KR20130089288A

KR20130089288A - 불면증 치료용 약물의 시간-지연성 제형

Info

Publication number: KR20130089288A
Application number: KR1020137019513A
Authority: KR
Inventors: 가이 버그나얼트; 파스칼 그레니어
Original assignee: 자고텍 아게
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2005-10-28
Publication date: 2013-08-09
Also published as: EP1814529A1; AU2005298854B2; BRPI0517391A; IL182849A0; CN103394087A; RU2007118585A; JP2008517970A; EP2298289A1; RU2458685C2; AU2005298854A1; JP2016183179A; MX2007005065A; CA2585910A1; CA2585910C; WO2006045618A1; US20090297601A1; ZA200703810B; KR20070090895A; CN101076321A; EP1814529B1

Abstract

본 발명은 불면증 치료용 방법 및 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 불면증 치료에 유용한 약물 성분을 함유하는 제형을 포함하고, 여기서 상기 제형은 약물 성분이 실질적으로 방출되지 않는 지연시간이 지난 후에 상기 약물 성분이 방출되기에 적합하고, 상기 지연시간은 제형의 투여 후 약 적어도 1시간이다.

Description

불면증 치료용 약물의 시간-지연성 제형 {DOSAGE FORM TIME LAGGED OF DRUGS FOR THE THERAPY OF INSOMNIA}

본 발명은 인간을 대상으로 하는 불면증 치료용 방법 및 조성물에 관한 것이다.

많은 병리증상 또는 상태들은 낮/밤의 리듬의 비정상과 관련이 있다. 불면증은 이와 같은 증세이다. 불면증은 매우 흔한 증상이긴 하지만, 많은 사람들의 이러한 문제를 완화하기 위해 약물 치료를 사용하는 것이 의사들에게는 일반적으로 고려된다.

불면증 증상을 평가할 때, 의사들은 이들이 일반적으로 i)수면 잠복기(latency to sleep), ⅱ) 수면 지속기간(duration of sleep), ⅲ) 수면의 불안정한 패턴, 즉, 빈번한 야간 각성 현상(frequent nocturnal wakening event), 및 ⅳ) 잠에서 깰 때 생기는, 졸음(drowsiness)과 인지 및 운동 기능의 손상 같은 잔여 숙취 작용(residual hangover effect)의 카테고리 내에 있다는 것을 알게 되었다.

불면증에 대한 초기 치료법에서는 바르비투르산염(barbiturate)과 같은 중추 신경 시스템(CNS) 억제제를 통상적으로 사용하였다. 이들 화합물들은 일반적으로 오랜 반감기를 갖고, 기면(lethargy), 착란(confusion), 우울증(depression) 및 다음날의 숙취 작용을 포함하는, 부작용의 범위가 잘 알려져 있다. 더욱이, 장기간 사용하면 신체 및 정신 양자의 의존도에 관련된 중독에 걸릴 가능성이 높아진다.

치료법은 바르비투르산염 및 다른 CNS 억제제로부터, 벤조디아제핀류의 진정-수면제(sedative-hypnotic) 쪽으로 옮겨졌다. 이들 종류의 화합물은 인간 및 동물에 있어서, 수면과 같은 상태를 초래하는 안정 효과(calming effect)를 나타내는데, 이전의 수면제보다 안정성 범위가 넓다. 하지만, 많은 벤조디아제핀은 특정 환자 집단에서는 유용성이 제한받는 부작용을 갖는다. 이러한 문제는 다른 CNS 억제제(특히, 알코올)와의 상승효과, 반복적인 투약에 따른 내성의 발생 (development of tolerance), 투약 중지에 따른 반동 불면증(rebound insomnia), 다음날의 숙취 작용 및 정신운동성 활동(psychomotor performance)과 기억의 손상을 포함한다.

불면증에 대한 보다 최근의 치료는 비-벤조디아제핀(non-benzodiazepine) 화합물을 사용하는 것이다. 암비엔(졸피뎀: Zolpidem), 소나타(잘레프론: Zaleplon)은 의약품으로 승인된 예이다. N-[3-(3시아노피라졸[1,5-a]피리미딘-7-yl)페닐]-N-에틸아세타미드(N-[3-(3-cyanopyrazole[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide)로도 알려진, 잘레프론은, GABA-A(γ-아미노뷰티르 산, A형) 수용체 복합체인 벤조디아제핀(benzodiazepine) I형에 선택적으로 결합하는 피라졸로피리미딘(pyrazolopyrimidine)계 수면제이다.

도 1을 참조하면, 프레스-코터 펀치의 이동 방향의 축(“(A-B)”축) 근방 및 그 축을 따르는 코팅의 두께는 다이에 가해지는 코팅 물질의 양 및 제형의 형태에 적용되는 압축력에 의해 결정된다.
도 2는 상기 제제 및 방법에 따른 여러 정제의 방출 프로필을 나타낸다.
도 3은 실시예3-5의 제제로부터 잘레프론의 방출을 나타낸다.

불면증 치료에서 유용한 다른 비-벤조디아제핀 화합물은 문헌에서 알려져 있고, 본원발명에도 적용될 수 있다.

하지만, 분명한 것은, 만성인 경우에는 진정제 및 다른 CNS 활성제의 사용에 관해서 환자 및 의사의 일부가 여전히 주저하게 된다는 점이다. 이용가능한 약물의 엄청난 개선에도 불구하고, 이 제형(dosage form) 단독의 고유한 특성만으로는 약리적인 시술을 신뢰할 수 없다. 이와 같은 약물 성분(drug substance)의 제형화 방법은 이들의 효능, 부작용 특성, 및 궁극적으로 환자 및 의사 양쪽 모두가 받아들일지에 여부에 영향을 미칠 것이다. 불면증 시장의 거대한 성장 가능성, 거기에 현재의 치료법 및 개선된 약물 성분의 탐색을 고려하면, 많은 회사들이 현존하는 약물 성분에 대한 개선된 치료법의 개발에 관심을 돌리는 것이 놀랄만한 일이 아니다.

어떤 진정제는 즉방형 제형으로서, 통상적으로 입수가능하거나, 개발 중에 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 즉방형 제형은 섭취 후 바로 약물 성분이 분출(burst)되어, 수면의 급속 개시(rapid onset)를 유도한다. 이와 같은 제형은 수면 문제의 잠복기를 치유하기는 하지만, 약물 성분이 긴 반감기를 갖지 않는다면, 연장된 기간에 걸쳐 효과적인 혈장농도(blood plasma concentration) 수준을 유지하기 위해서는, 짧은 수면 지속 기간 또는 빈번한 야간 각성 현상을 겪는 환자는 수면을 지속하는 밤 동안 제형을 추가로 섭취할 필요가 있을 것이다.

조절 방출 제형은 약물 성분의 초기 분출을 유도하여 수면의 급속 개시를 유도하고, 조절된 방식으로 약물 성분의 방출을 지속하고 연장된 기간에 걸쳐 효과적인 혈장 농도를 유지하여 수면의 지속성을 개선한다. 이 접근법의 잠재적 문제점은 환자의 시스템으로부터 활성 성분이 제거되는 때이다. 유효 레벨로 여전히 존재하는 약물 성분은 깨어있는 상태에서 숙취작용을 일으킬 수 있다.

조절 방출 제형의 구체적인 예가 US 6,485,746 특허에 기재되어 있다. 이 특허는 생체 내(in vivo) 펄스 방출 프로파일(pulsatile release profile)을 제공하는 진정-수면제 화합물 제제를 기재하고 있는데, 이에 의해 투여할 때에 약물 성분은 투여 후 급방출되어 0.1 내지 2시간 내에 최대 혈장 농도를 제공한다. 그러므로 혈장농도는 투여 후 최소 약 2 내지 4시간 내에 빠져나가고, 그 후 약 3 내지 5 시간에 제 2 박동이 제 2 최대 혈장 농도에 도달한다. 마침내, 8시간 후 제2 최대 혈장농도의 20% 미만이 혈장 농도로 남는다.

현존하는 그리고 개발중인 제형은 수면의 질의 향상 및 숙취 작용의 방지에만 관심을 갖는다. 출원인이 알고 있는 한, 어떤 것도 수면제가 환자의 수면 이전 일상에 야기할 수 있는 문제점을 처리할 수 없다. 졸림현상이 급속 개시되면서 독서와 TV 시청과 같은 수면 이전 활동도 동시에 중단되게 되어, 이는 의사의 약 처방을 주저하게 하고 환자의 순응성 저하를 초래할 수 있다.

수면 이전 일상에 영향을 주는 진정제는 불면증 약의 바람직하지 않은 측면이고, 이는, 불면증을 앓는 사람들의 많은 비율이 잠드는 데 문제를 호소하는 것이 아니라, 단지 짧은 수면 지속 기간 또는 빈번한 야간 각성 현상에 의해서 시달린다는 것을 고려할 때, 더욱 그러하다. 더욱이, 수면의 급속 개시를 일으키는 치료법과 관련된 상당한 플라시보 효과(placebo effect)를 암시하는 증거가 있다.

이 분야에서 치료법의 개발활동이 증가함에도 불구하고, 여전히, 환자에게 있어서는 취침시간 전에 섭취할 수 있고, 연장된 수면 주기를 제공하고 야간 각성 현상을 줄이거나 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 환자가 진정작용을 받지 않으면서 수면 이전 활동을 할 수 있게 하는 제형을 환자에게 제공하는 것에 대한 요구가 있다.

따라서, 본 발명은 첫 번째 측면에서, 불면증 치료에 유용한 약물 성분을 함유하는 제형을 투여하는 것을 포함하고, 상기 제형은 약물 성분이 전혀 또는 실질적으로 전혀 방출되지 않는 지연시간 후에 상기 약물 성분이 방출되기에 적합하고, 상기 지연시간은 제형 투여 후 적어도 약 한 시간인, 치료를 필요로 하는 환자에게 불면증을 치료하는 방법을 제공한다.

선행 특허에서 기재된 특정 제형과는 달리, 본 발명의 방법에서 사용되는 제형은 시간-의존 방식, 즉 예정된 지연시간 후에 활성 약물 성분이 방출되기에 적합하다. 상기 예정된 지연시간 후에 제형으로부터 약물 성분의 방출 촉진을 위해, pH 또는 온도의 변화와 같은, 부대적인 환경 변화가 요구되지 않는다.

보다 구체적으로, 지연시간은 1 내지 4시간, 더욱더 구체적으로는 1 내지 2 또는 2 내지 3시간일 수 있다.

위장 내의 pH는 환자가 공복 상태인지 또는 급식 상태인지에 따라 매우 달라질 수 있다. 따라서, 신뢰할 수 있는 예정 지연시간을 구현하기 위하여, 제형으로부터의 약물 성분의 방출은 pH에 영향을 받지 않는 것이 바람직하다.

바람직한 조성물에서, 지연시간 동안, 방출되는 모든 약물 성분은 약물 성분의 효과적인 혈장 수준에 도달하지 않는 아주 작은 양으로 방출된다. 바람직하게는, 약물 성분 방출은 10중량% 미만, 더욱 구체적으로는 5% 미만, 더욱 구체적으로는 2%미만, 더욱 구체적으로는 1%미만이다.

지연시간이 만료되면, 약물 성분이 제형으로부터 방출된다. 약물 성분은 예를 들면, 즉시방출될 수 있고(즉방형), 기간에 걸쳐 천천히 방출될 수 있다(조절된 방출). 바람직하게는 약물 성분은 비-펄스(non-pulsatile) 방식으로 방출될 수 있다. 이와 같이, 약물 성분은 일정한 또는 지속적인 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다.

지연시간은 용해법 및 당업계에서 일반적으로 알려진 장치를 이용하여 시험관 내(in vitro)에서 측정될 수 있다. The United States Pharmcopoeia에 이와 같은 여러가지 방법이 기재되어 있다.

본 발명의 구체적인 실시예에서는, 불면증 치료에 유용한 약물 성분을 함유하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 불면증을 치료하는 방법을 제공하는데, 이때 상기 제형은 약물 성분이 전혀 또는 실질적으로 전혀 방출되지 않는 지연시간 후에 상기 약물 성분이 방출되기에 적합하고, 상기 지연시간은 상기 제형 투여 후 적어도 한 시간이며, 이 제형은 수성 매질의 1000ml에서 상기 지연시간 동안, 100rpm 속도로 USP 패들 방법(Ⅱ형 기구) 의해 측정할 때,시험관 내에서 약물 성분의 10% 이하가 방출되도록 하는 약물 성분의 조절방출이 얻어지기에 적합하다.

본 발명의 다른 구체적인 실시예에서는, 불면증 치료에 유용한 약물 성분을 함유하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 불면증을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 제형은 약물 성분이 전혀 또는 실질적으로 전혀 방출되지 않는 지연시간 후에 상기 약물 성분이 방출되기에 적합하고, 상기 지연시간은 제형 투여 후 약 적어도 한 시간이고, 상기 제형은 (a)0.1M HCL과 인산염 완충제(pH 6.8) 또는(b) 500ml 증류수 내의 0.02% 소듐 라우릴 설페이트 또는 (c) 정제수의 1000ml에서 100rpm의 속도로 37℃에서 USP 패들 방법(Ⅱ형 기구)에 의해 측정할 때, 시험관 내에서 상기 지연시간 동안, 약물 성분의 10% 이하가 방출되도록 하는 약물 성분의 조절방출이 얻어지기에 적합하다.

더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 방법에서, 제형은 수성 매질 1000ml에서, 100rpm 속도로 USP 패들 방법(Ⅱ형 기구)에 의해 측정될 때 시험관 내에서 상기 지연시간 동안 약물 성분의 10% 이하가 방출되고, 5시간 내에 적어도 약 25 내지 60%는 방출되고, 및 7시간 내에 적어도 약 80%가 방출하도록 하는 상기 약물 성분의 조절방출이 얻어지기에 적합하고,

보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 방법에서, 제형은, (a)0.1M HCl과 인산염 완충제(pH6.8) 또는(b) 500ml 증류수 내의 0.02% 소듐 라우릴 설페이트 또는 (c) 정제수의 1000ml 내에서, 100rpm 속도로 37℃에서 USP 패들 방법(Ⅱ형 기구)으로 측정될 때 시험관 내에서, 상기 지연시간 동안 수성 매질 내에서 약물 성분의 10% 이하가 방출되고, 5시간 내에서는 적어도 약 25 내지 60%가 방출되고, 7시간 후에는 적어도 약 80%가 방출되도록 하는, 상기 약물 성분의 조절된 방출이 얻어지기에 적합하다.

본 발명은 또한 상기한 방법에 유용한 제형을 제공한다. 바람직하게는, 제형은 단위(단일-구성 성분) 용량으로 제공된다.

수면 문제에 대한 잠복기를 제거하기 위한 약물 성분의 즉각적 펄스(immediate pulse)을 전달함으로써 작용하는 불면증 치료용 상업적인 및 개발 상품의 전망을 검토하면, 지연시간에 관련된 투여 방법에 의해 본 발명은 반직관적(counter-intuitive)이고, 현재의 치료법에는 없는 특별한 장점을 갖는다. 이와 관련하여, 수면 이전 활동에 진정작용이 가해지지 않게 하는 제형이 환자에게 유리하다는 점은 이미 언급하였다.

비록 본 발명에 따른 제형이 지연시간 후에 약물 성분을 전달할지라도, 상기에서 언급한 상당한 플라시보 효과를 고려한다면, 각성 현상뿐 아니라, 수면 잠복기의 치료 또는 어드레싱에 유용할 것이다.

다른 이점들은 수면과 관련된 생물학적 과정에 관련하여 명백해진다. 소위 “항상성 과정(homeostatic process)”은 수면에 대한 필요성을 환자들에게 일으키는 초기 구동력이 될 것으로 여겨진다. 약 11 p.m. 에 취침 시간을 갖는 사람은, 이른 아침 시간, 예컨대 약 3 a.m에 이 구동이 약해지고, 추가적으로 환자를 깨우게 되는 것으로 여겨지는 약 5 a.m에 일주기성 명료 펄스(circadian alert pulse)에 의해 더 악화될 수 있다. 약물 방출 전 지연시간은 수면 사이클 중 각성 현상이 일어날 수 있을 때 정점 혈장 농도가 수면 사이클 내의 여러 시간에 도달하여 영향을 미치는 것을 보장할 수 있다. 약물 방출 및 이로 인한 최대 혈장 농도가 이른 아침 시간들에 일어나는 이들 과정과 동시에 일어나게 함으로써, 별도의 언급이 없다면 수면 잠복기 문제를 해결하기 위해 초기 약물 분출을 제공하기 위하여 상당한 양의 약물을 함유해야만 하는 종래의 지속적 방출 제형의 사용시 필요한 양보다 낮은 용량의 약물 성분을 사용하는 것이 가능하다.

더욱이, 많은 약물 성분은 사이토크롬 CYP450 isoform 3A4에 의해 물질대사로 변화하고, 효소(enzyme)는 위장(GI) 경로의 높은 영역에서 상대적으로 높은 농도로 존재한다. 지연시간을 나타내는 제형은 낮은 CYP P450 활동 영역에서 약물 성분이 전달되기 전에 GI 경로로 더 잘 전달될 수 있고, 그러므로 방출 약물 성분의 효능이 가능한 증대될 수 있다. 최근의 진정 수면제-잘레프론-은 CYP P450에 의해 물질 대사로 변화하는 약물 성분이다.

본 발명에 따른 제형은 정점 혈장 농도가 아침 3 a.m.(즉, 투여 후 4-5시간 정도)에 일어나는 것과 같은 약물 성분을 운반할 수 있다. 더욱이, 통상적으로 사용되는 지속 방출성(sustained release) 부형제(하기에 더 기재될 것임)를 이용함으로써, 약물 성분 혈장 농도가 효과적인 레벨로 유지되어 3 a.m을 지나는 동안 상기 각성 항상성 과정과 일치하고, 5 a.m을 지나는 동안 상술한 일주기성 명료 펄스와 일치할 수 있다.

당 업계에서 기술된 특정 제형은 8시간의 연장된 수면 주기를 구현할 수 있도록 한다. 하지만, 이와 같이 연장된 수면 패턴에 도달하는 것이 항상 이로운 것은 아니다. 덜 바쁜 스케줄을 갖는 사람에게 아주 합당한 수면 패턴일 수 있는 반면, 많은 사람, 예컨대, 5 내지 6 시간의 짧은 시간의 수면 후 상쾌하고 빠르게 잠에서 깨는 것을 필요로 하는 여행자도 있다. 이와 같은 환자에 대해서는, 일주기성 명료 펄스을 억제하는 것이 이롭다고 생각되지 않을 수도 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 제형은 약화된 항상성 구동과 일치되기에 효과적인 제형의 혈장 농도를 제공할 수 있도록 지연시간 후에 제형을 방출할 수 있고, 조절 가능한 방식으로 혈장 농도가 낮아지도록 하여, 혈장 수준이 투여 후 약 6 내지 8 시간 사이에서 유효 수준 미만이도록 하며, 이로 인해 소위 “숙취 작용(hangover effect)”을 피하거나 줄일 수 있다.

숙취 작용을 없애는 능력은, 상대적으로 짧은 수면 지속기간, 예컨대, 대략 5 내지 6시간 후에, 짧은 반감기를 갖는 진정제를 적용함으로써 더 쉽게 구현할 수 있다. 일반적으로, 속효성(short-acting) 진정제는 임의의 표준 분석에서 검출 가능한 진정 효과(sedative effect)를 갖는 화합물이고, 2시간 미만의 화합물의 평균 혈장 반감기를 갖는다. 이와 관련하여 특히 중요한 것은 한 시간의 반감기를 갖는; 잘레프론, 에스조피클론(eszopiclone), 가복세돌(gaboxedol) 및 라멜테온(ramelteon)이다.

여기에 기재된 제형에 의해 공급되는 표적 용량과 함께 속효성 진정제를 사용하면, 환자는 상대적으로 짧은 수면 간격 및 숙취 작용을 경험하지 않거나 감소된 숙취 작용으로 깨어날 수 있게 되며, 이러한 용도는 본 발명의 특히 바람직한 측면을 구성한다.

본 발명에서 사용하는 약물 성분은 불면증 치료용으로 사용되는 것으로 알려진 임의의 약물 성분일 수 있다.

특히, 약물 성분의 유용한 분류로서 벤조디아제핀 수용체 작용제; 항히스타민제 (antihistamine), GABA A 수용체 작용제; 이미다조피리딘(imidazopyridines); 유레이드(Ureides); 삼차 아세틸 알콜(tertiary acetylinic alcohols); 피페리딘(piperidine) 유도체; GABA 수용체 작용제; 및 멜라토닌 1 수용체 작용제를 들 수 있다.

본 발명에서 유용한 특정 약물 성분은 부로티졸람(Brotizolam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 로프라졸람(Loprazolam), 플루니트라제팜(Flunitrazepam), 니트라제팜(Nitrazepam), 에스타졸람(Estazolam), 플루라제팜(Flurazepam), 로프라졸람(Loprazolam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 미다졸람(Midazolam), 니트라제팜(Nitrazepam), 노르다제팜(Nordazepam), 쿠아제팜(Quazepam), 테마제팜(Temazepam), 트리아졸람(Triazolam), 독실아민(Doxylamine), 디펜히드라민(Diphenhydramine), 프로메타진(Promethazine), 니아프라진(Niaprazine), 클로메티아졸(Clomethiazole), 파라알데히드(Paraldehyde), 클로랄 하이드레이트(Chloral Hydrate), 트리클로포스(Triclofos), 잘레프론, 졸피뎀, 아세틸카르보말( Acetylcarbromal), 에트클로르비놀(Ethchlorvynol), 니아프라진(Niaprazine), 티아가빈(Tiagabine), 글루테치마이드(Glutethimide), 조피클론(Zopiclone), 에스조피클론, 라멜테온, 아고멜라틴(Agomelatine), 인디플론(Indiplon), 에프리반세린(Eplivanserin), 리레퀴닐(Lirequinil) 및 가복사돌이다. 국제 코드명으로 당업계에 알려진 다른 기재는 Anph101, Th9507, Ly156735, Org4420, Ngd963 및 EMR62218이다.

약물 성분의 사용량은 약물 성분의 타입, 치료될 상태의 타입 및 정확성, 및 환자의 의료기록, 나이 및 몸무게에 따를 것이다. 그러나, 일반적으로 말해지는 약물 성분은 1일당 약 5 내지 50㎎, 보다 구체적으로 1일당 10 내지 50㎎의 용량을 투여할 수 있다.

잘레프론의 경우, 본 발명에 따른 방법으로 사용하는 단위 제형은 제형의 5 내지 50㎎, 더 구체적으로는 제형의 5 내지 25㎎를 함유할 수 있다.

불면증을 겪는 환자의 수면 패턴을 개선하기 위해 약물 성분의 투여하기 위한 제형은 효과적인 양으로 생체 이용가능한 형태의 약물 성분에 존재할 수 있는 다양한 형태를 취할 수 있다.

본 발명에 이용가능한 제형은 하나 또는 그 이상의 약물 성분 및 방출 조절제를 함유한다.

방출 조절제는 약물 성분이 용해되거나 분산되는 매트릭스가 될 수 있다. 선택적으로, 방출 조절제는 약물 성분을 함유하는 매트릭스 주변에 층 또는 코팅이 될 수 있다. 방출 조절제가 층 또는 코팅일 때, 매트릭스는 방출 조절제를 또한 포함할 수 있거나, 또는 약물 성분의 즉시방출에 적합하게 된 것일 수 있다.

적합한 매트릭스 및/또는 코팅물질을 선택함으로써, 지연시간을 정확하게 조절할 수 있을 뿐 아니라, 또한 지연시간이 만료되었을 때 약물 성분의 전부, 또는 실질적으로 전부가 바람직한 속도로 방출되어, 연장된 수면 패턴을 얻고 야간 각성 현상을 제거하거나 줄이는 것을 구현하는 것을 보장하게 된다.

코팅 물질을 선택할 때, 팽윤되거나 겔화될 수 있는 물질을 사용하지 않는 것이 바람직하다. 이와 같은 물질은 전형적으로 셀룰로즈 에테르, 또는 히드록시알킬 셀룰로즈, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로오스계 유도체, 또는 카르복시알킬 셀룰로즈 및 기타 등등이다. 이와 같은 물질은 약물 성분이 확산하는 것을 통해 붕괴성(erodible) 장벽을 형성함으로써 방출 조절 효과를 갖는 겔을 형성하는 경향이 있다. 이와 같은 물질은 지연시간을 신뢰할 수 없게 하므로, 방출 조절 효과를 갖는 양은 피해야만 한다. 이들의 방출 조절 프로파일은 그들이 약 10% 또는 그 이상의 양으로 사용될 때 일반적으로 분명해진다. 그러므로 바람직하게는, 코팅 물질로서 임의의 상술된 물질이 사용된다면, 작은 양, 예컨대, 10% 미만, 보다 구체적으로 5% 미만, 보다 더 구체적으로 1% 미만만이 사용되어야 한다.

방출 조절제는 밀랍성 또는 비수용성 첨가제 같은, 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성 물질을 포함할 수 있고, 벌크 물질의 틈새 및 채널을 통해 수성 생리학적 매질의 진입을 허용함으로써 작용된다.

상기 방출 조절제는 검류(gums)와, 비즈왁스(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 캐스터 왁스(castor wax) 및 카나우바 왁스(carnauba wax)와 같은 천연 및 합성 왁스류와, 셸락(shellac)과, 그리고, 경화 파자마유(hydrogenated castor oil), 경화 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 지방산 및 지방산 알콜과 같은 장쇄(예컨대, 8 내지 50의 탄소원자)로 치환되거나 비치환된 탄화수소, 또는 지방산의 글리세릴 에스테르와 같은 미네랄 및 식물성 오일과 같은, 하나 또는 그 이상의 친수성 및/또는 소수성 물질을 포함할 수 있다.

방출 조절제는 제형에서 원하는 방출 프로파일에 따른 양으로 존재할 수 있다. 이는 제형의 1 내지 99중량%의 양으로 존재할 수 있다.

상기의 구성 성분에 추가하여, 제형은 희석제, 윤활제, 에틸 셀룰로즈와 같은 알킬 셀룰로즈와 같은 결합제, 과립 보조제(granulate aids), 착색제, 향료 및 유동제(glidant)와 같이, 경구용 제형에 일반적으로 적용하는 첨가제를 더욱 함유할 수도 있다. 이와 같은 구성 성분의 예는 미세결정성 셀룰로즈 또는 칼슘 인산염 이염기, 칼슘 인산염 이수화물, 칼슘 황산염 이수화물, 셀룰로즈 유도체, 덱스트로즈, 락토오스, 무수 락토오스, 분사-건조된 락토오스, 락토오스 일수화물(lactose monohydrate), 만니톨(mannitol), 전분, 소르비톨 및 자당을 포함한다.

이들 첨가제들은 적합한 경구용 제형을 수득하기에 적절한 다양한 양으로 존재할 수 있다. 첨가제는 1 내지 99% 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

제형이 지연시간 후에 약물 성분의 즉시분출(immediate burst)을 제공할 때, 매트릭스는 즉방형 제형으로 일반적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다.

지연시간이 만료할 때 약물 성분의 즉시분출하기에 적합한 매트릭스는, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 모노글리세레이트, 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노부티레이트(glyceryl monobutyrate), 플루로닉 라인(Pluronic line) 표면-활성 중합체 중 어느 하나, 또는 표면활성제 성질을 가지는 다른 적합한 물질 또는 상기의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.

표면 활성 물질은 제형에 대해 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

즉방형 제형에 일반적으로 적합한 다른 성분들은 미세결정성 셀룰로즈 (예: Avicel), 옥수수 전분, 호화전분(예: Starch 1500 또는 National 1551), 감자 전분, 소듐 카르복시메틸화된 전분(sodium carboxymethylated starch), 소듐 카르복시메틸화된 셀룰로즈(sodium carboxymethylated cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로즈(hydroxypropylmethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로즈(hydroxypropylcellulose), 히드록시에틸셀룰로즈(hydroxyethylcellulose), 및 에틸셀룰로스(ethylcellulose)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적으로, 검(예컨대 구아검)과 같은 결합물질, 및 알긴산염(alginate), 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatin) 및 젤라텐 유도체와 같은 천연 결합제 및 유도체들가 사용될 수도 있다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 아크릴산 유도체(Eudragit, Carbopol, 등) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 같은 합성 중합체 또한 결합제 및 매트릭스 형성제로서 유용하다. 약물 성분의 용해를 용이하게 하기 위하여 붕괴제(disintegrant)를 즉방형 매트릭스에 추가하는 것도 또한 바람직하다. 이를 목적으로, 임의의 적합한 정제(tablet) 붕괴제는 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol), 가교 결합된 소듐 카르복시메틸 전분(Explotab, Primojel), 가교결합된 PVP(Plasdone XL) 또는 정제 붕괴제 특성을 갖는 임의의 다른 물질이 이용될 수 있다.

이들 구성성분들은 제형에 대해 1 내지 99중량%의 양으로 존재할 수 있다.

당업자에게 있어, 코어 매트릭스의 성질 및 조성 및 조성물과 관련하여 아주 다양한 방출 특성이 얻어질 수 있음은 명백할 것이다. 특정 실시예에 있어서, 코어는 방출 조절층 및 즉시방출층 모두를 갖는, 다층 구성으로 될 수 있다. 이와 같은 실시예에 있어서, 만약 층이 나머지로부터 별도의 층이 된다면, 바람직할 것이다. 이는 염료 또는 x-선에 대해 불투과성인 물질을 함유하는 한 층에 의해 구현될 수 있다. 이에 대한 이유는 하기에 계속되는 기재로부터 명백해질 것이다.

상기에서 기재된 제형은, 심미적 목적으로(예컨대, 착색제를 포함), 안정성 목적으로(예컨대, 수분 장벽을 갖는 코팅), 물 없이 복용하는 것(taste-masking)을 목적으로, 또는 극한 환경, 예컨대, 장용성-코팅(enteric-coating)으로부터 제형이 불안정해지는 것을 보호하기 위한 목적으로, 약학적으로 허용되는 필름-코팅으로 오버코팅될 수 있다.

상기에서 기재된 제형은 당업계에 공지된 임의의 기술에 따라 제조할 수 있다. 매트릭스들이 방출 조절제, 제형 및, 상기에서 언급된 임의의 물질 및 당업계의 기술을 사용하여 코팅된 물질을 포함하는, 임의의 적합한 정제된 첨가제를 혼합함으로써 형성될 수 있다.

예를 들면, 코팅은 임의의 공지된 프레스-코터를 이용하여 압축함으로써 형성될 수 있다. 선택적으로, 약물 성분은 농축 및 응집(agglomeration) 기술, 또는 분무 건조 기술을 사용한 조립에 의해 제조될 수 있고, 이어서 건조한다.

코팅 두께는 임의의 상술한 기술을 적용함에 의해 정확하게 조절될 수 있다. 당업자들은 원하는 지연시간, 및/또는 지연시간 후에 방출되는 약물 성분의 원하는 속도를 구현하기 위한 수단으로 코팅 두께를 선택할 수 있다.

환자의 순응성을 위하여, 바람직하게 제형은 가능한 작아야 하고, 코팅은 원하는 지연시간을 구현할 수 있는 정도의 최소 두께를 가져야 한다. 코팅 물질의 적절한 선택에 의해, 수분의 진입을 상대적으로 방지할 수 있는 코팅을 생산할 수 있고, 매우 긴 지연시간이 상대적으로 얇은 코팅으로 구현할 수 있다.

제형은 캡슐, 정제 및 펠렛(pellet)을 포함하는, 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 이와 같은 제형은 경구(oral), 협측(buccal) 및 설하(sublingual)를 포함하는 공지된 수단으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 제형은 섭취할 수 있는 경구 전달로 적응된다.

특히 바람직한 제형은 프레스-코팅된 정제의 형태로 제공된다. 정제는 약물 성분을 함유하는 코어, 상기 코어 주위의 코팅, 예비 성형된 코어 주위에 프레스-코팅된 물질에 의해 적용된 코어를 포함한다. 코팅은 상술한 임의의 방출-조절제를 함유할 수 있다.

코팅은 하나 또는 그 이상의 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성 첨가제를 포함한다. 바람직하게는 이들 첨가제는 지방산 또는 이들의 에스테르 또는 염; 장쇄 지방성 알콜; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 슈가 에스테르; 라우로일 마크로골-32 (lauroyl macrogol-32) 글리세릴, 스테아로일 마크로골-32 글리세릴 및 기타 등등으로부터 선택된다.

코팅에 소수성 성질을 제공하는 다른 첨가제는 정제 첨가제로서의 사용을 위해 알려진 임의의 왁스형 물질들로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 이들은 5 미만, 더욱 바람직하게는 약 2의 HLB 값을 갖는다. 적합한 소수성 시약으로는 카르노바 왁스(carnauba wax), 파라핀, 미세결정성(microcrystalline) 왁스, 비즈왁스(beeswax), 세틸에스테르(cetylester) 왁스 등과 같은 왁스형 물질; 또는 칼슘 인산염, 즉 이염기성 칼슘 인산염와 같은 비지방성 소수성 물질들이 포함된다.

상술한 물질을 포함하는 코팅은 생리학적 매질의 침투에 대한 장벽으로서 작용함으로써 지연시간을 제공한다. 일단 매질이 코팅을 지나 매트릭스에 진입하여 매트릭스가 예를 들면 팽윤, 겔화 또는 거품끓어오름(effervescing) 등에 의해 팽창하면, 코팅은 파괴되어 개방되어, 코어 매트릭스를 노출시키고, 이로 인해 매트릭스로부터 약물 성분의 방출이 가능하다. 이런 식으로, 지연시간이 만료된 후에는 코팅은 방출률에 영향력을 전혀 또는 실질적으로 전혀 발휘하지 않는다.

바람직하게 코팅 구성성분은 칼슘 인산염, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 및 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물과, 하나 또는 그 이상의 보강제(adjuvant), 희석제, 윤활제 또는 충진제를 함유한다.

코팅 내 바람직한 성분들은 하기와 같고, 코팅에 대한 중량 퍼센트로서 표현되는 일반적으로 적합한 퍼센트 양을 갖는다.

폴리비닐 피롤리돈(포비돈)은 바람직하게 코팅 중량에 대해 약 1 내지 25%, 더욱 바람직하게는 4 내지 12%, 예컨대 6 내지 8%의 양으로 존재한다.

글리세릴 베헤네이트는 글리세롤과 베헨산(behenic acid)(C22 지방산)의 에스테르이다. 글리세릴 베헤네이트는 그것의 모노-, 디-, 또는 트리-에스테르 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 바람직하게 그것은 5 미만, 더욱 바람직하게 약 2의 HLB 값을 갖는다. 그것은 코팅의 중량에 대해 약 5 내지 85%, 더욱 바람직하게 약 10 내지 70%의 양으로 존재할 수 있으며, 특정 바람직한 실시예에서는 30 내지 50%로 존재할 수 있다.

칼슘 인산염은 이염기성 칼슘 인산염 이수화물일 수 있으며, 코팅 중량에 대해 약 10 내지 90%의 양으로, 바람직하게는 20 내지 80%, 예컨대 40 내지 75%의 양으로 존재할 수 있다.

코팅은 상기에서 기재한 것과 같이, 고형 경구 제형을 형성하는데 일반적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다.

이미 상기에서 언급한 바와 같이, 코어 주위의 코팅 두께는 지연시간에 영향을 줄 것이고, 선택된 코팅 물질의 특성에 따라 약물 방출 비율에도 영향을 미칠 수 있다. 출원인은 프레스 코팅이 특히 코팅 두께를 조절하고, 이로 인해 지연시간을 조절하는 효과적인 수단을 제공할 수 있음을 알아냈다.

프레스-코팅은 제형 상의 소정의 지점에서 정확하게 한정된 최소 코팅 두께를 구현하도록 특히 코트 중량, 다이의 지름 및 코어의 크기를 조절하기에 바람직하다. 이들 지점에서 코팅을 통과한 생리학적 매질의 진입은 매질이 코어에 도달하여 이를 수산화시키는 시간을 결정할 것이고, 지연시간은 이런 방식으로 조절된다.

하기 도 1을 참조하면, 프레스-코터 펀치의 이동 방향의 축(“(A-B)”축) 근방 및 그 축을 따르는 코팅의 두께는 다이에 가해지는 코팅 물질의 양 및 제형의 형태에 적용되는 압축력에 의해 결정된다. 한편, 축“(X-Y)”근방 및 이를 따르는 코팅 두께는 프레스-코터에서 코어의 크기, 다이 내에서의 코어의 위치 및 다이의 직경에 의해 결정된다. 당업자라면, 비록 도 1이 정제의 2차원 화상을 나타낼지라도, 펀치 이동의 축(“A-B”축)에 직교하는 축(X-Y)이 다수 있을 수 있음을 알 수 있을 것인데, 이는 제형의 중심으로부터 그의 둘레 쪽으로 방사선 형태로 연장하며, 축 X-Y근방의 코팅의 두께라고 언급되면, 이는 이들 임의의 축 또는 모든 축의 근방의 두께에 대해서도 언급되는 것이다.

상기 축(A-B) 근방 또는 주위의 코팅의 두께가 상기 축 (X-Y) 쪽 코팅보다 두껍게 되도록 조작할 수 있다면, X-Y에서 수분의 진입은 지연시간에 영향을 미칠 것이다. 따라서, 제형 제조자는 A-B에 따른 코팅 두께를 선택함에 있어 어느 정도의 허용 범위를 가진다. 코팅은 너무 두꺼워서 제형이 삼키기 어려울 정도로 커지게 해서는 안 되는 한편, 코팅이 너무 약해 약간의 기계적 스트레스에도 부서지기 쉬울 정도로 너무 얇아서도 안 된다.

바람직한 실시예에서, 제형은 코어와 상기 코어 주변의 코팅을 포함하는 프레스-코팅된 정제를 포함하고, 상기 코팅은 그것의 상기 축 (X-Y) 근방의 두께가, 수성 매질 내에 담갔을 때 상기에서 한정한 것과 같은 지연시간 동안 약물 성분의 10% 미만, 보다 구체적으로는 5% 미만, 보다 구체적으로 2% 미만, 가장 구체적으로 1% 미만을 방출하는 것이다.

축 (X-Y) 근방의 코팅의 두께는 약 2 내지 2.6㎜일 수 있다.

제형은 하기에 더 상세하게 기재된 것과 같은 압축-코팅 방법(compression coating)에 의해 형성된다. 압축-코팅된 제형은 일반적으로 분말화된 코팅 물질 부분을 다이에 놓고 펀치를 사용하여 컴팩트 형태로 분말을 굳힘으로써 형성된다. 그 후, 압축된 코팅 물질 상에 코어가 놓여진 다음, 나머지 코팅 물질이 다이 내로 도입되어 코팅된 제형을 형성하도록 압축력이 적용된다. 코어가 굳혀진 코팅 물질 상에 놓여지도록 하고 최종 정제 형태의 코팅과 관련한 정확한 형상(geometry)을 가지도록 하기 위하여, 다이에 코팅물질과 관련된 코어의 위치를 정하기 위한 수단이 사용되는 것이 바람직하다. 전형적으로 이와 같은 수단은 핀 펀치에 의해 제공될 수 있다. 핀 펀치는 코팅물질에 접촉하여 다져 굳혀진(tamped) 코팅 물질에 작은 함몰(depression) 또는 공동(hollow)을 남기는 볼록한 표면을 갖는 펀치이다. 이렇게, 코어가 다져 굳혀진 물질 상의 다이 내에 놓여졌을 때, 함몰 또는 공동이 있는 정확한 형상은 최종 정제 형태를 보장한다.

이 공정의 결과로서, 제조된 정제의 상이한 영역들이 상이한 압축력을 경험할 수 있고, 그러므로 코팅은 상이한 지점에서 점도 또는 다공도가 변화할 수 있다. 예를 들면, A-B(펀치의 이동 방향) 축에 따른 코팅의 꼭대기 부분은 일반적으로 같은 축에 따른 밑바닥 부분과 비교하여 더 조밀하다. 정제 코어가 다층화된 실시예에 있어서, 코어가 A-B축에 따라 항상 바른 경로에 있는 것을 보장하는 것이 중요하다. 프레스-코터와 같이 배치된 적당한 검출 장치는 코어가 프레스-코터 다이에 진입할 수 있는 정확한 위치에 있는지 읽을 수 있고, 정확한 위치에 없다면 받아들이지 않을 수 있다. 이렇게, 제조 과정의 조절 수단이 제공된다.

코어를 함유하는 단일층에만 산화 제 2철과 같은 착색제 또는 x-선에 대해 불투과성인 첨가제를 사용함으로써, 코어가 코팅에 정확하게 위치하도록 보장하는 것이 바람직할 수도 있다. 만들어된 정제를 검사하여, 주어진 제형에 대하여, 코어가 코팅 내에 정확히 위치하는지를 보장하기 위하여, 프레스-코터와 관련하여 적합하게 위치된 광 또는 방사 검출기에 의해, 추가적으로 공정 내 제어가 얻어질 수 있다.

코어 주위 코팅을 압축하는 동안, 코어의 위 및 아래의 코팅 물질((A-B) 축 근방 및 그를 따라 존재하는 물질)은 상대적으로 고도로 압축되고 조밀하다. 한편, 축 (X-Y) 근방 및 그를 따라 배치된 코팅 물질은 보다 낮은 압축력을 받게 되고 상대적으로 보다 덜 조밀하다. 따라서, 축 (X-Y) 근방의 물질이 상대적으로 다공성이며 따라서 수성 매질의 진입에 대해 허용적이다. 이 축에 따른 코팅물질의의 약간 덜한 조밀성 때문에, 그리고 제형 제조자는 코팅 두께에 영향을 받는 폭을 갖기 때문에, (X-Y) 축 방향을 따른 코팅을 통한 수성 매질 진입 속도가 면밀히 조절할 수 있게 된다. 수성 매질이 일단 코어에 접촉하면, 코어는 팽윤 및/또는 겔 또는 거품끓어오름 등에 의하여, 대체로 수성 매질의 진입 방향(즉, X-Y축)을 따라 코어를 개방시키도록 반응하여, 여전히 결합되어 있을 수도 있는 필수적으로 두 개의 코팅 물질 반구들을 형성하게 된다. 이 열려진 형태에서, 제형은 열려진 조개껍질의 외형을 가질 수 있다. 수성 매질의 존재에 대한 코어 물질의 반응 또한 마찬가지로, 부분적으로 코어으로부터 약물 성분의 방출을 조절하는 역할을 한다.

제형의 경도는 바람직하게 최소한 60 뉴튼(Newtons), 예컨대, 60 내지 80 뉴튼, 보다 구체적으로 60 내지 75 뉴튼이다. 경도는 유럽 약전 4, 2.9.8. 제 201 쪽에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있다. 상기 테스트는 2개의 대향하는 턱(jaws)으로 구성된 장치를 사용하여 이루어지는데, 상기 턱의 하나가 반대편 턱 쪽으로 움직인다. 턱의 평평한 표면은 이동 방향과 평행하다. 턱의 분쇄 표면은 평평하며 제형과 접촉하는 영역보다 넓다. 상기 기구는 1 뉴튼의 정밀성을 가지는 시스템을 사용하여 보정된다. 제형은 턱 사이에 놓여진다. 각 측정에 있어서, 제형은 가해지는 힘의 방향과 같은 방향을 향한다. 측정은 10개 정제에 대하여 행해진다. 결과는 제형을 분쇄하는데 필요한 힘(뉴튼으로)의 평균, 최소 및 최대치로 표현된다.

이 범위 내의 경도를 가지는 제형들은 위 내, 특히 음식물 존재 하의 위 내에서 생성되는 힘에 견딜 수 있도록 물리적으로 단단하다. 또한, 이 제형들은 상기에서 언급한 지연시간을 보장하기 위한 적절한 속도로 생리학적 매질의 코어 내로의 진입을 허용하기 위해, 정제의 (X-Y) 평면 근방에서 충분히 다공성이다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 상기에서 기술한 바와 같은 프레스-코팅된 제형의 성형 방법을 제공한다. 이들은 종래의 프레스-코팅 장치 상에서 형성될 수 있다. 전형적으로, 이와 같은 장치는 회전하는 플랫폼 상에 배열된 일련의 다이로 구성된다. 다이는 플랫폼 내에 탈착 가능하게 장착되어 상이한 크기의 다이가 적절하게 사용될 수 있다. 각 다이는 하부 펀치를 수용하기 위해 공동을 갖는다. 펀치는 다이 내에 위치하여 펀치의 상부 표면과 다이의 내부 표면이 정밀한 양의 코팅 물질을 수용하기 위한 부피를 정한다. 일단 장착되면, 플랫폼은 다이가 상부 펀치 아래로 위치할 때까지 회전한다. 상부 펀치는 그 후 정해진 압축력 하에 코팅 물질을 위로 아래로 눌러지며, 그리하여 코팅 물질은 상부 및 하부 펀치 사이에서 예비-압축되거나 또는 굳혀진다. 예비 성형된 코어가 그 후 굽혀진 코팅 상에 남도록 다이 내로 공급된다. 코어가 수직 및 방사선 방향 모두에 대하여 위치를 잡도록 할 수 있는 센터링 장치(centering devices)와 함께 종래의 압착코팅 기구가 사용될 수 있다. 이것은 굳힘(tamping) 공정에 의해 달성될 수 있을 것이며, 그리하여 초기 량의 코팅 물질이 다이에 놓이면 핀(pin) 펀치와 같은 성형 펀치로 굳혀지는데, 이는 코어를 수용하기 위하여 코팅 물질 내에 만입(灣入)부를 형성한다. 그리하여, 두 번째 충진 공정에서, 정밀한 양의 코팅 물질이 코어를 덮기 위해 다이 내로 공급되고, 상부 펀치는 정해진 압축력으로 코팅 물질을 압축하여 본 발명에 따른 제형을 형성한다.

굳힘 공정 동안 가해지는 압축력은 상대적으로 가벼우나 코어를 수용하기 위한 코팅 물질 베드를 제공하고 원심 분리력의 결과로서 코팅 물질이 이동하는 것을 방지하기에 딱 충분하다. 정제를 형성하기 위해 이어지는 압축은 정제에 요구되는 경도를 부여하도록 조절될 수 있다.

이 압축력은, 요구되는 경도의 정제를 부여하기 위하여 ±30% 정도 조절될 수는 있으나, 바람직하게 400kg 이다.

다이 내로 공급되는 코팅 물질의 양은 압축 후 제형이 (A-B) 축 근방에서 요구되는 코팅 두께를 가지도록 형성되는 것을 보장하기 위하여 코팅 물질의 밀도를 고려하여 정밀하게 정해질 수 있으며; 또한 다이의 크기는 X-Y 축 근방에서의 두께를 제공하도록 선택될 수 있다. 코팅의 두께를 변화시킬 필요가 있다면, 적절한 내면크기의 다이를 회전 플랫폼에 놓을 수 있고, 그리하여 다이 내로 공급되는 코팅 물질의 양을 그에 따라 조정할 수 있다.

높은 가공 속도를 가지는 적절한 회전 정제 기계들이 당해 분야에 알려져 있으며, 여기서 더 이상 논할 필요가 없다.

코어도 종래의 회전 정제 기계를 사용하여 마찬가지로 형성될 수 있다. 코어는 약 60 뉴튼, 예컨대 50 내지 70 뉴튼의 경도를 가지는 코어를 제공하기에 충분한 압축력 하에 압축되는 것이 바람직하다. 이러한 범위 내의 경도를 가지는 코어들은 원하는 방출 특성을 나타낸다. 원한다면, 코어는 프레스 코팅된 정제가 제조됨과 동시에 형성될 수 있다. 이 경우, Manesty Dry Cota를 사용할 수 있다. 그러한 압축기는 두 개의 나란하며 서로 연결된 압축기들로 구성되는데, 여기서 코어는 코팅을 압축하기 위하여 다른 하나의 프레스로 기계적으로 옮겨지기 전에 하나의 압축기 상에서 제조된다. 그러한 장치를 사용하여 제형을 만들기 위한 그러한 장치 및 기술도 당해 분야에서 공지된 것이며 여기서 그에 대해 더 논할 필요가 없다.

코어는 바람직하게, 당해 분야에서 일반적으로 알려진 습식 과립화 기술에 따라 제조된다. 전형적인 공정에 있어, 코어 물질은 체로 걸러지고 혼합된다. 그 후 과립화 액체, 전형적으로 물을 상기 블렌드에 부가하여 그 혼합물을 과립을 제조하도록 균질화하며, 그 후 분무 건조되거나 또는 유동 베드 건조기 상에서 건조되어 요구되는 잔여 수분을 가지는 과립을 얻는다. 바람직하게, 잔여 수분 량은 약 0.4 내지 2.0 중량%이다. 상기 과립은 그 후 원하는 구멍(aperture)의 체를 통해 통과함으로써 특정 크기로 된다. 이 단계에서, 임의의 보강제가 적정 크기화되어 압축에 적합한 코어 조성을 형성하도록 상기 과립에 추가된다. 당업자라면, 코팅 조성물이 유사한 방식으로 형성될 수 있음을 이해할 것이다.

당업자는 또한 과립들이 특정 크기 범위를 가지도록 얻어질 수 있음을 이해할 것이다. 코팅 과립은 30% 미만의 미세 조각들을 가지는 것이 바람직하다.“미세 조각들(fine fraction)”이란 약 63 마이크론 이하의 크기를 가지는 입자들을 가지는 과립을 의미한다.

이하 본 발명을 나타내기 위해 사용되는 일련의 실시예들이다.

실시예1

약물 성분을 함유하는 코어가 다음과 같이 프레스 코팅 시스템으로 제조되었다. 코어 조성물을 표 1에 상세히 기재하였다. 락토즈 모노히드레이트(Lactose Pulvis·H₂O®, Danone, France and Lactose Fast Flo® NF 316, Foremost Ing. Group, USA)는 흥미있는 기술적/작용적 특성을 가지는 충진제이다. Lactose Pulvis·H₂O®는 습식 과립방법으로 제조되는 블렌드로 사용되며 Lactose Fast Flo는 직접 압착법(direct compression)으로 제조된 블렌드에 사용된다. 미세결정성 셀룰로즈 (Avicel® pH 101, FMC International, Ireland)는 직접 압착법을 위한 불용성 희석제로 사용된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32, ISP Technology, USA)은 물에 용해되는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 크로스카르멜로즈 소듐(Croscarmellose sodium, Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, USA)는 강력한 붕괴제로 제형에 사용된다. 추가 단계로서, 마그네슘 스테아레이트(Merck, Switzerland)는 윤활제로 추가되고 과립 분말의 흐름성을 개선하기 위해 이산화규소 (Aerosil®200, Degussa AG, Germany)가 추가된다.

성분	함량 (mg/정제)
약물 성분A	5.00
락토즈 (Lactose Pulvis H2O NF 316)	39.10
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)	4.00
소듐 카르복시메틸 셀룰로즈 (Ac-Di-Sol®)	11.00
마그네슘 스테아레이트	0.60
이산화규소(Aerosil®200)	0.30
합계	60.00

코팅 물질은 소수성이며 물에 녹지 않는 성질이 있다. 이 코팅은 이염기성 칼슘 인산염(Emcompress® Mendell, USA)과 글리세릴 베헤네이트(Compritol®888ATO, Gattefosse, France)로 구성된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)은 물에 녹는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10, BASF, Germany)은 염료로서 추가되었다. 이러한 장벽 블렌드의 상세한 조성을 표 2에 기재하였다.

코팅 성분

성분	함량 (%)
이염기성 칼슘 인산염 (Emcompress®)	50.00
글리세릴 베헤네이트 (Compritol®888 ATO)	40.00
폴리비닐 피롤리돈 (Plasdone®K29-32)	8.40
황색 산화철 (Sicovit®yellow 10 E 172)	0.10
이산화규소 (Aerosil®200)	0.50
마그네슘 스테아레이트	1.00
합계	100.00

약물 성분A, Ac-Di-Sol®, Lactose Pulvis H2O®, Plasdone® K29-32의 필요량을 정량하여 0.710 mm의 구멍을 가지는 체를 이용하여 손으로 체질하였다. 이 성분들을 초퍼(chopper) 없이 임펠러 속도 250 rpm으로 6분 동안 Niro-Fielder PMA 25-리터 혼합 과립기에서 균일하게 혼합하였다. 그런 다음, 과립화 용액(정제수, 건조 블렌드 25.47 중량%)을 H1/4VV-95015 노즐(분무 속도 250 g/분)을 이용하여 250 rpm의 임펠러(impeller) 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도에서 4분 이내에 추가하였다. 500 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 3분 동안 균질화하여 젖은 상태의 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 그 후 Glatt WSG5 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 20분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 3분 동안 구멍이 0.8mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(농축 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 구멍이 1.0 mm인 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 25 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 250 rpm의 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하여 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다.

하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 장벽 블렌드의 1회분 사이즈는 13kg이었다. Emcompress®, Compritol®888 ATO, Lactose pulvis·H2O®, Plasdone®K29-32 및 Sicovit®Yellow 10 E 172의 정량을 구멍이 0.710 mm인 체로 수동으로 체질하였다. 이들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 놓아두었다. 그런 다음, 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 추가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 33분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 구멍이 0.8 mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(농축 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 구멍이 1.0 mm인 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하고 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.

코팅 블렌드 440 mg을 코어에 프레스 코팅하여 프레스 코팅된 정제를 제조한다(직경 9 mm). 코팅 블렌드 305 mg을 코어에 프레스 코팅하여 프레스 코팅된 정제를 제조한다(직경 8 mm). 이러한 상이한 프레스 코팅은 Kilian RUD 타정기를 이용하여 제조된다. 제 1 및 제 2 로딩 호퍼를 코팅 과립으로 충진하였다. 두 개의 로딩 호퍼 사이에, 코어를 공급하도록 제작된 이송 시스템을 설치하였다. 각각의 정제에 대하여 제 1 로딩 호퍼는 코어에 제공되는 양의 약 절반을 공급한다. 그런 다음, 공급 시스템(feeding system)은 다이의 중앙에 코어를 제공하고 그 위치를 결정한다. 이어서, 제 2 로딩 호퍼가 코어에 제공되는 나머지 절반을 공급한다. 압착 단계는 그 후 발생한다.

실시예2

USP 용해기구 제 2번(패들)과 고정 바스켓을 이용하고 100 rpm으로 교반하면서 실시예 1의 방법으로 제조된 약물A 5 mg을 함유하는 정제의 시험관 내 용해 특성을 측정하였다. 1000 ml의 부피의 정제수를 용매로 사용하였다.

도 2는 상기 제제 및 방법에 따른 여러 정제의 방출 프로필을 나타낸다. 도면은 아주 높은 정밀도를 가지고 지연시간이 얻어질 수 있음을 명확하게 나타낸다.

실시예3 : 제제 53 Q1 (1 시간 지연, 4시간 지속 방출)

약물 성분을 함유하는 코어를 다음과 같이 프레스 코팅 시스템으로 제조되었다. 코어 조성물을 표 3에 상세히 기재하였다. 락토즈 모노히드레이트(Lactose Pulvis·H₂O®, Danone, France and Lactose Fast Flo® NF 316, Foremost Ing. Group, USA)는 흥미있는 기술적/작용적 특성을 가지는 충진제이다. Lactose Pulvis·H₂O®는 습식 과립법으로 제조되는 블렌드에서 사용되며 Lactose Fast Flo는 직접 압착법으로 제조된 블렌드에 사용된다. 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 (Methocel K4M)는 활성제(Zaleplon)의 방출을 조절하기 위하여 사용된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32, ISP Technology, USA)은 물에 용해되는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 소듐 라우릴 황산염은 코어를 적시거나 또는 수화하는 것을 도와주는 계면활성제이고 활성제가 용해되는 것을 도와줄 수 있다. 적색 산화 2철은 코어가 정제 펀치에서 정확한 중앙에 놓여지도록 보장하는 것을 도와주기 위하여 가시적인 지시약으로서 추가된다. 추가 단계로서, 마그네슘 스테아레이트(Merck, Switzerland)는 윤활제로 추가되고 과립 분말의 흐름성을 개선하기 위해 이산화규소 (Aerosil®200, Degussa AG, Germany)가 추가된다.

1041/21SRI로 제조된 코어 1041/32E1의 제제

성분	함량 (mg/정)	%
잘레프론	15.00	25.00
락토즈 (Lactose Pulvis H2O NF 316)	11.00	18.33
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)	3.00	5.00
Methocel K4M (히드록시프로필메틸 셀룰로즈)	22.00	36.67
마그네슘 스테아레이트	1.00	1.67
이산화규소 (Aerosil®200)	0.60	1.00
소듐 라우릴 황산염	7.00	11.67
적색 산화 2철	0.40	0.67
합계	60.00	100.00

코팅 물질은 소수성이며 물에 녹지 않는 성질이 있다. 이 코팅은 이염기성 칼슘 인산염 이수화물(Calipharm®, CAS 7789-77-7)과 글리세릴 베헤네이트(Compritol® 888ATO, Gattefosse, France)로 구성된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone® K29-32)은 물에 녹는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10, BASF, Germany)은 염료로서 추가되었다. 자이리톨 300(Xylisorb, CAS 87-99-0)은 소듐 라우릴 황산염(CAS 151-21-3)은 친수성 화합물 및 용해제로서 추가되는 동안, 친수성 혼합물로서 사용된다.

이러한 장벽 블렌드의 상세한 조성을 표 4에 기재하였다.

코팅 조성물

성분	mg/정	함량(%)
이염기성 칼슘 인산염 이수화물(Calipharm®, CAS 7789-77-7)	145.75	32.75
글리세릴 베헤네이트(Compritol® 888ATO)	116.60	26.20
자이리톨 300(Xylisorb, CAS 87-99-0)	133.50	30.00
소듐 라우릴 황산염(CAS 151-21-3)	20.00	4.49
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone® K29-32)	24.49	5.50
황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10 E 172)	0.29	0.07
이산화규소 (Aerosil®200)	1.46	0.33
마그네슘 스테아레이트	2.92	0.66
합계	445.00	100.00

잘레프론, Methocel K4M, Lactose Pulvis·H₂O®, Plasdone®K29-32의 요구되는 양을 정량하였고, 0.710 ㎜ 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 구성성분들은 초퍼 없이 임펠러 속도 250 rpm으로 6분 동안 Niro-Fielder PMA 25-리터 혼합 과립기에서 균일하게 혼합하였다. 그런 다음, 과립용 용액(정제수, 건조 블렌드 25.47 중량%)을 H1/4VV-95015 노즐(분무 속도 250 g/분)을 이용하여 250 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도에서 4분 이내에 추가하였다. 500 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 3분 동안 균질화하고 젖은 상태의 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 그 후 Glatt WSG5 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 20분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 3분 동안 구멍이 0.8mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 구멍이 1.0 mm인 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 25 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 250 rpm의 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하여 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다.

하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 장벽 블렌드의 1회분 사이즈는 13kg이었다. Calipharm®, Compritol®888 ATO, Lactose pulvis·H₂O®, Plasdone® K29-32 및 Sicovit® Yellow 10 E 172의 정량을 0.710 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 걸러냈다. 이들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 놓아두었다. 그런 다음, 구성성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 추가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 33분 동안 건조하여, 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻었다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 0.8 mm 구멍을 갖는 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm구멍을 갖는 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하고 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.

실시예4 : 제제51 Q1(2 시간 지연, 즉방형 )

약물을 함유하는 코어는 다음과 같이 프레스 코팅 시스템으로 제조된다. 코어 조성물을 표 5에 상세히 기재하였다. 락토즈 모노히드레이트(Lactose Pulvis·H₂O®, Danone, France and Lactose Fast Flo® NF 316, Foremost Ing. Group, USA)는 흥미있는 기술적/작용적 특성을 가지는 충진제이다. Lactose Pulvis·H₂O®는 습식 과립방법으로 제조되는 블렌드에 사용되며 Lactose Fast Flo는 직접 압착법으로 제조된 블렌드에 사용된다. 크로스카르멜로즈 소디움(Croscarmellose sodium, Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, USA)는 강력한 붕괴제로 제형에 사용된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32, ISP Technology, USA)은 물에 용해되는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 소듐 라우릴 황산염은 코어를 적시거나 또는 수화하는 것을 도와주는 계면활성제이고 활성제가 용해되는 것을 도와줄 수 있다. 적색 산화 2철은 코어가 정제 펀치에서 정확한 중앙에 놓여지도록 보장하는 것을 도와주기 위한 가시적인 지시약으로서 추가된다. 추가 단계로서, 마그네슘 스테아레이트(Merck, Switzerland)는 윤활제로 추가되고 과립 분말의 흐름성을 개선하기 위해 이산화규소 (Aerosil®200, Degussa AG, Germany)가 추가된다.

1041/21SRI로 제조된 코어 1041/32E1의 제제

성분	함량(㎎/정)	%
잘레프론	15.00	25.00
락토즈 (Lactose Pulvis H₂O NF 316)	25.80	43.00
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)	4.00	6.67
소듐 카복시메틸 셀룰로즈(Ac-Di-Sol®)	11.00	18.33
마그네슘 스테아레이트	0.60	1.00
이산화규소 (Aerosil®200)	0.30	0.50
소듐 라우릴 황산염	3.00	5.00
적색 산화 2철	0.30	0.50
합계	60.00	100.00

코팅 물질은 소수성이며 물에 녹지 않는 성질이 있다. 이 코팅은 이염기성 칼슘 인산염 이수화물(Calipharm®, CAS 7789-77-7)과 글리세릴 베헤네이트(Compritol® 888ATO, Gattefosse, France)로 구성된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone® K29-32)은 물에 녹는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10, BASF, Germany)은 염료로서 추가되었다. 자이리톨 300(Xylisorb, CAS 87-99-0)은 소듐 라우릴 황산염(CAS 151-21-3)은 친수성 혼합물 및 용해제로서 추가되는 동안, 친수성 혼합물로서 사용된다.

이러한 장벽 블렌드의 상세한 조성을 표 6에 기재하였다.

코팅의 조성

성분	㎎/정	함량(%)
이염기성 칼슘 인산염 이수화물(Calipharm®, CAS 7789-77-7)	173.00	38.88
글리세릴 베헤네이트(Compritol® 888ATO)	138.40	31.10
자이리톨 300(Xylisorb, CAS 87-99-0)	89.00	20.00
소듐 라우릴 황산염(CAS 151-21-3)	10.00	2.25
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone® K29-32)	29.06	6.53
황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10)	0.35	0.08
이산화규소 (Aerosil®200)	1.73	0.39
마그네슘 스테아레이트	3.46	0.78
합계	445.00	100.00

잘레프론, Methocel K4M, Lactose Pulvis·H₂O®, Plasdone®K29-32의 요구되는 양을 정량하였고, 0.710 ㎜ 구멍을 갖는 체로 수동으로 걸러내었다. 구성요소들은 초퍼 없이 임펠러 속도 250 rpm으로 6분 동안 Niro-Fielder PMA 25-리터 혼합 과립기에서 균일하게 혼합하였다. 그런 다음, 과립용 용액(정제수, 건조 블렌드 25.47 중량%)을 H1/4VV-95015 노즐(분무 속도 250 g/분)을 이용하여 250 rpm의 임펠러(impeller) 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도에서 4분 이내에 추가하였다. 500 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 3분 동안 균질화하여 젖은 상태의 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 그 후 Glatt WSG5 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 20분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 3분 동안 0.8mm 구멍을 갖는 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(농축 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm 구멍을 갖는 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 25 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 250 rpm의 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하여 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다.

하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 장벽 블렌드의 1회분 사이즈는 13kg이었다. Calipharm®, Compritol® 888 ATO, Lactose pulvis·H₂O®, Plasdone®K29-32 및 Sicovit® Yellow 10 E 172의 정량을 0.710 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 이들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 놓아두었다. 그런 다음, 구성요소들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 추가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 33분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 구멍이 0.8 mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm 구멍을 갖는 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하고 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.

코팅 블렌드 440 mg을 코어에 프레스 코팅하여 프레스 코팅 정제를 제조한다(직경 9 mm). 코팅 블렌드 305 mg을 코어에 프레스 코팅하여 프레스 코팅된 정제를 제조한다(직경 8 mm). 이러한 상이한 프레스 코팅은 Kilian RUD 타정기를 이용하여 제조된다. 제 1 및 제 2 로딩 호퍼를 코팅 과립으로 충진하였다. 두 개의 로딩 호퍼 사이에, 코어를 공급하도록 제작된 이송 시스템을 설치하였다. 각각의 정제에 대하여 제 1 로딩 호퍼는 코어에 제공되는 양의 약 절반을 공급한다. 그런 다음, 공급 시스템(feeding system)은 다이의 중앙에 코어를 제공하고 그 위치를 결정한다. 이어서, 제 2 로딩 호퍼가 코어에 제공되는 나머지 절반을 공급한다. 압착 단계는 그 후 발생한다.

실시예5 : 제제54Q1 (2 시간 지연, 2시간 지속 방출)

약물을 함유하는 코어는 다음과 같이 프레스 코팅 시스템으로 제조된다. 코어 조성물을 표 7에 상세히 기재하였다. 락토즈 모노히드레이트(Lactose Pulvis·H₂O®, Danone, France and Lactose Fast Flo® NF 316, Foremost Ing. Group, USA)는 흥미있는 기술적/작용적 특성을 가지는 충진제이다. Lactose Pulvis·H₂O®는 습식 과립방법으로 제조되는 블렌드에 사용되며 Lactose Fast Flo는 직접 압착법으로 제조된 블렌드에 사용된다. 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 (Methocel K4M)는 활성제(Zaleplon)의 방출을 조절하기 위하여 사용된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32, ISP Technology, USA)은 물에 용해되는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 소듐 라우릴 황산염은 코어를 적시거나 또는 수화하는 것을 도와주는 계면활성제이고 활성제가 용해되는 것을 도와줄 수 있다. 적색 산화 2철은 코어가 정제 펀치에서 정확한 중앙에 놓여지도록 보장하는 것을 도와주기 위하여 가시적인 지시약으로서 추가된다. 추가 단계로서, 마그네슘 스테아레이트(Merck, Switzerland)는 윤활제로 추가되고 과립 분말의 흐름성을 개선하기 위해 이산화규소 (Aerosil®200, Degussa AG, Germany)가 추가된다.

1041/21SRI로 제조된 코어 1041/33E1의 제제

성분	함량(㎎/정)	%
잘레프론	15.00	25.00
락토즈 (Lactose Pulvis H2O NF 316)	11.00	18.33
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)	3.00	5.00
Methocel K4M (히드록시프로필메틸 셀룰로즈)	22.00	36.67
마그네슘 스테아레이트	1.00	1.67
이산화규소 (Aerosil®200)	0.60	1.00
소듐 라우릴 황산염	7.00	11.67
황색 산화철	0.40	0.67
합계	60.00	100.00

이러한 장벽 블렌드의 상세한 조성을 표 8에 기재하였다.

잘레프론, Methocel K4M, Lactose Pulvis·H₂O®, Plasdone®K29-32의 요구되는 양을 정량하였고, 0.710 ㎜ 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 구성요소들은 초퍼 없이 임펠러 속도 250 rpm으로 6분 동안 Niro-Fielder PMA 25-리터 혼합 과립기에서 균일하게 혼합하였다. 그런 다음, 과립용 용액(정제수, 건조 블렌드 25.47 중량%)을 H1/4VV-95015 노즐(분무 속도 250 g/분)을 이용하여 250 rpm의 임펠러(impeller) 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도에서 4분 이내에 추가하였다. 500 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 3분 동안 균질화하여 젖은 상태의 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 그 후 Glatt WSG5 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 입구 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 20분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 3분 동안 0.8mm 구멍을 갖는 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 25 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 250 rpm의 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하여 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다.

하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 장벽 블렌드의 1회분 사이즈는 13kg이었다. Calipharm®, Compritol® 888 ATO, Lactose pulvis·H₂O®, Plasdone®K29-32 및 Sicovit® Yellow 10 E 172의 정량을 0.710 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 이들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 놓아두었다. 그런 다음, 구성성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 추가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 입구 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 33분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 구멍이 0.8 mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm 구멍을 갖는 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하고 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.

하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 장벽 블렌드의 1회분 사이즈는 13 kg이었다. Calipharm®, Compritol®888 ATO, Lactose pulvis·H2O®, Plasdone® K29-32 및 Sicovit® Yellow 10 E 172의 정량을 0.710 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 이들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 놓아두었다. 그런 다음, 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 추가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.

혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 입구 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 미만의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 33분 동안 건조하였다. 수득된 건조 과립을 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 0.8 mm 구멍을 갖는 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 걸러냈다(눈금 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 1.0 mm 구멍을 갖는 체로 수동으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200을 넣고 이어서 건조 과립의 나머지 절반을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 추가하고 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.

실시예6

USP 용해기구 제 2번(패들)과 고정 바스켓을 이용하여 100 rpm으로 교반하면서 실시예 3,4 및 5의 방법으로 제조된 잘레프론 5 mg을 각각 함유하는 정제의 시험관 내 용해 특성을 측정하였다. 용매는 1000ml의 부피를 갖는, 500ml 증류수에 0.02% 소듐 라우릴 황산염이었다.

도 3은 실시예3-5의 제제로부터 잘레프론의 방출을 나타낸다. 각각의 경우에서 적어도 한 시간의 지연시간 후, 이어서 활성제가 즉시 방출(실시예4) 또는 지연 방출(실시예3 및 5)되는 것이 관찰되었다.

Claims

불면증 치료에 유용한 약물 성분을 함유하는 제형으로서, 상기 제형은 실질적으로 약물 성분이 방출되지 않는 지연시간 후에 상기 약물 성분이 방출되기에 적합하고, 상기 지연시간은 제형의 투여 후 약 적어도 한 시간인 것인 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 지연시간은 1 내지 4 시간인 제형.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 지연시간 동안 상기 약물 성분의 10% 미만이 방출되는 것인 제형.
청구항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형으로부터 상기 약물 성분의 방출은 pH에 영향을 받지 않는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 단위(단일-구성 성분) 용량으로서 제공되는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 1000ml의 수성 매질 내에서 100rpm으로 USP 패들 제형(Ⅱ형 기구)에 의해 측정됐을 때 시험관 내(in vitro)에서 상기 약물 성분의 조절된 방출을 얻고, 상기 지연시간 동안 상기 약물 성분의 10% 이하로 방출되기에 적합한 것인 제형.
청구항 6에 있어서, 상기 제형은 1000ml의 수성 매질 내에서 100rpm으로 USP 패들 방법(Ⅱ형 기구)에 의해 측정됐을 때 시험관 내에서 상기 약물 성분의 조절된 방출을 얻고, 상기 지연시간 동안 상기 약물 성분의 10% 이하, 5시간 내에 적어도 약 25 내지 60%, 및 7시간 후에 적어도 약 80%로 방출되기에 적합한 것인 제형.
청구항 6 또는 7 항에 있어서, 상기 수성 매질은 (a)0.1M HCl과 인산염 완충제(pH 6.8) 또는(b) 500ml 증류수 내의 0.02% 소듐 라우릴 설페이트 또는 (c) 정제수를 포함하고, 상기 측정은 37℃에서 행해지는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 성분은 벤조디아제핀 수용체 작용제; 항히스타민제(antihistamine), GABA A 수용체 작용제; 이미다조피리딘(imidazopyridines); 유레이드(Ureides); 삼차 아세틸 알콜(tertiary acetylinic alcohols); 피페리딘(piperidine) 유도체; GABA 수용체 작용제; 및 멜라토닌 1 수용체 작용제로부터 선택되는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 성분은 부로티졸람(Brotizolam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 로프라졸람(Loprazolam), 플루니트라제팜(Flunitrazepam), 니트라제팜(Nitrazepam), 에스타졸람(Estazolam), 플루라제팜(Flurazepam), 로프라졸람(Loprazolam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 미다졸람(Midazolam), 니트라제팜(Nitrazepam), 노르다제팜(Nordazepam), 쿠아제팜(Quazepam), 테마제팜(Temazepam), 트리아졸람(Triazolam), 독실아민(Doxylamine), 디펜히드라민(Diphenhydramine), 프로메다진(Promethazine), 니아프라진(Niaprazine), 클로메티아졸(clomethiazole), 파라알데히드(paraldehyde), 클로랄 하이드레이트(Chloral Hydrate), 트리클로포스(Triclofos), 잘레프론(Zaleplon), 졸피뎀(Zolpidem), 아세틸카브로멀(Acetylcarbromal), 에트클로르비놀(Ethchlorvynol), 니아프라진(Niaprazine), 티아가빈(Tiagabine), 글루테치마이드(Glutethimide), 조피클론(Zopiclone), 에스조피클론(Eszopiclone), 라멜테온(Ramelteon), 아고멜라틴(Agomelatine), 인디플론(Indiplon), 에플리반세린(Eplivanserin), 리레퀴닐(Lirequinil) 및 가복사돌(Gaboxadol)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 성분은 잘레프론인 것인 제형.
청구항 11에 있어서, 상기 약물 성분은 제형 당 5 내지 50㎎의 양으로 존재하는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 하나 또는 그 이상의 약물 성분 및 방출 조절제를 함유하는 것인 제형.
청구항 13에 있어서, 상기 방출 조절제가 약물 성분이 용해되거나 분산되는 매트릭스내에 제공되거나; 상기 방출 조절제가 약물 성분을 함유하는 매트릭스 주위에 하나의 층 또는 코팅 내에 제공되는 것인 제형.
청구항 14에 있어서, 상기 코팅은 팽윤될 수 있거나 겔화될 수 있는 물질을 10% 미만으로 포함하는 것인 제형.
청구항 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 방출 조절제는 상기 제형을 구성하는 벌크 물질의 틈새 또는 채널을 통해 수성 생리학적 매질의 진입을 허용하기에 적합한, 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성 물질을 포함하는 것인 제형.
청구항 13 내지 16 어느 하나에 있어서, 상기 방출 조절제는 하나 또는 그 이상의 친수성 및/또는 소수성 물질로서, 검류(gums)와, 비즈왁스(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 캐스터 왁스(castor wax) 및 카나우바 왁스(carnauba wax)와 같은 천연 및 합성 왁스류와, 셸락(shellac)과, 그리고, 경화 캐스터오일(hydrogenated castor oil), 경화 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 지방산 및 지방산 알콜과 같은 장쇄(예컨대, 8 내지 50의 탄소원자)로 치환되거나 비치환된 탄화수소, 또는 지방산의 글리세릴 에스테르와 같은 미네랄 및 식물성 오일과 같은 것을 포함하는 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 프레스-코팅된 정제의 형태인 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 있어서, 수면 잠복기(sleep latency) 및/또는 각성 현상(wakening event)을 치료하기에 적합한 것인 제형.
상기 항들 중 어느 하나에 따른 제형을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 불면증을 치료하는 방법.
청구항 1 내지 19에 따른 제형의 제조에 있어서 불면증 치료에 유용한 제형의 용도.