CN105640905B - 氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 - Google Patents
氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105640905B CN105640905B CN201410723388.8A CN201410723388A CN105640905B CN 105640905 B CN105640905 B CN 105640905B CN 201410723388 A CN201410723388 A CN 201410723388A CN 105640905 B CN105640905 B CN 105640905B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flunitrazepam
- sublingual
- preparation
- sublingual tablet
- tablet formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 19
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000011122 softwood Substances 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 3
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- -1 polyethylene Pyrrolidones Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法，每1000片舌下片中，氟硝西泮的含量为1～3g，聚乙烯吡咯烷酮K30 5～10g，聚乙二醇6000 30～50g，山梨醇30～60g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10g，硬脂酸镁0.5～2g。本发明利用舌下粘膜未角质化，毛细血管丰富，血流快的特点，针对氟硝西泮经胃肠道给药需要一点时间，而肌内注射相对麻烦的不足，将氟硝西泮制备成舌下片，可使其通过舌下粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，起效迅速，保证疗效。并且服用时无需用水，置于舌下含化，服用方便，口感好。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类用于镇静催眠，主要通过舌下粘膜吸收迅速起效的氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法。
背景技术
现代社会存在比较严重的睡眠障碍问题，全球有近1/4的人受到失眠困扰，失眠的发生随着年龄增大而增加，有50％以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治疗越来越受到人们的关注。失眠通常由心理负担重，缺乏良好的睡眠环境，躯体疼痛，以及焦虑、抑郁等精神疾病引起。失眠症的临床表现形式主要有入睡困难、睡眠不实、夜间觉醒次数过多和早醒等。在对失眠症的药物治疗中，正确诊断和确定病因是重要的，根据病因、病程长短和临床表现形式制定个性化给药方案，确保服用镇静催眠药的有效和安全。但是，目前可供选择的镇静催眠药不多。因此，需要开发各种安全有效的、具有不同特点的镇静催眠药供临床选择。
氟硝西泮为白色或带黄色的结晶性粉末，通常用肌内注射或诱导麻醉。本品有镇静、催眠作用。作用与作用机制：类似地西泮和硝西泮；但镇静、催眠作用较强，诱导睡眠迅速，可持续睡眠5-7h，无宿醉现象；此外，有较强的肌肉松弛作用。
药动学：本品易自胃肠道吸收，约有77％-80％与血浆蛋白结合，大量在肝内代谢，主要以游离型或结合型的代谢产物排泄于尿中；t1/2约12-24h；本品可通过胎盘并可排入乳汁中。用法计量，安眠：常用量0.5-1mg，睡前服，亦可增加到2mg，老年人开始用量不应超过0.5mg；手术前给药(通常用肌内注射)或诱导麻醉(缓慢静脉注射)：常用量1-2mg或按体重计算(0.015-0.030mg/kg)。虽然该药吸收较快，但是仍然很难达到迅速起效的作用，而肌内注射相对麻烦，且有刺激性，因此将其制备成舌下片具有较大的应用价值。
口服时，活性成分经肝脏首过代谢和酶降解作用，导致在肝脏酶作用下迅速代谢，疗效降低，肝脏酶将分子转化为非活性代谢物，或者通过生物转化作用使其活性减弱，而活性成分舌下给药具有的优点是能够避免肝的首过效应。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法。
在此，一方面，本发明提供一种氟硝西泮舌下片制剂，每1000片舌下片中，氟硝西泮的含量为1～3g，聚乙烯吡咯烷酮K305～10g，聚乙二醇600030～50g，山梨醇30～60g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10g，硬脂酸镁0.5～2g。
本发明利用舌下粘膜未角质化，毛细血管丰富，血流快的特点，针对氟硝西泮经胃肠道给药需要一点时间，而肌内注射相对麻烦的不足，将氟硝西泮制备成舌下片，可使其通过舌下粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，起效迅速，保证疗效。并且服用时无需用水，置于舌下含化，服用方便，口感好。
较佳地，山梨醇、聚乙二醇6000作为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30作为增溶剂，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为促渗剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
较佳地，在所述氟硝西泮舌下片制剂中，按重量计包括：氟硝西泮1～2％，聚乙烯吡咯烷酮K305～10％，聚乙二醇600030～50％，山梨醇30～60％，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10％，硬脂酸镁0.5～1％。
本发明中，由于片剂中聚乙烯吡咯烷酮K30的使用使得片剂具有一点的粘附性且不会崩解，因此可以将片剂维持在舌下一段时间(约5min)而不至于吞咽一大部分。
本发明中，促渗剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可以明显改善药物的促粘膜吸收效果。
较佳地，氟硝西泮以固体分散体的方式分散在聚乙烯吡咯烷酮K30中。
本发明中，将药物以固体分散体的方式分散在聚乙烯吡咯烷酮K30中，因此该舌下片作用完全且迅速。
本发明通过制剂手段，将氟硝西泮制备成舌下片，且该片剂在舌下能迅速溶解吸收，吸收的速度和程度与肌肉注射相当。本发明的氟硝西泮舌下片服用及携带方便，口感好，大大提高患者的依从性。
另一方面，本发明还提供上述氟硝西泮舌下片制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氟硝西泮、聚乙烯吡咯烷酮K30、和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比溶于水中形成水溶液；
(2)将步骤(1)所得的水溶液按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入山梨醇和聚乙二醇6000中制备软材、一次过筛造粒、干燥、二次过筛整粒；
(3)在步骤(2)所得的颗粒中按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入硬脂酸镁，混匀、压片即制得所述氟硝西泮舌下片制剂。
本发明的制备方法简单易行，适合工业化大生产。
较佳地，步骤(1)中，所述水溶液中氟硝西泮的浓度为5～15g/mL。
较佳地，步骤(2)中，所述填充剂是过80目筛或100目筛制得的颗粒。
较佳地，步骤(2)中，所述一次过筛是过20目筛。
较佳地，步骤(2)中，所述干燥的温度为40～60℃。
较佳地，步骤(2)中，所述二次过筛是过20目筛。
具体实施方式
以下通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明通过制剂手段，将氟硝西泮制备成舌下片，该氟硝西泮舌下片含有主药氟硝西泮、填充剂、增溶剂、促渗剂和润滑剂。在一个示例中，每1000片舌下片中，氟硝西泮的含量为1～3g，聚乙烯吡咯烷酮K305～10g，填充剂40～60g，增溶剂20～50g，促渗剂2～5g，润滑剂0.5～2g。在另一示例中，每1000片舌下片中，氟硝西泮的含量为1～3g，聚乙烯吡咯烷酮K305～10g，聚乙二醇600030～50g，山梨醇30～60g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10g，硬脂酸镁0.5～2g。
在一个优选的实施方式中，本发明的氟硝西泮舌下片制剂按重量计包括：氟硝西泮1～2％，聚乙烯吡咯烷酮K305～10％，聚乙二醇600030～50％，山梨醇30～60％，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10％，硬脂酸镁0.5～1％。
由于本发明的片剂中聚乙烯吡咯烷酮K30的使用使得片剂具有一点的粘附性且不会崩解，因此可以将片剂维持在舌下一段时间(约5min)而不至于吞咽一大部分。
另外，本发明的制剂中不但用到促渗剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可以明显改善药物的促粘膜吸收效果，而且将药物以固体分散体的方式分散在聚乙烯吡咯烷酮K30中，因此该舌下片作用完全且迅速。
药代动力学研究表明，本发明的氟硝西泮舌下片的相对生物利用度Fr(＝AUC舌下/AUC肌注×100％)为98％以上。另外，氟硝西泮舌下片和氟硝西泮注射剂的Cmax均在0.3小时左右，因此可以判断两者具有生物等效。
本发明的氟硝西泮舌下片可通过如下方法制备：
(1)将氟硝西泮、聚乙烯吡咯烷酮K30、和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比溶于水中形成水溶液；
(2)将步骤(1)所得的水溶液按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入聚乙二醇6000和山梨醇中制备软材、一次过筛造粒、干燥、二次过筛整粒；
(3)在步骤(2)所得的颗粒中按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入硬脂酸镁，混匀、压片即制得所述氟硝西泮舌下片制剂。
步骤(1)中，所述水溶液中氟硝西泮的浓度可为5～15g/mL。
步骤(2)中，所述填充剂可以是过80目筛或100目筛制得的颗粒。
步骤(2)中，所述一次过筛可以是过20目筛。
步骤(2)中，所述干燥的温度可以为40～60℃。
步骤(2)中，所述二次过筛可以是过20目筛。
在一个更具体的示例中，氟硝西泮舌下片的制备方法包括如下步骤：
第一步：取山梨醇、聚乙二醇6000混合均匀，并过80目或100目筛网；
第二步：将聚乙烯吡咯烷酮K30以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶于适量的水中为溶液，该水溶液中聚乙烯吡咯烷酮K30的浓度可为15～40g/mL；
第三步：再将氟硝西泮溶解于第二步溶液中，加上述粉末中制备软材，过适当目数筛网(例如20目筛)制成颗粒，烘箱或者流化床干燥(干燥温度例如为40-60℃)后整粒(例如过20目筛整粒)；
第四步：干颗粒加硬脂酸镁，混匀，压片即得。
采用本发明工艺具有如下优点：
1、将片剂维持在舌下一段时间(约5min)而不至于吞咽一大部分；
2、制剂中不但用到促渗剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可以明显改善药物的促粘膜吸收效果，而且将药物以固体分散体的方式分散在聚乙烯吡咯烷酮K30中，因此该舌下片作用完全且迅速；
3、服用及携带方便，口感好，大大提高患者的依从性；
4、制备方法适合工业化大生产。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
| 氟硝西泮 | 2g |
| 山梨醇 | 50g |
| 聚乙二醇6000 | 40g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 5g |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 2g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
取山梨醇、聚乙二醇6000混合均匀；将聚乙烯吡咯烷酮K30以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶于20mL水中为溶液A，再将氟硝西泮溶解于溶液A中，加上述粉末中制备软材，过20目筛制成颗粒，40-60℃干燥后，20目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁，混匀，压片即得。
实施例2
| 氟硝西泮 | 2g |
| 山梨醇 | 40g |
| 聚乙二醇6000 | 50g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 4g |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
取山梨醇、聚乙二醇6000混合均匀；将聚乙烯吡咯烷酮K30以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶于20mL水中为溶液A，再将氟硝西泮溶解于溶液A中，加上述粉末中制备软材，过20目筛制成颗粒，40-60℃干燥后，18目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁，混匀，压片即得。
实施例3
| 氟硝西泮 | 2g |
| 山梨醇 | 45g |
| 聚乙二醇6000 | 45g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 4g |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
取山梨醇、聚乙二醇6000混合均匀；将聚乙烯吡咯烷酮K30以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶于18mL水中为溶液A，再将氟硝西泮溶解于溶液A中，加上述粉末中制备软材，过20目筛制成颗粒，40-60℃干燥后，16目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁，混匀，压片即得。
对实施例3所得的氟硝西泮舌下片进行家兔舌下药代动力学研究，并与自制的氟硝西泮注射剂(按照公知的注射剂制备方法)进行比较；试验方法为3只家兔按0.2mg/只剂量舌下给予氟硝西泮舌下制剂，两周后按0.2mg/只剂量肌注给予氟硝西泮注射液。分别于给药前和给药后0.15、0.3、0.5、1、2、3、4、6h收集血样于2000r/min离心分离血浆。血浆样品于-20℃冷冻保存。通过适当的方法进行提取处理后进行液质联用仪分析，得到以下结果；
表1舌下给予氟硝西泮片(0.2mg/只)后家兔血浆经时数据和AUC(n＝3)
表2肌注氟硝西泮注射剂(0.2mg/只)后家兔血浆经时数据和AUC(n＝3)
以相对生物利用度Fr＝AUC舌下/AUC肌注×100％评价制剂优劣。经计算得Fr＝98％。另外两制剂Cmax均在0.3小时左右，因此可以判断两者具有生物等效。
Claims (7)
1.一种氟硝西泮舌下片制剂，其特征在于，每1000片舌下片中，氟硝西泮的含量为1～3g，聚乙烯吡咯烷酮K30 5～10g，聚乙二醇6000 30～50g，山梨醇30～60g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2～10g，硬脂酸镁0.5～2g；氟硝西泮以固体分散体的方式分散在聚乙烯吡咯烷酮K30中。
2.一种权利要求1所述的氟硝西泮舌下片制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将氟硝西泮、聚乙烯吡咯烷酮K30、和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比溶于水中形成水溶液；
（2）将步骤（1）所得的水溶液按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入山梨醇和聚乙二醇6000中制备软材、一次过筛造粒、干燥、二次过筛整粒；
（3）在步骤（2）所得的颗粒中按所述氟硝西泮舌下片制剂中的含量比加入硬脂酸镁，混匀、压片即制得所述氟硝西泮舌下片制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水溶液中氟硝西泮的浓度为5～15 g/mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，以所述山梨醇和聚乙二醇6000为填充剂，所述填充剂是过80目筛或100目筛制得的颗粒。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述一次过筛是过20目筛。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述干燥的温度为40～60℃。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述二次过筛是过20目筛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410723388.8A CN105640905B (zh) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | 氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410723388.8A CN105640905B (zh) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | 氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105640905A CN105640905A (zh) | 2016-06-08 |
| CN105640905B true CN105640905B (zh) | 2018-06-22 |
Family
ID=56481243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410723388.8A Active CN105640905B (zh) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | 氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105640905B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111346065B (zh) * | 2018-12-21 | 2022-05-20 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 苯二氮䓬类化合物口腔用固体药物组合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7279457B2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| CN101076321A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-11-21 | 雅戈泰克股份公司 | 治疗失眠的药物的时间延迟剂型 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665103A (ja) * | 1992-08-13 | 1994-03-08 | ▲寛▼治 ▲高▼田 | 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤 |
-
2014
- 2014-12-02 CN CN201410723388.8A patent/CN105640905B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7279457B2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| CN101076321A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-11-21 | 雅戈泰克股份公司 | 治疗失眠的药物的时间延迟剂型 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Sublingual Flunitrazepam for Premedication;M. S. HUTTE et al;《Acta Anaesthesiol Scand》;19851231;第29卷;参见全文 * |
| 氯硝西泮口腔崩解片的研制及质量评价;李丙英等;《中国组织工程研究与临床康复》;20090917;第13卷(第38期);参见全文 * |
| 舌下片品种及工艺;孙嘉麟;《中国医院药学杂志》;19841231;第四卷(第六期);参见全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105640905A (zh) | 2016-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108653226A (zh) | 提供药理及临床效应的莫沙必利每日单次施用缓释制剂 | |
| CN106539778A (zh) | 一种小儿麻醉术前含服口腔泡腾片及其制备方法 | |
| CN101780038A (zh) | 酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法 | |
| CN101683324A (zh) | 一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN105640905B (zh) | 氟硝西泮舌下片制剂及其制备方法 | |
| CN100577158C (zh) | 藤茶素分散片的制备方法及用途 | |
| CN102440972A (zh) | 格列齐特片(ⅱ)及其制备方法 | |
| CN101632646B (zh) | 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 | |
| CN103637998A (zh) | 包含羟考酮和罗通定的缓释片剂 | |
| CN102440973A (zh) | 枸橼酸苯海拉明口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN101874792B (zh) | 间苯三酚口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN114129528B (zh) | 一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用 | |
| CN103040835B (zh) | 一种含有枸橼酸西地那非的药用组合物及其制备方法 | |
| CN104840436B (zh) | 药物组合物 | |
| CN109846843B (zh) | 地氯雷他定口腔崩解片 | |
| JP6302921B2 (ja) | 崩壊性粒子組成物を含む口腔内崩壊錠剤 | |
| JPWO2020090971A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む錠剤 | |
| CN101375852A (zh) | 富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法 | |
| CN101627971A (zh) | 纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN106474080A (zh) | 一种孟鲁斯特纳口崩片及其制备方法 | |
| CN100394914C (zh) | 一种细辛脑口腔崩解片及其制备方法 | |
| KR20110056071A (ko) | 올란자핀을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제 | |
| Schnider et al. | EFFECTS OF LOW-DOSE ORO-MUCOSAL DEXMEDETOMIDINE ON SLEEP AND THE SLEEP EEG IN HUMANS: A PHARMACOKINETICS-PHARMACODYNAMICS STUDY | |
| Schnider et al. | Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences (KNAW) | |
| CN109908097A (zh) | 匹莫范色林口崩缓释片 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 Shanghai Bing Pudong New Area free trade zone 67 Lane Road, No. 5 Applicant after: Shanghai Medicilon Inc. Address before: 201299 Shanghai city Pudong New Area Sichuan Road No. 585 Applicant before: Shanghai Medicilon Inc. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |