CN102228443A

CN102228443A - 丁酸氯维地平微球及其制备方法

Info

Publication number: CN102228443A
Application number: CN 201110182482
Authority: CN
Inventors: 王凌; 蒋学华
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2011-11-02

Abstract

本发明涉及一种制备丁酸氯维地平微球的方法，所述方法包括以下步骤：（1）将选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体溶于有机溶剂中，得到载体浓度为5%至50%的有机溶液；（2）将丁酸氯维地平与上述载体有机溶液混合，其中丁酸氯维地平与载体的质量比为1:60至1:5；（3）将上述包含丁酸氯维地平和载体的有机相加入到含有渗透压调节剂和表面活性剂的水相中，使得有机相与水相的体积比为1:200~1:5，经充分乳化，得到水包油型乳液；（4）使所得乳液的有机溶剂挥发，并经任选的过滤、洗涤和干燥步骤，得到丁酸氯维地平微球。本发明还涉及包含丁酸氯维地平的微球制剂，其包含丁酸氯维地平、选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体、渗透压调节剂和表面活性剂。

Description

丁酸氯维地平微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及丁酸氯维地平微球及其制备方法。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病。在中国，18岁以上人群中，有18.8%有高血压倾向。据不完全统计，中国目前至少有高血压患者1.6亿人。医学研究表明：收缩压/舒张压没升高10/10mmHg，患者心血管疾病死亡的风险就会相应增大一倍。

平稳的血压控制在多种疾病的临床条件下都是至关重要的。在许多严重的临床情况下，例如在进行心脏手术、脑部手术、矫形手术或纤维手术的大多数患者中，可调整的血压控制具有很大的重要性。在这些情况下，往往最重要的是要迅速地、安全地将血压降低到某一预定水平，并将其维持某一预定的时间，然后使其迅速恢复正常。在上述医疗情况下，关键要在给予最小注射量的条件下同时达到保证病人安全和降压的双重需要。另外，快速有效地控制高血压急症，对阻止永久性的终末期器官衰竭十分重要。快速降压的同时需要注意防止血压过低引起的灌注不足和局部缺血。然而，对于已出现器官衰竭迹象或无法口服药物的危重病人，必须通过静脉给予降压药物。

目前临床上用于控制重症病人血压的药物中，并没有一种可兼顾血管选择系、输液过程中迅速起效、迅速结束以及物静脉注射毒性的要求。因此，开发研制一种药物浓度适宜、能迅速降低并精确控制血压的药物制剂具有重要意义。

丁酸氯维地平（clevidipine butyrate），化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一种短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其结构式如下：

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丁酸氯维地平是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。由AstraZeneca公司研制，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。其具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。专利CN1072934公开了将丁酸氯维地平制成静脉注射乳剂的方法，该注射乳剂在成年心脏手术患者及术后治疗中均有很好的降压效果，而且起效快。但临床实践发现，丁酸氯维地平注射乳剂主要依据患者的血压反应和目标血压通过滴注速度调节来控制血压变化。给药过程中人为调节因素的不均一性、快速释药和药物的全身性作用可能是导致应用期间全身性低血压、反射性心动过速和反弹性高血压等不良反应的重要原因。此外，已上市的丁酸氯维地平注射乳剂处方主要由注射用油、磷脂、甘油和水组成，需要在低温条件下冷藏防止，贮存过程中的温度变化（例如冷藏-室温-冷藏）容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至出现局部破乳浮油等现象。

因此，现有技术中仍迫切需要提供一种替代性的丁酸氯维地平药物产品，其能够同时兼顾快速起效、精确控制血压、降低不良反应等需要，并且具有更高的贮存稳定性，或者可满足上述要求中的至少一项。

发明内容

本发明人经过多次试验，意外地发现，通过提供丁酸氯维地平微球可实现上述目的。本发明的制备丁酸氯维地平微球的方法在于采用聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）等生物可降解材料，并以含有渗透压调节剂（例如醇、氨基酸、蛋白质、水溶性氨基酸盐、糖、肽，或者它们的衍生物或其混合物等）和表面活性溶液（如吐温-80、月桂基硫酸钠或油酸钠等）的水相作为分散介质，通过乳液溶剂蒸发法，在机械搅拌或高速剪切作用下制备除了丁酸氯维地平微球。所述微球形态圆整，粒径通常在1微米至100微米的范围内，载药量通常可达1.0%以上，包封率在70%以上。

具体而言，在本发明的一个方面，提供了一种制备丁酸氯维地平微球的方法，包括以下步骤：

（1）将选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体溶于有机溶剂中，得到载体浓度为5%至50%的有机溶液；

（2）将丁酸氯维地平与上述载体有机溶液混合，其中丁酸氯维地平与载体的质量比为1:60至1:5；

（3）将上述包含丁酸氯维地平和载体的有机相加入到含有渗透压调节剂和表面活性剂的水相中，使得有机相与水相的体积比为1:200~1:5，经充分乳化，得到水包油型乳液；以及

（4）使所得乳液的有机溶剂挥发，并经任选的过滤、洗涤和干燥步骤，得到丁酸氯维地平微球。

制备有机相（油相）的有机溶剂优选自二氯甲烷（DCM）、或者二氯甲烷与乙醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，其中，二氯甲烷与乙醇或乙酸乙酯的体积百分比可为65~100：0~35。

水相为含有渗透压调节剂和表面活性剂的溶液。其中，本发明人经过实验发现，在水相中添加渗透压调节剂，对于改进丁酸氯维地平微球产品的分散性能特别有利。所述渗透压调节剂包括醇、氨基酸、蛋白质、水溶性氨基酸盐、糖、肽，或者它们的衍生物或其混合物。可用于本发明方法中的表面活性剂优选自吐温-80、月桂基硫酸钠或油酸钠。

另外，本发明水相中还可含有调节pH的物质，并且所述水相的pH值在3.5至10.0的范围内。例如。所述调节pH的物质可以为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或其缓冲盐。

上述步骤3中的乳化可采用多种方式实现，例如但不限于采用机械搅拌或高速剪切来实现。

在另一方面，本发明还涉及丁酸氯维地平微球，其包含：丁酸氯维地平，选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体，渗透压调节剂和表面活性剂。

在更具体的一方面，本发明还涉及利用本发明的上述制备方法制得的丁酸氯维地平微球。

具体实施方式

以下将详细描述本发明的具体实施方案。然而，应当理解，虽然以下的详细描述和具体实施例表明了本发明优选的实施方案，但它们仅是以举例说明的方式给出的，对于本领域技术人员而言，根据这些详细描述，在本发明精神和范围内的各种变化、改动和改进将显而易见。

在一个实施方案中，本发明提供了一种制备丁酸氯维地平微球的方法，其包括以下步骤：

在其中的一个具体实施方案中，所述载体选自聚乳酸（PLA）；在另一个实施方案中，所述载体选自聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）；在又一个实施方案中，所述载体选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）。

在一个优选实施方案中，上述载体的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵。

在另一个优选的实施方案中，所述载体在有机溶剂中的浓度为1%至70%，优选5%至50%，更优选10%至40%。

上述步骤2中，丁酸氯维地平与载体的质量比通常为1:80至1:8，优选1:60至1:5，更优选1:50至1:5。

步骤1中的有机溶剂优选自二氯甲烷（DCM）、或者二氯甲烷与乙醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，其中，二氯甲烷与乙醇或乙酸乙酯的体积百分比可为65~100：0~35。

在本发明的上述方法中，步骤3中的水相包含渗透压调节剂和表面活性剂。特别地，渗透压调节剂的添加对于改进丁酸氯维地平微球产品的分散性能特别有利。所述渗透压调节剂包括醇、氨基酸、蛋白质、水溶性氨基酸盐、糖、肽，或者它们的衍生物或其混合物。更具体而言，所述渗透压调节剂包括多元醇例如丙三醇、乙二醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、卫矛醇；一元醇特别是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；氨基酸特别是氨基乙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；水溶性氨基酸盐特别是氨基乙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的酸或碱金属盐；单糖例如木糖、核糖、2-脱氧核糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖或海藻糖；二糖例如麦芽糖、纤维二糖、乳糖或蔗糖；寡糖例如麦芽三糖、蜜三糖或水苏糖；糖衍生物例如葡萄糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸。其中特别优选的一种渗透压调节剂是甘露醇。

本发明的表面活性剂其主要作用是通过在油-水界面上吸附，从而降低界面能。可用于本发明的表面活性剂包括例如，非离子或阴离子乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚；合适的分散剂为非离子和/或离子物质，例如选自醇POE和/或POP醚、酸和/或POP或POE酯、烷基-芳基和/或POP或POE醚、脂肪和/或POP-POE加合物、POE和/或POP多元醇衍生物、POE和/或POP/山梨聚糖或糖加合物、烷基或芳基硫酸盐、磺酸盐和磷酸盐或相应的PO醚加合物。此外，合适的低聚物或聚合物，例如基于单独的乙烯单体、丙烯酸、EO和/或PO或者其与例如（多元）醇或（多元）胺的结合。还可以使用木素及其磺酸衍生物、普通和改性的纤维素、芳香族和/或脂肪族磺酸以及它们与甲醛的加合物。本发明中特别优选的表面活性剂是吐温-80、月桂基硫酸钠或油酸钠。

在本发明的微球制备方法中，所述活性成分丁酸氯维地平与载体的质量比为1:80至1:5，优选1:60至1:5。

在本发明的微球制备方法中，所述有机相与水相的体积比通常为1:200~1:5，特别是1:100~1:5倍。

在本发明方法的步骤3中，所述乳化可通过本领域技术人员众所周知的方法来实现，例如但不限于通过机械搅拌或高速剪切作用来实现。

在本发明方法的步骤3中，所述水相优选pH值为3.5至10.0的范围内，其可通过其中含有调节pH的物质的来实现。所述调节pH的物质可以为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或其缓冲盐。具体的酸或碱或其缓冲盐是本领域技术人员所熟知的。

利用本发明的方法，可以得到粒径范围通常为1微米至100微米的丁酸氯维地平微球。

在本发明的第二个方面，提供了丁酸氯维地平微球，其包含：丁酸氯维地平，选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体，以及渗透压调节剂和表面活性剂。

应当明确的是，本发明的丁酸氯维地平微球还可任选地含有除上述成组以外的组分，例如赋形剂和/或添加剂等。

本发明的微球优选供注射施用，特别优选供静脉注射施用。因此，本发明的微球还可任选地包含注射剂中所常规采用的一些赋形剂和/或载体，例如防腐剂、抗菌剂、脱色剂等。

在本发明的另一方面，提供了所述丁酸氯维地平在制备用于预防或治疗高血压的药物组合物中的用途。其中，所述药物组合物可以是药物制剂产品形式，还可以是制备药物制剂产品的中间体形式。所述药物组合物包含本发明中的丁酸氯维地平微球和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。此外，所述药物组合物还可另外包含一种或多种其它活性药物成分，特别是降压药。

需要说明的是，在本说明书中，所有的百分数均表示重量百分数（w/w）。

本发明还涉及所述丁酸氯维地平微球的制药用途。具体地说，本发明涉及丁酸氯维地平微球在制备用于治疗和预防高血压的药物组合物中的用途。在一个优选的方面中，所述药物用于不适合口服降压药治疗的高血压患者。

在另一个方面，本发明提供了一种包含上述丁酸氯维地平微球的药物组合物。所述药物组合物除上述丁酸氯维地平微球外，还可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。。

术语与定义：

本文中所用的术语“药学上可接受的赋形剂和/或载体”意指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅料。Remington's Pharmaceutical Sciences Ed. by Gennaro, Mack Publishing, Easton, Pa., 1995公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备这些药物组合物的已知技术。本领域技术人员也可根据技术常识和其它文献资料来确定它们。

本文中所用的术语“治疗或预防”意指对对象（包括人或哺乳动物）所患有的疾病或症状具有治愈、消除、缓解、改善或延缓作用或者可防止或延缓其发生。

另外，需要说明的是，本发明的药物组合物或药物制剂均包含有效量的药物活性成分。所述有效量是由医师根据所治疗患者进行选择的。“有效量”指产生所期望的生物学应答的必需量。本领域普通技术人员将会理解，本发明丁酸氯维地平的有效量可根据多种因素而变化：包括疾病状态的严重程度，所治疗患者的年龄、体重和性别；饮食、施用时间和频率；药物联用；反应敏感性；以及对治疗的耐受性/响应等。

为了更好地描述本发明，提供了以下实施例供参考。

尽管本说明书给出了本发明的一些优选实施方案，但是在不背离权利要求所涵盖的构思和基本原则的情况下，可对其中部分的形式和配置进行另外的改变。

以下实施例对采用上述技术方案制备的丁酸氯维地平微球进行了考察。在所述处方中，载体材料的分子量为0.5×10³~1.5×10⁵。尽管在此范围以外的载体仍可能制成质量稳定的微球，但在临床应用上已无意义，故未对其进行考察。

实施例

实施例1：丁酸氯维地平微球

组分用量

丁酸氯维地平 0.10g

PLGA (75:25；MW=23000) 0.75g

DCM 6ml

0.1%月桂基硫酸钠（pH=7.2） 200 ml

制法：

按处方量称取丁酸氯维地平和PLGA，加入DCM 6ml溶解，在300rpm搅拌条件下，缓缓加入水相中，继续搅拌30分钟。升温至45℃，继续搅拌3小时，以125微米筛网过滤，收集滤液，再以1微米筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，45℃减压干燥，即可。

实施例2：丁酸氯维地平微球

组分用量

丁酸氯维地平 0.10g

PLGA (75:25；MW=45000) 2.0g

DCM-乙醇（4:1） 18ml

0.1%油酸钠（pH=8.0） 400 ml

制法：

按处方量称取丁酸氯维地平和PLGA，加入DCM-乙醇混合溶剂（4:1）18ml溶解，在3000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切20分钟。然后以300rpm速度搅拌30分钟，缓慢升温至40℃，继续搅拌2小时，升温至65℃搅拌1小时。以125微米筛网过滤，收集滤液，再以1微米筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，冷冻干燥（预冻温度-40℃，干燥温度35℃），即得丁酸氯维地平微球。

实施例3：丁酸氯维地平微球

组分用量

丁酸氯维地平 0.1g

PLA (MW=75000) 0.5g

DCM-乙酸乙酯（3:1） 50ml

0.5%吐温-80溶液 280 ml

制法：

按处方量称取丁酸氯维地平和PLA，加入DCM-乙酸乙酯混合溶剂（3:1）50ml溶解，在400rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，继续搅拌20分钟。然后缓慢升温至35℃，继续搅拌2小时，再升温至45℃搅拌1小时。以125微米筛网过滤，收集滤液，再以1微米筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得丁酸氯维地平微球。

实施例4：丁酸氯维地平微球

组分用量

丁酸氯维地平 0.1g

PLA (MW=50000) 1.0g

DCM 15ml

0.2%月桂基硫酸钠溶液（pH5.5）150 ml

制法：

按处方量称取丁酸氯维地平和PLA，加入DCM 15ml溶解，在550rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，加完或以350rpm继续搅拌20分钟。然后缓慢升温至35℃，继续搅拌2小时，再升温至45℃搅拌0.5小时。以125微米筛网过滤，收集滤液，再以1微米筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得丁酸氯维地平微球。

虽然已经参照本发明的具体实施方案和多个实施例描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可进行多种改变和等价替换而不背离本发明的实质精神和范围。此外，可进行许多改进以使得具体的物质、组合物、用途和方法步骤等适应本发明的目的、精神和范围。所有这些改进均在本文权利要求的范围内。

Claims

1.一种制备丁酸氯维地平微球的方法，其包括以下步骤：

（3）将上述包含丁酸氯维地平和载体的有机相加入到含有渗透压调节剂和表面活性剂的水相中，使得有机相与水相的体积比为1:200~1:5，经充分乳化，得到水包油型乳液；以及使所得乳液的有机溶剂挥发，并经任选的过滤、洗涤和干燥步骤，得到丁酸氯维地平微球。

2.根据权利要求1的方法，其中所述表面活性剂为吐温-80、月桂基硫酸钠或油酸钠。

3.根据权利要求1的方法，其中所述渗透压调节剂选自醇、氨基酸、蛋白质、水溶性氨基酸盐、糖、肽，或者它们的衍生物或其混合物。

4.根据权利要求3的方法，其中所述渗透压调节剂为甘露醇。

5.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯甲烷-乙醇混合溶剂、或二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂。

6.根据权利要求1的方法，其中所述步骤3的水相中还含有调节pH的物质，并且所述水相的pH值在3.5至10.0的范围内。

7.根据权利要求6的方法，其所述调节pH的物质为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或其缓冲盐。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤3的乳化是采用机械搅拌或高速剪切实现的。

9.根据权利要求1的方法，由其得到的是粒径为1微米至100微米的丁酸氯维地平微球。

10.丁酸氯维地平微球，其包含：丁酸氯维地平，选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体，渗透压调节剂和表面活性剂。