CN101953833A - 含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 - Google Patents
含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101953833A CN101953833A CN2009100697128A CN200910069712A CN101953833A CN 101953833 A CN101953833 A CN 101953833A CN 2009100697128 A CN2009100697128 A CN 2009100697128A CN 200910069712 A CN200910069712 A CN 200910069712A CN 101953833 A CN101953833 A CN 101953833A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release
- pharmaceutical composition
- slow
- medicine
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种含苯甲酸利扎曲普坦的药用组合物,其特征在于主要由含药缓释部分和速释部分组成。由选自片剂、多层片、多层包衣片或胶囊的剂型组成。释放特征在于完全释放时间为2-8h,本发明的药物组合物含有的活性成分以利扎曲普坦计为4mg-20mg。本发明的制剂可以延长药物释放时间,起到降低血药浓度波动,延长药物作用时间的作用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及包含苯甲酸利扎曲普坦的缓控释剂型、其制备方法和用途。
技术背景
苯甲酸利扎曲普坦(Rizatriptan Benzoate,RZT)是由默克公司研制的第二代曲普坦类偏头痛治疗药物,其是一种高选择性的5一羟色胺受体激动剂,具有起效迅速,耐受性好,毒副作用低等优点,是目前治疗偏头痛最有效和常用的药物。据不完全统计,我国大约有2亿~3亿的偏头痛患者,其中近3/4为女性.苯甲酸利扎曲普坦口服后吸收完全,其平均绝对生物利用度大约为45%,达到平均最高血浆浓度(Cmax)大约1~1.5小时(Tmax)。未见偏头痛发作对本品吸收或药代参数的影响。苯甲酸利扎曲普坦的血浆半衰期(t1/2)在男性和女性的平均值为2~3小时,其曲线下面积(AUC)女性比男性大约高30%,平均达峰浓度比男性约高11%,而达峰时间一致。多剂量给药没有发生蓄积效应。平均表观分布容积(d)在男性大约为140L,而女性为110L。该药的血浆蛋白结合较低约为14%。
苯甲酸利扎曲普坦主要通过单胺氧化酶-A(MAO-A)氧化脱氨基作用代谢为吲哚乙酸(对5-HT1B/1D受体没有活性),少量代谢为N-去甲基利扎曲普坦(一种对5-HT1B/1D受体作用与母体复合物相似活性的代谢物,其血浆浓度大约为母体复合物的14%,)它们的消除率相似。其它较少的代谢物如N-氧化物、6-羟基复合物及6-羟基代谢物结合的硫酸盐,对5-HT1B/1D受体均没有活性。本品不抑制人肝细胞色素P4503A4/5,1A2,2C9,2C19和2E1,是P4502D6的竞争性抑制剂,且抑制浓度却要求极高水平。苯甲酸利扎曲普坦在健康非偏头痛老年人志愿者(年龄在65~77岁之间)的药代动力学与在健康非偏头痛年轻志愿者(年龄在18~45岁之间)体内相似。给轻酒精性肝硬化引起的肝损害患者口服后的血浆浓度与健康对照组相似,肾功能不全的病人(肌酐清除率为10~60mL/min/1.73m2)本品的AUC0-∞与健康人没有明显差异。
苯甲酸利扎曲普坦其化学名称为:N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐,溶于水(42mg/ml)。国内上市剂型为片剂和胶囊剂,其规格为5mg和10mg;国外上市剂型为普通片剂和口腔崩解片,商品名为MAXALT和MAXALT-MLT,规格分别为5mg和10mg。发明专利CN1868472公开了一种抗偏头痛的苯甲酸利扎曲普坦片剂的制备方法,为一普通制剂,属于医药技术领域。普通片剂一般用法用量为口服一次5~10mg(1~2片),每次用药的时间间隔至少为2小时,一日最高剂量不得超过30mg(6片)。因此其普通制剂通常存在用药频繁,血药浓度波动较大的缺点,所以将本品制备成缓释制剂具有较大的意义。其结构式为:
发明内容
根据本发明的新剂型由两部分组成,其适合在预定时间段内,按两相溶解分布,其中第一相是速释相而第二相是延缓释放相。本发明的新剂型能够在偏头痛时间相一致的时间段通过速释相快速释放的特点,快速起效,之后在延缓释放相作用下持续释放,延长作用时间。
“药物总量”是指根据本发明的完整剂型中所包括的药物重量。
第一相或速释相是在合适的体外溶出度测定实验中从0到30分钟的溶解分布中的那一部分。合适的溶解出度测定实验是按照中国药典2005年版附录关于溶出度记述的测定方法,在溶出仪中在37℃下的溶出介质中进行,或作本领域内技术人员熟知的变动。在此相期间溶解的药物比率是30分钟时已溶解的药物总量。在根据本发明的剂型的有利实施方案中,90%或以上部分的被分配到第一相的药物在20分钟内并更优选在15分钟以内溶解。
第二相或缓释相是在合适的体外溶解实验条件下,30分钟以后的时间段内仍持续的溶解分布的那一部分。本发明因而提出药物剂型的第二相完全溶解时间是在2-8小时之间,并优选在2.5~4.0小时之间。
第一相的迅速释放诱导患者迅速止痛而第二相使血药水平保持在峰水平,或低于峰水平但高于速释剂型在相同给药时间后所获得的水平,而维持药物的作用疗效。
因而,本发明提出苯甲酸利扎曲普坦的剂型,其以释放药物总量90%的时间定义的完全溶解时间在2和8小时之间并优选在2.5和4小时之间。药物总量的25-70%,优选在40-60%之间,可在速释相期间释放。
作为第二目标,本发明提供苯甲酸利扎曲普坦的缓控释剂型,其特征在于它们包括药物的两种类型的药用实体:一种速释实体和一种缓释实体。在速释相(30分钟之前)期间溶解的药物包含在速释实体内,而在缓释相(30分钟之后)释放的药物包含在缓释实体内。制剂中少量用于快速释放的药物可能保留在制剂中并因此可能在开始溶解30分钟之后释放,并因此包括在缓释相内。类似地,少量结合于缓释药用实体中的药物可能在30分钟之前释放,并因此形成速释相的一部分。
根据本发明,包含于速释实体内并且在30分钟内溶解的药物比率至少为90%。而包含于缓释实体内而又在30分钟内释放的药物比率在0-35%之间,并优选在0-25%之间。
在能够符合双相分布的要求并包含上述定义的两种类型药用实体的剂型中,下列剂型可以采用:片剂、多层片、多层包衣片或胶囊。
本发明中的速释实体应当理解为单一药物速释单位,例如速释片或速释丸,或配制为片剂或胶囊的数个这样的单位;片剂中的速释基质;速释层,其可以结合到多层片中;多层包衣片或丸剂中的速释包衣层。
本发明中的缓释实体应当理解为药物缓释单位,例如,缓释片或缓释丸,或配制为片剂的数个这样的单位;缓释层,其可以结合到多层片中;多层包衣片中的缓释片芯或缓释包衣层;或崩解片中的缓释丸。其中速释实体和缓释实体同时但分别服用的剂型也包括在本发明范围之内。
附图说明
图1本发明述缓释制剂示意图
图2苯甲酸利扎曲普坦缓释制剂实施例1在水溶液中释放曲线。
图3苯甲酸利扎曲普坦缓释制剂实施例2在水溶液中释放曲线。
图4苯甲酸利扎曲普坦缓释制剂实施例3在水溶液中释放曲线。
图5苯甲酸利扎曲普坦缓释制剂实施例4在0.1mol/L盐酸溶液中2小时,再在pH6.8磷酸缓冲溶液中的释放曲线。
图6苯甲酸利扎曲普坦缓释制剂实施例5在水溶液中释放曲线。
本发明的剂型典型含有4-20mg以利扎曲普坦计的苯甲酸利扎曲普坦,并优选5-15mg以利扎曲普坦计的苯甲酸利扎曲普坦。
下文叙述的多种剂型是对本发明的说明,对本发明的范围不构成任何限制:
(1)包括一片或多片速释片和一片或多片缓释片的胶囊:
速释片可通过将药物苯甲酸利扎曲普坦与稀释剂,如微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、甘露醇、山梨糖醇及乳糖的混合物直接压片制备.可以加入其它的功能赋形剂如崩解剂和润滑剂。本领域内任何技术人员均熟知对这些功能赋形剂以及稀释剂的选择。或者,片剂可通过用水将药物与合适的稀释剂、崩解剂和粘合聚合物的混合物制粒;整粒并干燥颗粒;加入润滑剂,继而在压片机上压片来制备。所用方法是药学文献叙述的常规方法。
用限制扩散的聚合物包衣将速释片包衣可以制备缓释片。合适的聚合物可以选自乙基纤维素、丙烯酸树脂,如Rohm Pharma市售品Eudragit RS、EudragitS、Eudragit L、Eudragit RL和Eudragit NE等。包衣方法可以包括在包衣锅或流化床包衣设备中,将聚合物溶液喷到片剂上形成控制药物释放的缓释膜层。根据所采用的聚合物的性质,溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。具体方法可参照厂家提供使用方法。
或者,制备缓释片可将形成基质的赋形剂掺入制剂中,且不用崩解剂.这样的形成基质的赋形剂可以是亲水性聚合物,其包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素、葡聚糖、海藻酸钠、羟乙基纤维素和聚维酮等,且其在接触含水液体时溶胀,并通过溶胀的聚合物网络扩散而控制药物释放,并且其掺入的量以缓释片重量计在10-30%(重量)之间.
形成基质的赋形剂可以是脂类物质,如蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸,或巴西棕榈蜡,其掺入的量以缓释片重量计在10-40%(重量)之间。
此外形成基质的赋形剂可以是不溶性骨架材料,如聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯等,其掺入的量以缓释片重量计在10-60%(重量)之间。
(2)包括缓释丸和速释丸混合物的胶囊
速释丸可通过用纤维素类或吡咯烷酮类或丙烯酸树脂类或聚乙烯醇类,如羟丙甲纤维素或聚维酮或尤特奇E或聚乙烯醇或另一种合适的用作为粘合剂的聚合物,使悬浮于水或有机溶剂如乙醇中的药物沉积到球形颗粒上来制备。通常采用流化床包衣设备。微粒可以在高速混合制粒机,或旋转式流化床聚集器中,聚集形成球形颗粒或球丸。丸也可通过由软材挤压或融化,随后使之团成丸状来制备。所采用的赋形剂通常为具有可塑性的赋形剂如微晶纤维素,以及乳糖、磷酸氢钙、甘露醇和滑石粉等。通常加入少量的聚合物粘合剂。也可以加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠以获得更容易的压出特性。
以与制备片剂相同的方法通过对速释丸包衣而制备缓释丸。例如,可以在包衣锅或流化床中进行包衣。根据实际情况,采用的包衣用量及组成作适当调整。
(3)含有许多缓释包衣丸的片剂,所述丸含有包埋于也含有药物的基质中的药物。
或者,片剂可以由包埋于无药物的基质中的缓释包衣丸和含药物的速释非包衣丸的混合物组成。
可以进一步以含有包埋于无药物的基质中的药物和允许药物从该层迅速释放的其它赋形剂层对缓释包衣丸包衣。
优选配制包裹丸的基质在压片时不影响包裹丸的膜的完整性。片剂在接触流体时崩解,迅速从基质,或速释丸中,或速释丸包衣中释放药物,然后从缓释丸中缓慢地释放药物。
(4)多层片包括:
(a)一或两层缓释层,含有药物和亲水性聚合物(优选纤维素衍生物),
(b)一或一层以上的含有药物的速释层,
并可能包括
(c)另一不含药物的层,但含有亲水性聚合物,如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或可溶稀释剂,如乳糖、山梨糖醇、甘露醇,或亲水性聚合物和可溶赋形剂,该层调节药物从缓释层的释放.
各层含有其它赋形剂,以获得合适的压制、润滑、粘合性质,此为本领域内技术人员所熟知.这种双层或多层片的实例见图1所示,其中速释层由i表示,缓释层由p表示,调整层由m表示。
(5)多层包衣片包括:
(a)能使药物从此片芯中缓慢释放的聚合物包衣层,
(b)含药物的包衣层,其在剂型接触流体时快速或立即释放。
片剂各部分,尤其是内部片芯,可以含有其它赋形剂,以获得合适的压制、润滑、粘合性质,此为本领域内技术人员所熟知。
下列实施例是对本发明的进一步解释,不意味着限制本发明:
实施例1含5mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)的速释片
将下列物质中的前五种在一起混合,湿法制粒,干燥并整粒。然后将颗粒与硬脂酸镁混合并采用压片机压片,压制一批每片125mg质量的片剂。
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 5g
乳糖 70g
微晶纤维素 40g
羟丙甲纤维素(15cp) 3.8g
羧甲纤淀粉钠 6g
硬脂酸镁 0.2g
含5mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)的缓释片
将下列物质中的前四种在一起混合,湿法制粒,干燥并整粒。然后将颗粒与硬脂酸镁混合并采用压片机压片,压制一批每片125mg质量的片剂。
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 5g
乳糖 65g
微晶纤维素 39.8g
羟丙甲纤维素(K4M) 15g
硬脂酸镁 0.2g
由含5mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)的速释片和含5mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)的缓释片组成明胶胶囊剂。
实施例2含15mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)的双层速释片/缓释片剂
按照下列组份以湿法制粒,制粒步骤如实施例1所述。颗粒1(速释部分)
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 5g
乳糖 55g
微晶纤维素 35g
羧甲纤淀粉钠 4.8g
硬脂酸镁 0.2g
颗粒2(缓释部分)
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 10g
乳糖 51.8g
微晶纤维素 21g
羟丙甲纤维素(K4M) 17g
硬脂酸镁 0.2g
采用交替压片将混合物压制成双层片。每片含15mg,具有100mg颗粒1的速释层含5mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计);具有100mg颗粒2的缓释层含10mg苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计)。
实施例3含包衣缓释丸和速释丸混合物的胶囊
速释丸
空白基丸 500g
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 25g
羟丙甲纤维素 10g
乙醇 150g
水 350g
制备工艺:将乙醇与水混合,加入苯甲酸利扎曲普坦和羟丙甲纤维素使溶解;将空白基丸置于流化床中,调解进口温度40℃,喷速7ml/min,开动机器,喷药液至结束,干燥5分钟,测定中间体含量,即得本发明的含药小丸。
缓释丸
含药小丸 250g
NE30D 50g
滑石粉 5g
水 100g
制备工艺:将NE30D与水混合,加入滑石粉,搅拌15分钟;将含药小丸置于流化床中,调解进口温度30℃,喷速5ml/min,开动机器,喷药液至结束,取出,加适量滑石粉混匀,置40℃固定24小时。测定中间体含量,即得本发明的含药缓释丸。
实施例4含包衣缓释丸和速释丸混合物的胶囊
速释丸
空白基丸 500g
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 50g
聚维酮K30 25g
乙醇 150g
水 350g
制备工艺:将乙醇与水混合,加入苯甲酸利扎曲普坦和聚维酮K30使溶解;将空白基丸置于流化床中,调解进口温度40℃,喷速7ml/min,开动机器,喷药液至结束,干燥5分钟。
缓释丸
含药小丸 250g
L 30D 90g
滑石粉 9g
水 180g
制备工艺:将L 30D与水混合,加入滑石粉,搅拌15分钟;将含药小丸置于流化床中,调解进口温度32℃,喷速5ml/min,开动机器,喷药液至结束,取出,加适量滑石粉混匀,置40℃烘箱中老化2小时。
实施例5含包衣缓释丸和速释药粉混合物压制的片剂
实施例3缓释丸(约含利扎曲普坦6g) 144g
苯甲酸利扎曲普坦(以利扎曲普坦计) 4g
乳糖 100g
微晶纤维素 40g
硬脂酸镁 0.2g
制备工艺:将苯甲酸利扎曲普坦缓释丸、苯甲酸利扎曲普坦、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀,以8mm浅冲直接压片即得。
Claims (9)
1.一种含苯甲酸利扎曲普坦的药用组合物,其特征在于主要由含药缓释部分和速释部分组成。其中速释部分含药量占药物总量的25%-70%,可以在30分钟内释放完全。药物总量完全释放时间可达8小时。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于速释材料可选自纤维素类、吡咯烷酮类、丙烯酸树脂类和聚乙烯醇类,优选自羟丙甲纤维素、聚维酮、尤特奇E和聚乙烯醇;缓释材料可选自纤维素类、丙烯酸树脂类、吡咯烷酮类和多糖类,优选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、海藻酸钠和丙烯酸树脂,如Eudragit RS、Eudragit S、Eudragit L、Eudragit RL和Eudragit NE等聚合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于由选自片剂、多层片、多层包衣片或胶囊的剂型组成。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它含有的活性成分以利扎曲普坦计为4mg-20mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其释放特征在于完全释放时间为2-8h之间。
6.根据权利要求2所述的的药物组合物,其特征在于它是由一个或多个速释片和一个或多个缓释片的胶囊组成。
7.根据权利要求2所述的的药物组合物,其特征在于它是由速释丸和缓释丸混合制成的胶囊组成;缓释丸由缓释膜与含药物小丸组成。
8.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述的多层片包含至少一层速释层和至少一层缓释层;缓释层由药物和骨架材料组成。
9.根据权利要求1-9所述的药物组合物,在制备治疗偏头疼药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100697128A CN101953833A (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100697128A CN101953833A (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101953833A true CN101953833A (zh) | 2011-01-26 |
Family
ID=43481592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009100697128A Pending CN101953833A (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101953833A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103169679A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 上海复星医药产业发展有限公司 | 高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物 |
CN104523709A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-22 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂 |
CN105854090A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-08-17 | 大连诺伊生物技术有限责任公司 | 一种速释-缓释药物膜及其制备方法 |
WO2021042865A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms having a desired pk profile and methods of designing and producing thereof |
-
2009
- 2009-07-13 CN CN2009100697128A patent/CN101953833A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103169679A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 上海复星医药产业发展有限公司 | 高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物 |
CN104523709A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-22 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂 |
CN105854090A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-08-17 | 大连诺伊生物技术有限责任公司 | 一种速释-缓释药物膜及其制备方法 |
WO2021042865A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms having a desired pk profile and methods of designing and producing thereof |
CN112638367A (zh) * | 2019-09-06 | 2021-04-09 | 南京三迭纪医药科技有限公司 | 制成-可实现目标pk曲线的口服药物剂型及其设计和制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101528203B (zh) | 用于基于择时治疗理论治疗心血管疾病的联合制剂 | |
JP6976946B2 (ja) | 生理活性の強い、urat1のインヒビターを含む医薬組成物 | |
RU2616516C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль | |
AU2008309058B2 (en) | Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan | |
PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
MX2007001765A (es) | Formulacion en comprimidos de liberacion extendida que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para su fabricacion y su uso. | |
WO2011063732A1 (zh) | 一种帕利哌酮双层渗透泵控释片及其制备方法 | |
HRP20040996A2 (en) | High drug load tablet | |
CA2801930A1 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
JP2004501099A (ja) | アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 | |
CN101466371A (zh) | 含非索罗定的稳定的药用组合物 | |
WO2021129735A1 (zh) | 一种固体制剂及其制备方法和用途 | |
EP2886109B1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
CN101534798A (zh) | 包含噻嗪类和血管紧张素ⅱ受体阻断剂的控释药物组合物 | |
CN1988884B (zh) | 控制释放基质的药物剂型组成 | |
EP3922242A1 (en) | Arimoclomol formulation | |
US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
CN101953833A (zh) | 含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途 | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
CN101990427A (zh) | 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法 | |
CN103251594B (zh) | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 | |
CN101636153A (zh) | 时间特异性延迟/脉冲释放剂型 | |
WO2013189305A1 (zh) | 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 | |
WO2009026621A1 (en) | Pharmaceutical compound & composition | |
CN103282051A (zh) | 口腔内崩解片剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110126 |