CN104434813A - 一种布洛芬酯脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布洛芬酯脂微球制剂及其制备方法。本发明所述布洛芬酯是将布洛芬酯化,配合注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、pH值调节剂和注射用水,经过特定的制备方法得到布洛芬酯脂微球制剂。本发明所述布洛芬酯脂微球制剂具有包封率高、乳粒稳定性好、化学稳定性好以及给药刺激性小等优点。本发明布洛芬酯脂微球制剂临床应用方便,具有一定的靶向性,适合推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域,具体涉及一种稳定性好、具有缓释作用的布洛芬酯脂微球制剂及其制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙酸,是临床上常用的非甾体类消炎镇痛药物,其消炎、镇痛、解热作用效果良好,且不良反应较小。目前已在世界上广泛应用,成为全球最畅销的药物之一。
布洛芬在水中的溶解度很低,目前临床上常用的布洛芬制剂为口服制剂,但是常见的布洛芬剂型如片剂、散剂、胶囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技术问题,另外对于一些不能或不便使用口服药物患者,提供疗效明确、安全性高的可供注射的布洛芬制剂,则可给这些患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。因而疗效明确、安全性高且稳定性好的布洛芬注射剂型是目前制药领域的技术热点。目前,制药领域的相关研究者已开发并制成可供注射的布洛芬制剂,但这些制剂在体内释放迅速、无靶向性,易引起较大的不良反应且制剂稳定性较差。
已有技术,如 US5200558 通过将布洛芬与不低于布洛芬用量的精氨酸制备成精氨酸布洛芬盐,但是这不仅会导致精氨酸的用量浪费,生产时需要采用多余的技术工序将精氨酸分离出来,而且通过该制备方法制备的注射用布洛芬组合物并无靶向性,且制剂稳定性较差;US6727286B2对上述问题进行了一定的技术改进,采用精氨酸与布洛芬约1:1比例混合,可增加布洛芬在水中的溶解度,但该药物并无靶向性,且在实际使用中,在稀释溶液氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸林格注射液配伍后稳定性仍然较差,极大地限制了该制剂的临床使用;CN201010524942公开的专利说明书中显示,在布洛芬与精氨酸组合物中增加氨丁三醇以制备的布洛芬制剂,其能够有效解决布洛芬水溶性差的问题,同时所制备的组合物溶液和以往技术相比,在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中稳定性有明显提高,可稳定存在12小时。尽管如此,该发明仍然只是通过加入助溶剂以使布洛芬增溶,所制成制剂仍然不具有靶向性,同时稳定性还有待提高。
发明内容
本发明的目的在于根据目前布洛芬制剂存在的上述缺陷,提供一种包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定性好、给药刺激性小以及缓释效果的布洛芬酯脂微球制剂。
本发明另一目的在于提供上述布洛芬酯脂微球制剂的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现:本发明所述布洛芬酯脂微球制剂由如下组分组成:布洛芬酯30~300g/L、注射用油0~300g/L、乳化剂6~36g/L、助乳化剂0.1~5g/L、渗透压调节剂10~30g/L,再用pH值调节剂调节pH值至5.0~8.0。其中,所述布洛芬酯是将布洛芬与甲醇、乙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正葵醇、十二醇、十八醇、维生素A、维生素C、维生素E、1-卤代乙醇乙酸酯中的一种或几种的组合进行酯化;优选方案是将布洛芬与维生素C或1-卤代乙醇乙酸酯进行酯化;所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或两者的混合;具体的制备方法如下:将布洛芬、催化剂和醇按摩尔比1:0.1~1.0:1~10的比例置于反应器中,加热升温至30~150℃,恒温反应1~20小时。加入体积比为1:1~6的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤1~5次,再用水洗至中性,投入0.01~0.5%g/ml活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬酯。其中,所述催化剂为甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种的组合。
上述布洛芬酯脂微球制剂中,所述注射用油为大豆油、橄榄油、中链甘油三酸酯、ω3脂肪酸甘油三酯、鱼油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油、棉籽油中的一种或几种的组合;所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂、玉米卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80中的一种或几种的组合;所述助乳化剂为油酸、油酸钠、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸中的一种或几种的组合;所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种的组合;所述pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸、马来酸、硫酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乳酸中的一种或几种的组合。
作为一种优选方案,本发明所述布洛芬酯脂微球制剂由如下组分组成:优选为:布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、蛋黄卵磷脂12g、油酸0.6g、甘油22.5g、磷酸氢二钠0.5g、用枸橼酸调节药液的pH值至8.0,加入注射用水至1000ml。其中,所述布洛芬酯的酯化工艺技术方案优选为:将布洛芬、盐酸和1-卤代乙醇乙酸酯按摩尔比1:0.3:4的比例至于反应器中,加热升温至100℃,恒温反应10小时。加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯。
作为一种优选方案,所述注射用油为大豆油或芝麻油;所述乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂;所述助乳化剂为油酸或油酸钠;所述渗透压调节剂为甘油;所述pH值调节剂为氢氧化钠。
本发明所述布洛芬酯脂微球制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将配方量的布洛芬酯、助乳化剂、注射用油混合搅拌,然后加入50~100%配方量的乳化剂,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为10~120℃、时间为10~50min,转速为2000~40000rpm;
(2)将配方量的渗透压调节剂和pH调节剂溶于注射用水中,加入0~50%配方量的乳化剂,在10~100℃的温度下搅拌10~50min,搅拌的转速为200~4000rpm,得到水相;
(3)将步骤(1)所得的油相加入步骤(2)所得的水相中,搅拌10~50min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为3000~20000psi,并重复高压均质4~20次,得到药液;
(4)调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为0.45~5μm 的滤膜中加压过滤,充氮灌封,115~121℃的温度下灭菌8~30 min,得到布洛芬酯脂微球制剂。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)本发明布洛芬酯合成采用一步酯化反应,布洛芬、催化剂及醇的特殊比例可有效减少副产物的生产,减少精制的难度;在精制过程增加活性炭吸附工艺步骤,起到脱色及去除细菌内毒素作用,可有效增加产品的纯度及产品的安全性;
(2)本发明布洛芬酯脂微球制剂,通过加入水溶性酸,且将制剂的pH值控制在5.0~8.0,可明显提高制剂的化学稳定性和乳粒稳定性;
(3)本发明在制备布洛芬酯脂微球制剂的过程中,通过在水相中添加乳化剂来提高制剂的包封率,可以显著提高制剂的长期稳定性;
(4)本发明通过选用具有良好的生物相容性的辅料,可以在体内被自然代谢,且布洛芬酯被脂肪乳的油相所包覆,可进一步减小对人体的刺激性和毒性;
(5)本发明所述布洛芬酯脂微球制剂给药和临床应用均方便,且可降低成本及无菌风险;
(6)本发明所述布洛芬酯脂微球制剂的制备工艺简单,易于操作,可耐受过度杀灭法,适合工厂大规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
一种布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将布洛芬、甲苯磺酸和甲醇按摩尔比1:0.3:10的比例至于反应器中,加热升温至60℃,恒温反应8小时。加入体积比为1:2的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.03%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬甲酯;
2)将布洛芬甲酯100g、大豆油100g、油酸钠0.3g混合搅拌,然后加入蛋黄卵磷脂7g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为30℃、时间为40min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g、蛋黄卵磷脂3g和磷酸氢二钠0.5g溶于注射用水中,在60℃的温度下搅拌40min,搅拌的转速为500rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌40min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为5000psi,并重复高压均质8次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,加入枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为1μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌12 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
实施例2
一种布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将布洛芬、硫酸和丁醇按摩尔比1:0.4:2的比例至于反应器中,加热升温至120℃,恒温反应12小时。加入体积比为1:6的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤4次,再用水洗至中性,投入0.2%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬丁酯;
2)将布洛芬丁酯100g、大豆油50g、中链甘油三酸酯50g、硬脂酸0.6g混合搅拌,然后加入蛋黄卵磷脂14g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为70℃、时间为40min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g、蛋黄卵磷脂6g和磷酸氢二钠0.5g溶于注射用水中,在70℃的温度下搅拌20min,搅拌的转速为700rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌20min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为9000psi,并重复高压均质8次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为5μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌12 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
实施例3
一种布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将布洛芬、磷酸和维生素C按摩尔比1:0.1:1的比例至于反应器中,加热升温至75℃,恒温反应2小时。加入体积比为1:4的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,再用水洗至中性,投入0.3%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得L抗坏血酸-布洛芬酯;
2)将L抗坏血酸-布洛芬酯50g、红花油50g、橄榄油50g、油酸0.1g混合搅拌,然后加入蛋黄卵磷脂9g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为30℃、时间为20min,转速为1000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g溶于注射用水中,加入蛋黄卵磷脂3g,在50℃的温度下搅拌50min,搅拌的转速为500rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌30min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为7000psi,并重复高压均质12次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用氢氧化钠调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为3μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌15 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
实施例4
一种布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将布洛芬、二甲苯磺酸和正葵醇按摩尔比1:0.1:2的比例至于反应器中,加热升温至110℃,恒温反应15小时。加入体积比为1:2的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤2次,再用水洗至中性,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬葵酯;
2)将布洛芬葵酯90g、棕榈酸0.5g混合搅拌,然后加入大豆卵磷脂12g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为60℃、时间为30min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g和磷酸氢二钠0.6g溶于注射用水中,在60℃的温度下搅拌10min,搅拌的转速为1500rpm,得到水相;
4)将步骤1)所得的油相加入步骤2)所得的水相中,搅拌20min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为4000psi,并重复高压均质4次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为3μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌8 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
实施例5
一种布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将布洛芬、盐酸和1-卤代乙醇乙酸酯按摩尔比1:0.3:4的比例至于反应器中,加热升温至100℃,恒温反应10小时。加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯;
2)将布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0.6g混合搅拌,然后加入蛋黄卵磷脂9g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为40℃、时间为30min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g、蛋黄卵磷脂3g和磷酸氢二钠0.5g溶于注射用水中,在50℃的温度下搅拌40min,搅拌的转速为500rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌43min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为6000psi,并重复高压均质10次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为2μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌12 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
对比例1
1)将布洛芬、盐酸和1-卤代乙醇乙酸酯按摩尔比1:0.3:4的比例至于反应器中,加热升温至100℃,恒温反应10小时。加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯;
2)将布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0.6g混合搅拌,然后加入吐温80 9g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为40℃、时间为30min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g、吐温80 3g和磷酸氢二钠0.5g溶于注射用水中,在50℃的温度下搅拌40min,搅拌的转速为500rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌43min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为6000psi,并重复高压均质10次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为2μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌12 min,检漏,灯检,贴标,包装,得到布洛芬酯脂微球制剂。
对比例2
1)将布洛芬、盐酸和1-卤代乙醇乙酸酯按摩尔比1:0.3:4的比例至于反应器中,加热升温至160℃,恒温反应10小时。加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯;
2)将布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0.6g混合搅拌,然后加入吐温80 9g,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为40℃、时间为30min,转速为2000rpm;
3)将渗透压调节剂甘油22.5g、吐温80 3g和磷酸氢二钠0.5g溶于注射用水中,在50℃的温度下搅拌40min,搅拌的转速为500rpm,得到水相;
4)将步骤2)所得的油相加入步骤3)所得的水相中,搅拌43min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为6000psi,并重复高压均质10次,得到药液;
5)加入注射用水至1000ml,用枸橼酸调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为2μm 的滤膜中加压过滤,灌封,在121℃的温度下灭菌12 min,检漏,灯检,贴标,包装。得到布洛芬酯脂微球制剂。
实验例1 灭菌稳定性试验
对实施例1~5及对比例1~2制备的灭菌后的布洛芬酯脂微球制剂样品进行评价,考察其灭菌后制剂性状、pH 值、粒径、包封率及布洛芬酯降解率。结果如表1所示:
表1:不同处方布洛芬酯注射液的灭菌稳定性
由表1可见,本发明制备的布洛芬酯脂微球制剂的化学稳定性稳定,对比例1中取用吐温80作为乳化剂后,其粒径、包封率及水解率均较本专利要差;应用160℃合成,其水解率明显要比实施例1~5要差。
实验例2 乳粒稳定性考察
量取适量的实施例1~5及对比例1~2布洛芬酯脂微球制剂于无色透明的5ml小瓶内,分别用纯化水稀释1~6倍,分别在室温下放置5天,在60℃温度下放置5天;然后在显微镜下用肉眼观察上述稀释液的粗粒子,观察20个视野;按以下标准目视评价:
D:发现5μm以上乳粒>100个;
C:发现5μm以上乳粒有10~100个;
B:发现5μm以上乳粒有1~10个;
A:未发现5μm以上乳粒;结果如表2所示:
表2:不同处方布洛芬酯脂微球的乳粒稳定性
由表2可见,本发明制备的布洛芬酯脂微球的乳粒稳定性较良好。对比例1和2采用吐温80作为乳化剂,其乳粒稳定性较其他实施例都要差。
实验例3 配伍试验
将实施例1~5及对比例1~2布洛芬酯脂微球制剂与氯化钠(0.9%)注射液配伍试验研究。分别放置12h和24h,然后考察制剂性状、pH 值、粒径及布洛芬酯降解率。结果如表3所示:
表3 :布洛芬酯注射液与氯化钠注射液配伍试验
由表3可见,与对比例1~2相比,本发明制备的布洛芬酯脂微球制剂与市售氯化钠注射液配伍试验稳定性较良好。
实验例4特殊安全性试验
表4:特殊安全性试验
按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对实施例1~5及对比例1~2所得的布洛芬酯脂微球制剂进行特殊安全性试验。结果如表4所示:
检测项目 | 血管刺激性 | 过敏性 | 体外溶血性 |
实施例1 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
实施例2 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
实施例3 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
实施例4 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
实施例5 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
对比例1 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
对比例2 | 无刺激性 | 无过敏性 | 未溶血 |
由表4可见,本发明制备的布洛芬酯脂微球制剂使用安全。
综上所述,本发明布洛芬酯脂微球制剂用于布洛芬酯脂微球的制备,所得产品具有包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定好及给药刺激性小等特点,此外,用于布洛芬酯脂微球时给药和临床应用均方便,且可降低成本及无菌风险。
根据以上说明书中的阐述,本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此,上述实施例中提到的内容并非是对本发明的限定,在不脱离本发明的发明构思的前提下,任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种布洛芬酯脂微球制剂,其特征在于该制剂由如下组分组成:布洛芬酯30~300g/L、注射用油0~300g/L、乳化剂6~36g/L、助乳化剂0.1~5g/L、渗透压调节剂10~30g/L,再用pH值调节剂调节pH值至5.0~8.0;
其中,所述布洛芬酯是将布洛芬与甲醇、乙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正葵醇、十二醇、十八醇、维生素A、维生素C、维生素E、1-卤代乙醇乙酸酯中的一种或几种的组合进行酯化;所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或两者的混合;
所述注射用油为大豆油、橄榄油、中链甘油三酸酯、ω3脂肪酸甘油三酯、鱼油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油、棉籽油中的一种或几种的组合;
所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂、玉米卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80中的一种或几种的组合;
所述助乳化剂为油酸、油酸钠、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸中的一种或几种的组合;
所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种的组合;
所述pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸、马来酸、硫酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乳酸中的一种或几种的组合;
所述布洛芬酯的制备方法是:将布洛芬、催化剂和醇按摩尔比1:0.1~1.0:1~10的比例置于反应器中,加热升温至30~150℃,恒温反应1~20小时。
2.加入体积比为1:1~6的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤1~5次,再用水洗至中性,投入0.01~0.5%g/ml活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬酯;
其中,所述催化剂为甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述布洛芬酯脂微球制剂,其特征在于所述布洛芬酯的制备方法是:将布洛芬、盐酸和1-卤代乙醇乙酸酯按摩尔比1:0.3:4的比例至于反应器中,加热升温至100℃,恒温反应10小时。
4.加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水进行溶解,静置分层取有机相,先用碳酸氢钠洗涤3次,投入0.1%(g/ml)活性炭吸附细菌内毒素,过滤脱炭之后采用低压旋转蒸馏去除溶剂即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯。
5.根据权利要求1所述布洛芬酯脂微球制剂,其特征在于所述注射用油为大豆油或芝麻油;所述乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂;所述助乳化剂为油酸或油酸钠;所述渗透压调节剂为甘油;所述pH值调节剂为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述布洛芬酯脂微球制剂,其特征在于该制剂由如下组分组成:布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、蛋黄卵磷脂12g、油酸0.6g、甘油22.5g、磷酸氢二钠0.5g、用枸橼酸调节药液的pH值至8.0,加入注射用水至1000ml。
7.权利要求1~4中任意一条权利要求所述布洛芬酯脂微球制剂的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:
(1)将配方量的布洛芬酯、助乳化剂、注射用油混合搅拌,然后加入50~100%配方量的乳化剂,混合搅拌,得到油相;其中,混合搅拌过程中的温度为10~120℃、时间为10~50min,转速为2000~40000rpm;
(2)将配方量的渗透压调节剂和pH调节剂溶于注射用水中,加入0~50%配方量的乳化剂,在10~100℃的温度下搅拌10~50min,搅拌的转速为200~4000rpm,得到水相;
(3)将步骤(1)所得的油相加入步骤(2)所得的水相中,搅拌10~50min,得到初乳,将初乳流入均质机中进行高压均质,均质机保持的压力为5000~20000psi,并重复高压均质5~8次,得到药液;
(4)调节药液的pH值至5.0~8.0,然后将药液通过孔径为0.45~5μm 的滤膜中加压过滤,充氮灌封,115~121℃的温度下灭菌8~30 min,得到布洛芬酯脂微球制剂。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105854090A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-08-17 | 大连诺伊生物技术有限责任公司 | 一种速释-缓释药物膜及其制备方法 |
CN112759792A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-07 | 台州市创嘉新材料有限公司 | 一种环氧类增塑剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103003228A (zh) * | 2011-07-21 | 2013-03-27 | 黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司 | 一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂 |
CN103655485A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法 |
CN103664606A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法 |
-
2014
- 2014-11-13 CN CN201410639255.2A patent/CN104434813A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103003228A (zh) * | 2011-07-21 | 2013-03-27 | 黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司 | 一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂 |
CN103655485A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法 |
CN103664606A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
屠祎惺等: "氟比洛芬酯脂微球注射液的研制", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105854090A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-08-17 | 大连诺伊生物技术有限责任公司 | 一种速释-缓释药物膜及其制备方法 |
CN112759792A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-07 | 台州市创嘉新材料有限公司 | 一种环氧类增塑剂及其制备方法 |
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