KR20110056071A

KR20110056071A - 올란자핀을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제

Info

Publication number: KR20110056071A
Application number: KR1020090112750A
Authority: KR
Inventors: 박정환; 이기평; 김현조
Original assignee: 고려제약주식회사
Priority date: 2009-11-20
Filing date: 2009-11-20
Publication date: 2011-05-26
Also published as: KR101244627B1

Abstract

본 발명은 약학적으로 유효한 활성성분으로 올란자핀(Olanzapine)을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 올란자핀(Olanzapine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 20 중량%, 붕해제 1 내지 20 중량%, 산(acid) 1 내지 20 중량%, 부형제 40 내지 75 중량%, 감미제 0.01 내지 5 중량% 및 활택제 1 내지 5 중량%를 포함하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 올란자핀 함유 확산정은 이전의 동결건조법에 의한 확산정에 비하여 취급이 용이한 수준의 경도를 가지면서도 유사한 정도의 붕해 성능을 나타낼 뿐만 아니라, 통상적인 정제 제조방법을 적용하여 제조할 수 있기 때문에 대량생산이 용이한 장점이 있다.

올란자핀, 확산정, 붕해

Description

올란자핀을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제{COMPOSITION FOR ORAL DISITEGRATING TABLETS COMPRISING OLANZAPINE, AND TABLETS MANUFACTURED THEREFROM}

본 발명은 올란자핀(Olanzapine)을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제에 관한 것이다.

올란자핀(Olanzapine)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 중추신경계 질환, 특히 정신분열증의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

[화학식 1]

정신분열증 환자에 대하여 정제, 캡슐제 등의 경구 제제를 처방할 경우 구강 내 잔류하기 쉽기 때문에 복용이 용이하지 않으며, 정확한 용량의 투약이 어렵기 때문에, 복용시 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있는 확산정 형태의 제제가 이용된다.

일반적으로 확산정 제제는 활성성분과 젤라틴을 함유하는 수용액을 조제하고 이를 동결 건조 후 매트릭스형으로 제조하는 방법, 활성성분과 당분 등을 동결 건조하여 제조하는 방법 등이 알려져 있다.

그러나, 상기 방법들은 미리 성형된 용기에 약물 용액을 주입한 후 특정 온도 조건에서 동결 건조해야 하는 등 제조시 생산성이 낮아 대량생산이 어려울 뿐만 아니라, 제조방법상 제제의 경도가 낮아 취급에 어려운 문제점이 있다.

본 발명은 복용시 구강 내에 빠르게 붕해될 수 있고 뛰어난 용출 특성을 나타낼 수 있는 올란자핀 함유 확산정 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 조성물로 형성되어 취급이 용이한 정제를 제공한다.

본 발명은 올란자핀(Olanzapine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 20 중량%, 붕해제 1 내지 20 중량%, 산(acid) 1 내지 20 중량%, 부형제 40 내지 75 중량%, 감미제 0.01 내지 5 중량% 및 활택제 1 내지 5 중량%를 포함하는 확산정 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 조성물에 의해 형성되고 0.5 내지 5.0 kp의 경도를 갖는 정제를 제공한다.

이하, 본 발명의 구체적인 구현예들에 따른 올란자핀 함유 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명자들은 올란자핀 제제에 대한 연구를 거듭하는 과정에서, 올란자핀 유효성분을 붕해제, 부형제, 산 등과 혼합할 경우 확산정으로 적용 가능한 우수한 붕해 성능을 가지면서도 뛰어난 용출 특성을 나타내며, 취급이 용이한 수준의 경도를 가질 뿐 아니라 통상의 제조방법을 적용할 수 있어 대량생산이 용이함을 확인하여, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.

이러한 본 발명에 따른 확산정 조성물은 올란자핀(Olanzapine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 20 중량%, 붕해제 1 내지 20 중량%, 산(acid) 1 내지 20 중량%, 부형제 40 내지 75 중량%, 감미제 0.01 내지 5 중량% 및 활택제 1 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.

이하 각 성분에 대하여 상세히 설명한다.

먼저, 올란자핀(Olanzapine)은 중추신경계 질환 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있는 화합물로서, 본 발명에 따른 확산정 조성물에 활성성분으로 첨가되는 된다.

이때, 올란자핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 첨가될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%로 포함될 수 있다.

즉, 최소한의 약효를 나타내면서도 정제의 크기가 필요 이상으로 커지는 것을 방지하기 위해 올란자핀의 함량은 5 중량% 이상인 것이 바람직하고, 정제의 성형성을 고려하여 20 중량% 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 상기 활성성분 이외에, 붕해제, 산, 부형제, 감미제 및 활택제를 포함할 수 있다.

상기 붕해제로는 일반적으로 고형 제제에 사용되는 붕해제 중 타액에 의해 용해될 수 있는 수용성 붕해제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(cross-linked polyvinyl pyrrolidone), 옥수수 전분, 소디움스타치글리코네이트(sodium starch glyconate), 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(low- substituted hydroxypropyl cellulose) 및 가교결합된 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(cross-linked sodium carboxyl methyl cellulose)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈으로서 크로스포비돈(Crospovidone), 가교결합된 소디움카르복실메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

이때, 상기 붕해제는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%로 포함될 수 있다. 즉, 구강 내 붕해 속도가 떨어지는 것을 방지하기 위해 붕해제의 함량은 1 중량% 이상인 것이 바람직하고, 과량 첨가에 따른 잔류감을 줄이고 인습에 의한 붕해를 방지하기 위하여 20 중량% 이하인 것이 바람직하다.

상기 산(acid)은 용해 보조제로서 용출률을 증가시키기 위해 첨가되는 성분으로서, 특히 본 발명에 따른 조성물은 산을 포함함에 따라 이전의 일반정제에 비하여 용출 특성이 우수하며, 동결건조에 의한 확산정과 마찬가지로 확산정으로 적용 가능한 우수한 용출 특성 또는 붕해 성능을 나타내는 장점이 있다.

상기 산은 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 주석산(tartaric acid), 초산(acetic acid), 인산(phosphoric acid), 사과산(malic acid) 및 젖산(lactic acid)으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 구연산일 수 있다.

상기 산의 함량은 붕해 성능에 미치는 영향 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 15 중량%로 포함될 수 있다.

상기 부형제는 정제의 제조에 적합한 성형성을 부여하기 위해 첨가되는 성분으로서, 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 무수인산수소칼슘(Anhydrous Dibasic Potassium Phosphate), D-솔비톨(D-sorbitol), 자일리톨(xylitol), 백당, 포도당, 과당, 만니톨(mannitol) 및 유당으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 미세결정셀룰로우스, 무수인산수소칼슘, 자일리톨, 만니톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 부형제의 함량은 붕해 성능에 미치는 영향, 정제의 크기 및 경도 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 40 내지 75 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 70 중량%로 포함될 수 있다.

상기 감미제는 정제의 미감을 향상시키기 위해 첨가되는 성분으로서, 수크랄로스(sucralose), 아스파탐(aspartame) 및 스테비오사이드(stevioside)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 수크랄로스일 수 있다. 이때, 상기 감미제의 함량은 복용시 느껴지는 미감을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

상기 활택제는 정제 제조시 성분 분말에 대한 압축 조작을 원활하게 진행하기 위해 첨가되는 성분으로서, 소디움스테아릴푸마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아르산(stearic acid), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide) 및 탈크(talc)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되 는 것일 수 있고, 바람직하게는 소디움스테아릴푸마레이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 활택제의 함량은 붕해 성능에 미치는 영향, 활택 효과 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

이 밖에도, 상기 확산정 조성물은 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 필요에 따라 더욱 포함할 수 있으며, 이를 특별히 제한하는 것은 아니나, 바람직하게는 결합제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다.

상기 결합제는 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose) 및 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있으며, 그 함량은 붕해 성능에 미치는 영향, 정제의 크기 및 경도 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.

상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate, SLS), 폴리솔베이트(polysolbate) 및 솔비탄에스테르(sorbitan ester)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 라우릴황산나트륨일 수 있고, 그 함량은 붕해 성능에 미치는 영향, 계면활성 효과 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

한편, 본 발명은 상기 확산정 조성물에 의해 형성되는 정제를 제공한다.

상기 정제는 본 발명에 따른 확산정 조성물로 제조됨에 따라 이전의 동결건조법에 의한 확산정 조성물에 비하여 취급이 용이한 수준의 경도, 즉 0.5 내지 5.0 kp, 바람직하게는 0.7 내지 1.3 kp의 경도를 가지면서도 확산정으로 적용 가능한 우수한 붕해 성능을 나타내어 정신분열증 환자 등에 대해 바람직하게 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 올란자핀 함유 확산정의 바람직한 투여량 및 투여횟수 등은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 투여기간에 따라 결정할 수 있으며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 것이므로, 이를 통해 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

한편, 본 발명에 따른 상기 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 정제 제조방법에 의해 제조할 수 있기 때문에 이전의 동결건조법에 비하여 대량생산이 용이한 장점이 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 정제는 올란자핀, 붕해제 및 부형제를 먼저 혼합하고, 여기에 산 및 감미제를 첨가하여 혼합한 후, 활택제를 첨가하여 확산정 조성물을 제조하고, 이를 타정하는 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 올란자핀 함유 확산정은 이전의 동결건조법에 의한 확산정에 비하여 취급이 용이한 수준의 경도를 가지면서도 확산적으로 적용 가능한 우수한 붕해 성능 및 뛰어난 용출 특성을 나타낼 뿐 아니라, 통상적인 정제 제조방법을 적용하여 제조할 수 있기 때문에 대량생산이 용이한 장점이 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다.　 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하고 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

실시예 1

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 에프멜트(상품명: F-MELT/ 제조사: FUJI CHEMICAL INDUSTRY / 조성: 크로스포비돈 8%, 미세결정셀룰로오스 18%, 무수인산수소칼슘 4%, 만니톨 65%, 자일리톨 5%) 59 mg을 혼합기에 투입하고 3분간 혼합한 후, 올란자핀(제조사: HETERO DRUGS LIMITED) 10 mg, 구연산 3 mg 및 수크랄로스 0.5 mg을 투입하여 10 분간 혼합한 후, 여기에 소디움스테아릴푸마레이트 2.5 mg을 투입하여 3분간 더 혼합하여 확산정 조성물을 제조하였다.

이어서, 상기 확산정 조성물을 타정기로 경도 0.7 내지 1.3 kp로 유지하면서 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 2 ~ 5

하기 표 1에 나타낸 성분들을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

[ 비교예 ]

비교예 1

대조약으로써, 상업적으로 판매되고 있는 올란자핀 확산정(제조사: ELI LILLY, 상품명: ZYPREXA ZYDIS Orodispersible Tablets 10 mg)을 준비하였다. 상기 대조약은 동결건조 상태로 포장되어 있다.

비교예 2

대조약으로써, 상업적으로 판매되고 있는 올란자핀 정(제조사: ELI LILLY, 상품명: 자이프렉사 정 10 밀리그램[ZYPREXA 10 mg Coated Tablets])을 준비하였다.

[ 실험예 ]

용출 시험

대한약전 용출시험 제2법(패들법)을 이용하여 실시예 및 비교예에 따른 정제의 용출률을 측정하였다. 구체적인 시험 조건 및 HPLC 분석조건은 아래와 같으며, 그 결과를 하기 표 2, 도 1 및 도 2에 나타내었다.

1) 시험조건

- 용출액: 물 900 ㎖, 회전수: 50 rpm

- 표준액: 올란자핀 표준품 22.2 mg을 50 % 아세토니트릴에 녹여 200 ㎖ 용액을 제조하였다. 상기 용액 10 ㎖와 물을 혼합하여 100 ㎖ 용액을 제조하였다.

- 검액: 규정된 시간에 용출액을 취하여 여과하고 검액으로 하였다.

2) HPLC 분석조건

- 기기: Hitachi 2000 series 또는 Agilent 1200 series

- 검출기: 자외부흡광광도계(파장 260 nm)

- 칼럼: Capcellpak C18(150×4.6 mm, 5 ㎛) 또는 이와 유사한 칼럼

- 이동상: (완충액:아세토니트릴:메탄올) = (650:200:150)

- 완충액: 시트르산나트륨수화물 8.823 g을 물 1L에 녹이고, 시트르산 수용액으로 pH 5.9로 조정하였다.

- 온도: 35 ℃, 유속: 2 ㎖/min, 주입량: 20 ㎕

상기 표 2, 도 1 및 도 2를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 5에 따른 확산정은 비교예 2의 대조약(일반정제)에 비하여 용출률이 우수할 뿐만 아니라 비교예 1의 대조약(동결건조 확산정)과 비교해서도 시간별 용출률이 유사하여 유사한 용출 특성을 나타냄이 확인되었다. 특히, 실시예 1 내지 5의 확산정은 일반정제와 같은 간단한 공정을 통해 제조될 수 있고 0.5 내지 5.0 kp의 경도를 가짐에 따라 비교예 1의 대조약에 비하여 취급 및 대량생산이 용이할 것으로 기대된다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 확산정에 대한 경과 시간별 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명의 실시예 2 및 4에 따른 확산정 및 비교예 1의 대조약에 대한 경과 시간별 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims

올란자핀(Olanzapine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 20 중량%, 붕해제 1 내지 20 중량%, 산(acid) 1 내지 20 중량%, 부형제 40 내지 75 중량%, 감미제 0.01 내지 5 중량% 및 활택제 1 내지 5 중량%를 포함하는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 붕해제는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(cross-linked polyvinyl pyrrolidone), 옥수수 전분, 소디움스타치글리코네이트(sodium starch glyconate), 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 및 가교결합된 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(cross-linked sodium carboxyl methyl cellulose)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 산은 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 주석산(tartaric acid), 초산(acetic acid), 인산(phosphoric acid), 사과산(malic acid) 및 젖산(lactic acid)으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 부형제는 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 무수인산수소칼슘(Anhydrous Dibasic Potassium Phosphate), D-솔비 톨(D-sorbitol), 자일리톨(xylitol), 백당, 포도당, 과당, 만니톨(mannitol) 및 유당으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스(sucralose), 아스파탐(aspartame) 및 스테비오사이드(stevioside)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활택제는 소디움스테아릴푸마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아르산(stearic acid), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide) 및 탈크(talc)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항에 있어서,

올란자핀(Olanzapine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 15 중량%;

붕해제로서 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 5 내지 15 중량%;

산(acid)으로서 구연산 1 내지 15 중량%;

부형제로서 미세결정 셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 자일리톨, 만니톨 또는 이들의 혼합물 50 내지 70 중량%;

감미제로서 수크랄로스 0.01 내지 5 중량%; 및

활택제로서 소디움스테아릴푸마레이트 1 내지 5 중량%

를 포함하는 확산정 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 결합제, 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 확산정 조성물.
제8항에 있어서, 상기 결합제는 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose) 및 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제8항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate, SLS), 폴리솔베이트(polysolbate) 및 솔비탄에스테르(sorbitan ester)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 확산정 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물에 의해 형성되고, 0.5 내지 5.0 kp의 경도를 갖는 정제.