CN101732274A - 秋水仙碱双层缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种秋水仙碱双层缓释片，它包括位于的速释层和缓释层，其中：所述速释层主要由秋水仙碱、崩解剂、填充剂、润滑剂及粘合剂组成，所述缓释层主要由秋水仙碱、缓释骨架、阻滞剂、填充剂及粘合剂组成，其中速释层与缓释层中的秋水仙碱含量的重量比为(0.25～0.42)∶1，所述速释层与缓释层的重量比为1∶2～1∶4，还公开了上述秋水仙碱双层缓释片的制备方法，本发明的秋水仙碱双层缓释片通过速释层释药较快地使药物达到有效血药浓度，缓释层缓慢释药发挥维持平稳、均匀的有效血药浓度，并减少服药次数、减轻毒副作用。

Description

秋水仙碱双层缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有秋水仙碱成分的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种秋水仙碱速释加缓释双层制剂及其制备方法。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)是一种卓酚酮类生物碱，最早分离自欧洲的百合科植物秋水仙Colchicum autumnale L.的球茎。其外观呈淡黄色结晶性粉末，遇光色变深。微溶于水，易溶于乙醇或氯仿。秋水仙碱具有显著的生物活性，主要有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等药理作用，临床多用于治疗痛风、各种恶性肿瘤，近年研究表明其对家族地中海热、肝硬化、重症肝炎、复发性心包炎、Bechet氏病等也具有较好的疗效。其中，秋水仙碱是治疗痛风急性发作的特效药，早在1763年就用于治疗痛风的发作，至今仍是主要的治疗药物。

目前已上市的秋水仙碱制剂有普通片剂和复方秋水仙碱注射液(别名争光81)，秋水仙碱片主要用于治疗和预防痛风急性发作，注射液主要用于恶性肿瘤的治疗。秋水仙碱的毒性较大，而且临床用于治疗痛风的治疗指数小(血药浓度为0.5～3ng/ml)。现有片剂服用剂量难以把握，且口服后血药浓度波动很大，因此常见胃肠道不良反应，严重时导致骨髓抑制、血小板减少、中性细胞下降、甚至再生障碍性贫血，过量使用可危及生命。

为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、便于用药，国内已有(1)秋水仙碱渗透泵片(CN 1692902A)，(2)微囊(CN 1695603A)，(3)贴剂(1165652A)，(4)巴布剂(1568951A)等口服和外用制剂专利申请。

但上述秋水仙碱制剂还存在以下方面的缺点：包括其中的(1)秋水仙碱渗透泵片，它采用渗透泵技术获得体外恒速释药，但受秋水仙碱本身的溶解度和剂量所限，其累积释放度不能达到药典要求。(2)未能较好地解决本品的多次给药。(3)和(4)通过外用避免了胃肠刺激性，但也将制剂适应症局限于痛风。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种秋水仙碱双层缓释片，通过速释层释药较快地使药物达到有效血药浓度，缓释层缓慢释药发挥维持平稳、均匀的有效血药浓度，并减少服药次数、减轻毒副作用。

本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种秋水仙碱双层缓释片的制备方法。

本发明涉及的秋水仙碱双层缓释片，它包括速释层和缓释层，其特征在于：所述速释层主要由秋水仙碱、崩解剂、速释层填充剂、润滑剂及速释层粘合剂组成，所述缓释层主要由秋水仙碱、缓释骨架、阻滞剂、缓释层填充剂及缓释层粘合剂组成，其中速释层与缓释层中的秋水仙碱含量的重量比为(0.25～0.42)∶1。

所述速释层与缓释层的重量比为1∶2～1∶4。

所述缓释骨架是纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等，或者羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合物。

所述阻滞剂是聚氧乙烯类。

所述速释层填充剂是碳酸钙及淀粉，所述缓释层填充剂是微晶纤维素或乳糖中一种或两种的混合物。

所述缓释层粘合剂是乙基纤维素乙醇液、聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液或95％乙醇液中一种或者两种混合物。

本发明的秋水仙碱双层缓释片的配方为：

所述速释层主要包含以下占速释层重量百分比的成份：

秋水仙碱  0.1-0.5％

碳酸钙    35-55％

淀粉            40-60％

羧甲基淀粉钠    1-5％；

所述缓释层主要包含以下占缓释层重量百分比的成份：

秋水仙碱            0.25-0.8％

羟丙基甲基纤维素    20-45％

PEO700              35-60％

微晶纤维素          8-15％

乳糖                4-15％。

按照本发明的秋水仙碱双层缓释片的一个实施例，所述速释层主要包含以下占速释层重量百分比的成份：

秋水仙碱        0.25％

碳酸钙          49％

淀粉            49％

羧甲基淀粉钠    2％；

并且，所述缓释层主要包含以下占缓释层重量百分比的成份：

秋水仙碱            0.364％

羟丙基甲基纤维素    35％

PEO700              45％

微晶纤维素          10％

乳糖                10％。

本发明还提供一种秋水仙碱双层缓释片的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

a.秋水仙碱原料药过80目筛，各辅料过80目筛；

b.将20-29.6％的秋水仙碱原料药与处方量的崩解剂、填充剂、润滑剂混合均匀，用75％乙醇制软材，过20目筛制粒，干燥、10-60目筛整粒后加适量硬脂酸镁，得速释颗粒；另将70.4-80％秋水仙碱原料与缓释骨架、阻滞剂、填充剂及粘合剂混合均匀，用95％乙醇制粒，于50-55℃烘干，10-60目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得缓释颗粒；

c.将缓释颗粒用浅弧型冲预压再倒入速释颗粒压制成双层片，压力为70～90牛顿，所得双层片包胃溶型防潮薄膜衣。

所述速释层与缓释层中的秋水仙碱含量的重量比为(0.25～0.42)∶1，所述速释层与缓释层的重量比为1∶2～1∶4。

本发明的秋水仙碱双层缓释片具有如下有益效果：

片剂制成速释层与缓释层双层结构，同时，有效成份秋水仙碱在速释层与缓释层中的分配比例是通过反复多次的实验，在比较、分析了实验数据(参见图13、及图14)的基础上确定的，通过速释层释药较快地使药物达到有效血药浓度，缓释层缓慢释药发挥维持平稳、均匀的有效血药浓度，并减少服药次数、减轻毒副作用。

附图简要说明：

图1为本发明的秋水仙碱双层缓释片的制备工艺流程示意图；

图2为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同骨架材料对药物释放的影响曲线图；

图3为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同粘度骨架材料对双层片释药的影响曲线图；

图4为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同HPMCK15用量药物体外释放的影响曲线图；

图5为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同PEO700用量对药物释放的影响曲线图；

图6为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同填充剂对药物释放的影响曲线图；

图7为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同粘合剂对药物释放的影响曲线图；

图8为本发明压片时不同压力对秋水仙碱双层缓释片的影响曲线图；

图9为本发明的秋水仙碱双层缓释片制粒与否对双层片体外释放的影响曲线图；

图10为本发明的秋水仙碱双层缓释片包衣与否对秋水仙碱双层缓释片体外释放影响曲线图；

图11为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同离子强度释放介质对秋水仙碱双层片释放的影响曲线图；

图12为本发明的秋水仙碱双层缓释片浆速对秋水仙碱双层片释放的影响曲线图；

图13为本发明的秋水仙碱双层缓释片不同缓、速释主药比例对药物释放的影响曲线图；

图14为本发明的秋水仙碱双层缓释片缓、速释层不同载药量对秋水仙碱双层片释药影响曲线图；

图15为本发明对实验数据进行处理得到的极性等高图。

具体实施方式：

下面通过具体实施例并列举相关实验过程及数据详细阐述本发明：

1、实施例

实施例1：

处方

速释层  秋水仙碱            0.05g

        碳酸钙              27.5g

        淀粉                20g

        羧甲基淀粉钠        2.45g

        硬脂酸镁            适量

        75％乙醇            约15ml

缓释层  秋水仙碱            0.2g

        羟丙基甲基纤维素    20g

       PEO700        60g

       微晶纤维素    15g

       乳糖          4.8g

       95％乙醇      约35ml

       硬脂酸镁      适量

                                

                     制成1000片

实施例2：处方

速释层  秋水仙碱          0.1g

        碳酸钙            19.6g

        淀粉              19.6g

        羧甲基淀粉钠      0.8g

        硬脂酸镁          适量

        75％乙醇          约15ml

缓释层  秋水仙碱          0.4g

        羟丙基甲基纤维素  38.5g

        PEO700            49.5g

        微晶纤维素        11.0g

        乳糖              11.0g

        95％乙醇          约35ml

        硬脂酸镁          适量

                                    

                          制成1000片

实施例3：处方

速释层  秋水仙碱        0.15g

        碳酸钙          10.5g

        淀粉            18g

        羧甲基淀粉钠    1.35g

        硬脂酸镁            适量

        75％乙醇            约15ml

缓释层  秋水仙碱            0.357g

        羟丙基甲基纤维素    54g

        PEO700              42g

        微晶纤维素          9.6g

        乳糖                14.043g

        95％乙醇            约35ml

        硬脂酸镁            适量

                                       

                            制成1000片

实施例4：处方

速释层  秋水仙碱            0.1g

        碳酸钙              18g

        淀粉                19.9g

        羧甲基淀粉钠        2g

        硬脂酸镁            适量

        75％乙醇            约15ml

缓释层  秋水仙碱            0.4g

        羟丙基甲基纤维素    38g

        PEO700              55g

        微晶纤维素          12.2g

        乳糖                4.4g

        95％乙醇            约35ml

        硬脂酸镁            适量

                                        

                            制成1000片

2、制备工艺

2.1成型工艺

秋水仙碱原料药过80目筛，各辅料过80目筛。将20％原料药与处方量的淀粉、碳酸钙、羧甲基淀粉钠混合均匀，用75％乙醇制软材，过20目筛制粒，干燥、10-60目筛整粒后加适量硬脂酸镁，得速释颗粒。另将80％秋水仙碱原料与缓释辅料混合均匀，用95％乙醇制粒，于50℃烘干，10-60目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得缓释颗粒。将缓释颗粒用7mm浅弧型冲预压再倒入速释颗粒压制成双层片，压力为70～90N，所得双层片包胃溶型防潮薄膜衣。

2.2工艺流程图

本发明的工艺流程图如图1所示。

3.制备工艺研究

3.1秋水仙碱双层片速释层处方筛选

拟制成每片片重为100mg的片芯，表面包一层防潮衣，以崩解为主要考察对象结合外观、颗粒、可压性及吸潮情况等进行考察，崩解基本要求在2～5分钟范围内(过速易在口及食道中崩解，过缓不符合速释的要求)，以下为各常用辅料所组成的处方，单位为mg，速释层处方筛选情况如表1所示。

表1速释层处方筛选表

处方号	原料	可压淀粉	微晶纤维素	硫酸钙	碳酸钙	乳糖	甘露醇	淀粉	交联PVP	微粉硅胶	羧甲淀粉钠	硬镁
													1	0.5	/	30	55	/	10	/	/	4	/	/	1
2	0.5	/	30	/	55	10	/	/	4	/	/	1
													3	0.5	/	20	/	55	/	/	/	4	20	/	1
4	0.5	/	20	/	55	/	20	/	4	1	/	/
													5	0.5	/	20	/	58	/	20	/	/	1	/	1
6	0.5	/	20	/	54	20	/	/	/	1	4	1
													7	0.5	/	20	/	60	17	/	/	/	1	1	1
8	0.5	/	20	/	60	17	/	/	/	1	0.5	1
													9	0.5	60	20	/	/	17	/	/	/	1	0.5	1
10	0.5	40	/	/	40	14	/	/	/	1	4	1
													11	0.5	/	20	/	60	17	/	/	/	1	/	/
12	0.5	/	20	/	70	9	/	/	/	1	/	/
													13	0.5	/	20	/	70	9	/	/	/	/	/	1
14	0.5	/	20	/	70	9	/	/	/	0.5	/	0.5
													15	0.5	/	20	/	70	9	/	/	/	0.5	/	/
16	0.5	/	20	/	70	9	/	/	/	/	/	/
													17	0.5	/	20	/	40	/	/	40	/	/	/	1
18	0.5	/	/	/	50	/	/	50	/	/	1	1
													19	0.5	/	/	/	50	/	/	50	/	/	2	1

速释层处方筛选结果如表2所示：

表2速释层处方结果

由上表可以看出，处方8与处方19均基本符合要求，但处方19中淀粉与微晶纤维素更经济易得。经过处方19各辅料不同水平试验，结果以49％淀粉、49％碳酸钙、2％羧甲基淀粉钠用75％乙醇制粒最为合适，所制颗粒均匀，硬度适宜，片芯表面光洁，硬度好，崩解在1-4分钟左右完成。

3.2秋水仙碱双层片缓释层工艺与处方筛选

经大量预实验，对大量常用骨架材料与阻滞剂进行筛选，最后确定以羟丙甲纤维素K15为骨架材料，聚氧乙烯700为阻滞剂，微晶纤维素与乳糖为填充剂。以此作为基本处方进行处方与工艺单因素考察。

考察方法是分别测定各因素中不同水平相应处方片剂在1、2、4、6、8、10、12小时的累积释放度，每两个水平相比较，计算f₂(相似因子值)，旨在于确定具有较大影响、需进一步优化的因素。f₂计算方法见公式。

$f_2=50{\log }_{10}\{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{w}_t{(R_t-T_t)}^2]}^{-0.5}\×100\}$

3.2.1单因素考察

3.2.1.1不同骨架材料对释放的影响

分别以羟丙甲纤维素K15，羧甲淀粉钠，微晶纤维素，海藻酸钠为骨架材料，考察各种骨架材料对体外释释放的影响。由表3及图2看出，不同骨架材料对药品的释放影响较大，羟丙甲纤维素K15作为骨架材料能较好满足12小时释放要求，其它骨架材料释放过快。不同骨架材料的f₂因子比较情况如表3所示。

表3不同骨架材料的f₂因子比较

不同骨架材料对药物释放的影响情况如图2所示。

3.2.1.2骨架材料不同粘度对双层片释放影响

选定羟丙甲纤维素为骨架材料，分别考察K4M，K15M、K100M对释药的影响。结果三种粘度的羟丙甲纤维素所制双层片体外释放差别很小。但从图中可以看出，前期释放粘度低的骨架材料释放相对高。不同粘度羟丙甲纤维素的f₂因子比较如表4所示。

表4不同粘度羟丙甲纤维素的f₂因子比较

不同粘度骨架材料对双层片释药的影响如图3所示。

3.2.1.3骨架材料用量对释放的影响

改变羟丙甲纤维素k15用量，考察不同用量对释放的影响。结果表明不同用量的骨架材料对药物释放有较大影响。不同用量羟丙甲纤维素K15M的f₂因子比较如表5所示。

表5不同用量羟丙甲纤维素K15M的f₂因子比较

不同HPMCK15用量药物处释放的影响如图4所示。

3.2.1.4阻滞材料用量对释放的影响

考察不同用量的聚氧乙烯700对释放的影响。结果表明不同用量的PEO700对药特释放有一定影响。不同用量阻滞剂的f₂因子比较如表6所示。

表6不同用量阻滞剂的f₂因子比较

不同PEO700用量对药物释放的影响如图5所示。

3.2.1.5填充剂对释放的影响.

分别以微晶纤维素与乳糖作为填充剂，考察其对释药的影响。由图5看出乳糖与微晶纤维素不同比例搭配对药物释放有一定影响，微晶纤维素比乳糖释放稍快。不同种类填充剂的f₂因子比较数据如表7所示。

表7不同种类填充剂的f₂因子比较

不同填充剂对药物释放的影响如图6所示。

3.2.1.6不同粘合剂对释放的影响

分别以4％乙基纤维素乙醇液，95％乙醇液，4％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液为粘合剂进行制粒。结果三种不同粘合剂对双层片体外释放很小。不同粘合剂的f₂因子比较数据如表8所示。

表8不同粘合剂的f₂因子比较

不同粘合剂对药物释放的影响如图7所示。

3.2.2秋水仙碱双层片缓释层工艺单因素考察

3.2.2.1不同压力对秋水仙碱双层缓释片的影响

分别用45N、60N、75N的压力进行压片，以考察压力对秋水仙碱双层片体外释放的影响。结果三条释放曲线较为相似。不同压力的f₂因子比较数据如表9所示。

表9不同压力的f₂因子比较

不同压力对秋水仙碱双层缓释片的影响如图8所示。

3.2.2.2制粒对秋水仙碱双层缓释片的影响

二组样品工艺不变，一组制粒，另一组不制粒，考察缓释层制粒与否对秋水仙碱双层缓释片的体外释药影响。结果其f₂值为95.29，表明制粒与否对双层片体外释放没有影响。制粒与否对秋水仙碱双层片体处释放影响如图9所示。

3.2.2.3包衣对秋水仙碱双层缓释片的影响

二组片剂工艺不变，其中一组包欧包代II防潮薄膜衣，另一组为裸片，对二组片剂进行体外释放考察，结果其f₂为87.65，表明包衣与否对双层片体外释放是没什么影响的。包衣与否对秋水仙碱双层片体外释放影响如图10所示。

3.2.3体外释放条件考察

3.2.3.1不同离子强度释放介质对秋水仙碱双层缓释片的影响

分别采用去离子水、0.1mol·L^-1和0.5mol·L^-1的磷酸盐缓冲液(pH7.4)为释放介质，考察其对释药的影响。结果表明在考察范围内不同的离子强度对秋水仙碱双层片的释放基本无影响。不同释放介质的f₂因子比较数据如表10所示。

表10不同释放介质的f₂因子比较

不同离子强度释放介质对秋水仙碱双层片释放的影响如图11所示。

3.2.3.2不同转速对秋水仙碱双层片的影响

分别采用50、100rpm的桨速，依照释放度测定法测定骨架片在12小时内的释放度。结果f₂值为51.036，由图可以看出搅拌转速对药物释放有影响。浆速对秋水仙碱双层片释放的影响如图12所示。

3.2.3.3缓速释层比例及相互影响因素考察

(1)不同缓、速释层原料药比例对体外释放影响

固定工艺，分别制成主药速、缓释层比例为2∶8与3∶7的双层片进行释药曲线考察，结果见图13，两者的释药线性均好，而2∶8更优。

(2)缓、速释层不同比例对释药的影响

固定缓、速释主药分配比例为4∶1。分别采用缓、速释层重量比1.0∶0.5、1.1∶0.4、1.2∶0.3压制双层片，结果见图14。由图可知，三者差别不大，但缓释层重量大者，释药稍有缓慢，且12小时释药总量也减低。因此，根据释药曲线的R值结合累积释放率，确定速、缓释层比例为0.4∶1.1较优。

3.3中心复合设计法优化秋水仙碱双层片缓释层处方

3.3.1优化设计与处理

单因素考察结果表明，在试验考察的范围内，片芯中羟丙甲纤维素K15M、聚氧乙烯700对秋水仙碱双层片的体外释药行为均有较大影响。将两个因素分别设置5个水平以中心复合设计法对处方进行优化，共有13个组合，按照工艺制备双层片。分别测定2、6、10小时累计释放度。中心复合设计安排及结果见表11，实验设计与结果如表12所示。

表11中心复合设计因素水平表

表12实验设计与结果

3.3.2优化评价方法

缓释制剂的释放方法评价有多种，参照药典及结合本剂型的特点(含20％速释部分)采用综合评分，以2、6、10小时的累积释放度作为评价指标，累计释放度标准分别是35％～50％，60％～75％，75％～95％。计算公式为Y＝|P₂-40|+|P₆-65|+|P₁₀-85|(P₂、P₆、P₁₀分别为2，6，10h的累积释放百分数)。综合评分小者为优，最小时最佳，理想值为0。

3.3.3结果

利用SPSS软件对实验数据进行处理、拟合得到二元线性回归方程，y＝50.952-0.834x₁-0.428x₂ R＝0.814(P＜O.05)。根据上述方程，可以清楚看出因素羟丙甲纤维素K15M的影响大于因素聚氧乙烯700。为了比较直观看出优化效果，本文采用origin软件绘出了极性等高图，如图15所示。其中，半径：羟丙甲纤维素K15M；周长：聚氧乙烯700。

从图15看出，图中黑色部分为Y(综合评分值)最小区域，羟丙甲纤维素K15M的取值范围约在33～37％之间，而聚氧乙烯700的最优取值范围约在36～49％之间。在此确定其中心值可以得到最优处方，即羟丙甲纤维素K15M 35％，聚氧乙烯700为45％。

3.3.4验证试验

以此优化处方制备三批双层缓释片，缓释片的释放度结果见表13。

表13最优处方实测值与预测值

中心复合设计优化处方的体外释放度研究结果表明，3批双层片在2，6，10h的释放百分数均符合释放标准。综合评分值仅存在很小偏差。

3.4包衣工艺研究

通过实验对包衣材料的选择，包衣液的浓度、配制方法以及包衣片床温度、预热时间、蠕动泵速率、包衣时间等进行摸索，确定以欧包代II为包衣材料，以水为溶剂，包衣液浓度为10％。其操包衣过程操作参数分别是：片床温度45，热风温度80，预热时间约为20分钟，片芯厚度为增重10mg左右为最佳。

5.体外释药动力学研究

常用的释药模型方程有零级方程、一级方程、Higuchi方程、Ritger-Peppas。下面列表将本优化处方1～12小时释药曲线用四个方程进行拟和，结果见表14。

表14体外释药动力学方程计算结果

由表可知，以Right Peppas方程最能表征双层片释放过程和释放动力学特征。一般情况下，药物从骨架片中的释放机制可通过几Ritger-Peppas经验式来描述。公式中释放指数n是表征释放机制的特征参数，对于圆柱型制剂(如片剂)而言，当.045＜n＜0.89时，药物释放机制为非Fikc扩散；当n＜.045时，为Fikc扩散；当n＞.089时，为骨架溶蚀机制。从列表中可以看出，在Ritger-Peppas方程中释放指数为0.4651，因此其释药特征为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)。当然，亲水骨架材料的水化、凝胶层的形成是一个时间过程，因而亲水凝胶骨架片在不同的时间段可能具有不同的药物释放机制。

Claims (10)

1.一种秋水仙碱双层缓释片，它包括速释层和缓释层，其特征在于：所述速释层主要由秋水仙碱、崩解剂、速释层填充剂、润滑剂及速释层粘合剂组成，所述缓释层主要由秋水仙碱、缓释骨架、阻滞剂、缓释层填充剂及缓释层粘合剂组成，其中速释层与缓释层中的秋水仙碱含量的重量比为(0.25～0.42)∶1。

2.如权利要求1所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述速释层与缓释层的重量比为1∶2～1∶4。

3.如权利要求1所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述缓释骨架是纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素，或者羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合物。

4.如权利要求1所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述阻滞剂是聚氧乙烯类。

5.如权利要求1所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述速释层填充剂是碳酸钙及淀粉，所述缓释层填充剂是微晶纤维素或乳糖中一种或两种的混合物。

6.如权利要求1所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述缓释层粘合剂是乙基纤维素乙醇液、聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液或95％乙醇液中一种或者两种混合物。

7.如权利要求1至6任一权利要求所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述速释层主要包含以下占速释层重量百分比的成份：

秋水仙碱        0.1-0.5％

碳酸钙          35-55％

淀粉            40-60％

羧甲基淀粉钠    1-5％；

所述缓释层主要包含以下占缓释层重量百分比的成份：

秋水仙碱            0.25-0.8％

羟丙基甲基纤维素    20-45％

PEO700              35-60％

微晶纤维素          8-15％

乳糖                4-15％。

8.如权利要求7所述的秋水仙碱双层缓释片，其特征在于：所述速释层主要包含以下占速释层重量百分比的成份：

秋水仙碱            0.25％

碳酸钙              49％

淀粉                49％

羧甲基淀粉钠        2％；

所述缓释层主要包含以下占缓释层重量百分比的成份：

秋水仙碱            0.364％

羟丙基甲基纤维素    35％

PEO700              45％

微晶纤维素          10％

乳糖                10％。

9.一种秋水仙碱双层缓释片的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

a.秋水仙碱原料药过80目筛，各辅料过80目筛；

b.将20-29.6％的秋水仙碱原料药与处方量的崩解剂、填充剂、润滑剂混合均匀，用75％乙醇制软材，过20目筛制粒，干燥、10-60目筛整粒后加适量硬脂酸镁，得速释颗粒；另将70.4-80％秋水仙碱原料与缓释骨架、阻滞剂、填充剂及粘合剂混合均匀，用95％乙醇制粒，于50-55℃烘干，10-60目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得缓释颗粒；

c.将缓释颗粒用浅弧型冲预压再倒入速释颗粒压制成双层片，压力为70～90牛顿，所得双层片包胃溶型防潮薄膜衣。

10.根据权利要求9所述的秋水仙碱双层缓释片的制备方法，其特征在于：所述速释层与缓释层中的秋水仙碱含量的重量比为(0.25～0.42)∶1，所述速释层与缓释层的重量比为1∶2～1∶4。

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