RU2694837C2 - Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) - Google Patents
Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694837C2 RU2694837C2 RU2017123771A RU2017123771A RU2694837C2 RU 2694837 C2 RU2694837 C2 RU 2694837C2 RU 2017123771 A RU2017123771 A RU 2017123771A RU 2017123771 A RU2017123771 A RU 2017123771A RU 2694837 C2 RU2694837 C2 RU 2694837C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- release
- ethylthio
- morpholino
- ethoxy
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 42
- OFMVMQZFMVQDFO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-ethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC(OCC)=CC=C2NC=1SCCN1CCOCC1 OFMVMQZFMVQDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 26
- 230000009471 action Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 52
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N fabomotizole Chemical compound N1C2=CC(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 229960000871 fabomotizole Drugs 0.000 description 124
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 31
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- MYSRFAUFQZYTOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-ethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 MYSRFAUFQZYTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 8
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 5
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- -1 Afobazol modified 5-ethoxy-2- [2- (morpholino) ethylthio] benzimidazole dihydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000014061 fear response Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000029694 phenytoin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим действием и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазола дигидрохлорида и/или основания, а в качестве дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов, сообщающих лекарственному средству на основе заявляемой композиции новые потребительские качества: комбинацию модификаторов высвобождения, а именно замедлитель высвобождения и гидрофильный модификатор высвобождения, при определенном их количественном соотношении, а также группы веществ, обеспечивающих достаточную массу лекарственной формы, связывающие вещества, скользящие/смазывающие вещества, и пленочную оболочку. Лекарственные формы на основе Афобазола могут быть представлены как в виде таблеток, так и капсул, гранул, порошка, обеспечивающих продолжительность действия лекарственного средства не менее 8 часов. Осуществление изобретения обеспечивает получение фармацевтической композиции, обладающей пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента, что позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток и за счет этого уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта. 5 з.п. ф-лы, 14 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, конкретно к фармацевтическим композициям, обладающим анксиолитическим действием. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, обладающей пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (торговое название «Афобазол», международное непатентованное наименование - Фабомотизол). Пролонгированное действие активного компонента обеспечивается предложенным составом фармацевтической композиции, а именно, включением в нее комбинации модификаторов высвобождения, состоящей, по меньшей мере, из одного гидрофильного модификатора высвобождения и, по меньшей мере, из одного замедлителя высвобождения. Комбинированное взаимодействие и количественное взаимоотношение данных вспомогательных веществ, где замедлители высвобождения используются в пределах от 50,5 до 70 мас. %, а модификаторы высвобождения - от 10 до 30 мас. %, в составе фармацевтической композиции на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида обеспечивают получение нового технического результата, недостижимого ранее известным аналогом в этом уровне техники, а именно: увеличение длительности нахождения лекарственного средства в крови в концентрации, необходимой и достаточной для достижения терапевтического эффекта на протяжении 8 часов после его однократного приема, повышение условий комфортности пациентов за счет сокращения числа приемов лекарственного средства.
Уровень техники. 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид - оригинальное лекарственное средство (патент РФ 2061686). Оно, не относясь к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов, обладает анксиолитическим действием с активирующим компонентом, не сопровождающимся гипноседативными эффектами при отсутствии миорелаксантных свойств и негативного влияния на показатели памяти и внимания. Известно о наличии активирующего компонента действия 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида, оказывающих позитивное влияние на психофизиологические характеристики человека (сенсомоторное реагирование, координация, внимание, кратковременная зрительная память), хотя свойствами психомоторного стимулятора препарат не обладает [Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. Т. 105, №4. С.48- 54].
При исследовании эффектов 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида по защите ишемизированного мозга выявлена способность соединения восстанавливать структуру мозговой ткани и ограничивать зону ишемического поражения как при предварительном введении, так и в пределах терапевтического окна; показана способность соединения активировать энергетический обмен мозговой ткани повышением активности сукцинатдегидрогеназы; также доказана его способность устранять анксиогенное воздействие локальной ишемии и предотвращать ослабление когнитивных свойств и памяти при окклюзии средней мозговой артерии [Середенин С.Б., Крайнева В.А. Нейропротекторные свойства афобазола при экспериментальном моделировании геморрагического инсульта // Эксперим. и клинич. фармакология. М., 2009, Т. 72, №1. С. 24-28].
Известны твердые лекарственные формы фармацевтической композиции на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида («Фармацевтическая композиция на основе афобазола»; Патент №2289403). Основным недостатком указанной композиции в ее таблетированной лекарственной форме является неконтролируемое и практически моментальное полное высвобождение действующего начала - Афобазола в ЖКТ при пероральном приеме и короткий период полувыведения (около часа). Фармакодинамическая активность Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида проявляется как куполообразная зависимость эффекта от дозы, и поэтому на практике эффективная концентрация препарата (обусловленная его фармакокинетикой) поддерживается при оральном приеме нескольких доз, разнесенных по времени в течение всего дня, а не при разовом приеме одной большой дозы, что увеличивает риск пропуска дозы.
Предпочтительно использование фармацевтических композиций, характеризующихся контролируемым пролонгированным высвобождением действующего вещества, что позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток (предупреждает чрезмерное падение концентрации в конце интервала дозирования и резкий рост после приема последующих доз препарата), обеспечивает создание его терапевтически эффективных концентраций в системном кровотоке и, соответственно, более длительный терапевтический эффект после однократного приема лекарственной формы, содержащей необходимую дозу активного вещества.
Преимущества пролонгированной лекарственной формы очевидны: это более упорядоченный прием лекарства, уменьшение количества приемов в день и соответственно меньший риск пропустить время приема (в тех случаях, когда это важно), уменьшенный риск, связанный с побочными эффектами, более равномерное и длительное действие лекарства. Однако необходимость поддерживать нужную скорость высвобождения в течение длительного времени предъявляет к лекарственной форме более жесткие требования в плане качества активной субстанции, вспомогательных веществ и технологического процесса [Трофимов С.В. Высокомолекулярные эфиры целлюлозы. Механизмы действия в матричных таблетках пролонгирующего действия. Зависимость профиля высвобождения активной субстанции от молекулярной массы и гидрофильных свойств полимера // Фармация и фармакология. Т. 5. №(12), 2015. С. 18-25].
Известны фармацевтические композиции Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида с измененным высвобождением [Сизяков С.А. Разработка составов и технологии таблеток афобазола: дис… кандидата фарм. наук: 15.00.01, М., 2009 (далее, Сизяков, 2009); Полковникова Ю.А. Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества капсулированных лекарственных форм афобазола: дис… кандидата фарм. наук: 14.04.01 М., 2011], где пролонгирование высвобождения действующего начала достигается путем постепенного растворения лекарственного средства из матрицы.
В работе Сизякова С.А. изучались таблетки с пролонгированным высвобождением Афобазола на основе таких матриц, как Kollidon SR, ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), Карбопол 71 G, композиционный полимерный носитель (КПН) в соотношениях (1:1, 1:2, 1:3, 1:4), дополнительно в систему в качестве смазывающего вещества вводился стеарат магния. Полученные фармацевтические составы на основе КПН, не укладывались в нормы ОФС «Растворение» (не более 10% растворения действующего вещества в кислой среде за 120 минут). Причем наиболее оптимальный из изученных составов по рассматриваемому эффекту состав, соотношение Афобазола к КПН в котором равнялось 1:4, обеспечивал наименьшее выделение Афобазола в кислой среде, имитирующей среду кишечника, в количестве 36,41% за 120 мин и превосходил все изученные составы на основе ГПМЦ [Сизяков, 2009, стр. 19, 1 абз.].
Наиболее длительное высвобождение наблюдалось при использовании таблеток, полученных методом прямого прессования, следующего состава: Афобазол - 0,03 г, Kollidon SR - 0,1185 г, магния стеарат - 0,0015 г. Однако подобный состав также не обеспечивал соблюдение нормы «Растворение» в кислой среде, что привело к необходимости покрывать ядро таблетки кишечнорастворимой оболочкой (AcrylEZE). Предложенные автором составы способны замедлять высвобождение действующего вещества, однако, несмотря на использованную максимально возможную дозировку, они, не могли обеспечить создание терапевтически эффективных концентраций действующего вещества в системном кровотоке, а использование кишечнорастворимой оболочкой, способствовало еще более медленному высвобождению свободной активной субстанции быстро элиминирующимися незначительными порциями, что также не могло обеспечить терапевтически эффективных концентраций Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида в системном кровотоке.
В работе Полковниковой Ю.А. предложен вариант формы пролонгированного высвобождения Афобазола - микрокапсулы без матрицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Содержание компонентов на 100 капсул (г): микрокапсулы Афобазола - 3,0, желатин - 6,0, вода очищенная - 8,0; оболочка: Колликут МАЕ 30 ДП - 1,5, пропиленгликоль - 0,4, вода - 3,2, титана диоксид - 0,075, тальк - 11,2. Профиль высвобождения действующего вещества этой композиция схож с профилем композиции, предложенной Сизяковым С.А. Увеличение времени высвобождения лекарственного вещества до 8 часов достигалось за счет использования полимерной матрицы и кислотоустойчивого покрытия: из капсул с микрокапсулами, покрытыми Колликут МАЕ 30, однако через 2 часа высвобождалось всего 8,9% Афобазола, что не создавало требуемых терапевтических концентрации вещества в кровотоке.
Высокие показатели скорости элиминации Афобазола и куполообразная зависимость эффекта от дозы, несмотря на пролонгирование его высвобождения, не обуславливают пролонгирование терапевтического действия по причине быстрого его удаления из системного кровотока.
Недостатками описанных выше технических решений при создании пролонгированной фармацевтической композиции Афобазола явилась их неспособность обеспечить создание терапевтически эффективных концентраций действующего вещества в системном кровотоке на протяжении не менее 8 часов из-за недостаточности высвобождения Афобазола в единицу времени и/или его быстрого выведения из кровеносного русла, что в итоге не обеспечивало пролонгации фармакологической активности Афобазола.
Поскольку Афобазол - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид, как соединение, характеризуется низкими значениями биодоступности, куполообразной зависимостью доза-эффект, имеет «окно всасывания» в области тонкого кишечника (кислотность рН=7,2÷7,5) и короткое время «пребывания» в организме (за счет прямого вывода из организма и ускоренного метаболирования), лечебное средство на его основе (в таблетированной форме) нуждается в особом подходе к разработке состава и технологии производства соответствующей эффективной фармацевтической композиции.
Одним из существенных моментов создания лекарственной формы, соответствующей заданным характеристикам, является разработка оптимального качественного и количественного соотношения составляющих фармацевтической композиции. Исторически вспомогательным веществам отводилась роль абсолютно инертных веществ, необходимых для формирования лекарственной формы. Однако стремительное развитие фармацевтической технологии привело к значимому повышению роли вспомогательных веществ в возможности реализации надлежащего терапевтического эффекта. При этом влияние вспомогательных веществ на терапевтический эффект также может быть как крайне положительным, так и крайне отрицательным и реализуется большей частью на уровне высвобождения, растворения и всасывания действующего вещества. Каждое используемое в фармацевтической промышленности вспомогательное вещество обладает совокупностью специфических технологических и биофармацевтических характеристик, оказывающих в конечном итоге значимое влияние на параметры готовой лекарственной формы и высвобождение действующего вещества, причем один и тот же с химической точки зрения наполнитель может обладать совершенно различными технологическими свойствами [Воскобойникова И.В., Авакян С.Б., Сокольская Т.А. и соавт. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединения для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса // Хим.-фарм. журнал. 2005; Т. 2005(1), С. 22-28]. Одни и те же вспомогательные вещества могут усилить или ослабить действие лекарственных веществ, изменить характер действия под влиянием различных причин: комплексообразования, молекулярных реакций и т.д. [Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А.С. Гаврилов. 2010. 624 с.; Хоружая Т.Г., Чучалин B.C. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. Томск: Лаб. оперативной полиграфии СибГМУ, 2006. 75 с.].
В ряде случаев вспомогательные вещества могут изменять профиль высвобождения лекарственного средства в нежелательную сторону. Наиболее распространенные причины этого: формирование плохо растворимых комплексов, рост примесных соединений, снижение количественного содержания непосредственно лекарственного средства, создание неблагоприятной среды для сохранения стабильности лекарственного средства, вступление в реакцию химического взаимодействия, а также формирование готовой формы с ненадлежащими свойствами (замедление разрушения, высвобождения действующего вещества). Одним из классических примеров является случай замены наполнителя в таблетированной форме фенитоина натрия с кальция сульфата дигидрата на лактозу. В первом случае фенитоин образовывал плохо растворимые комплексы с кальцием, что приводило к снижению всасывания и биодоступности. После изменения вспомогательного вещества на лактозу, всасывание фенитоина резко повысилось, и у пациентов с эпилепсией, ранее стабилизированных на прежней технологической форме, на той же дозе фенитоина развились признаки фенитоиновой токсичности [Aulton ЕМ. Aulton's Pharmaceutics: the Design and Manufacturing of Medicines / Churchill Livingstone Elsevier, 2007. 717 p.].
Отмеченные факты могут не только изменить содержание действующего вещества в готовой фармацевтической композиции, но и может изменить профиль переносимости терапии.
В производстве твердых лекарственных форм (таблеток, капсул и гранул) микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) применяется в качестве наполнителя, стабилизатора и эмульгатора, проявляющего связующие и улучшающие скольжение свойства [Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве // Успехи современного естествознания. 2009. №10. С. 30-33]. Выявлены некоторые специфические особенности препаратов, получаемых с использованием МКЦ [Аутлов С.А., Базарнова Н.Г., Кушнир Е.Ю. Микрокристаллическая целлюлоза: структура, свойства и области применения (обзор) // Химия растительного сырья. 2013. №3. С. 33-41]. Так, известно, что в процессе приготовления лекарственных форм (в особенности с применением механоактивации) между МКЦ и молекулами лекарственных веществ, содержащими разнообразные функциональные группы, имеет место физико-химическое взаимодействие достаточно сложного характера, которое приводит к диспергированию и распределению активного вещества в матрице носителя с образованием «привитых комплексов», нанокристаллических или аморфных композитов, увеличивая тем самым удельную поверхность активного ингредиента. Совместная механическая обработка смесей лекарственных веществ с МКЦ позволяет стабилизировать образующиеся метастабильные состояния, способствует увеличению скорости растворения и растворимости трудно растворимых лекарственных веществ, повышению их биологической доступности. В то же время межмолекулярные взаимодействия между молекулами лекарственного вещества и матрицы носителя - МКЦ могут приводить к замедлению высвобождения активного ингредиента и пролонгированию действия лекарственного средства [Аутлов С.А., Базарнова Н.Г., Кушнир Е.Ю. Микрокристаллическая целлюлоза: структура, свойства и области применения (обзор) // Химия растительного сырья. 2013. №3. С. 33-41].. Таким образом, одно и то же вспомогательное вещество, в данном случае МКЦ, может способствовать как увеличению растворимости лекарственных веществ, повышению их биологической доступности, так и приводить к замедлению высвобождения активного ингредиента.
Пероксидные примеси в повидоне, выступающем в роли связующего, и кросповидоне, выступающем в роли дезинтегранта, могут приводить к деградации структуры лекарственного средства, как это случилось при создании композиции ралоксифена гидрохлорида [Kollocoat IR - связующее с уникальными свойствами. http://www.pharmtech-expo.ru/www_pharmtech/files/fc/fcf050ec-6d27-4a00-8324-b9954fd65087.pdf].
Следует отметить, что определение оптимального состава вспомогательных веществ на этапе фармацевтической разработки имеет различную значимость для лекарственных средств с различными показателями растворимости и биодоступности, и наиболее значимым, вплоть до потери терапевтической эффективности и/или изменения профиля безопасности, данное влияние может являться для следующих групп лекарственных веществ (Сеткина С.Б., Хишова О.М. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014. Т. 13. №4. С. 162-172):
- лекарственные средства с низкой растворимостью и/или биодоступностью;
- лекарственные средства, имеющие особенности всасывания (всасывание на определенном участке желудочно-кишечного тракта, «окно всасывания»);
- соединения, обладающие свойствами физико-химической нестабильности в кислой либо щелочной среде;
- лекарственные средства с узким терапевтическим интервалом, для которых незначительные изменения биодоступности могут привести к существенному изменению терапевтического эффекта.
Исходя из данных соображений, 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид, как соединение, характеризующееся низкими значениями биодоступности, куполообразной зависимостью доза-эффект и преимущественным всасыванием в области тонкого кишечника, нуждается в оптимизации подбора состава и технологии производства фармацевтической композиции на его основе, так как использование общих подходов может не привести к должному терапевтическому эффекту.
Включение в систему 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида только гидрофильных полимеров в качестве модификаторов высвобождения могло быть нецелесообразным в силу их хорошей растворимости в воде и неспособности обеспечить требуемые характеристики высвобождения для данного технического решения. Стандартный профиль высвобождения систем на основе гидрофильных полимеров характеризуется высоким процентом флуктуаций относительного начального периода высвобождения и плоским участком кривой с неполным высвобождением ближе к концу. Для контролирования такого рода флуктуаций высвобождения применяют гидрофобные полимеры или покрытия лекарственных форм. Использование же только замедлителей высвобождения могло привести к высокому начальному флуктуационному уровню высвобождения, или, в случае биофармацевтических особенностей системы, характерной для соединений с физико-химической лабильностью, наоборот, к замедлению высвобождения до субтерапевтических концентраций. Подобное наблюдалось в работе Сизякова С.А. [Сизяков С.А. Разработка составов и технологии таблеток афобазола: дис… кандидата фарм. наук: 15.00.01, М., 2009], где использование только замедлителя высвобождения (например, Kollidon SR, ГПМЦ, Карбопол 71 G, КПН) в количестве до 80 мас. % от массы фармацевтической композиции не обеспечило создание терапевтически эффективных концентраций действующего вещества.
Таким образом, использование только одного компонента: гидрофильного модификатора высвобождения или замедлителя высвобождения, при создании фармацевтической композиции на основе Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида могло не только не обеспечить достижение технического результата - пролонгированного действия, но и привести к потере терапевтической эффективности соединения.
Данный аспект привел к следующему решению - использованию комбинации из гидрофильных модификаторов высвобождения и замедлителей высвобождения.
Под комбинацией модификаторов высвобождения и ее использовании понимается одновременное и обязательное включение двух функциональных составляющих (каждое из которых может включать в себя одни или несколько компонентов) вспомогательных веществ - замедлителя высвобождения и модификатора высвобождения в определенных количествах в состав новой фармацевтической композиции, приводящей к пролонгированному терапевтическому действию Афобазола (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида за счет постепенного его высвобождения и поддержания концентрации препарата в крови на должном уровне длительное время.
Существенность качественного состава (комбинации модификаторов высвобождения) фармацевтической композиции неотрывно от количественного соотношения этих вспомогательных веществ. Так, известно, что гидроксипропилцеллюлоза в концентрации 15-35 мас. % может быть использована для получения таблеток с пролонгированным высвобождением лекарственного средства как составляющее матрицы с пролонгированным высвобождением [Raymond С Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical excipients, шестое издание, опубликовано в 2009 г., стр. 328], а также, что производные акриловой кислоты могут применяться в количестве 5-50 мас. % в качестве агента контролирующего высвобождение [там же, стр. 110].
Проведенные предварительные опыты при создании фармацевтической композиции на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) с преимущественным использованием одного из компонентов комбинации высвобождения - гидрофильного модификатора высвобождения (например: МКЦ, гидроксипропилцеллюлоза) в количестве 30-60 мас. % и замедлителя высвобождения (например: КПН, смеси повидона и поливинилацетата) в количестве 30-90 мас. %, при отсутствии или незначительном количестве второго компонента приводило к созданию композиций, которые характеризовались наличием флуктуаций (пиков) в кинетике высвобождения, что нежелательно для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, и/или демонстрировали недостаточный уровень высвобождения активного вещества даже после 8 часов, что в сочетании с невысокими значениями биодоступности Афобазола указывало на невозможность достижения технического результата.
Неожиданно было установлено, что использование комбинации из хотя бы одного замедлителя высвобождения в количественном соотношении от приблизительно 50,5 мас. % до приблизительно 70 мас. % и хотя бы одного модификатора высвобождения в количественном соотношении от приблизительно 10 мас. % до приблизительно 30 мас. % при создании фармацевтической композиции на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) приводит к желаемому техническому результату.
Техническим результатом, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, является повышение терапевтического эффекта, за счет придания композиции свойства отсроченного замедленного высвобождения Афобазола, что обеспечивает создание и поддержание в системном кровотоке практически постоянной терапевтически эффективной концентрации активного вещества в течение периода, превышающего 8 часов. Также техническим результатом является повышение условий комфортности пациентов при использовании композиции в лечебных целях за счет сокращения числа приемов лекарственного средства.
Задачей настоящего изобретения явилось создание улучшенной фармацевтической композиции и лекарственных форм на ее основе, содержащих в качестве действующего вещества 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (торговое название «Афобазол», или Фабомотизол (МНН)), обеспечивающих замедленное высвобождение и создание в системном кровотоке терапевтически эффективной концентрации Афобазола в течение периода, превышающего 8 часов при условии эквивалентности доз действующего вещества, и снижение, вследствие этого, необходимости частого приема препарата.
В качестве решения поставленной задачи предлагается отвечающая всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания выполненная в виде твердых лекарственных форм фармацевтическая композиция модифицированного пролонгированного высвобождения Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида в терапевтически эффективном количестве, включающая кроме него комбинацию модификаторов высвобождения, состоящую из по меньшей мере одного гидрофильного модификатора высвобождения и по меньшей мере одного замедлителя высвобождения для контролируемого растворения и выхода из системы поддерживающих доз активного вещества, при определенном их количественном соотношении, и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества - наполнитель, смазывающее, скользящее, связывающее и биоразлагаемую пленочную оболочку при следующем соотношении компонентов, мас. %:
5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола
| дигидрохлорид | 5,00-30,00 |
| Замедлитель высвобождения | 50,50-70,00 |
| Гидрофильный модификатор высвобождения | 10,00-30,00 |
| Наполнитель | 5,0-19,00 |
| Связывающее | 0,00-6,00 |
| Смазывающее/скользящее | 0,25-5,00 |
| Пленочная оболочка | 0,00-3,00 |
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (смазывающее/скользящее, связующее, наполнитель, скользящее) в заявляемом техническом решении могут быть использованы следующие компоненты:
- в качестве наполнителя: производные целлюлозы, дисахариды, полисахариды, желатин, а также соли магния и кальция, коллоидный диоксид кремния в качестве целевых примесей к основному наполнителю и др. Предпочтительно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя;
- в качестве связующего: крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала и др.; где растворители - вода очищенная, спирт этиловый, спирт изопропиловый; смеси вышеуказанных веществ. Предпочтительными связывающими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмал;
- в качестве смазывающего/скользящего вещества: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил, тальк, гидрированное растительное масло, воск из карнауба и др.
В то же время в качестве дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов, сообщающих лекарственному средству на основе заявляемой композиции новые потребительские качества, могут быть использованы:
- в качестве замедлителя высвобождения: повидон и/или поливинилацетат, или их смеси, производные акриловой кислоты: редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, композиционный полимерный носитель (КПН); причем, замедлитель высвобождения присутствует в количестве от приблизительно 50,5 мас. % до приблизительно 70,0 мас. % в расчете на массу композиции;
- в качестве модификатора высвобождения: производные целлюлозы, в частности, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, а также, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, эфиры целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, причем, микрокристаллическая целлюлоза и смеси, содержащие ее и один или несколько дополнительных компонентов, например, предварительно прежелатинизированный крахмал - особенно предпочтительны. Модификаторы высвобождения присутствует в количестве от приблизительно 10,0 мас. % до приблизительно 30,0 мас. % в расчете на массу композиции;
- пленочная оболочка, в которой в качестве пленкообразующего могут быть использованы полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль, в частности, полиэтиленгликоль 6000, триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители, пленочные покрытия с сополимерами метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата и метилметакрилата. Пленочная оболочка может составлять от 0,0 до 3,0 масс. % от массы всей таблетки
Твердые дозированные лекарственные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида могут быть изготовлены из предлагаемых в данном изобретении композиций методами прямого прессования, предварительного сухого гранулирования и влажного гранулирования. При получении предлагаемой фармацевтической композиции в виде порошка лекарственное вещество и вспомогательные вещества предпочтительно пропускают через сито размером 30-40 меш.
В варианте осуществления способа с этапом влажного гранулирования, действующее и вспомогательные вещества гранулируют водой или раствором связующего вещества, и полученные гранулы после этого сушат. Остальные добавки, которые не использованы для включения в гранулы, затем смешивают с высушенными гранулами с получением в результате композиции, пригодной для капсулирования, таблетирования или др. В другом варианте приготовления лекарственной формы активное вещество и наполнители гранулируют в псевдоожиженном слое или путем размола брикетов. Полученные таким образом гранулы после просушки затем смешивают с любым оставшимся наполнителем и другими добавками, после чего из них можно получать таблетки, капсулы или другие лекарственные формы.
Для обеспечения длительного срока годности гранулят, полученный влажным гранулированием или в псевдоожиженном слое, либо другим методом на водной основе, должен быть практически полностью высушен. Процесс сушки обычно осуществляют в лотковой сушилке, или сушкой в псевдоожиженном слое. Сушку обычно проводят при температуре на входе около 50°C и относительной влажности менее 50%. Полученные гранулы затем смешивают с другими вспомогательными веществами: связывающим, смазывающими веществами и т.д. Композиции, полученные любым из вышеуказанных способов, формуют в необходимую лекарственную форму таблетированием, включением в твердую желатиновую капсулу и т.д. Из предлагаемых композиций можно изготавливать лекарственные препараты известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема в виде капсул, таблеток и тому подобное. Предварительно на данные гранулы может быть нанесена пленочная оболочка, и/или нанесение оболочки производят на модельные ядра, полученные прессованием данных гранул. Нанесение оболочки обычно осуществляют методом псевдоожижение или в установках барабанного типа.
Для получения гранул возможно использование технологии влажного гранулирования с этапом увлажнения раствором связывающего вещества и брикетирования. Высушенные гранулы пропускают через сито 18-20 меш для обеспечения надлежащего смешивания их со вспомогательными веществами. Массовое отношение воды (предпочтительно очищенной воды или воды для инъекции) к твердым материалам, предпочтительно находится в области от приблизительно 25% до приблизительно 80%. На гранулы может быть нанесено пленочное покрытие. Композиции данного изобретения могут использоваться также для получения гранулированных препаратов, гранул для дисперсии или капсул, последние, например, наполняют порошком или указанным выше гранулами. Также из указанных порошков и гранул могут быть получены путем прессования таблетированные формы, на которые также при необходимости может быть нанесена пленочная оболочка.
Пленочное покрытие таблетки при использовании водного пленкообразующего состава желательно осуществлять при температуре ядер таблеток от 30 до 50°C, температуре на входе от 50 до 80°C и относительной влажности менее 50%.
Для обеспечения высокой стабильностью при хранении лекарственного препарата важно, чтобы лекарственная форма с пленочным покрытием была высушена до влагосодержания не более 4% и предпочтительно не более 3%.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем. Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в мас. %.
Пример №1.
Получение состава 1. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (15,0) с наполнителем (лактоза) (11,5); гидрофильным модификатором высвобождения (гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel® К4М) (12,5), замедлителем высвобождения: смесь поливинилацетата и повидона (Kollidon SR) (60,0) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется. Модельные таблетки поступают на стадию нанесения оболочки Opadry 85 F (Opadray II 85 F (18422) в состав которой входят спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000, тальк (3,0% от массы таблетки).
Пример №2.
Получение состава 2. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (16,5) с наполнителем (кальция карбонат основной) (14,5); гидрофильным модификатором высвобождения (гидроксипропилцеллюлоза) (15,5), связывающим веществом (гидроксипропилметилцеллюлоза) (2,0) и замедлителем высвобождения: смесь повидона и поливинилацетата (50,5) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется.
Пример №3.
Получение состава 3. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (22,0) с наполнителем (маннит) (11,0); гидрофильным модификатором высвобождения (этилцеллюлоза) (13,3), связывающим веществом (оксипропилметилцеллюлоза) (0,7) и замедлителем высвобождения КПН (52,0) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется.
Пример №4.
Получение состава 4. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются часть наполнителя (лактоза) (12,0) и гидрофильный модификатор высвобождения (кальция гидрофосфат дигидрат - 11,2) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего используется раствор поливинилового спирта (5,0) с растворенным в нем 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлоридом (10,8). Гранулят высушивают при температуре от 30 до 40°C до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя - алюмометосиликат магния (Neusilin US2) (7,0) и замедлителем высвобождения КПН (53,0). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (1,0) и таблетируется.
Пример №5.
Получение состава 5. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются часть наполнителя (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) (8,0) и гидрофильный модификатор высвобождения - эфир целлюлозы (Methocel® К100 LV) (23,0) или гидроксипропилметилцеллюлоза с такими же молекулярными массами и значением вязкости водного раствора до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего используется раствор поливинилового спирта (1,0) с растворенным в нем 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлоридом (5,0). Гранулят высушивают при температуре 30-40°C до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя - алюмометосиликат магния (Neusilin US2) (7,0) и замедлителем высвобождения (КПН) (55,0). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (1,0) и таблетируется. Полученная таблетка покрывается пленочной оболочкой из гидроксипропилцеллюлозы (3,0 от массы таблетки).
Пример №6.
Получение состава 6. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (7,5) с наполнителем (лактоза) (11,5); гидрофильным модификатором высвобождения - гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® К4М) (10,0), замедлителем высвобождения - смесь поливинилацетата и повидона (Kollidon SR) (70,0) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется. Модельные таблетки поступают на стадию нанесения оболочки Opadry 85 F (3,0% от массы таблетки).
Пример №7.
Получение состава 7. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (9,5) с наполнителем (лактоза) (9,0); гидрофильным модификатором высвобождения: гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® К4М) (30,0), замедлителем высвобождения (Kollidon SR) (50,5) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется. Модельные таблетки поступают на стадию нанесения оболочки Opadry 85 F (3,0% от массы таблетки).
Пример №8.
Получение состава 8. Предварительно все ингредиенты просеиваются. Смешиваются 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид (30,0) с наполнителем (лактоза) (5,0); гидрофильным модификатором высвобождения: гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® К4М) (13,0), замедлителем высвобождения (Kollidon SR) (51,0) до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания смазывающим веществом (магния стеарат) (1,0) и таблетируется. Модельные таблетки поступают на стадию нанесения оболочки Opadry 85 F (3,0% от массы таблетки).
Для фармацевтических композиций по приведенным примерам были проведены испытания модельных смесей и таблеток (Табл. 1).
Как видно из приведенных в таблице 1 данных, все композиции характеризовались отсутствием флуктуаций (пиков) в кинетике высвобождения, что желательно для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. При этом все составы показали высокий уровень высвобождения терапевтического агента из модельных таблеток. Полученные данные позволяют сделать вывод о рациональном подборе компонентов фармацевтической композиции, что демонстрируется хорошим технологическим показателями в сочетании с оптимальной для лекарственных средств с низкими показателями биодоступности кинетикой высвобождения.
* - прочность таблеток оценивалась по ГФ XIII, ОФС 1.4.2.0011.15 для таблеток диаметром 8 мм;
** - степень высвобождения оценивалась по тесту «Растворение», проводившемуся согласно ГФ XIII, ОФС 1.4.2.0014.15.
Модификация высвобождения 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида из предлагаемой фармацевтической композиции, установленная в результате фармакокинетических и биофармацевтических исследований, обуславливает пролонгирование действия активного вещества, показанное в исследованиях выраженности и продолжительности фармакодинамической активности, что проиллюстрировано следующими примерами: сравнительные фармакодинамические и фармакокинетические исследования изготовленных согласно приведенной в изобретении рецептуре и технологии твердых лекарственных форм и таблетированной формы Афобазола, выпускаемой промышленностью.
Объектами исследования являлись таблетированные лекарственные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола): таблетки - Т-1, выпускаемые промышленностью с немодифицированным высвобождением действующего вещества, и таблетки Т-2, приготовленные согласно предложенному изобретению (состав 1), с модифицированным высвобождением действующего вещества.
Пример №9.
Сравнительное фармакокинетическое исследование фармацевтических композиций на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола). Фармакокинетику Афобазола изучали после перорального введения таблеток беспородным кроликам-самцам (2,0-3,1 кг). Кроликов содержали в стандартных условиях вивария ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" при 12-ти часовом световом режиме и стандартном рационе (комбикорм, вода). За 12 часов до начала эксперимента животных лишали пищи, оставляя свободный доступ к воде. Исследования выполняли согласно «Правилам лабораторной практики» (Приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации №708н от 23 августа 2010 г.).
Животным в случайном порядке вводили попеременно таблетки Т-1 и Т-2 в пересчете на дозу Афобазола 40 мг/кг. Во всех случаях использовали перекрестную рандомизированную схему введения. Интервал времени между введением таблеток Афобазола разных модификаций составлял 2 недели. Фармакокинетические кривые 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида после введения кроликам таблеток Т-1 и Т-2 представлены на фиг. 1.
После введения кроликам таблеток 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида - Т-2, действующее вещество определяется в плазме крови животных в течение 24 ч. В случае введения таблеток Т-1 - в течение 8 ч. Фармакокинетические параметры, рассчитанные после введения кроликам соединения Т-1 представлены в таблице 2, а после введения соединения Т-2 - в таблице 3.
Используемые в таблице 2 и 3 сокращения:
AUC(0→∞) (нг×ч/мл) - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация лекарственного вещества - время»; AUC0→∞ - рассчитывается от момента введения до бесконечности;
Tmax (ч) - время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови;
Cmax (нг/мл) - максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови;
T1/2 el (ч) - период полувыведения - период, за который выводится половина введенной и всосавшейся дозы лекарственного вещества; в таблице;
MRT (ч) - среднее время удержания лекарственного вещества в организме;
Cmax/AUC(0→∞) (ч-1) - параметр, характеризующий скорость всасывания препарата в системный кровоток;
AUC (нг×ч/мл) - площадь под кривой зависимости «концентрация/время».
Несмотря на то, что Cmax 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида после введения животным Т-1 - 1975,83±558,06 нг/мл в 2,0 раза выше величины Cmax, полученной после введения Т-2 - 969,43±427,32 нг/мл, при сравнении максимальных концентраций достоверные различия не были выявлены (фиг. 2б). При сравнении значений Cmax/AUC0→∞ видно, что в случае таблеток Т-1 и Т-2 Афобазол всасывался в системный кровоток примерно с одинаковой скоростью (1,114±0,107 и 0,928±0,329 ч-1; фиг. 2в).
Среднее значение Tmax для таблеток Т-2 составило 0,25 ч. Тот же параметр для таблеток Т-1 в среднем составил 0,38±0,10 ч. Различия Tmax для сравниваемых таблетированных форм статистически не значимы (фиг. 2г).
Таким образом, сравнение таких фармакокинетических параметров, как Cmax/AUC0→∞ и Tmax для таблеток 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида, изготовленных по разным технологиям, показало, что Афобазол одинаковое время всасывался из таблеток Т-1 и Т-2. Величина t1/2el для таблеток Т-2 выросла в 4,5 раза и составила в среднем 7,32±1,61 ч (фиг. 2д). Различия значений приведенных параметров являются статистически значимыми при выбранном уровне достоверности.
Значение MRT для таблеток Т-2 также возросло и составило в среднем 7,88±1,29 ч, в то время как аналогичный параметр для таблеток Т-1 составил лишь 1,71±0,28 ч (фиг. 2е). Различия значений приведенных параметров являются статистически значимыми.
Значения относительной биодоступности (F) 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида из таблеток Т-2 представлены в таблице 4.
Таким образом, относительная биодоступность 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида из таблеток Т-2 составила 70,04±26,12%.
Сравнение таких фармакокинетических параметров, как t1/2el и MRT для таблеток 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида, разных модификаций, показало, что афобазол более длительное время определялся в плазме крови животных и медленнее выводился из организма в случае использования таблеток с модифицированным высвобождением (Т-2), что, в совокупности с повышением показателей биодоступности благодаря сочетанию быстрого и поддерживаемого пролонгированного высвобождения при сопоставлении с немодифицированной формой (таблетками, выпускаемыми промышленностью (Т-1)) оптимизирует фармакокинетический профиль препарата.
Пример №10.
10.1. Для подтверждения заявленных преимуществ предлагаемой композиции, состоящих в увеличении продолжительности фармакологического эффекта при однократном применении лекарственных форм было проведено изучение фармацевтических композиций на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида в таблетированной лекарственной форме с немодифицированным высвобождением (выпускаемые промышленностью) - Т-1, и модифицированным высвобождением, изготовленные согласно предложенному изобретению (состав №1) - Т-2, на поведение самцов крыс линии Вистар в тесте "приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ).
Метод ПКЛ является общепринятым для оценки анксиолитического действия [Pellow S, Chopin Р, File SE & Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Methods. 1985. №14, p. 149-167; Waif AA and Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2007. №2, P. 322-328]. Сущность метода заключается в анализе соотношения реакции страха животных в незнакомом пространстве и высоты с одной стороны и поисковой активности в новой обстановке с другой.
Установка ПКЛ представляет собой две взаимопересекающиеся под прямым углом горизонтальные дорожки 100×14 см. Два противоположных отсека имеют непрозрачные вертикальные стенки высотой 30 см. Лабиринт приподнят от пола на 55 см. В месте перекрестья плоскостей находится открытая центральная платформа размером 14×14 см. Эксперимент проводился в условиях дневного освещения. В начале тестирования животное помещалось в центр лабиринта носом к открытому рукаву, что давало возможность переместиться в темные, либо светлые рукава лабиринта - в зависимости от преобладания тревоги (боязнь высоты, открытого пространства) или исследовательской активности (что побуждало животное выходить из «защищенных» рукавов). Фиксировали следующие показатели поведения в ПКЛ в течение 300 сек: время нахождения в открытых рукавах, время нахождения в закрытых рукавах, время нахождения на центральной площадке, число заходов в открытые рукава, число заходов в закрытые рукава.
В соответствии с характерными для лабораторных крыс формами поведения реакция страха определяла стремление животных находиться в закрытых рукавах лабиринта, снижение двигательной активности. Поисковая (анксиолитическая) активность определяет пребывание животных в открытых рукавах, увеличение двигательной активности.
В исследовании использованы крысы-самцы линии Вистар, масса которых на момент эксперимента составляла 320-340 г. Животные были адаптированы в лаборатории в течение 7 дней до начала исследования. Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды (20-22°C и 30-70% относительная влажность, 10-ти кратная смены объема воздуха комнаты в час), световом цикле - 12 часов светлый и 12 часов темный периоды, в пластмассовых клетках с верхней крышкой из нержавеющей стали с подстилкой, обеспыленной из деревянной стружки, по 10 крыс в каждой клетке, при постоянном доступе к корму и воде при использовании полного рациона экструдированного брикетированного корма (ГОСТ на корм Р 50258-92). Содержание животных соответствовало правилам лабораторной практики (GLP) и нормативным документам - «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев», утвержденным Главным Государственным санитарным врачом 06.04.1973 г. №1045-73 и Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».
За 5 суток до эксперимента, животных распределяли по группам рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах всех групп более чем на ±3%. Число животных в каждой группе составляло 8 крыс. Тестируемые соединения вводились однократно интрагастрально через зонд в виде готовых таблетированных лекарственных форм. Диаметр таблетки составлял 3 мм, средняя масса - 0,02 г. В таблетках 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида немодифицированного высвобождения с составом, идентичным выпускаемым промышленностью - Т-1, и в таблетках, выполненных согласно предлагаемой фармацевтической композиции (состав 1) - Т-2, содержалось по 3 мг 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола). Доза 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) для каждого животного рассчитанная в соответствии с массой составляла 10,0±0,3 мг/кг. В состав таблеток Т-0 (группа «Плацебо») входили только вспомогательные вещества.
Статистическую обработку полученных результатов проводили, используя однофакторный дисперсионный анализ (Anova, критерий Краскела-Уоллиса) и непараметрический анализ для независимых переменных (U-критерий Манна-Уитни). Данные в таблицах представлены в виде М (SD), где М-среднее арифметическое, SD-стандартное отклонение.
Анализ поведения крыс Вистар в ПКЛ через час после введения таблетированных лекарственных форм показал наличие выраженного анксиолитического эффекта у животных группы «Афобазол». Значимо увеличилось время пребывания и число заходов в открытые рукава лабиринта по сравнению с группой «Плацебо (Т-0)» и «Т-2» (Табл. 5). У животных входящих в группу «Т-2» отмечалось значимое по сравнению с группой «Плацебо» снижение времени пребывания в закрытых рукавах лабиринта и увеличение времени нахождения на центральной площадке, усиление двигательной активности, что можно интерпретировать как активацию исследовательского поведения и снижение уровня тревожности.
Результаты статистического анализа полученных данных через 4 часа после введения таблетированных лекарственных форм 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида демонстрируют выраженное влияние лекарственных форм «Т-1» и «Т-2» на все измеряемые показатели поведения крыс: общее число заходов в рукава лабиринта, число заходов и время нахождения в открытых рукавах (Табл. 6). Значимо уменьшилось время пребывания крыс в закрытых рукавах лабиринта. Достоверное изменение изученных параметров в сравнении с группой «Плацебо» носит характер анксиолитического действия, сопровождающегося активацией исследовательского поведения.
Данные поведения крыс в ПКЛ через 8 часов после введения свидетельствуют о наличии анксиолитического действия только у таблетированной лекарственной формы «Т-2» в сравнении с группами, получавшими «Плацебо» и «Афобазол». Значимо увеличилось время пребывания в открытых рукавах лабиринта, более чем в 15 раз вырос процент пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах, что считается наиболее адекватным критерием анксиолитического действия (Табл. 7).
Поведение крыс в ПКЛ через 12 часов после введения таблеток «Т-2» не изменилось по сравнению с животным получившими «Плацебо» (Табл. 8).
Таким образом, на основании анализа результатов экспериментов по изучению транквилизирующей (анксиолитической) активности у соединений установлено наличие анксиолитического действия у таблетированной лекарственной формы Афобазола, выпускаемой промышленностью - Т1 во временном диапазоне: 1 час - 4 часа, при этом у модифицированной таблетированной лекарственной формы Афобазола - «Т-2», полученной согласно изобретению, продолжительность терапевтического действия отмечалась в диапазоне: 1 час - 8 часов после введения, что подтверждает увеличение продолжительности фармакодинамической активности при использовании фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, включающим в себя стадию быстрого создания терапевтической концентрации действующего вещества в крови и стадию поддержания данной концентрации путем замедленного высвобождения терапевтического агента.
Используемые сокращения в таблицах 5-8:
Р (Anova) - функция однофакторного дисперсионного анализа.
Тоткр / Тотк + Тзакр, % - длительность нахождения в открытых рукавах = 100 × (время в открытых рукавах) / (время в открытых рукавах + время в закрытых рукавах), %;
Nотк / Nотк + Nзакр, % - число заходов в открытые рукава = 100 × (число заходов в открытые рукава) / (число заходов в открытые рукава + число заходов в закрытые рукава), %.
Примечания: * - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Плацебо» по критерию Манна-Уитни;
# - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Афобазол - Т1» по критерию Манна-Уитни.
Примечания: * - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Плацебо» согласно критерию Манна-Уитни.
Примечания: * - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Плацебо» по критерию Манна-Уитни; # - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Афобазол - Т1» по критерию Манна-Уитни.
10.2. Детальное изучение продолжительности специфического действия новой фармацевтической композиции на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Т-2) в сравнении с Афобазолом, выпускаемым промышленностью (Т-1), на поведение крыс линии Вистар в тесте ПКЛ через 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после однократного интрагастрального введения веществ в дозе 10 мг/кг.
Анализ поведения крыс линии Вистар в ПКЛ через 30 минут, 1, 2 и 4 часа после введения таблеток Афобазола: Т-1 и Т-2 в дозе 10,0 мг/кг интрагастрально (внутрь) показал наличие выраженного анксиолитического эффекта у животных обеих групп. На фоне Т-1 и Т-2 значимо увеличилось время пребывания и число заходов в открытые рукава, сократилось время пребывания в закрытых рукавах лабиринта по сравнению с группой «Плацебо» - Т-0 (Таблица 9). Различий между поведением крыс в ПКЛ, получавших Афобазол, выпускаемый промышленностью (Т1) и Афобазол с модифицированным высвобождением (Т-2), через 30 минут, 1, 2 и 4 часа после введения препаратов не выявлено.
Данные поведения крыс в ПКЛ через 6 часов после введения Афобазола (Т-1) и Афобазол с модифицированным высвобождением (Т-2) в дозе 10,0 мг/кг свидетельствуют о наличии анксиолитического действия только у Т-2: на фоне его введения отмечалось достоверное увеличение продолжительности нахождения крыс в открытых рукавах лабиринта и числа заходов в них по сравнению с группой «Плацебо» - Т-0 (Таблица 9).
Через 8, 10 и 12 часов после введения Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида с модифицированным высвобождением, выявлено выраженное активирующее влияние препарата на поведение крыс в ПКЛ: увеличилось число заходов в рукава лабиринта, число заходов и время нахождения в открытых рукавах лабиринта и интегральные показатели по сравнению с группой «Плацебо» и группой «Афобазол» (Таблица 9).
Таким образом, установлено наличие анксиолитического действия у новой таблетированной лекарственной формы Афобазола с модифицированным высвобождением - Т-2 во временном диапазоне от 30 минут до 12 часов после введения, а у таблетированной лекарственной формы Афобазола, выпускаемой промышленностью «Афобазол» - в диапазоне от 30 мин до 4 часов после введения.
10.3 Сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических данных для оценки продолжительности эффекта исследуемых лекарственных форм Афобазола Т-1 и Т-2.
Изучение фармакокинетики Афобазола в плазме крови крыс проводили после однократного интрагастрального введения таблеток с пролонгированным высвобождением (Т-2) и таблеток Афобазола с обычным высвобождением (Т-1) в дозе 10 мг/кг.
Фармакокинетические параметры исследуемого соединения в плазме крови животных после однократного интрагастрального введения анализируемых лекарственных форм представлены в таблице 10.
Модельно-независимым методом рассчитаны такие фармакокинетические параметры, как максимальная концентрация Афобазола в плазме крови (Cmax), время ее достижения (Tmax), константа скорости элиминации (kel), площадь под кривой «концентрация Афобазола в плазме крови - время» (AUC), период полувыведения (t1/2) Афобазола из плазмы крови, среднее время удерживания (MRT) Афобазола в организме, кажущийся клиренс (Cl/F), кажущийся объем распределения (Vd/F), относительная биодоступность (f%).
Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) в плазме крови крыс (таблица 10) показал, что изучаемое соединение всасывается из ЖКТ в 1,6 раз быстрее, чем из таблеток Афобазола с обычным высвобождением (Референс). Величина Cmax/AUC0→∞ для данной лекарственной формы составила 0,5311 ч-1 по сравнению с введением таблеток Афобазола с пролонгированным высвобождением (Тест), составившее 0,3263 ч-1. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) Афобазола в плазме крови после введения Референс-препарата составило 1,0 ч, а величина максимальной концентрации (Cmax) - 27,29 нг/мл. В то же время, Tmax для Тест-препарата наступало в 4 раза медленнее и составило 4,0 ч, а величина Cmax - 23,23 нг/мл, Следует отметить, что усредненные значения Cmax Афобазола после введения Тест- и Референс-препарата были близки.
Площадь под фармакокинетической кривой Афобазола (AUC0→∞) после введения Тест-препарата (Т-2) составила 71,19 нг/мл×ч, что больше в 1,4 раза значения AUC0→∞. Референс-препарата (51,38 нг/мл×ч). Относительная биодоступность (f%) таблеток Афобазола с пролонгированным высвобождением по отношению к таблеткам Афобазола с обычным высвобождением составила 138,6%.
Изменение степени биодоступности Афобазола можно объяснить влиянием вспомогательных веществ, входящих в состав новой лекарственной формы Тест-препарата, которое заключается в модификации структур мембран клеток кишечника и, как следствие, изменении скорости и степени всасывания лекарств из ЖКТ [Goole J, et, al, // Int, J, Pharm, 2010, Vol, 393, №, 1, P, 17-31; Vilar G, et, al, // Curr, Drug Deliver, 2012, Vol, 9, №, 4, P, 367-394].
Анализ фармакокинетических параметров позволяет заключить, что Афобазол быстрее выводится из организма крыс, после введения Афобазола в виде таблеток с обычным высвобождением (Т-1) в сравнении с таблетками Афобазола с пролонгированным высвобождением (Т-2), на что указывают значения констант скорости элиминации из плазмы крови (kel), которые составили 0,6508 ч-1 и 0,5561 ч-1, Среднее время удерживания (MRT) Афобазола после введения Тест-препарата (Т-2), увеличилось в 2,5 раза в сравнении с введением Референс-препарата (Т-1) - 1,58 ч и составило 3,93 ч. Период полувыведения анксиолитика из организма (t1/2 el) после введения Тест-препарата составил 1,25 ч и после введения Референс-препарата - 1,07 ч, соответственно.
Количественную оценку элиминируемого вещества дает кажущийся клиренс (CL/F) - объем крови, очищаемой от препарата за единицу времени. Значение CL/F Афобазола у крыс после введения Тест-препарата в 1,4 раза меньше аналогичного параметра, полученного после введения Референс-препарата (таблица 10). Таким образом, Афобазол более длительное время пребывает в организме крыс в случае введения таблеток с пролонгированным высвобождением. Величины кажущихся объемов распределения (Vd/F) Афобазола после введения Тест- и Референс-препарата были близки и составили 2,53 и 3,00 л/кг. Необходимо отметить, что рассчитанные значения Vd/F Афобазола (таблица 3) превышают реальный объем жидкости в организме крысы, который составляет 0,67 л/кг [Davies В,, Morris Т, // Pharm, Res, 1993, Vol, 10, №, 7, Р, 1093-1095]. Высокие значения кажущихся объемов распределения свидетельствуют о том, что Афобазол активно проникает в биологические жидкости и ткани экспериментальных животных.
10.4 Сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических показателей таблеток Афобазола с пролонгированным (Т-2) и обычным высвобождением (Т-1)
С целью выявления возможных корреляционных зависимостей (степени выраженности связи) между фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями проведено сопоставление поведенческих характеристик и концентраций Афобазола в плазме крови крыс после однократного интрагастрального введения таблеток Афобазола с пролонгированным (Тест-препарат (Т-2)) и обычным высвобождением (Референс-препарат (Т-1)).
Концентрации Афобазола в плазме крови крыс после введения исследуемых препаратов измеряли в дискретные временные интервалы: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 ч (Таблица 11). Оценку поведенческих показателей проводили в тесте «ПКЛ» в те же временные интервалы. В частности, оценивали пребывание (в %) животных в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах лабиринта и число заходов (в %) в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта (Таблица 12).
Показано, что между концентрациями Афобазола в плазме крови крыс и эффектом пребыванием крыс в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах лабиринта и числом заходов в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта после однократного введения Тест- и Референс-препаратов существуют причинно-следственные связи (корреляционные зависимости). Так, после введения Референс-препарата (Т-1) коэффициенты корреляции Пирсона линейного регрессионного уравнения равнялись 0,8374 и 0,8327, а после введения Тест-препарата (Т-2) - 0,6333 и 0,2913. Поскольку рассчитанные значения коэффициентов корреляции r>0, это означает, что с увеличением концентрации Афобазола в плазме крови крыс его эффекты усиливаются. По мере снижения концентрации Афобазола в плазме крови наступает момент, когда создавшийся уровень Афобазола в плазме крови не вызывает анксиолитический эффект. По-видимому, концентрации Афобазола в плазме крови крыс выше 0,19 нг/мл обеспечивают анксиолитический эффект. Более низкие значения коэффициента корреляции в случае введения Тест-препарата (Т-2) можно объяснить отклонениями от кинетики первого порядка на фазе всасывания Афобазола, что отразилось, в частности, на значении Tmax, которое в среднем составило 4 ч, тогда как для Референс-препарата (Т-1) этот параметр равнялся 1,0 ч.
Примечания: количество животных в каждой группе 8; данные представлены в виде M(SD), где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение; * - p<0.05 статистически значимые различия по сравнению с группой «Афобазол» согласно критерию Манна-Уитни.
Примечание: n=8; данные представлены в виде M(SD), где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение; * - p<0.05 статистически значимые различия по сравнению с группой «Афобазол» согласно критерию Манна-Уитни.
Таким образом, Афобазол в новой лекарственной форме более длительное время определяется в плазме крови и медленнее выводится из организма животных в сравнении с таблетками Афобазола, выпускаемыми промышленностью. Между концентрациями Афобазола в плазме крови крыс и выраженностью анксиолитического эффекта выявлена корреляционная зависимость.
Пример 11.
Изучение влияния пролонгированной лекарственной формы Афобазола (Т-2) на поведение крыс линии Вистар в тесте конфликтной ситуации или наказуемого взятия воды по Vogel в сравнении с Афобазолом с немодифицированным высвобождением (Т-1)
Конфликтная ситуация, создаваемая у грызунов путем подавления болевым электрическим раздражителем питьевого рефлекса при потреблении ими воды из трубки-поилки основывается на столкновении двух мотиваций - питьевой и оборонительной (страха наказания при попытке удовлетворения питьевой потребности) [Vogel JR, Beer В, Clody DE // А simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents, Psychopharmacologia (Berl.), 1971, V. 21, С, 1-7].
Для моделирования тревожного состояния по методу Vogel у крыс использовали установку фирмы Panlab HARVARD apparatus (Испания), которая представляет собой бокс размером 50×23×14 см с электродным полом и поилкой, расположенной на боковой стенке бокса на высоте 5 см от пола, шокера (LE 100-25 Vogel Shoker), соединенного с поилкой. Регистрация числа наказуемых взятий воды (ЧНВВ) происходит автоматически и обрабатывается программным обеспечением PACWIN.
Перед тестированием крыс лишают воды на 48 часов, не ограничивая доступа к пище. Затем вырабатывают навык взятия воды из поилки, помещая крысу в бокс на 10 минут. Затем крысу возвращают в домашнюю клетку, где она получает только корм. Через 24 часа крысу помещают в бокс установки и каждое взятие воды сопровождается электроболевым раздражением, подаваемым на поилку (сила тока 0,5 мА, продолжительность 0,2 секунды). Регистрируют ЧНВВ в течение 10-ти минут. Критерием наличия анксиолитического эффекта считают увеличение ЧНВВ относительно показателей животных без терапии.
Препараты (Т-1 и Т-2) и плацебо (Т-0) вводили в таблетированной лекарственной форме однократно перорально (внутрижелудочно) за 1, 4, 6, 8 и 10 часов до теста.
Установлено, что в контрольных группах животных, получавших плацебо (Т-0) за 1, 4, 6, 8 и 10 часов до предъявления теста, ЧНВВ составляло от 27 до 44, что свидетельствует о развитии у животных анксиогенного состояния. При этом латентное время первого наказуемого взятия воды было вариабельным и находилось в диапазоне от 26 до 130 секунд на группу.
Афобазол (10 мг/кг) в обычной таблетированной лекарственной форме (Т-1) через 1 час после введения в 5 раз статистически достоверно увеличивал ЧНВВ в сравнении с группой «Плацебо» и снижал время первого взятия воды с 67 до 28 секунд. Через 4, 6, 8 и 10 часов после введения Т-1 достоверного влияния на анксиогенное состояние животных не оказывал, что выражалось в отсутствии увеличения ЧНВВ относительно соответствующих значений контрольных животных, получавших плацебо (Таблица 13).
Примечания: число животных в группе: 9-11.
ЧНВВ - число наказуемых взятий воды; ЛП 1го НВВ - латентный период до первого наказуемого взятия воды; * p≤0,05 - статистически значимые различия по сравнению с группой «Плацебо» согласно критерию Манна-Уитни.
Афобазол в пролонгированной таблетированной лекарственной форме (Т-2) в дозе 10 мг/кг увеличивал ЧНВВ во всех точках наблюдения, что было особенно выражено через 6-10 часов после его введения. Так, через 6 часов после введения Т-2 отмечалось увеличение в 2,2 раза ЧНВВ (p<0,05) и уменьшение в 4,7 раза латентного времени первого подхода к «опасной» поилке (p<0,05). Через 8 часов после введения Т-2 выявлено увеличение в 2,1 раза ЧНВВ (p<0,05) и снижение в 1,7 раза ЛП подхода к «опасной» поилке (Таблица 13). Через 10 часов после введения Афобазола в пролонгированной форме (Т-2) у препарата продолжала сохраняться высокая анксиолитическая активность, регистрируемая по ЧНВВ, превосходящих в 2,9 раза контрольные значения (Таблица 13).
Таким образом, Афобазол (10 мг/кг) при однократном пероральном введении в обычной таблетированной лекарственной форме (Т-1) достоверно увеличивает ЧНВВ, являющихся мерой анксиолитического эффекта, только через 1 час после его введения и не оказывает достоверного эффекта при тестировании через 4-10 часов после введения. Анксиолитический эффект таблетированной пролонгированной лекарственной формы Афобазола (Т-2) в дозе 10 мг/кг статистически значимо проявляется через 6 часов после однократного перорального введения и сохраняется на протяжении 10 и более часов.
Пример 12.
Изучение влияния Афобазола в пролонгированной лекарственной форме (Т-2) на поведение крыс линии Вистар в тесте «социальное взаимодействие» с оценкой продолжительности эффекта
Процедура: крысы были поделены на 2 группы по 8 особей в каждой. Крысы первой группы (резиденты) перед тестированием проходят 5-и дневную изоляцию в индивидуальных клетках со свободным доступом к корму и воде. Вторая группа крыс (интрудеры) не подвергается социальной изоляции и находится в клетках группового содержания. Эксперимент по взаимодействию резидент-интрудер проводится на нейтральной арене. В течение 10 мин регистрируют два показателя поведения: количество контактов (обнюхиваний) и их продолжительность. Анксиолитики, введенные интрудеру, увеличивают число и продолжительность контактов.
Препараты: Афобазол с пролонгированным высвобождением (Т-2) в дозе 10 мг/кг, Афобазол с обычным высвобождением (Т-1) в дозе 10 мг/кг и плацебо (Т-0) вводили в таблетированной лекарственной форме однократно перорально (внутрижелудочно) за 1, 4, 6, 8 и 10 часов до теста.
Оценка влияния Афобазола: Т-1 и Т-2 на поведение крыс линии Вистар в тесте «Социальное взаимодействие» показала, что время контактов крыс после введения таблеток Афобазола, выпускаемых промышленностью - Т-1 статистически значимо увеличилось по сравнению с группой «Плацебо» (Т-0) при введении препарата за 1-4 часа до тестирования (Таблица 14).
Примечание: Данные представлены в виде M(SD), где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение;
* p≤0,05 - статистически значимые различия по сравнению с группой «Плацебо» согласно критерию Манна-Уитни.
# - p≤0,05 - статистически значимые различия по сравнению с группой «Т-2» согласно критерию Манна-Уитни.
Увеличение времени контактов при использовании Афобазола с модифицированным высвобождением (Т-2) в дозе 10 мг/кг происходило на протяжении от 1 до 10 часов после введения, по сравнению с группой «Плацебо» (Т-0). Кроме того, На фоне введения Т-2 отмечалось межгрупповые различия с группой Т-1 на протяжении всех интервалов наблюдения (Табл. 14).
Количество контактов через 1-8 часов после введения Т-2 также было больше по сравнению с группой Т-0.
Таким образом, для Афобазола с модифицированным высвобождением (Т-2) в дозе 10 мг/кг установлена более выраженная и длительная (до 10 часов) анксиолитическая активность в тесте «Социальное взаимодействие» в сравнении с Афобазолом в дозе 10 мг/кг, продолжительность действия которого наблюдалась на протяжении 4 часов.
Оценка анксиолитического действия новой лекарственной формы Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента в сравнении с лекарственной формой Афобазола, выпускаемой промышленностью, проведена с использованием трех методик с определением продолжительности основного эффекта: тест ПКЛ, наказуемое поведение в тесте конфликтная ситуация по Vogel и в тесте «социальное взаимодействие». Проведено сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических данных для оценки продолжительности эффекта исследуемых лекарственных форм Афобазола.
В тесте конфликтная ситуация, анксиолитический эффект таблетированной пролонгированной лекарственной формы Афобазола 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Т-2) в дозе 10 мг/кг сохраняется на протяжении 10 часов после введения препарата, тогда как на фоне таблеток Афобазола в дозе 10 мг/кг, выпускаемых промышленностью (Т-1), специфическое действие препарата наблюдалось только через 1 час после его введения.
В тесте «Социальное взаимодействие» для Афобазола с модифицированным высвобождением в дозе 10,0 мг/кг установлена более выраженная и длительная (до 10 часов) анксиолитическая активность, проявляющаяся с первых часов после введения, в сравнении с таблетками Афобазола, выпускаемыми промышленностью, в аналогичной дозе (продолжительность эффекта - 4 часа).
Анксиолитические свойства Афобазола были установлены в тесте «приподнятого крестообразного лабиринта», для новой защищаемой таблетированной лекарственной формы Афобазола с модифицированным высвобождением в диапазоне 30 минут - 12 часов, а у таблетированной лекарственной формы Афобазола, выпускаемой промышленностью «Афобазол» 30 мин - 4 часа после введения.
Сравнительное фармакокинетическое исследование показало, что Афобазол - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) в новой лекарственной форме, содержащей комбинацию модификаторов высвобождения, значительно дольше определяется в плазме крови и медленнее выводится из организма животных в сравнении с таблетками Афобазола, выпускаемыми промышленностью, что свидетельствует об эффекте пролонгирования новой лекарственной формы. Между концентрацией Афобазола в плазме крови крыс и выраженностью анксиолитического эффекта в тесте «ПКЛ» выявлена корреляционная зависимость, что подтверждает связь между продолжительностью терапевтического действия препарата и поддержания определенной концентрации действующего вещества (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) в крови в течение длительного времени (до 12 часов), что достигается при использовании заявляемой фармацевтической композиции 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола).
Описание чертежей
Фиг. 1 Усредненные фармакокинетические кривые 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов после однократного введения таблеток 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида дигидрохлорида, приготовленных по различным технологиям (n=4; xav, dSxav).
По оси абсцисс отложено t - время (ч).
По оси ординат отложены значения натурального логарифма концентрации 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов в размерности нг/мл.
Фиг. 2 Значения AUC0-∞ (а), Cmax (б), Cmax/AUC0-∞ (в), Tmax (г), t1/2el (д) и MRT (е) 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов после однократного введения таблетированных форм (Т-1 и Т-2) 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в пересчете на дозу 40 мг/кг (xav, dSxav; n=4; р=0,05) * - достоверные различия в сравнении с Т-1.
По оси абсцисс фиг. 2а-е приведены таблетированные формы.
По оси ординат отложены:
Фиг. 2а - AUC0-∞, 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов, нг/мл*ч.
Фиг. 2б - Cmax 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов, нг/мл.
ФИГ. 2в - Cmax/AUC0→∞, 1/ч.
Фиг. 2г - Tmax 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов, ч.
Фиг. 2д - t1/2el 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов, ч.
Фиг. 2е - MRT 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола гидрохлорида в плазме крови кроликов, ч.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция анксиолитического действия, содержащая 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид в терапевтически эффективном количестве с замедленным высвобождением действующего вещества, отличающаяся тем, что включает комбинацию модификаторов высвобождения, состоящую из по меньшей мере одного гидрофильного модификатора высвобождения и по меньшей мере одного замедлителя высвобождения при определенном их количественном соотношении, и включающая другие обычно применяемые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:
где замедлителем высвобождения является смесь поливинилацетата и повидона;
где гидрофильным модификатором высвобождения является
гидроксипропилметилцеллюлоза.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой в качестве смеси поливинилацетата и повидона используется Kollidon SR.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой в качестве гидроксипропилметилцеллюлозы используется Methocel® К4М.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве скользящих/смазывающих может содержать стеариновую кислоту и/или ее соли, аэросил, тальк, гидрированное растительное масло, воск из карнауба, натрия лаурилсульфат; в качестве наполнителя может содержать производные целлюлозы, дисахариды, полисахариды, желатин, а также соли магния и кальция, коллоидный диоксид кремния в качестве целевых примесей к основному наполнителю.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая может содержать пленочную оболочку в количестве до 3,0 мас. % от массы таблетки, в которой в качестве пленкообразующего могут быть использованы: полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль 6000, триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители, пленочные покрытия с сополимерами метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата и метилметакрилата.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, выполненная в виде твердых лекарственных форм: твердых желатиновых капсул, таблеток, гранул, порошка.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123771A RU2694837C2 (ru) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123771A RU2694837C2 (ru) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017123771A3 RU2017123771A3 (ru) | 2019-01-10 |
| RU2017123771A RU2017123771A (ru) | 2019-01-10 |
| RU2694837C2 true RU2694837C2 (ru) | 2019-07-17 |
Family
ID=64977461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123771A RU2694837C2 (ru) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694837C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092945A (zh) * | 2019-05-06 | 2019-08-06 | 长沙理工大学 | 改性重质碳酸钙的制备方法及应用 |
| RU2828872C2 (ru) * | 2022-12-02 | 2024-10-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Цитера" | Фармацевтическая композиция фабомотизола дигидрохлорида |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2289403C2 (ru) * | 2004-07-30 | 2006-12-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Фармацевтическая композиция на основе афобазола |
| RU2458685C2 (ru) * | 2004-10-28 | 2012-08-20 | Яготек Аг | Лекарственная форма с задержкой лекарств для лечения бессонницы |
-
2017
- 2017-07-06 RU RU2017123771A patent/RU2694837C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2289403C2 (ru) * | 2004-07-30 | 2006-12-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Фармацевтическая композиция на основе афобазола |
| RU2458685C2 (ru) * | 2004-10-28 | 2012-08-20 | Яготек Аг | Лекарственная форма с задержкой лекарств для лечения бессонницы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Сизяков С.А. Разработка составов и технологии таблеток афобазола // афтореф. диссер. на соиск. уч.ст. канд. фармацевтических наук. - Москва. - 3.12.2009, стр. 16, последний абзац, стр.17-22. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092945A (zh) * | 2019-05-06 | 2019-08-06 | 长沙理工大学 | 改性重质碳酸钙的制备方法及应用 |
| CN110092945B (zh) * | 2019-05-06 | 2021-01-08 | 长沙理工大学 | 改性重质碳酸钙的制备方法及应用 |
| RU2828872C2 (ru) * | 2022-12-02 | 2024-10-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Цитера" | Фармацевтическая композиция фабомотизола дигидрохлорида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017123771A3 (ru) | 2019-01-10 |
| RU2017123771A (ru) | 2019-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240009188A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| US6515010B1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| KR101290925B1 (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| US20030096837A1 (en) | Clopidogrel bisulfate tablet formulation | |
| JP2006522099A (ja) | 複合粒状体からなる経口徐放性圧縮錠 | |
| WO2011135430A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of brivaracetam | |
| KR20060128028A (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| US20100267785A1 (en) | Candesartan cilexetil | |
| KR20180097623A (ko) | 아프레밀라스트 서방형 제제 | |
| JP2012515757A (ja) | トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法 | |
| RU2694837C2 (ru) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола) | |
| WO2012017074A1 (en) | Oral pharmaceutical formulations of esomeprazole in the form of mups (multi unit pellets system) tablets | |
| US11052048B2 (en) | Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor | |
| WO2010120963A1 (en) | Tablet formulation for p38 inhibitor and method | |
| WO2015017441A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ranolazine and dronedarone | |
| US20070104789A1 (en) | Gastro-resistant and ethanol-resistant controlled-release formulations comprising hydromorphone | |
| EA014187B1 (ru) | Таблетка, содержащая гранулированный пантопразол | |
| MX2012014437A (es) | Tableta con nucleo recubierto de liberacion controlada. | |
| RU2435584C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) | |
| CA2671001A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| PL384680A1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania | |
| US20110217373A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of guanfacine hydrochloride | |
| CZ2006392A3 (cs) | Tableta s obsahem metforminu | |
| Agiba et al. | Modulatory effect of polymer type and concentration on drug release from sustained release matrix tablets of ranolazine: A comparative release kinetic study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200204 Effective date: 20200204 |