CN102525922A - 一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统及其制备方法。其中主制剂为丁酸氯维地平注射溶液，由药物丁酸氯维地平溶于一定的注射用有机溶剂中而得，临床使用时，通过少量乳剂介导，用常用输液稀释后，静脉滴注，用于口服药物治疗无效的高血压患者的急症治疗。本静脉给药系统，大大减少了乳剂的输入，降低了大量乳剂输入给机体带来的可能危害；且由于乳剂用量的减少，也可降低乳剂中不溶性“颗粒”进入体内的机会。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统及其制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate，Cleviprex)是一种L-型超短效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)，可选择性地作用于全身阻力血管，降低平均动脉压，而对静脉容量血管几乎无作用，临床上用于口服药物治疗无效的高血压患者的急症治疗。
丁酸氯维地平的理化性质和药理特性比较独特，明显不同于现有的二氢吡啶类药物。其主要特点表现在：超短的药物体内寿命；特殊的药效学作用和良好的药物稳定性，这些特点决定其适宜于临床使用的制剂，只能是注射制剂。
(1)超短的药物体内寿命：丁酸氯维地平为酯类药物，易被血液和组织中的酯酶水解、代谢，水解为无活性代谢物。丁酸氯维地平的初始相半衰期约仅为1分钟，终未相半衰期不超过15分钟，其在体内驻留时间特短。超短的药物体内寿命，决定了丁酸氯维地平适合于临床使用的药物剂型，只能为注射制剂，尤其是静脉注射制剂。因为只有注射制剂，才能迅速进入体内，在体内达到一定的有效药物剂量，并产生相应的疗效。(2)特殊的药效作用：丁酸氯维地平主要用于高血压急症的治疗与控制，但是在治疗过程中，血压控制的程度和控制血压下降的速度对愈后有极大的影响。根据剂量与药效的关系，为了取得极好的治疗效果，必须有效地控制与调节药物进入体内的剂量和速度，而只有注射制剂，尤其是静脉注射制剂，才具有此特点。(3)良好的药物稳定性：丁酸氯维地平的药物稳定性，尤其是对光的稳定性，明显优于现有的二氢吡啶类药物，决定其制备注射制剂的适宜性。
但是，丁酸氯维地平为水极难溶性药物，比现有二氢吡啶类药物的溶解度更低，其溶解度是现有二氢吡啶类药物的1/100～1/1000。制备注射制剂，尤其是可供静脉注射的注射制剂，非常困难。由于水中溶解度太小，无法采用如德国Bayer公司研制生产的尼莫地平注射液和硝苯地平注射液的方法，即用可注射有机溶剂作为助溶剂，溶解药物，然后再分散至5％葡萄糖注射液等常用输液中的方法来制备丁酸氯维地平的注射液。
为了克服丁酸氯维地平的溶解度问题，美国Medicine公司将其制备为可供注射的载药乳剂。丁酸氯维地平载药乳剂，商品名
由Medicine公司于2008年8月首次在美国成功上市。该制剂由注射用大豆油、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和注射用水组成，规格为：25mg/50ml和50mg/100ml(
药品说明书，FDA，http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2008/022156s000_Lbl.pdf)。丁酸氯维地平静脉注射乳剂的原料药和制剂的专利均由原研单位阿斯特拉(Astra)申请，相关专利为WO9512578和WO9513066，相应的中国专利为CN1137269和CN1136774，其中在制剂专利WO9513066(CN1136774)中，明确表述其制备方法为：以大豆油为油相，卵磷脂为乳化剂，药物溶于油相中，与含适量等渗调节剂甘油的注射用水，高速剪切制得初乳，然后经高压均化器均质，制得乳剂。用0.45μm的滤膜过滤后，灌装，充填惰性气体氮气，加塞，封口，制得。
但是，该制剂在制剂学上存在较严重的缺陷，进而给临床用药埋下严重的安全隐患，具体表现在：
(1)该制剂必须冰箱低温贮存，运输与贮存极不方便：虽然丁酸氯维地平为热稳定性药物，但可能由于其理化性质的原因与乳剂相容性较差，药品说明书指出，丁酸氯维地平载药乳剂平时必须贮存于2～8℃的冰箱中，但又不可冷冻，若室温复温后则不可再次冷藏，而在室温(25℃)条件下放置，该制剂的贮存期不超过2个月。Medicine公司的专利WO2010/014727(相应的中国专利为CN102170786)指出，为了增加制剂的稳定性，必须在制剂生产阶段和贮存阶段严格控制温度，分别必须控制在25℃与5℃以下。
(2)该制剂安全性有缺陷：由于该制剂是以大豆油为油相，卵磷脂为乳化剂的载药乳剂，易受光、氧等环境因素影响而氧化分解，表现为脂质过氧化和溶血磷脂含量增加等；尤其是脂质过氧化被认为是心血管疾病、炎症和癌症的潜在诱因，并可造成组织和器官的损害，是临床用药上一个比较严重的安全隐患。
(3)临床使用不方便：
药品说明书指出，该制剂不能再进一步稀释，而该制剂的用量为2ml(1mg)/小时～32ml(16mg)/小时，由于给药速度过于缓慢，在临床上基本无法操作。因此，在临床上必须通过“特殊的可精密调节剂量的输液装置(an infusion device)”，与其它大容量液体配合应用(
药品说明书)，这给临床使用带来很大不便。
(4)大量乳剂的输入体内，有可能对机体产生不利的影响：假若为了长时间地有效地控制血压，则必须长时间不间断地大剂量地输入药物，必然将导致大量的乳剂输入体内。虽然乳剂的输入体内是相对比较安全的，但大剂量的乳剂输入体内，必然会加重肝、肾和心脏的负担，对固有肝、肾及心血管疾病非常不利。另一方面，作为微粒制剂的载药乳剂，在体内易被肝、脾、肺等器官的内皮细胞吞噬、沉淀，进而危害机体的免疫系统的功能；而
中含有大量的注射用大豆油(20％，v/w)，大豆油的主要成分为长链甘油三酯，其被肝、脾、肺等器官摄取并危害机体的可能性更大。
(5)乳剂制备过程中有可能引入其它不溶性颗粒，产生用药安全隐患：由于在载药乳剂制造过程中，必须使用高速剪切、高压均质等高强度、高压力的设备，有可能造成设备材料的破损脱落。在美国就因在制剂中发现脱落的“惰性不锈钢颗粒”，有11个批次的丁酸氯维地平注射乳剂被美国FDA召回(http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm194585.htm，国际药学研究杂志，2010年8月，37(4)：256)。
针对现有丁酸氯维地平静脉注射乳剂所存在的稳定性、安全性方面的问题，研究人员业已做出了一定努力。为了增加制剂的稳定性，减少光、氧对等环境因素对制剂稳定性的影响，美国Medicine公司在制剂的制备阶段控制生产温度，在贮存阶段控制贮存温度，分别严格控制为25℃、5℃以下，以达到增加制剂稳定性的目的，并为此申请了专利WO2010/014727(相应的中国专利为CN102170786)；并且Medicine公司不仅在制剂中充填惰性气体，且在乳剂的制备阶段，就用氮气覆盖保护，而且为了进一步减少环境因素对制剂稳定性的影响，减少制剂的氧化分解，选用有色、不透明材料包装制剂，以减少光的暴露，并为此申请了专利WO2010/014234(相应的中国专利为CN102186351)。
中国的科研人员在增加丁酸氯维地平静脉注射乳剂稳定性、提高制剂的安全性方面也做了大量工作，如汤毅等(中国专利CN101791311)为了增加丁酸氯维地平静脉注射乳剂的稳定性，减少乳剂的脂质过氧化，在乳剂中加用了抗氧化剂，如维生素E等；同样，杨波等(中国专利CN101780036)在制剂中加入了金属络合剂和防腐剂，以增加丁酸氯维地平脂质微球的稳定性。
另一方面，
丁酸氯维地平静脉注射乳剂其油相采用大豆油，大豆油属于长链甘油三酯，即长链油，由于长链甘油三酯容易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能，而中链甘油三酯(MCT)不易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积。为此黄海等(中国专利CN102000027)选用中长链注射用油(即长链油和中链油的混合物)代替大豆油制备丁酸氯维地平静脉注射乳剂，以提高体内用药的安全性；王凌等(中国专利CN102228434)甚至直接选用中链甘油三酯来代替大豆油，以减少药物在肝、脾、肺等器官摄取，减轻药物对相应脏器的损害。
但是上述研究工作不能从根本上解决制剂所存在的稳定性、安全性方面的问题。因为仅仅从制备乳剂、改变贮存条件来增加乳剂的稳定性，不可能彻底解决乳剂的稳定性问题；同样，仅仅是改变注射用油分子链的长短，也不能彻底解决乳剂在肝、脾等脏器的摄取问题；在体内，作为微粒制剂的载药乳剂必被MPS识别、吞噬，而被肝、脾等脏器摄取。
总之，目前尚无一种稳定性好、肝脾等脏器摄取少、临床用药安全性强的丁酸氯维地平静脉注射制剂。
发明内容
本发明的目的在于制备一种稳定性好、肝脾等脏器摄取少、临床用药安全性强的丁酸氯维地平静脉给药系统。
本发明人在制剂实践中，意外地惊喜发现将药物丁酸氯维地平制备为乳剂介导型静脉注射给药系统，可有效地克服或改善现有制剂的不足，增加临床用药的安全性和有效性。具体的技术方案是将丁酸氯维地平以溶液的形式贮存于注射用有机溶剂中，临床使用时，通过少量乳剂介导，用常用输液稀释后，静脉滴注，用于口服药物治疗无效的高血压患者。本静脉给药系统，大大减少了乳剂的输入，降低了因大量乳剂输入而给机体带来的可能危害；另外，由于在乳剂制备过程中，有可能引入某些不溶性“颗粒”，随着乳剂用量的减少，也降低了这些不溶性“颗粒”进入体内的机会。
本发明提供了一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，抛开了单纯乳剂的概念，由主制剂与辅助乳剂两部分组成。
其中主制剂为：丁酸氯维地平注射溶液，由药物、pH调节剂和注射用有机溶剂组成，制剂各组分的配比如下：
优选方案为：
最优选方案为：
组分 含量％(W/V)
药物 5
注射用有机溶剂 余量；
其中，药物为丁酸氯维地平游离药物或其可接受的盐，包括可能由无机碱、无机酸制备的盐，或由有机碱、有机酸制备的盐，优选其游离药物。
注射用有机溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇等中的一种或几种，选优聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种或几种，最优选聚乙二醇400。
pH调节剂选自醋酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、盐酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙二胺四乙酸、乳酸等中的一种或几种，但并不仅限此，优选柠檬酸、乳酸。
主制剂丁酸氯维地平药物注射溶液每支灌装量为0.5ml～20ml，其中优选1ml～10ml；pH值为1～10，其中优选pH值为3～8。
辅助乳剂为用于静脉注射的脂肪乳剂，其各组分的配比如下：
辅助乳剂组分的优选配比如下：
辅助乳剂组分的最优配比如下：
其中，注射用油选自大豆油、辛癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油二酯、鱼油、玉米油、菜籽油、橄榄油、莪术油、灵芝孢子油、大蒜油、灯盏花素油、红花油等中的一种或几种，优选大豆油、辛癸酸甘油三酯、鱼油中的一种或多种，最优选大豆油、辛癸酸甘油三酯的混合物，比例为1∶1；
乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188中的一种或几种，优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂一种或两种，最优选蛋黄卵磷脂；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种，优选甘油；
pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠中的一种或两种。辅助乳剂其包装每支灌装量为1ml～50ml，优选5ml～20ml。
其中主制剂与辅助乳剂的用量比为1∶2～20(V∶V)，优选1∶2.5～10(V∶V)。
本发明所提供的静脉注射给药系统，其主制剂丁酸氯维地平药物注射溶液的制备方法为：将丁酸氯维地平溶于适当的注射用有机溶剂中，通过某种助溶手段(如：加热搅拌或超声等)，使完全溶解。再加入适量的pH调节剂，控制pH值。经0.05％～1％针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，灌装，封口，灭菌，即得。
本发明所提供的静脉注射给药系统，其辅助乳剂为专用辅助乳剂。专用辅助乳剂的制备方法为：将注射用油加热至60～80℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，为油相；将等渗调节剂加入适量注射用水中，加热至60～80℃搅拌溶解，为水相；将油相和水相在60～80℃温度下混合，剪切乳化5～30min，转速5000～25000rpm，得初乳。再将初乳进一步乳化后，加注射用水定容，用pH调节剂调节pH，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。
本发明所提供的静脉注射给药系统，其辅助乳剂为也可为市售静脉注射用的营养脂肪乳，包括脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳注射液、结构脂肪乳注射液和ω-3鱼油脂肪乳注射液等，优选中/长链脂肪乳注射液。
乳剂介导型丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其给药方式为：临床使用时，药物注射溶液先用辅助乳剂稀释，再用临床常用输液稀释后，即可按临床常规静脉滴注给药，其中，药物注射溶液用乳剂稀释时，既可以将药物溶液注入辅助乳剂中进行稀释，也可以将辅助乳剂注入药物注射溶液中进行稀释。临床常用输液可以为5％葡萄注射液、0.9％氯化钠注射液等，但不限于此。
乳剂介导型丁酸氯维地平静脉注射给药系统，可以为单独包装的药物注射溶液和辅助乳剂，也可为两者的组合包装，其中优选两者的组合包装。在临床使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，然后再用常用输液稀释。在临床使用时，也可取药物注射溶液1支，用适量的市售静脉注射用的营养脂肪乳稀释，然后再用常用输液稀释。
本发明所述的丁酸氯维地平静脉注射给药系统，具有下列特点：
(1)增加了制剂的稳定性，无需冰箱低温贮存，方便了药物的运输与贮存：在本系统中，主制剂丁酸氯维地平注射溶液为，药物丁酸氯维地平通过一定的助溶手段，溶于适当的注射用有机溶剂中而得。无需惰性气体保护，无需避光保存，无需低温冷藏，即非常稳定，并可长期贮存；尤其当药物浓度为5％时，初步稳定性考察表明，制剂含量稳定可靠，几乎无分解，完全符合注射剂药用要求(参见实施例27)。另外作为辅助乳剂也无需冰箱低温贮存，因此本发明增加了制剂的稳定性，无需冰箱低温贮存，方便了药物的运输与贮存。
(2)极大降低乳剂输入量，增加了用药的安全性：本给药系统仅在临床用药前，用少量乳剂稀释，再用常用输液稀释，即可满足临床常规静脉注射的需要。乳剂量仅为原制剂的1/5～1/20，大大减少了乳剂的输入，从而降低因大量乳剂输入而给机体带来的危害，极大提高了用药的安全性，主要表现在：①首先，通过降低乳剂的输入，降低了微粒对免疫器官如肝、脾、肺损害；②其次，通过降低乳剂的输入，从而降低了乳剂中脂质过氧化和溶血磷脂对机体的损害，如诱导发生心血管疾病、炎症和癌症等；③另外，由于在乳剂制备过程中，有可能引入某些不溶性“颗粒”，通过降低乳剂的输入，从而也降低了乳剂中可能的不溶性“颗粒”进入体内的机会，从而增加了用药的安全性。
(3)方便临床使用：本发明在临床使用时，用少量乳剂介导后，即可用常用静脉输液任意稀释，获取任意合适的给药浓度。通过配制不同的药物浓度和在输液时调节给药速度，可以任意调节给药剂量，而无需“特殊的可精密调节剂量的输液装置”，临床给药方式更加灵活方便、给药剂量更加准确可控。
(4)载药量高：由于美国Medicine公司原制剂为载药乳剂，为不稳定体系，0.5mg/mL的载药量已基本是其最大载药量，
药品说明书明确指出，室温下该制剂的有效期不超过2个月，在此基础上再增加载药量稳定性就会下降(参见实施例30)；而在本系统中，药物丁酸氯维地平溶于并贮存于适当的注射用有机溶剂中，载药可达200mg/mL，仅在临床药用前，用少量乳剂稀释后，再用常用输液稀释，完全可以满足临床常规静脉注射的需要。制剂载药量高不仅给制剂工艺而且给临床使用均带来便利性。
(5)制剂工艺简单：本制剂分别制备了药物注射溶液和辅助乳剂，避免了美国Medicine公司在制备
产品过程中：①需要将药物溶解在油中(在油中药物较难溶解)，②需要大量的大豆油(
中含20％大豆油)，③需要严格控制生产温度25℃以下(Medicine公司的专利WO2010/014727)。因此，与美国Medicine公司
相比，本制剂工艺简单。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于1000ml的聚乙二醇200中，加热搅拌使完全溶解，用酒石酸调节pH值至4.0，加入1g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯1000g、大豆油1000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄卵磷脂120g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水7500ml，加入甘油225g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至10000ml，用盐酸溶液调节pH值至5.0，0.45μm微孔滤膜过滤，10ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例2：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平200g于1000ml的聚乙二醇200中，加热搅拌使完全溶解，用醋酸调节pH值至3.0，加入10g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯2000g、大豆油2000g，水浴加热至80℃，加入注射用蛋黄卵磷脂240g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水1400ml，加入甘油450g，搅拌使溶解，加热至80℃，得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速15000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至10.0，0.45μm微孔滤膜过滤，20ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用0.9％氯化钠注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例3：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于500ml的聚乙二醇300中，超声使完全溶解，用盐酸调节pH值至1.0，加入1g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装0.5ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用大豆油50g、注射用大豆卵磷脂5g，水浴加热至60℃，得油相；取注射用水700ml，加入甘油22.5g，剪切使溶解，搅拌使溶解，加热至60℃，得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化30min(转速5000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥5000psi)，并用注射用水定容至1000ml，用柠檬酸溶液、氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，0.45μm微孔滤膜过滤，1ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例4：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平200g于20000ml的聚乙二醇300中，超声使完全溶解，用柠檬酸和乳酸调节pH值至5.5，加入10g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装20ml，封口，121℃30min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：取注射用大豆油、辛癸酸甘油三酯各1250g，与生育酚1.5g，混匀，于水浴加热至70℃以上，加入注射用大豆卵磷脂600g，高速剪切使溶解，为油相。取注射用水38000ml，加入甘油1130g，水浴加热至70℃以上，搅拌均匀，为水相。在70℃条件下，混合水相与油相，并高速剪切乳化20min(转速约为8000转/min)，得初乳。初乳用高压均质机进一步乳化(压力约为25000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液调节pH值至9.0，0.45μm微孔滤膜过滤，50ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例5：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于1000ml的聚乙二醇400中，加热搅拌使完全溶解，用柠檬酸调节pH值至5.0，加入2g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用橄榄油450g、莪术油50g，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄卵磷脂150g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水4000ml，加入山梨醇110g，搅拌使溶解，加热至65℃，得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10min(转速8000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，并用注射用水定容至5000ml，用氢氧化钠溶液、酒石酸溶液调节pH值至8.4，0.45μm微孔滤膜过滤，5ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用0.9％氯化钠注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例6：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平100g于2000ml的聚乙二醇400中，加热搅拌使完全溶解，用磷酸调节pH值至4.5，加入2g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装2ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用鱼油2250g，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄卵磷脂180g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水10500ml，加入甘油340g、泊洛沙姆18830g，搅拌使溶解，加热至60℃，得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，并用注射用水定容至15000ml，用盐酸溶液、苹果酸溶液调节pH值至7.5，0.45μm微孔滤膜过滤，15ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例7：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于1000ml的聚乙二醇600中，用乙二胺四乙酸调节pH值至6.0，加热搅拌使完全溶解，加入3g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用大豆油250g，菜籽油250g，混匀，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄卵磷脂100g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水4000ml，加入甘油110g，搅拌使溶解，加热至75℃，得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10min(转速5000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至5000ml，用氢氧化钠溶液、醋酸溶液调节pH值至8.5，0.45μm微孔滤膜过滤，5ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例8：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于2000ml的聚乙二醇600中，加热搅拌使完全溶解，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节pH值至10.0，加入3g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装2ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用大豆油1500g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄卵磷脂250g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水3500ml，加入甘油113g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至5000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，0.45μm微孔滤膜过滤，5ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例9：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于10000ml聚乙二醇600、10000ml聚乙二醇200的混合溶剂中，超声使完全溶解，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节pH值至7.0，加入10g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装20ml，封口，121℃30min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用大豆油2250g、灵芝孢子油125g、大蒜油125g，混匀，水浴加热至75℃，加入生育酚10g、注射用蛋黄卵磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水40000ml，加入甘油1100g，甘露醇50g，搅拌使溶解，加热至75℃，得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15min(转速15000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥18000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液调节pH值至4.0，0.45μm微孔滤膜过滤，50ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
包装与使用：将上述药物注射溶液与辅助乳剂分别包装，使用时，取1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用0.9％氯化钠注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例10：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于5000ml聚乙二醇300、5000ml聚乙二醇600的混合溶剂中，超声使完全溶解，用碳酸氢钠调节pH值至7.5，加入10g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装10ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用玉米油4000g，水浴加热至70℃，加入注射用大豆卵磷脂100g、注射用蛋黄卵磷脂100g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水14000ml，加入甘油450g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至20000ml，用盐酸溶液调节pH值至6.5，0.45μm微孔滤膜过滤，20ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例11：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平2g于400ml丙二醇、1600ml聚乙二醇300中，加热搅拌使完全溶解，用碳酸钠调节pH值至9.0，加入2g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用鱼油3000g，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄卵磷脂240g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水14000ml，加入甘油450g，加入泊洛沙姆188 50g，搅拌使溶解，加热至75℃，得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10min(转速18000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，0.45μm微孔滤膜过滤，10ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例12：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平4g于400ml乙醇、1600ml聚乙二醇600混合溶剂中，加热搅拌使完全溶解，用柠檬酸钠调节pH值至8.5，加入2g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃15min热压灭菌，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用大豆油3500g、灯盏花素油500g，水浴加热至65℃，注射用蛋黄卵磷脂240g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水14000ml，加入甘油450g，搅拌使溶解，加热至65℃，得水相；将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，0.45μm微孔滤膜过滤，10ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用0.9％氯化钠注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例13：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平5g于2000ml丙二醇中，加入8000ml的聚乙二醇400，超声使其溶解后，用苹果酸调节pH值至6.0，加入5g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装10ml，封口，100℃热压灭菌45min，即得。
辅助乳剂的制备：取注射用大豆油3800g、红花油200g于水浴加热至70℃以上，加入注射用大豆卵磷脂240g，高速剪切使溶解，为油相。取注射用水1400ml，加入葡萄糖1000g，水浴加热至70℃以上，搅拌均匀，为水相。在70℃条件下，混合水相与油相，并高速剪切乳化20min(转速约为8000转/min)，得初乳。初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥10000psi)，并用注射用水定容至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至7.1，0.45μm微孔滤膜过滤，20ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌30min，即得。
包装与使用：将上述药物注射溶液与辅助乳剂分别包装，使用时，取1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例14：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于1000ml乙醇中，加入聚乙二醇400 4000ml，超声使其溶解后，用碳酸氢钠和碳酸钠调节pH值至8.0，加入3g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装5ml，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
辅助乳剂：市售20％中/长链脂肪乳(100ml/瓶)，广州百特侨光医疗用品有限公司生产。
使用时，抽取45ml中/长链脂肪乳将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例15：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g于400ml甘油、1600ml聚乙二醇400的混合溶剂中，加热搅拌溶解后，用乳酸调节pH值至6.0，再加入5g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装2ml，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
辅助乳剂：市售20％脂肪乳注射液(250ml/瓶)，四川科伦药业股份有限公司生产。
使用时，抽取20ml脂肪乳注射液反冲入1支药物注射溶液中，振摇并稀释均匀后，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例16：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平500g，加入聚乙二醇400 5000ml，加热搅拌使其溶解，加入30g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装0.5ml，封口，121℃热压灭菌15min，所得制剂的药物浓度为5％。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯5000g、大豆油5000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水35000ml，加入甘油1125g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液、氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，0.45μm微孔滤膜过滤，5ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例17：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平125g，加入聚乙二醇400 5000ml，加热搅拌使其溶解，加入25g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯5000g、大豆油5000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水35000ml，加入甘油1125g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，0.45μm微孔滤膜过滤，10ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例18：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平250g，加入聚乙二醇400 5000ml，加热搅拌使其溶解，加入25g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装1ml，封口，121℃热压灭菌15min，所得制剂的药物浓度为5％。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯5000g、大豆油5000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水35000ml，加入甘油1125g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液调节pH值至5.0，0.45μm微孔滤膜过滤，10ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例19：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平50g，加入聚乙二醇400 5000ml，加热搅拌使其溶解，加入25g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装2ml，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯5000g、大豆油5000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水35000ml，加入甘油1125g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，0.45μm微孔滤膜过滤，20ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用0.9％氯化钠注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例20：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液的制备：取丁酸氯维地平250g，加入聚乙二醇400 5000ml，加热搅拌使其溶解，加入25g针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，每瓶灌装0.5ml，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
辅助乳剂的制备：称取注射用辛癸酸甘油三酯5000g、大豆油5000g，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂600g，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水35000ml，加入甘油1125g，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5min(转速10000转/min)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至50000ml，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，0.45μm微孔滤膜过滤，5ml分装，充氮，封口，121℃热压灭菌15min，即得。
组合包装与使用：将上述1支药物注射溶液与1支辅助乳剂组合包装在一起，使用时，1支药物注射溶液用1支辅助乳剂稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例21：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例16中
辅助乳剂：市售20％中/长链脂肪乳注射液(250ml/瓶)，华瑞制药有限公司生产。
使用时，抽取5ml中/长链脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例22：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例17中
辅助乳剂：市售30％脂肪乳注射液(250ml/瓶)，华瑞制药有限公司生产。
使用时，抽取10ml脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例23：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例18中
辅助乳剂：市售20％结构脂肪乳注射液(250ml/瓶)，华瑞制药有限公司生产。
使用时，抽取10ml结构脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例24：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例19中
辅助乳剂：市售10％ω-3鱼油脂肪乳注射液(100ml/瓶)，华瑞制药有限公司生产。
使用时，抽取20mlω-3鱼油脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例25：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例20中
辅助乳剂：市售20％中/长链脂肪乳注射液(250ml/瓶)，辰欣药业股份有限公司。
使用时，抽取5ml中/长链脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例26：丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备
药物注射溶液：如实施例18中
辅助乳剂：市售20％中/长链脂肪乳(100ml/瓶)，广州百特侨光医疗用品有限公司生产。
使用时，抽取10ml中/长链脂肪乳注射液将1支药物注射溶液稀释，再用5％葡萄糖注射液进一步稀释后，按临床常规静脉滴注给药。
实施例27：主制剂丁酸氯维地平注射溶液的稳定性试验
用实施例18所制的样品(药物浓度为5％)，于60℃放置14天，以甲醇∶水(3∶1)为流动相，检测波长为240nm，用高效色相色谱法进行含量测定和有关物质检查，与放置日(0日)比，含量和有关物质几乎无变化。参见表1。
表1丁酸氯维地平注射溶液60℃放置14天的稳定性
主制剂丁酸氯维地平注射溶液非常稳定性，60℃放置14天，含量和有关物质几乎无变化，表明：主制剂丁酸氯维地平静脉注射溶液室温长期储存稳定，可以满足产品货架期的要求，无需冰箱冷藏储存。
实施例28：丁酸氯维地平介导乳剂的稳定性试验
取实施例18所制的丁酸氯维地平注射溶液样品1支(1ml)(药物浓度为5％)，注入相应的1支辅助乳剂(10ml)中，共10份，边注边摇。混匀后，分别于0、1、3、5、7、9、11、12hr吸取约2ml，用0.45μm的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml，用8ml异丙醇破乳后，以甲醇∶水(3∶1)为流动相，检测波长为240nm，用高效色相色谱法进行含量测定，与0时含量比，其结果见表2。
表2丁酸氯维地平介导乳剂的稳定性
丁酸氯维地平介导乳剂在12hr内稳定，含量几乎无变化。
实施例29：丁酸氯维地平稀释乳剂的稳定性试验
分别于0、1、3、5、7、9、11、12hr，吸取实施例18中5％葡萄糖注射液的稀释液、实施例19中0.9％氯化钠注射液的稀释液各2ml，分别用0.45μm的滤膜过滤，弃去初滤液，各取续滤液1ml，用8ml异丙醇破乳后，以甲醇∶水(3∶1)为流动相，检测波长为240nm，用高效色相色谱法进行含量测定，与0时含量比，其结果见表3。
表3丁酸氯维地平稀释乳剂的稳定性
丁酸氯维地平稀释乳剂在12hr稳定，完全可以满足临床输液的需要。
实施例30：丁酸氯维地平乳剂注射液的稳定性试验
照专利CN1136774中实例1及丁酸氯维地平乳剂注射液说明书中处方(
药品说明书)，按下述方法分别制备含丁酸氯维地平0.5mg/ml和1mg/ml的丁酸氯维地平乳剂注射液。
取注射用大豆油200g，水浴加热至70℃以上，加入注射用卵磷脂12g，高速剪切使溶解，加入处方量的丁酸氯维地平，继续高速剪切使溶解，为油相。取注射用水700ml，加入甘油22.5g，水浴加热至70℃以上，搅拌均匀，为水相。在70℃条件下，混合水相与油相，并高速剪切乳化10min(转速约为8000转/min)，得初乳。初乳用高压均质机进一步乳化(压力≥15000psi)，并用注射用水定容至1000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～8.0，0.45μm微孔滤膜过滤，100ml分装，即得。
将上述乳剂常温放置，分别于0、0.5、1、2、3、5、7、9、10、12日，吸取约2ml，用0.45μm的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml，用8ml异丙醇破乳后，以甲醇∶水(3∶1)为流动相，检测波长为240nm，用高效色相色谱法进行含量测定，与0时含量比，其结果见表4。
表4丁酸氯维地平乳剂注射液的稳定性
随着丁酸氯维地平乳剂注射液中丁酸氯维地平浓度的升高，丁酸氯维地平乳剂注射液的稳定性下降，如当丁酸氯维地平浓度升至1mg/ml时，其制剂稳定性预计只有约10～12天，只有10～12天稳定性的制剂，显然不能满足产品货架期的要求；而且即使是在上市药物浓度(0.5mg/ml)下，制剂也是不太稳定的，在药品说明书中明确注明：该制剂平时必须贮存于2～8℃的冰箱中，但又不可冷冻，且不能重复冷藏，而在室温(25℃)条件下放置，该制剂的贮存期不超过2个月。
但是按本发明技术方案制备的乳剂介导型丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其主制剂丁酸氯维地平静脉注射溶液室温长期储存稳定(实施例27)，可以满足产品货架期的要求，无需冰箱冷藏储存。
实施例31：乳剂介导型丁酸氯维地平静脉注射给药系统的初步药效学试验
将SHR大鼠分为三组，每组2只雌雄各一。禁食12小时，用20％乌拉坦按1.2g/kg给大鼠腹腔注射麻醉，仰卧位固定于手术台上。切开颈部皮肤，分离颈总动脉并插管，颈动脉插管并连接压力传感器；在胸骨剑突部位皮肤作一小切口，用缝合针在剑突上穿线，连接到张力传感器，右前肢及俩后肢皮下插入针型电极；传感器与安装在计算机上的多功能生物信号采集分析系统(MPA-2000型，上海奥尔科特生物科技有限公司)连接，实时监测血压。手术完成后稳定30分钟，记录基础血压；按1mg/kg/min尾静脉给药：于1、2、3、4、5、10、15、20、30min记录血压下降(与基础血压比)的百分率(按两只动物的平均值计)，其结果见表5。
实验药物溶液：取实施例21中丁酸氯维地平注射溶液1支(0.5ml)、市售20％中/长链脂肪乳注射液1瓶(250ml/瓶)(华瑞制药有限公司生产)，抽取乳剂5ml反冲注入丁酸氯维地平注射溶液中，振摇混匀后，再用5％葡萄糖注射液稀释至50ml，药物浓度为：1mg/ml。
阳性药物溶液：取实施例30中药物浓度为1mg/ml的丁酸氯维地平乳剂注射液。
阴性药物溶液：取市售20％中/长链脂肪乳注射液(华瑞制药有限公司生产)。
表5初步药效学试验
本发明乳剂介导型丁酸氯维地平静脉注射给药系统的药效，不低于丁酸氯维地平乳剂注射液。
Claims (18)
1.一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，由主制剂与辅助乳剂两部分组成，其中主制剂为丁酸氯维地平注射溶液，各组分的配比如下：
其中，药物为丁酸氯维地平游离药物或其可接受的盐；
注射用有机溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或几种；
pH调节剂选自醋酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、盐酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙二胺四乙酸、乳酸中的一种或几种；
辅助乳剂为用于静脉注射的脂肪乳剂，各组分的配比如下：
其中，注射用油选自大豆油、辛癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油二酯、鱼油、玉米油、菜籽油、橄榄油、莪术油、灵芝孢子油、大蒜油、灯盏花素油、红花油中的一种或几种；
乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188中的一种或几种；
等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种；
pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于所述主制剂的各组分的配比如下：
其中，药物为丁酸氯维地平的游离药物；
注射用有机溶剂选自聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种或几种；
pH调节剂为柠檬酸或乳酸。
3.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于所述辅助乳剂的各组分的配比如下：
其中，注射用油选自大豆油、辛癸酸甘油三酯、鱼油中的一种或多种；
乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其组合；
等渗调节剂为甘油；
pH调节剂为盐酸、氢氧化钠或其组合。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于所述主制剂的各组分的配比如下：
组分 含量％(W/V)
药物 5
注射用有机溶剂 余量
其中注射用有机溶剂为聚乙二醇400。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于所述辅助乳剂的各组分的配比如下：
其中，注射用油为大豆油∶辛癸酸甘油三酯为1∶1的混合物；
乳化剂为蛋黄卵磷脂；
等渗调节剂为甘油；
pH调节剂为盐酸、氢氧化钠或其组合。
6.根据权利要求4所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于所述辅助乳剂的各组分的配比如下：
其中，注射用油为大豆油∶辛癸酸甘油三酯为1∶1的混合物；
乳化剂为蛋黄卵磷脂；
等渗调节剂为甘油；
pH调节剂为盐酸、氢氧化钠或其组合。
7.根据权利要求1至6任一所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于其中的主制剂包装每支灌装量为0.5ml～20ml，辅助乳剂包装每支灌装量为1ml～50ml。
8.根据权利要求7任一所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于其中的主制剂包装每支灌装量为1ml～10ml，辅助乳剂包装每支灌装量为5ml～20ml。
9.根据权利要求1至8任一所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于主制剂与辅助乳剂的用量比为1∶2～20(V∶V)，优选1∶2.5～10(V∶V)。
10.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于其中的辅助乳剂可以为配套的专用辅助乳剂，或市售静脉注射用的营养脂肪乳，其中优选配套的专用辅助乳剂。
11.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于其中的辅助乳剂也可为市售静脉注射用的营养脂肪乳。
12.根据权利要求1或10所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于其中所选用的市售静脉注射用的营养脂肪乳为脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳注射液、结构脂肪乳注射液或ω-3鱼油脂肪乳注射液，其中优选中/长链脂肪乳注射液。
13.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于临床使用时主制剂用辅助乳剂稀释，再用临床常用输液稀释后，即可按临床常规静脉滴注给药。
14.根据权利要求12所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于临床常用输液为5％葡萄注射液或0.9％氯化钠注射液。
15.根据权利要求1所述的一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统，其特征在于临床使用时，将主制剂注入辅助乳剂中进行稀释，或者将辅助乳剂注入主制剂中进行稀释，然后再用常用输液稀释。
16.一种如权利要求1所述的丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备方法，其特征在于，其中主制剂的制备方法为：将丁酸氯维地平溶于适当的注射用有机溶剂中，通过助溶手段使完全溶解；如需控制pH值，用pH调节剂调节pH；经0.05％～1％针用活性炭吸附处理后，用3号垂熔滤器粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，经中检合格后，灌装，封口，灭菌，即得；
其中辅助乳剂的制备方法为：将注射用油加热至60～80℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，为油相；将等渗调节剂加入适量注射用水中，加热至60～80℃搅拌溶解，为水相；将油相和水相在60～80℃温度下混合，剪切乳化5～30min，转速5000～25000rpm，得初乳；再将初乳进一步乳化后，加注射用水定容，用pH调节剂调节pH，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。
17.根据权利要求16所述的丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备方法，其特征在于，其中主制剂制备中的助溶手段为加热搅拌或超声。
18.根据权利要求16或17所述的丁酸氯维地平静脉注射给药系统的制备方法，其特征在于，主制剂和辅助乳剂为单独包装或组合包装。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN103110580A (zh) * | 2013-02-20 | 2013-05-22 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
| CN109602704A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-04-12 | 广东嘉博制药有限公司 | 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺 |
| CN117899054A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-19 | 药侠谷(北京)医药文化有限公司 | 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101780036A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-07-21 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| CN102228443A (zh) * | 2011-07-01 | 2011-11-02 | 四川大学 | 丁酸氯维地平微球及其制备方法 |
| CN102274176A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101780036A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-07-21 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| CN102228443A (zh) * | 2011-07-01 | 2011-11-02 | 四川大学 | 丁酸氯维地平微球及其制备方法 |
| CN102274176A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110580A (zh) * | 2013-02-20 | 2013-05-22 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
| CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
| CN109602704A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-04-12 | 广东嘉博制药有限公司 | 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺 |
| CN117899054A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-19 | 药侠谷(北京)医药文化有限公司 | 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途 |
| CN117899054B (zh) * | 2024-03-15 | 2024-05-28 | 药侠谷(北京)医药文化有限公司 | 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途 |
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