CN105854090A - 一种速释-缓释药物膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种速释‑缓释药物膜，其特征在于包括膜支架和包埋在其中的药物缓释载体，膜支架及药物缓释载体中分别含有药物，能够同时实现药物的速释及缓释。本发明还提供上述药物膜的制备方法，步骤为：制备含有防粘连药物的药物缓释载体；制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和上述药物缓释载体混合均匀；使用交联剂交联上述含有药物缓释载体的成胶溶液，在图案化模板中制备水凝胶；水凝胶经过干燥工艺后即得。本发明设计的速释‑缓释药物膜生物相容性和粘附性好，可完全降解吸收，降解时间可控；同时该药物膜兼具暂时屏障和药物速释‑缓释的双重特性，可以改善体内受损部位微环境和维持足够的局部药物浓度，在防粘连等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种速释-缓释药物膜及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及一种速释-缓释药物防粘连膜及其制备方法。
背景技术
组织粘连是外科手术中常见的并发症，腹部手术后粘连发生率为67-93%，妇科盆腔手术后发生率为97%，发病率高且难以治疗，因此组织粘连是临床治疗中的一大难题。粘连一旦发生，将会给患者的身心健康带来损害，如再入院率上升、二次手术可能性增加、诊疗难度加大等，同时医疗成本提高，经济损失巨大。鉴于组织粘连的高发性及危害性，超过50%的患者在手术中需要采取一定的防粘连措施。
目前减少组织粘连的措施有两种：1）直接使用具有防粘连作用的水溶性药物，如抗凝剂（肝素、水蛭素）、抗炎剂（抗组胺药，如异丙嗪；激素，如地塞米松；非甾体抗炎药，如羟基保泰松）、钙通道阻滞剂（盐酸地尔硫卓、硝苯地平、盐酸维拉帕米）、细胞生长抑制剂（氟尿嘧啶）、水解剂（透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胃蛋白酶、tPA）、胶原合成酶的抑制剂（曲尼斯特）、氧化还原剂（亚甲蓝）、抗生素等。这些药物可以抑制纤维结缔组织生成，但是由于缺乏有效的药物载体，全身给药不能保证药物到达粘连部位，并且药物吸收过快，不能在粘连部位保持足够的、稳定的药物浓度，尚未获得临床的普遍认可。2）在粘连易发部位使用隔离材料，这可以在受损组织和周围组织之间形成暂时的物理屏障。目前在临床上使用的隔离材料是在体内可生物降解吸收的材料，主要有透明质酸钠、聚乳酸、壳聚糖等。
透明质酸钠是体内结缔组织及滑液的组成成分，它的防粘连原理是基于其高分子流变特性、粘弹性及特殊的生物作用。透明质酸钠凝胶（如上海康优铼医疗器械有限公司的欣可聆Singclean，广州邦之桀医疗器械有限公司的施沛克等）已经应用于临床治疗，然而天然透明质酸钠在植入部位降解过快，存留时间过短，因此仅在早期有防粘连作用，晚期则不明显。尽管透明质酸膜（如科恩外科产品公司的seprafilm）通过交联能够延长体内存留时间，但是seprafilm降解调控困难，难以适应不同的手术部位，另外膜强度不足，并且存在严重的发炎情况，这些缺陷限制了其广泛应用。
聚乳酸是一种合成高分子材料，具有良好的生物可降解性，能被体内完全降解，最终生成二氧化碳和水。聚乳酸防粘连膜（如广州市弘健生物医用制品科技有限公司的弘健可吸收屏障膜，无锡健普生物科技有限公司的健普防粘连膜，上海典范医疗科技有限公司的粘克粘连膜，迪康中科生物医学材料有限公司的迪康可吸收医用膜等）的原理是在手术创面形成暂时屏障，在手术粘连形成期过后自行降解。然而，聚乳酸膜粘附性差，不易贴附在组织部位，难于操作，并且其体内降解产物为酸性，积累后可引发显著的炎症反应，因此应用效果不理想。
壳聚糖是一种天然多糖材料，壳聚糖膜（北京百利康生化有限公司的百菲米防粘连膜，烟台万利医用品有限公司的粘停宁防粘连膜等）在体内吸收时间较长，可形成物理屏障，从而减少粘连的发生。然而，壳聚糖膜粘附性和柔韧性差，这提高了手术的难度。另外，壳聚糖膜对降解速率要求很高，过度残留会引发一定的排斥和毒性反应。
从上述现有技术可知，已有防粘膜产品还存在着以下技术难题需要解决：
1. 防粘连膜需要兼具暂时屏障和药物速释-缓释的双重特性。防粘连膜在发挥其屏障作用的同时，还需要具有作为药物载体释放防粘连药物的能力，即在最容易产生粘连的早期实现药物速释，在局部保证足够高的药物浓度，而在后期能够局部缓释药物以保持易粘连部位具有较低的、持续稳定的药物浓度。
2. 提高防粘连膜的粘附性。受损组织部位通常处于不断的运动中，防粘连膜粘附性不好的话容易移位，治疗效果差，手术难度增高。通过选择理想的隔离材料以及优化膜制备方法，可使得防粘连膜具有良好的细胞粘附性，以方便地贴附于受损组织表面，提高防粘连效果，同时降低手术难度。
3. 实现防粘连膜降解时间的精细调控。通过改变制备条件实现对防粘连膜降解时间的精细调控，可制备出具有不同降解时间的防粘连膜，以适应不同创伤组织部位的需要。
发明内容
本发明设计了一种速释-缓释药物膜及其制备方法，目的在于克服现有防粘膜产品的缺陷，提供一种粘附性好、降解时间精细可控、能够速释、缓释防粘连药物的速释-缓释药物膜及其制备方法。
一种速释-缓释药物膜，其特征在于：包括膜支架和包埋在所述膜支架中的药物缓释载体；所述膜支架中含有一种或多种药物，所述膜支架能够实现膜支架中含有药物的速释；所述药物缓释载体中含有一种或多种药物，所述药物缓释载体能够实现包含在所述药物缓释载体中的药物的缓释。
进一步的，所述的膜支架中的药物以及所述的药物缓释载体中的药物均为水溶性防粘连药物。
进一步的，所述膜支架由成胶溶液和加入所述成胶溶液中的药物经交联剂交联和干燥工艺制备而成；
所述成胶溶液是由明胶、羧甲基纤维素钠、甘油和聚乙二醇混合制备而成；所述明胶为酸性明胶（A型明胶）或者碱性明胶（B型明胶）中的一种，所述明胶的分子量为10-300kDa，所述明胶的浓度为2-15%（W/V）；所述羧甲基纤维素钠浓度为0.05-1.5%（W/V）；所述甘油浓度为1-10%（V/V）；所述聚乙二醇分子量为200-20000，所述聚乙二醇浓度为0.5-10%（W/V）。
进一步的，所述药物缓释载体为纳米乳乳液，所述的纳米乳乳液的制备方法包括如下步骤：
1) 将预放置在药物缓释载体中的药物在水中充分溶解，得到水相混合溶液a，所述的药物浓度为1-10%（W/W）；
2) 将乳化剂、助乳化剂溶于油相混合混匀，得到油相混合溶液b；按质量比计，油相45-80份，乳化剂5-20份，助乳化剂3-10份；
3) 室温搅拌条件下，将a、b两相溶液混合，于10000-15000r/min高速搅拌10-20min既得纳米乳乳液；混合时，油相混合溶液b为40-80重量份，水相混合溶液a的用量为15-45重量份。
进一步的，所述乳化剂为药剂学中亲水亲油平衡值HLB在3-6的表面活性剂，所述乳化剂为下述成分中的一种或二种复配：司盘80（span80）、大豆磷脂(SP)、卵磷脂、聚乙二醇辛癸酸甘油酯、脱水山梨醇倍半油酸酯（SQO）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（RH40）、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402；
所述助乳化剂为药剂学中可接受的助表面活性剂，所述助乳化剂为无水乙醇、1, 2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或二种复配；其中，所选用的乳化剂或者助乳化剂为二种组分复配时，两种组分的浓度比为1：10-10:1；
所述油相为油酸乙酯、蓖麻油、大豆油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、癸二酸丁二酯中的一种。
进一步的，所述的水溶性防粘连药物为抗凝剂、抗炎剂、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂、水解剂、胶原合成酶的抑制剂、氧化还原剂和抗生素中的一种或几种的复配；其中，所选用的防粘连水溶性药物为二种药物复配时，两种药物的浓度比为1：100-100:1；
所述抗凝剂为肝素或水蛭素；
所述抗炎剂为抗组胺药或者激素类药物或者非甾体抗炎药；所述抗组胺药为异丙嗪，所述激素类药物为地塞米松，所述非甾体抗炎药为羟基保泰松；
所述钙通道阻滞剂为盐酸地尔硫卓、硝苯地平和盐酸维拉帕米中的一种；
所述细胞生长抑制剂为氟尿嘧啶；
所述水解剂为透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胃蛋白酶和tPA中的一种；
所述胶原合成酶的抑制剂为曲尼斯特；
所述氧化还原剂为亚甲蓝；
所述抗生素为水溶性抗生素。
进一步的，所述膜支架中的水溶性防粘连药物在成胶溶液中的含量为1-10%（W/V)，所述含有水溶性防粘连药物的成胶溶液与含有防粘连药物的药物缓释载体的体积比为5-20。
一种速释-缓释药物膜的制备方法，其特征在于包含如下的步骤：
步骤一：制备含有防粘连药物的药物缓释载体；
步骤二：制备含有防粘连药物的成胶溶液；并将所述含有防粘连药物的成胶溶液和步骤一中所述的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀；其中，所述含有防粘连药物的成胶溶液依次经过交联剂交联以及干燥工艺处理后即为膜支架；
步骤三：使用交联剂温度梯度交联步骤二所得到的含有药物缓释载体的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
步骤四：将步骤三所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺处理后即得到所述的速释-缓释药物膜。
进一步的，步骤三所述交联剂为甲醛、戊二醛、京尼平、碳二亚胺中的一种，所述的交联剂浓度为0.01-3%（W/V），所述交联为温度梯度交联，依次为4℃交联2-6小时、20℃交联4-8小时、30℃交联4-8小时；
步骤三所述的图案化模板中，在所述的模板底部表面具有由沟槽构成的图案；所述沟槽宽度为10-100微米，深度为10-50微米。
进一步的，步骤四所述的干燥工艺为温度梯度干燥；所述的干燥工艺温度梯度依次为4℃干燥24-48小时、20℃干燥2-4小时、30℃干燥2-4小时、40℃干燥1-3小时；所述的干燥工艺的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风600-1000 m3/h，30℃下平行于膜表面送风2400-3000 m3/h，40℃下膜表面对流送风4500-6000 m3/h。
本发明的速释-缓释药物膜及其制备方法具有以下有益效果：
1、 本发明设计的速释-缓释药物膜的膜支架中含有明胶成分，明胶是胶原水解的产物，具有良好的生物相容性，可体内降解，能起到类似细胞外基质的功能，因此明胶是制备组织支架的优良原料。明胶制备的膜具有良好的机械特性，在体内预定时间内可保持膜形态，因此可在受损组织和周围组织间形成暂时屏障。另外，明胶膜具有细密的三维网络结构，可以阻止成纤维细胞的侵入。尤其是，明胶膜柔韧性好，具有良好的粘附性，容易粘附在受损组织表面，减小了手术的难度。因此，明胶膜具有很好的防组织粘连的特性。也就是说，明胶的使用、膜表面图案化显著提高了防粘连膜的粘附性，使得膜能够良好地贴附在受损组织表面，不容易移位，从而大大降低了手术的难度。
2、 本发明设计的速释-缓释药物膜的制备方法中使用了图案化模板，这使得所制备的防粘连膜的一个表面具有图案，而另一表面没有图案。膜表面图案化显著增加了膜表面的粗糙度，进一步提高了膜对受损组织表面的粘附性，这使得防粘连膜不容易移位，进一步降低了手术难度。而不具有图案的膜表面的粘附性相对较低，适用于隔离周围组织。
3、 本发明设计的速释-缓释药物膜的制备方法中采用了温度梯度干燥工艺，通过控制干燥温度、送风角度和风量使得非图案化表面的光滑程度显著提高，大大降低了此表面的细胞粘附性，从而进一步减少了成纤维细胞在膜上的粘附以及减轻了周围组织对膜的粘连。
4、 本发明设计的速释-缓释药物膜可以通过明胶分子量、浓度以及交联剂浓度调节防粘连膜的体内降解时间，但是调控作用过于强烈和宽泛。因此，本发明在膜支架制备中又引入了聚乙二醇分子。聚乙二醇和明胶分子可形成分子间氢键，这对膜支架三维网络起到了较弱的强化作用，从而实现了对防粘连膜降解时间的更加精细的调控。
5、 本发明设计的速释-缓释药物膜兼具暂时屏障和药物速释-缓释的双重特性。本发明的速释-缓释药物膜的膜支架为亲水性支架，亲水性防粘连药物在其中包埋能够实现药物在最容易产生粘连的早期的速释。本发明通过改变药物在膜支架中的浓度来调控速释药物的起始浓度和速释时间。
6、 本发明设计的速释-缓释药物膜中还含有疏水性药物缓释载体——纳米乳乳液。疏水性药物缓释载体能够持续释放亲水性药物，从而在后期使得易粘连部位保持较低的、稳定持续的药物缓释。本发明通过改变药物缓释载体组分、浓度及制备条件来调控药物的缓释速率，通过改变药物载体和成胶溶液的比例来调控缓释药物的起始浓度和缓释时间。
7、 本发明设计的速释-缓释药物膜的膜支架能够将药物缓释载体严格限制在其内部，这避免了药物缓释载体的泄露，从而保证药物在易粘连部位局部缓释。
8、 本发明设计的速释-缓释药物膜使用的制备工艺尤其适合含有药物缓释载体的非均质防粘连膜的制备。本发明采用了温度梯度的交联方法，控制交联速率较为恒定，这使得膜支架交联更加均匀，膜结构变化很小，能够最小化交联反应对药物活性、药物缓释载体结构及缓释特性等的不良影响。另外，温度梯度干燥工艺保证了非均质膜在干燥过程中失水速率较低、平稳、均匀，较好地保持了膜的完整性、柔韧性，并且避免了过快失水对药物缓释载体造成的结构破坏和缓释能力的降低。
附图说明
图1：本发明速释-缓释药物膜制备工艺流程图；
图2：本发明速释-缓释药物膜结构示意图；
图3：本发明图案化模板中第一种模板底部的图案；
图4：本发明图案化模板中第二种模板底部的图案；
图5：本发明图案化模板中第三种模板底部的图案；
图6：本发明图案化模板中第四种模板底部的图案；
图7：本发明温度梯度干燥工艺中的平行送风示意图；
图8：本发明温度梯度干燥工艺中的对流送风示意图。
附图标记说明：
1—膜支架；2—膜支架中防粘连药物；3—药物缓释载体；4—药物缓释载体中的防粘连药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图1-8，对本发明做进一步说明：
本发明公开了一种速释-缓释药物膜及其制备方法，如图1所示，图中给出了本发明速释-缓释药物膜制备工艺流程图，以便于更直观和简明的说明本发明产品的制备过程。首先需要制备含有防粘连药物的药物缓释载体，制备含有防粘连药物的成胶溶液，再将含有防粘连药物的成胶溶液和含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀，然后使用交联剂交联上述含有药物缓释载体的成胶溶液并在图案化模板中制备水凝胶，最后将水凝胶经温度梯度干燥制备得到速释-缓释药物膜。
同时，图2中也给出了本发明速释-缓释药物膜结构示意图，从图2中可以更清楚的看出本发明速释-缓释药物膜包括膜支架和包埋在膜支架中的药物缓释载体的整体结构；图中1为膜支架，2为膜支架中的防粘连药物，3为包埋在膜支架1中的药物缓释载体，4为药物缓释载体中的防粘连药物。
实施例1
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取0.5g氟尿嘧啶置于50g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将司盘80 20g，聚乙二醇400 12g溶于180g玉米油中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将45g的水相混合溶液a和120g的油相混合溶液b混合，于10000r/min高速搅拌10min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀：
制备含2%（W/V）碱性明胶（分子量10 kDa）、0.05%（W/V）羧甲基纤维素钠、1%（V/V）甘油、0.5%（W/V）聚乙二醇（分子量200）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物异丙嗪和硝苯地平溶解在上述成胶溶液中，两者浓度均为0.5%（W/V)。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物缓释载体混合均匀，两者体积比为5:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用戊二醛交联成胶溶液，戊二醛的浓度为0.01%（W/V）。使用带有图案（图3）的模板（沟槽宽度为10微米，深度为10微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联2小时、20℃交联4小时、30℃交联4小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥24小时、20℃干燥2小时、30℃干燥2小时、40℃干燥1小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风600m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风2400 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风4500 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验：
取家兔21只，全身麻醉，沿中线解剖开腹部，取出子宫角，用砂纸造成子宫角浆膜严重擦伤，产生出血，造成严重创面。分组：7只使用制备的速释-缓释药物防粘连膜作为实验组；7只采用弘健可吸收屏障膜作为阳性对照组；7只作为空白对照组，然后缝合腹壁。20天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组三只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为57%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
实施例2
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取5.5g链激酶置于55g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将泊洛沙姆401 20g，无水乙醇 10g溶于80g癸二酸丁二酯中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将45g的水相混合溶液a和80g的油相混合溶液b混合，于15000r/min高速搅拌20min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀：
制备含15%（W/V）酸性明胶（分子量300kDa）、1.5%（W/V）羧甲基纤维素钠、10%（V/V）甘油、10%（W/V）聚乙二醇（分子量20000）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物地塞米松和亚甲蓝溶解在上述成胶溶液中，两者浓度均为5%（W/V)。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物缓释载体混合均匀，两者体积比为20:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用京尼平交联成胶溶液，京尼平的浓度为3%（W/V）。使用带有图案（图4）的模板（沟槽宽度为100微米，深度为50微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联6小时、20℃交联8小时、30℃交联8小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥48小时、20℃干燥4小时、30℃干燥4小时、40℃干燥3小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风1000m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风3000 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风6000 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验，具体操作步骤同实施例1。
20天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组两只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为71%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
实施例3
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取0.2g曲尼斯特置于20g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将脱水山梨醇倍半油酸酯20g，1, 2-丙二醇10g溶于80g橄榄油中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将15g的水相混合溶液a和80g的油相混合溶液b混合，于15000r/min高速搅拌10min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀；
制备含2%（W/V）碱性明胶（分子量300kDa）、1.5%（W/V）羧甲基纤维素钠、1%（V/V）甘油、10%（W/V）聚乙二醇（分子量200）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物肝素和亚甲蓝溶解在上述成胶溶液中，两者浓度均为5%（W/V)。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物缓释载体混合均匀，两者体积比为5:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用甲醛交联成胶溶液，甲醛的浓度为0.01%（W/V）。使用带有图案（图3）的模板（沟槽宽度为100微米，深度为10微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联2小时、20℃交联8小时、30℃交联4小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥24小时、20℃干燥4小时、30℃干燥2小时、40℃干燥3小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风600m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风3000 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风4500 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验，具体操作步骤同实施例1。
20天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组三只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为57%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
实施例4
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取2g异丙嗪置于25g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将豆磷脂15g，1,2-丙二醇15g溶于45g油酸乙酯中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将a, b两相混合，于10000r/min高速搅拌20min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀：
制备含5%（W/V）碱性明胶（分子量200 kDa）、0.2%（W/V）羧甲基纤维素钠、3%（V/V）甘油、5%（W/V）聚乙二醇（分子量4000）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物肝素和羟基保泰松溶解在上述成胶溶液中，两者浓度均为0.8mg/ml。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物缓释载体混合均匀，两者体积比为15:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用戊二醛交联成胶溶液，戊二醛的浓度为0.2%（V/V）。使用带有图案（图4）的模板（沟槽宽度为30微米，深度为25微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联3小时、20℃交联4小时、30℃交联5小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥24小时、20℃干燥2小时、30℃干燥3小时、40℃干燥1小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风800m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风2700 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风5000 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验，具体操作步骤同实施例1。
20天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组两只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为71%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
实施例5
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取1g盐酸地尔硫卓置于20g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将23g聚氧乙烯（60）氢化蓖麻油，9g聚乙二醇400溶于60g肉豆蔻酸异丙酯中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将a, b两相混合，于15000r/min高速搅拌15min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀：
制备含8%（W/V）酸性明胶（分子量50 kDa）、0.6%（W/V）羧甲基纤维素钠、5%（V/V）甘油、3%（W/V）聚乙二醇（分子量10000）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物盐酸维拉帕米和曲尼斯特溶解在上述成胶溶液中，两者浓度分别为2mg/ml和0.5mg/ml。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物载体混合均匀，两者体积比为8:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用京尼平交联成胶溶液，京尼平的浓度为0.4%（V/V）。使用带有图案（图6）的模板（沟槽宽度为50微米，深度为40微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联5小时、20℃交联6小时、30℃交联6小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥36小时、20℃干燥3小时、30℃干燥2小时、40℃干燥2小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风1000m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风2900 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风5500 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验，具体操作步骤同实施例1。
20天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组三只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为57%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
实施例6
（1）制备含有防粘连药物的药物缓释载体：
称取0.5g水蛭素置于16g水中，搅拌充分溶解得水相混合溶液a；将18g三蓖麻油酸聚甘油，10g丙三醇溶于45g癸二酸丁二酯中混合均匀得油相混合溶液b；室温下将a,b两相混合，于12000r/min高速搅拌20min后得透明/半透明W/O载药缓释微乳载体。
（2）制备含有防粘连药物的成胶溶液，并和步骤（1）的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀：
制备含10%（W/V）碱性明胶（分子量300 kDa）、1%（W/V）羧甲基纤维素钠、8%（V/V）甘油、1%（W/V）聚乙二醇（分子量20000）的混合水溶液，即成胶溶液。将防粘连药物氟尿嘧啶、链激酶和亚甲蓝溶解在上述成胶溶液中，两者浓度分别为0.7mg/ml、1mg/ml和0.5mg/ml。之后，将此溶液和含有缓释药物的药物载体混合均匀，两者体积比为12:1。
（3）使用交联剂交联步骤（2）中混合均匀的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
使用甲醛交联成胶溶液，甲醛的浓度为1%（V/V）。使用带有图案（图5）的模板（沟槽宽度为70微米，深度为50微米）进行交联，交联条件为温度梯度交联：依次为4℃交联6小时、20℃交联8小时、30℃交联7小时。
（4）将步骤（3）所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺后即得速释-缓释药物膜。
进行温度梯度干燥：依次为4℃干燥48小时、20℃干燥4小时、30℃干燥4小时、40℃干燥3小时。干燥时的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风900m3/h（如图7所示），30℃下平行于膜表面送风2800 m3/h（如图7所示），40℃下膜表面对流送风5800 m3/h（如图8所示）。
上述工艺制备得到的防粘连膜经20kGy辐照灭菌后，进行腹腔粘连动物模型实验，具体操作步骤同实施例1。
30天后观察，发现实验组的动物腹腔内都没有发生粘连，膜出现了明显降解，没有发生移位，优良率100%；阳性对照组四只出现伤口延期愈合现象，但未影响结果，膜出现降解和移位现象，优良率为43%；空白对照组腹腔内产生了严重的粘连，粘连范围广泛且粘连强度很高。
本发明设计的速释-缓释药物防粘连膜兼具暂时屏障和药物速释-缓释的双重特性。本发明设计的速释-缓释药物膜中的膜支架为亲水性支架，亲水性防粘连药物在其中包埋能够实现药物在最容易产生粘连的早期的速释。本发明通过改变药物在膜支架中的浓度来调控速释药物的起始浓度和速释时间。此外，本发明设计的速释-缓释药物膜中还含有疏水性药物缓释载体——纳米乳乳液。疏水性药物缓释载体能够持续释放亲水性药物，从而在后期使得易粘连部位保持较低的、稳定持续的药物缓释。本发明通过改变药物缓释载体组分、浓度及制备条件来调控药物的缓释速率，通过改变药物载体和成胶溶液的比例来调控缓释药物的起始浓度和缓释时间。
本发明的速释-缓释药物膜生物相容性和粘附性好，可完全降解吸收、降解时间可控，具有暂时屏障及速释-缓释防粘连药物的双重防粘连作用，克服了已有技术的缺陷。
上面结合附图对本发明进行了示例性的描述，显然本发明的实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种速释-缓释药物膜，其特征在于：包括膜支架和包埋在所述膜支架中的药物缓释载体；所述膜支架中含有一种或多种药物，所述膜支架能够实现膜支架中含有药物的速释；所述药物缓释载体中含有一种或多种药物，所述药物缓释载体能够实现包含在所述药物缓释载体中的药物的缓释。
2.根据权利要求1所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述的膜支架中的药物以及所述的药物缓释载体中的药物均为水溶性防粘连药物。
3.根据权利要求1或2所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述膜支架由成胶溶液和加入所述成胶溶液中的药物经交联剂交联和干燥工艺制备而成；
所述成胶溶液是由明胶、羧甲基纤维素钠、甘油和聚乙二醇混合制备而成；所述明胶为酸性明胶（A型明胶）或者碱性明胶（B型明胶）中的一种，所述明胶的分子量为10-300kDa，所述明胶的浓度为2-15%（W/V）；所述羧甲基纤维素钠浓度为0.05-1.5%（W/V）；所述甘油浓度为1-10%（V/V）；所述聚乙二醇分子量为200-20000，所述聚乙二醇浓度为0.5-10%（W/V）。
4.根据权利要求3所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述药物缓释载体为纳米乳乳液，所述的纳米乳乳液的制备方法包括如下步骤：
1)将预放置在药物缓释载体中的药物在水中充分溶解，得到水相混合溶液a，所述的药物浓度为1-10%（W/W）；
2)将乳化剂、助乳化剂溶于油相混合混匀，得到油相混合溶液b；按质量比计，油相45-80份，乳化剂5-20份，助乳化剂3-10份；
3)室温搅拌条件下，将a、b两相溶液混合，于10000-15000r/min高速搅拌10-20min既得纳米乳乳液；混合时，油相混合溶液b为40-80重量份，水相混合溶液a的用量为15-45重量份。
5.根据权利要求1或2或4所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述乳化剂为药剂学中亲水亲油平衡值HLB在3-6的表面活性剂，所述乳化剂为下述成分中的一种或二种复配：司盘80（span80）、大豆磷脂(SP)、卵磷脂、聚乙二醇辛癸酸甘油酯、脱水山梨醇倍半油酸酯（SQO）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（RH40）、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402；
所述助乳化剂为药剂学中可接受的助表面活性剂，所述助乳化剂为无水乙醇、1, 2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或二种复配；其中，所选用的乳化剂或者助乳化剂为二种组分复配时，两种组分的浓度比为1：10-10:1；
所述油相为油酸乙酯、蓖麻油、大豆油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、癸二酸丁二酯中的一种。
6.根据权利要求5所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述的水溶性防粘连药物为抗凝剂、抗炎剂、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂、水解剂、胶原合成酶的抑制剂、氧化还原剂和抗生素中的一种或几种的复配；其中，所选用的防粘连水溶性药物为二种药物复配时，两种药物的浓度比为1：100-100:1；
所述抗凝剂为肝素或水蛭素；
所述抗炎剂为抗组胺药或者激素类药物或者非甾体抗炎药；所述抗组胺药为异丙嗪，所述激素类药物为地塞米松，所述非甾体抗炎药为羟基保泰松；
所述钙通道阻滞剂为盐酸地尔硫卓、硝苯地平和盐酸维拉帕米中的一种；
所述细胞生长抑制剂为氟尿嘧啶；
所述水解剂为透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胃蛋白酶和tPA中的一种；
所述胶原合成酶的抑制剂为曲尼斯特；
所述氧化还原剂为亚甲蓝；
所述抗生素为水溶性抗生素。
7.根据权利要求2或4或6所述的速释-缓释药物膜，其特征在于：
所述膜支架中的水溶性防粘连药物在成胶溶液中的含量为1-10%（W/V)，所述含有水溶性防粘连药物的成胶溶液与含有防粘连药物的药物缓释载体的体积比为5-20。
8.一种根据权利要求1-7所述的速释-缓释药物膜的制备方法，其特征在于包含如下的步骤：
步骤一：制备含有防粘连药物的药物缓释载体；
步骤二：制备含有防粘连药物的成胶溶液；并将所述含有防粘连药物的成胶溶液和步骤一中所述的含有防粘连药物的药物缓释载体混合均匀；其中，所述含有防粘连药物的成胶溶液依次经过交联剂交联以及干燥工艺处理后即为膜支架；
步骤三：使用交联剂温度梯度交联步骤二所得到的含有药物缓释载体的成胶溶液，并在图案化模板中制备水凝胶；
步骤四：将步骤三所制得的水凝胶经过温度梯度干燥工艺处理后即得到所述的速释-缓释药物膜。
9.根据权利要求8所述的速释-缓释药物膜的制备方法，其特征在于：
步骤三所述交联剂为甲醛、戊二醛、京尼平、碳二亚胺中的一种，所述的交联剂浓度为0.01-3%（W/V），所述交联为温度梯度交联，依次为4℃交联2-6小时、20℃交联4-8小时、30℃交联4-8小时；
步骤三所述的图案化模板中，在所述的模板底部表面具有由沟槽构成的图案；所述沟槽宽度为10-100微米，深度为10-50微米。
10.根据权利要求9所述的速释-缓释药物膜的制备方法，其特征在于：
步骤四所述的干燥工艺为温度梯度干燥；所述的干燥工艺温度梯度依次为4℃干燥24-48小时、20℃干燥2-4小时、30℃干燥2-4小时、40℃干燥1-3小时；所述的干燥工艺的送风角度及送风量为：4℃下不送风，20℃下平行于膜表面送风600-1000 m3/h，30℃下平行于膜表面送风2400-3000 m3/h，40℃下膜表面对流送风4500-6000 m3/h。
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