片以盐酸多西环素的含量规格为100mg为例，处方表如表2所示。

表2 实施例2处方表

本实施例的盐酸多西环素双释放片的制备方法，包括以下具体步骤：

A.素片的制备：

将盐酸多西环素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到素片总混粉，然后采用普通压片机压片，片重138mg±5%，硬度60N～120N。

B.素片包衣：

将苏特丽肠溶包衣粉用纯化水配制成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机对素片进行包衣，包衣增重为8.7%左右。

C. 速释层压片：

将盐酸多西环素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到速释层总混粉；将片芯和速释层总混粉分别加入包芯压片机对应的料斗里，调节包芯压片机的参数，进行压片，片重控制在450mg±4%，硬度80N～120N。

D.将欧巴代薄膜包衣粉用纯化水配置成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机，对包芯片进行包衣，胃溶包衣增重4%左右。

实施例3

本实施例的盐酸多西环素双释放片以盐酸多西环素的含量规格为100mg为例，处方如表3所示。

表3 实施例3处方表

本实施例的盐酸多西环素双释放片的制备方法，包括以下具体步骤：

A.素片的制备：

将盐酸多西环素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到素片总混粉，然后采用普通压片机压片，片重185mg±5%，硬度60N～120N。

B.素片包衣：

将欧巴代肠溶包衣粉用比例为8∶2的乙醇水溶液配制成固含量为12.5%的混悬液，采用薄膜包衣机对素片进行包衣，包衣增重为8%左右。

C. 速释层压片：

将盐酸多西环素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到速释层总混粉；将片芯和速释层总混粉分别加入包芯压片机对应的料斗里，调节包芯压片机的参数，进行压片。片重控制在400mg±4%，硬度80N～120N。

D.将欧巴代包衣粉用纯化水配置成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机，对包芯片进行包衣，胃溶包衣增重4%左右。

实施例4

本实施例的甲硝唑双释放片以甲硝唑的含量规格为100mg为例，处方如表4所示。

表4 实施例4处方表

本实施例的甲硝唑双释放片的制备方法，包括以下具体步骤：

A.素片的制备：

将甲硝唑、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到素片总混粉，然后采用普通压片机压片，片重98mg±5%，硬度60N～120N。

B.素片包衣：

将雅克宜肠溶包衣粉用纯化水配制成固含量为20%的混悬液，采用薄膜包衣机对素片进行包衣，包衣增重为12%。

C. 速释层压片：

将甲硝唑、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到速释层总混粉；将片芯和速释层总混粉分别加入包芯压片机对应的料斗里，调节包芯压片机的参数，进行压片，片重控制在440mg±4%，硬度80N～120N。

D.将欧巴代薄膜包衣粉用纯化水配置成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机，对包芯片进行包衣，胃溶包衣增重3.4%左右。

实施例5

本实施例的红霉素双释放片以红霉素的含量规格为100mg为例，处方如表5所示。

表5 实施例5处方表

本实施例的红霉素双释放片的制备方法，包括以下具体步骤：

A.素片的制备：

将红霉素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到素片总混粉，然后采用普通压片机压片，片重98mg±5%，硬度60N～120N。

B.素片包衣：

将雅克宜肠溶包衣粉用纯化水配制成固含量为20%的混悬液，采用薄膜包衣机对素片进行包衣，包衣增重为12%。

C. 速释层压片：

将红霉素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和气相二氧化硅混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，得到速释层总混粉；将片芯和速释层总混粉分别加入包芯压片机对应的料斗里，调节包芯压片机的参数，进行压片，片重控制在440mg±4%，硬度80N～120N。

D.将欧巴代薄膜包衣粉用纯化水配置成固含量为15%的混悬液，采用薄膜包衣机，对包芯片进行包衣，胃溶包衣增重3.4%左右。

体外溶出模拟试验

为了进一步验证实施例1至3的盐酸多西环素双释放片在胃部和肠道分别释放的效果，对实施例1至3的片剂进行体外溶出模拟试验。

本实施例参照中国药典中盐酸多西环素片下的溶出度检测方法，选用桨法，溶出介质900ml，转速50rpm。溶出介质选用pH1.2的盐酸溶液（模拟胃液）和pH6.8的磷酸钠溶液（模拟肠液）。在模拟胃液中在10min，20min，30min，60min，120min时间点取样检测溶出曲线，在模拟肠液中在10min，20min，30min，45min，60min时间点取样检测溶出曲线。每个实施例每个介质分别取6片药片进行溶出曲线检测，取6片溶出量的平均值作为每个时间点的平均溶出度。

经试验，片剂在模拟胃液中的溶出度数据见表6，片剂在模拟肠液中的溶出度数据见表7。相对应地，模拟胃液中溶出曲线图如图1所示，模拟肠液中溶出曲线图如图2所示。

表6 片剂在pH1.2盐酸溶液中的溶出度

。

表7 片剂在pH6.8磷酸钠溶液中的溶出度

。

结合图1和图2，可以得出，本发明的药片在进入人体后，速释层首先崩解，在胃液中释放出一定量的药物，此释放量可以通过调整药物在内外层的比例来调节。在进入肠道后，素片肠溶衣溶解，素片崩解后迅速释放剩下的药物。通过这种双释放的模式，既可以达到快速起效的目的，又可以降低药物对胃部的刺激作用，减少腹痛，呕吐等副反应，且在胃部的释放量不受胃排空的影响，个体差异小。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种双释放片，其特征在于：包括片芯和包覆在所述片芯外的速释层，所述片芯包括素片和包覆在所述素片外的肠溶包衣；

所述素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂；

所述肠溶包衣的重量份数为10份～25份；

所述速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。

2.根据权利要求1所述的双释放片，其特征在于：还包括包覆在所述速释层外的胃溶包衣，所述胃溶包衣的重量份数为10份～50份。

3.根据权利要求2所述的双释放片，其特征在于：所述肠溶包衣包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；

所述胃溶包衣包括成膜材料、增塑剂、抗粘剂和色素；所述肠溶材料是丙烯酸树脂类、领苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和虫胶中的一种或多种，所述成膜材料是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和豌豆淀粉中的一种或多种，所述增塑剂是柠檬酸酯类、领苯二甲酸酯类和磷酸酯类中的一种或多种，所述胃溶包衣的抗粘剂是滑石粉和硬脂酸镁中的一种或两种，所述色素是水溶色素或不水溶性色素。

4.根据权利要求1所述的双释放片，其特征在于：所述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和磷酸氢钙中的一种或多种；所述助流剂是二氧化硅或气相二氧化硅；所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的双释放片，其特征在于：所述速释层质量是片芯质量的1倍～5倍；所述素片中的药物活性成分的质量是速释层中的药物活性成分的质量的1.5倍～9倍。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的双释放片，其特征在于： 所述药物活性成分是盐酸多西环素、奥硝唑、甲硝唑、头孢、红霉素或布洛芬。

7.一种双释放片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A．将60重量份～90重量份的药物活性成分、30重量份～100重量份的填充剂、3重量份～10重量份的崩解剂和1重量份～5重量份的助流剂混合均匀，混合过程中加入0.5重量份～3重量份的润滑剂，得到素片总混粉，然后将素片总混粉压制成素片；

B．用10重量份～20重量份的肠溶包衣液对素片进行包衣，得到片芯；

C．将10重量份～40重量份的药物活性成分、100重量份～450重量份的填充剂、5重量份～15重量份的崩解剂和1重量份～5重量份的助流剂混合均匀，混合过程中加入0.5重量份～3重量份的润滑剂，得到速释层总混粉，然后采用包芯压机将速释层总混粉包覆在片芯外压制成双释放片；所述药物活性成分是盐酸多西环素、奥硝唑、甲硝唑、头孢、红霉素或布洛芬。

8.根据权利要求7所述的双释放片的制备方法，其特征在于：还包括步骤D，所述步骤D是用10重量份～50重量份的胃溶包衣液对双释放片进行包衣。

9.根据权利要求7所述的双释放片的制备方法，其特征在于：所述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和磷酸氢钙中的一种或多种；所述助流剂是二氧化硅或气相二氧化硅；所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

10.根据权利要求7所述的双释放片的制备方法，其特征在于：所述速释层质量是片芯质量的1倍～5倍；所述素片中的药物活性成分的质量是速释层中的药物活性成分的质量的1.5倍～9倍。

Images