NO337172B1

NO337172B1 - Mikropartikler som innbefatter en somatostatinanalog, farmasøytisk sammensetning, sett og anvendelse derav.

Info

Publication number: NO337172B1
Application number: NO20062777A
Authority: NO
Inventors: Markus Ahlheim; Michael Ausborn; Olivier Lambert; Marc Riemenschnitter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2016-02-01
Also published as: CY1110293T1; CA2541944C; CY2015011I2; AU2004289055A1; PE20050581A1; IL175286A0; NZ546788A; WO2005046645A1; LU92701I2; EP1686964B9; TW200529883A; US8188037B2; ATE455537T1; NO2016003I1; ECSP066565A; US20120214749A1; DE602004025271D1; TWI295178B; BRPI0416227A; CA2541944A1

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører mikropartikler som innbefatter somatostatinanalogensyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (her omtalt som Forbindelse A eller forbindelsen ifølge oppfinnelsen), farmasøytiske sammensetninger og sett som innbefatter disse, samt anvendelse av slike mikropartikler og sammensetninger.

Somatostatin er et tetradecapeptid med strukturen

Somatostatinanaloger som er av særskilt interesse er blitt beskrevet i WO 97/01579 og WO 02/10192. De nevnte somatostatinanalogene innbefatter aminosyresekvensen med formel I der Xi er et radikal med formel (a) eller (b) der Ri eventuelt er substituert fenyl, der substituenten kan være halogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,

der Zi er O eller S, og

X2er en oc-aminosyre med en aromatisk rest på Ca-sidekjeden, eller en aminosyreenhet valgt fra Dab, Dpr, Dpm, His,(Bzl)HyPro, tienyl-Ala, sykloheksyl-Ala og t-butyl-Ala, der resten Lys i det nevnte sekvensen tilsvarer resten Lys<9>i det naturlige somatostatin-14.

Med somatostatinanalog slik det her er benyttet menes ett rettkjedet eller syklisk peptid avledet fra den naturlige forekommende somatostatin-14, som innbefatter sekvensen med formel I, og der eventuelt en eller flere aminosyreenheter er utelatt og/eller erstattet med en eller flere andre aminosyreradikal(er) og/eller der en eller flere funksjonelle grupper er erstattet med en eller flere andre funksjonelle grupper og/eller en eller flere grupper er erstattet med en eller flere andre isostere grupper.

Generelt dekker betegnelsen alle modifiserte derivater av det naturlige somatostatin-14 som innbefatter den ovennevnte sekvensen med formel I, som har bindingsaffinitet i nM-området til minst en somatostatinreseptorundertype som er definert nedenfor.

Forbindelse A kan foreligge for eksempel på fri eller saltform. Salter inkluderer syreaddisjonsalter med for eksempel uorganiske syrer, polymere syrer eller organiske syrer, for eksempel med saltsyre, eddiksyre, melkesyre, asperginsyre, benzosyre, ravsyre eller pamonsyre. Syreaddisjonsalter kan foreligge som mono- eller divalente salter, for eksempel avhengig om 1 eller 2 syreekvivalenter er tilsatt. Foretrukne salter, for eksempel for forbindelse A, er laktatet, aspartatet, benzoatet, succinatet og pamoatet inkludert mono- og disalter, mer foretrukket er aspartatdisaltet og pamoatmonosaltet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen tilføres typisk systematisk, for eksempel parenteralt. Parenteral administrering kan imidlertid være svært smertefull, spesielt ved gjentatt administrering. For å minimalisere antallet injeksjoner til en pasient bør en egnet depotformulering administreres.

Det er funnet at administrering av mikropartikler som innbefatter en Forbindelse A, for eksempel innesluttet i en biokompatibel/bioforenlig farmakologisk akseptabel polymer, suspendert i et egnet bindemiddel gir frigivelse av alt eller i det alt vesentlige alt det aktive stoffet i løpet av en forlenget tidsperiode, for eksempel flere uker opp til 6 måneder, fortrinnsvis i løpet av minst 4 uker.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen mikropartikler som innbefatter syklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] på fri form, saltform eller beskyttet form, innlagt i en polymermatriks, der polymermatriksen innbefatter et lineært og forgrenet polylaktid-ko-glykolid.

En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan for eksempel være innlagt i en biokompatibel farmakologisk akseptabel polymer, og en farmasøytisk depotformulering som innbefatter de nevnte mikropartikler. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i en mengde på fra omtrent 1 til omtrent 60%, mer vanlig omtrent 10 til omtrent 50%, fortrinnsvis 20 til 40%, enda mer foretrukket omtrent 25 til omtrent 35%, basert på vekten av mikropartiklenes tørrvekt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som benyttes for å fremstille mikropartiklene er fortrinnsvis et amorft pulver med en partikkelstørrelse på omtrent 0,1 mikron til omtrent 15 mikron, fortrinnsvis mindre enn omtrent 5 mikron, enda mer foretrukket mindre enn omtrent 3 mikron.

Partikkelstørrelsefordelingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvirke frigjørelseprofilen til legemidlet fra mikropartiklene. Typisk er at jo mindre partikkelstørrelsene er, jo lavere er utbruddet og frigivelsen under den første diffusjonsfasen, for eksempel de første 20 dagene. Partikkelstørelsesfordelingen er fortrinnsvis for eksempel xlO < 0,8 mikron, det vil si 10% av partiklene er mindre en 0,8 mikron; x50 < 1,5 mikron, det vil si 50% av partiklene er mindre enn 1,5 mikron; eller x90 < 3,0 mikron, det vil si 90% av partiklene er mindre en 3,0 mikron.

Polymermatriksen til mikropartiklene kan være en syntetisk eller naturlig polymer. Polymeren kan enten være en bionedbrytbar eller ikke-bionedbrytbar eller en kombinasjon av bionedbrytbare og ikke-bionedbrytbare polymerer, fortrinnsvis bionedbrytbar.

Med "polymer" menes en homopolymer eller en kopolymer.

Polymermatriksen er utformet for å nedbrytes tilstrekkelig til å kunne transporteres fra administreringsstedet i løpet av 1 til 6 måneder etter frigivelse av alt eller i det alt vesentlige alt av det aktive stoffet.

Egnede polymerer inkluderer:

(a) lineære eller forgrenete polyestere som er lineære kjeder som utgår fra en polyolenhet, for eksempel glukose, for eksempel en polyester slik som D-, L-eller rasemisk polymelkesyre, polyglykolsyre, polyhydroksysmørsyre, polykaprolakton, polyalkylenoksoalat, polyalkylenglykolestere av en syre fra Kreb's syklusen, for eksempel sitronsyresyklusen, og lignende eller en kombinasjon derav, (b) polymerer eller kopolymerer av organiske etere, anhydrider, amider og ortoestere, inkludert slike kopolymerer med andre monomer, for eksempel et polyanhydrid slik som en kopolymer av l,3-bis-(p-karboksyfenoksy)-propan og en disyre, for eksempel sebasinsyre, eller en kopolymer av erusinsyredimer med sebasinsyre; en polyortoester som kommer fra reaksjon av en ortoester med en triol, for eksempel 1,2,6-heksanetriol, eller av et diketenacetal, for eksempel 3,9-dietyliden-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]un-decan, med en diol, for eksempel 1,6-diheksandiol, trietylenglykol eller 1,10-decandiol; eller et polyesteramid oppnådd med en amiddiolmonomer, for eksempel l,2-di-(hydroksyacetamido)-etan eller l,10-di-(hydroksyacetamido)decan; eller

(c) polyvinylalkohol.

Polymerene kan være kryssbundet eller ikke-kryssbundet, vanligvis ikke mer enn 5%, typisk mindre enn 1%.

De foretrukne polymerene ifølge denne oppfinnelsen er lineære polyestere og forgrenede polyestere. De lineære polyesterne kan fremstilles fra oc-hydrokarboksylsyrer, for eksempel melkesyre og/eller gly kolsyre, ved kondensering av laktondimerene, se for eksempel US. 3.773.919. De foretrukne polyesterkjedene i de lineære eller forgrenete (sjerne) polymerene er kopolymerer av a-karboksylsyreenhetene, melkesyre og glykolsyre, eller av laktondimerene. Molarforholdet av laktid, glykolid av polylaktid-ko-glykolider i de lineære eller forgrenete polyesterene er fortrinnsvis fra omtrent 75:25 til 25:75, for eksempel 60:40 til 40:60, med fra 55:45 til 45:55, for eksempel 52:48 til 48:52 som det mest foretrukne.

Lineære polyestere, for eksempel lineære polylaktid-ko-glykolider (PLG), som fortrinnsvis er benyttet i henhold til oppfinnelsen har en vektmidlere molekylvekt (Mw) på mellom omtrent 10.000 og omtrent 500.000 Da, for eksempel omtrent 50.000 Da. Slike polymerer har en polydespersitet Mw/Mnpå for eksempel mellom 1,2 og 2. Egnede eksempler inkluderer for eksempel poly(D,L-laktid-ko-glykolid), med for eksempel en generell formel [(C6H804)x(C4H4C>4)y]n- (hver av x, y og n har en verdi slik at den totale summen gir de ovenfor angitte Mws), for eksempel de som er kommersielt tilgjengelige, for eksempel Resomers® fra Boehringer Ingelheim, i særdeleshet Resomers® RG, for eksempel Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

Forgrenede polyestere, for eksempel forgrenete polylaktid-ko-glykolider, som fortrinnsvis benyttes i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å benytte polyhydroksyforbindelser, for eksempel polyol, for eksempel glykose eller mannitol som initiatoren. Disse esterne av en polyol er kjente og beskrevet for eksempel i GB 2.145.422 B. Polyolen inneholder minst 3 hydroksygrupper og har en molekylvekt på opp til 20.000 Da, med i det minste 1, fortrinnsvis minst 2, for eksempel som et gjennomsnitt av 3 av hydroksygruppene i polyolen er på formen av estergrupper, som inneholder polylaktid- eller kopolylaktidkjeder. Typisk er 0,2% glukose benyttet for å initiere polymerisasjonen. De forgrenete polyesterne (Glu-PLG) har en sentral glukoseenhet med stråler av lineære polylaktidkjeder, for eksempel har de en stjerneformet struktur.

De forgrente polyesterne som har en sentralglukoseenhet med stråler av lineære polylaktid-ko-glykolidkjeder (Glu-PLG) kan fremstilles ved å reagere et polyol med et laktid og fortrinnsvis også et glykolid ved en forhøyet temperatur i nærvær av en katalysator, som muliggjør en ringåpningspolymerisasjon.

De forgrenete polyesterne som har en sentral glukoseenhet med stråler av lineære polylaktid-ko-glykolidkjeder (Glu-PLG) har fortrinnsvis en vektmidlere molekylvekt Mw i området fra omtrent 10.000 to 200.000, fortrinnsvis 25.000 til 100.000, spesielt 35.000 til 60.000, for eksempel omtrent 50.000 Da, og en polydispersitet for eksempel på fra 1,7 til 3,0, for eksempel 2,0 til 2,5. Intrinsic viscosities for stjernepolymerer med Mw 35.000 eller Mw 60.000 er henholdsvis 0,36 eller 0,51 dl/g, i kloroform. En stjernepolymer med en Mw på 52.000 har en viskositet på 0,475 dl/g i kloroform.

Den ønskede nedbrytningshastigheten for polymerer og den ønskede frigivelsesprofilen for forbindelser ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av monomertypen, om en homo- eller en kopolymer eller om en blanding av polymerer benyttes.

En blanding av polymerer kan innbefatte minst to forskjellige polymertyper, for eksempel som opplistet under (a) til (e) over, eller to polymerer av den samme polymerklassen med forskjellige egenskaper. For eksempel kan en blanding av polymerer innbefatte en polymer med en medium vektmidlere molekylvekt, for eksempel fra omtrent 30.000 til omtrent 60.000 Da, for eksempel omtrent 50.000 Da, og en polymer med en lav vektmidlere molekylvekt, for eksempel omtrent 2.000 til omtrent 20.000 Da, for eksempel omtrent 10.000 Da.

Polymermatriksen innbefatter et lineært og forgrenet polylaktid-ko-glykolid. Mer foretrukket innbefatter polymermatriksen en Resomer® RG, en stjernepolylaktid-ko-glykolidpolymer med en vektmidlere molekylvekt på omtrent 10.000 Da og/eller en stjerne polylaktid-ko-glykolidpolymer med en vektmidlere molekylvekt på omtrent 50.000 Da. Forholdet av lineær til forgrenet polylaktid-ko-glykolid er fortrinnsvis 0:100 til 100:0, for eksempel 50:50 til 25:75.

Polymermatriksen kan foreligge i en totalmengde på omtrent 40 til 99 vekt-% av mikropartiklene.

Mikropartiklene kan videre innbefatte et stoff/middel som kan påvirke porøsiteten til mikropartiklene. Et slikt stoff kan være for eksempel: a) polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis med en molekylvekt på mellom omtrent 2.000 og omtrent 20.000 Da. Egnede eksempler inkluderer de som er vanlig kjent som Povidon Kl2 F med en midlere molekylvekt på omtrent 2.500 Da, Povidon Kl 5 med en midlere molekylvekt på omtrent 8.000 Da, eller Povidon Kl 7 med en midlere molekylvekt på omtrent 10.000 Da. Polyvinylpyrrolidon foreligger fortrinnsvis i en mengde på fra omtrent 0,1 til omtrent 50%, for eksempel

omtrent 10%, basert på vekten av mikropartiklene.

b) Karboksymetylcellulosenatrium (CMC-Na), fortrinnsvis med en lav molekylvekt. Viskositeten kan være for eksempel opptil 20 cP for en 2% vandig

løsning eller en viskositet på fra 8 til 25 mPas. Substitusjonsgraden er passende fra omtrent 0,5 til omtrent 1,45 fortrinnsvis omtrent 0,7. Natriuminnholdet er typisk omtrent 5% til omtrent 12%. CMC-Na foreligger fortrinnsvis i en mengde på fra omtrent 0,1 til omtrent 20%,

for eksempel 5%, basert på vekten av mikropartiklene.

c) Dekstrin, fortrinnsvis med en midlere molekylvekt som strekker seg fra 1.000 til 50.000 Da, fortrinnsvis 5.000 Da. Dekstrinet har fortrinnsvis en fin

partikkelstørrelsesfordeling, for eksempel x90 mindre enn 20 mikron.

Dekstrinet foreligger fortrinnsvis i en mengde på fra omtrent 0,1 til omtrent

10%, for eksempel fra omtrent 5%, basert på vekten av mikropartiklene.

d) Polyetyleneglykol, for eksempel med vektmidlere molekylvekt som strekker seg fra omtrent 1.000 til omtrent 10.000 Da, fortrinnsvis fra omtrent 1.000 til

omtrent 3.350 Da. Egnede eksempler inkluderer de som er vanlig kjente og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Carbowax® fra Dow&Union Carbide, med for eksempel Mw på 3.350 Da. Polyetylenglykol med en vektmidlere molekylvekt på 3.350 Da har en viskositet på 76 til 110 cSt ved 98,9 +/- 0,3 °C. Polyetylenglykol med Mw som strekker seg fra 1000 til 3500 DA har viskosimeter som strekker seg fra 16 til 123 cSt 98,9 +/- 0,3°C.

Mikropartiklene kan videre innbefatte et overflateaktivt middel/surfaktant. Egnede surfaktaner inkluderer ikke-ioniske surfaktanter slik som: a) Poloksamerer, også kjent som polyoksyetylen, polyoksypropylen blokkpolymerer, for eksempel med en molekylvekt på fra omtrent 2000 til omtrent 8000 Da. Graden av polymerisasjon av etylenenheten er typisk 80 til omtrent 110 enheter. Polymerisasjonsgraden av propyleneheten er typisk 20 til omtrent 60 enheter. Eksempler på slike forbindelser som er egnet for anvendelse i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er de som er kjente og kommersielt tilgjengelige, for eksempel under handelsnavnet Pluronic® F68 tilgjengelig fra

BASF Germany.

b) Polyoksyetylene-sorbitan-fettsyreestere for eksempel mono- eller tri-lauryl, palmityl, stearyl og oleylestere, for eksempel av typen som er kjent og

kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet TWEEN®, for eksempel Tween 20 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonolaurat], Tween 40[polyoksyetylen(20)-sorbitanmonopalmiat], Tween 60 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat], Tween 80 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonooleat], Tween 65 [polyoksy etylen-(20)sorbitantristearat], Tween 85 [polyoksyetylen(20)sorbitantrioleat], Tween 21

[polyoksyetylen(4)sorbitanmonolaurat], Tween 61 [polyoksy etylen(4)sorbitan-monostearat], og Tween 81 [polyoksyetylen(5)sorbitanmonooleat]. Tween 20 og

Tween 80 er foretrukne.

c) Sorbitanfettsyreestere for eksempel av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet SPAN, for eksempel inkludert

sorbitantmonolauryl-, monopalmityl, monostearyl, tristearyl, monooleyl og trioleylestere.

d) Lecitiner, for eksempel soyabønnefosfolipid, for eksempel som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Lipoid® S75 fra Lipoid; eller egg

fosfolipider, for eksempel som er kjente og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnene Phospholipon® 90 fra Nattermann, Epikuron 100H eller Epikuron 145 V, Epikuron 170 eller Epikuron 200 fra Degussa, Bioactives.

Poloksamerer, Tween 20 og/eller Tween 80 benyttes fortrinnsvis.

I tilfeller der polymeren eller polymerene som benyttes for å legge inn forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en polyester, innbefatter mikropartiklene fortrinnsvis videre en basisk forbindelse slik som et basisk salt eller en base, for eksempel basisk sinkkarbonat, magnesiumhydroksid, magnesiumkarbonat eller et protamin, for eksempel humant protamin eller lakseprotamin, eller en naturlig eller syntetisk polymer som bærer aminrester slik som polylysin eller dimetylaminoetylmetakrylat.

Referanse er gjort til en omfattende litteraturen på emne om disse og andre eksipienter og prosedyrer som her er nevnt, se i særdeleshet Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. utgave, utgitt av Ainley Wade og Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA og Pharmaceutical Press, London; og Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete utgitt av H.P. Fiedler, 4. utgave, Editio Cantor, Aulendorf og tidligere utgaver.

Mikropartiklene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis pamoatsaltet av forbindelse

A.

Fremgangsmåter som kan benyttes for å fremstille mikropartiklene ifølge oppfinnelsen kan være konvensjonelle eller kjente innenfor fagområdet eller basert på slike fremgangsmåter for eksempel som ble skrevet i L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utgave, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. utgave (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave, (Mack Publ., Co., 1970) eller senere utgaver og i E. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999).

Den foreliggende oppfinnelsen beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler ifølge oppfinnelsen som omfatter:

(i) å fremstille en indre organisk fase som omfatter

(ia) å oppløse polymeren eller polymerene i et egnet organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding,

og eventuelt

- oppløses/dispergere et porøsitetspåvirkende middel i løsningen, oppnådd i trinn (ia), eller

- tilsette et basisk salt i løsningen oppnådd i trinn (ia),

- tilsette en surfaktant til løsningen oppnådd i trinn (ia);

(ib) å suspendere forbindelsene ifølge oppfinnelsen i polymerløsningen oppnådd i trinn (ia), eller

å oppløse forbindelsen ifølge oppfinnelsen i et løsningsmiddel som er blandbart med løsningsmidlet som er benyttet i trinn (ia) og å blande den nevnte løsningen med polymerløsningen, eller å direkte oppløse forbindelsene ifølge oppfinnelsen i polymerløsningen, eller å oppløse forbindelsene ifølge oppfinnelsen på form av et vannløselig salt i en vandig fase og å emulgere den nevnte vandige løsningen med

polymerløsningen (ia);

(ii) å fremstille en ytre vandig fase som omfatter

(iia) å fremstille en buffer for å regulere pH til 7-7,5, for eksempel acetat eller

fosfatbuffer, for eksempel Na2HP04og KH2PO4, og

(iib) å oppløse en stabilisator i løsningen oppnådd i trinn (iia);

(iii) å blande den indre organiske fasen med den ytre vandige fasen, for eksempel med en anordning som skaper høyskjærkrefter, for eksempel med en turbin- eller

statisk blander, for å danne en emulsjon; (iv) å herde mikropartiklene ved løsningsmiddelfordampning eller løsningsmiddelekstraksjon, å vaske mikropartiklene, for eksempel med vann, å samle opp å tørke mikropartiklene, for eksempel frysetørking eller tørking under vakuum.

Egnede organiske løsningsmidler for polymerene inkluderer for eksempel etylacetat, aceton, THF, acetonitril, eller halogenerte hydrokarboner, for eksempel metylenklorid, kloroform eller heksafluorisopropanol.

Egnede eksempler på en stabilisator for trinn (iib) inkluderer:

a) Polyvinylalkohol (PVA), fortrinnsvis med en vektmidlere molekylvekt på fra omtrent 10.000 til omtrent 150.000 Da, fortrinnsvis omtrent 30.000 Da.

Polyvinylalkoholen har passende lav viskositet med en dynamisk viskositet på fra omtrent 3 til omtrent 9 mPa s når den måles som en 4% vandig løsning ved 20°C eller ved DIN 53015. Polyvinylalkoholen kan passende oppnås fra hydrolysert polyvinylacetat. Innholdet av polyvinylacetatet er fortrinnsvis fra omtrent 10 til omtrent 90% av polyvinylalkoholen. Hydrolysegraden er passende omtrent 85 til omtrent 89%. Det gjenværende acetylinnholdet er typisk omtrent 10 til 12 %. Foretrukne navn inkluderer Mowiol® 4-88, 8-88 og 18-88 som er

tilgjengelig fra Clariant AG Sveits.

Polyvinylalkoholen foreligger fortrinnsvis i en mengde på fra omtrent 0,1 til omtrent 5%, for eksempel 0,5%, basert på vekten av volumet til den ytre

vannfasen;

b) Hydroksy etyl cellulose (HEC) og/eller hydroksypropylcellulose (HPC), for eksempel dannet ved reaksjon av cellulose med henholdsvis etylenoksyd og

propylenoksid. HEC og HPC er tilgjengelige i et bredt område av viskositetstyper; fortrinnsvis er viskositeten middels. Foretrukne navn inkluderer Natrosol® fra Hercules Inc., for eksempel Natrosol® 250MR, og Klucel® fra Hercules Inc.

HEC og/eller HPC foreligger fortrinnsvis i en totalmengde på fra omrent 0,01 til omtrent 5%, for eksempel omtrent 0,5 % basert på vekten av volumet til den ytre

vandige fasen;

c) Polyvinylpyrrolidon, for eksempel passende med molekylvekt på mellom omtrent 2.000 og 20.000 Da. Egnede eksempler inkluderer de som er vanlige

kjente som Povidon Kl2 F med en gjennomsnittlig molekylvekt på omtrent 2.500 Da, Povidon Kl5 med en gjennomsnittlig molekylvekt på omtrent 8.000 Da, eller Povidon K17 med en gjennomsnittlig molekylvekt på omtrent 10.000 Da. Polyvinylpyrrolidon foreligger fortrinnsvis i en mengde fra omtrent 0,1 til omtrent 50%, for eksempel 10% basert på vekten av volumet til den ytre vandige

fasen;

d) Gelatin, fortrinnsvis porcin eller fiskegelatin. Gelatinene har passende en viskositet på omtent 25 til 35 eps for en 10% løsning ved 20°C. pH av en 10%

løsning er typisk fra omtrent 6 til omtrent 7. Et egnet merke har en høy molekylvekt, for eksempel Norland høymolekylvekt, fiskegelatin fra Norland Products Inc, Cranbury, New Jersey, USA.

Gelatinet foreligger i en mengde på fortrinnsvis fra omtrent 0,01 til omtrent 5%, for eksempel omtrent 0,5%, basert på vekten av det totale volumet i den ytre vandige fasen.

Polyvinylalkohol benyttes fortrinnsvis. Fortrinnsvis benyttes intet gelatin. Mikropartiklene er fortrinnsvis gelatinfrie.

De oppnådde mikropartiklene kan ha en diameter på fra noen få submikrons til noen få millimeter, for eksempel diameter på det meste omtrent 250 mikron, for eksempel 10 til 200 mikron, fortrinnsvis 10 til 130 mikron, mer foretrukket 10 til 90 mikron, enda mer foretrukket 10 til 60 mikron etterstreves, for eksempel for å lette passasjen gjennom en injeksjonsnål. En smal partikkelstørrelsesfordeling er foretrukket. Partikkelstørrelsesfordelingen kan for eksempel være xlO < 15 mikron, x50 < 40 mikron eller x90 < 70 mikron.

Innholdsensartethet i mikropartiklene og i en enhetsdose er fortreffelig. Enhetsdoser kan fremstilles som varierer fra omtrent 75% til omtrent 125%, for eksempel omtrent 85 til omtrent 115%, for eksempel fra omtrent 90 til omtrent 110%, eller fra omtrent 95 til omtrent 105%, av den teoretiske dosen.

Mikropartiklene i tørr tilstand kan for eksempel være blandet, for eksempel belagt, med et antiagglomererende middel, eller for eksempel dekket med et lag av et antiagglomererende middel, for eksempel i en forhåndsfylt sprøyte eller medisinglass. Egnede anti-agglomereringsmidler inkluderer for eksempel mannitol, glukose, dekstrose, sukrose, natriumklorid, eller vannløselige polymerer slik som polyvinylpyrrolidon eller polyetylenglykol, for eksempel med egenskapene som er beskrevet over.

Et anti-agglomererende middel forligger fortrinnsvis i en mengde på omtrent 0,1 til omtrent 10 %, for eksempel omtrent 4% basert på vekten av mikropartiklene.

Før administrering suspenderes mikropartiklene i et bindemiddel som er egnet for injeksjon.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen videre en farmasøytisk sammensetning som innbefatter mikropartikler ifølge oppfinnelsen i et vannbasert bindemiddel som innbefatter et fuktemiddel.

Bindemidlet kan eventuelt ytterligere inneholde: a) en eller flere fuktemidler; og/eller b) en eller flere tonisitetsmidler; og/eller c) en eller flere viskositetsøkende midler.

Bindemidlet som er vannbasert, kan for eksempel det inneholde vann, for eksempel deionisert, og eventuelt en buffer for å regulere pH til 7-7,5, for eksempel en fosfatbuffer slik som en blanding av Na2HPC>4og KH2PO4, og en eller flere midler a),

b) og/eller c) som angitt over.

Når vann benyttes som et bindemiddel, kan mikropartiklene ifølge oppfinnelsen

imidlertid ikke suspenderes og kan ikke flyte på toppen av den vandige fasen. For å forbedre kapasiteten til mikropartiklene ifølge oppfinnelsen til den suspenderes i et vandig medium, innbefatter bindemidlet fortrinnsvis et fuktemiddel a). Fuktemidlet er valgt for å muliggjøre en hurtig og egnet evne til å suspendere mikropartiklene i bindemidlet. Fortrinnsvis fuktes mikropartiklene hurtig av bindemidlet og danner hurtig en suspensjon deri.

Egnede fuktemidler for suspandering av mikropartiklene ifølge oppfinnelsen i et vannbasert bindemiddel inkluderer ikke-ioniske surfaktanter slik som polaksimerer, eller polyoksyetylen- sorbitan- fettsyreestere, hvorved karakteristikaene til disse er beskrevet over. En blanding av fuktemidler kan benyttes. Fuktemidlet innbefatter fortrinnsvis Pluronic F68, Tween 20 og/eller Tween 80.

Fuktemidlene kan foreligge i omtrent 0,01 til omtrent 1 vekt-% av sammensetningen som skal administreres fortrinnsvis 0,01 til 0,05 % og kan foreligge i omtrent 0,01 til 5 mg/ml av bindemidlet, for eksempel omtrent 2 mg/ml.

Bindemidlet omfatter videre fortrinnsvis et tonisitetsmiddel b) slik som mannitol, natriumklorid, glukose, dekstrose, sukrose eller glyserin. Tonisitetsmidlet er fortrinnsvis mannitol.

Mengden av tonisitetsmiddel er valgt for å regulere tonisiteten i sammensetningen som skal administreres. Ved tilfeller der et tonisitetsmiddel finnes i mikropartiklene, for eksempel for å redusere agglomerering som nevnt over, skal mengden av tonisitetsmiddel forstås som summen av begge. For eksempel kan fortrinnsvis mannitol være fra omtrent 1 % til omtrent 5 vekt-% av sammensetningen som skal administreres, fortrinnsvis omtrent 4,5%.

Bindemidlet omfatter videre fortrinnsvis et viskositetsøkende middel c). Egnede viskositetsøkende midler inkluderer karboksymetylcellulosenatrium (CMC-Na), sorbitol, polyvinylpyrrolidon, eller aluminiummonostearat. CMC-Na med en lav viskositet kan passende benyttes. Utførelsesformer kan være som beskrevet over. En CMC-Na med en lav molekylvekt benyttes typisk. Viskositeten kan være fra omtrent 1 til omtrent 30 mPa s, for eksempel fra omtrent 10 til omtrent 15 mPa s når den måles som en 1% (vekt/volum) vandig løsning ved 25°C i et Brookfield LVT viskometer med en spindle 1 ved 60 omdr/min, eller en viskositet på 1 til 15 mPa<*>s for en løsning av NaCMC 7LF (lav molekylvekt) som en 0,1 til 1% løsning i vann.

En polyvinylpyrrolidon med egenskaper som beskrevet over kan benyttes.

Et viskositetsøkende middel kan ha for eksempel CMC-Na, kan foreligge en mengde fra omtrent 0,1 til omtrent 2%, for eksempel omtrent 0,7% eller omtrent 1,75% av bindemidlet (basert på volum), for eksempel i en konsentrasjon på omtrent 1 til omtrent 30 mg/ml i bindemidlet, for eksempel omtrent 7 mg/ml eller omtrent 17,5 mg/ml.

Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et sett som omfatter mikropartikler ifølge oppfinnelsen og et vannbasert bindemiddel. Settet kan for eksempel omfatte mikropartikler som omfatter den eksakte mengden av forbindelser ifølge oppfinnelsen som skal administreres, som for eksempel som beskrevet nedenfor, og omtrent 1 til omtrent 5 ml, for eksempel omtrent 2 ml av bindemidlet ifølge oppfinnelsen.

Ved en utførelsesform kan de tørre mikropartiklene, eventuelt sammenblandet med et anti-agglomererende middel, fylles i en beholder, for eksempel et medisinglass eller en sprøyte, og steriliseres for eksempel ved å benytte y-stråling. Før administrering kan mikropartiklene suspenderes i beholderen ved å tilsette et egnet bindemiddel, for eksempel bindemidlet som beskrevet over. Mikropartiklene, eventuelt sammenblandet med et anti-agglomererende middel, et viskositetsøkende middel og/eller et tonisitetsmiddel, og bindemidlet for suspensjon kan for eksempel anbringes separat i en dobbelkammerspøyte. En blanding av mikropartiklene med et anti-agglomererende middel og/eller et viskositetsøkende middel og/eller et tonisitetsmiddel danner også en del av oppfinnelsen.

Ved en annen utførelsesform kan, under sterile betingelser, tørre steriliserte mikropartikler, eventuelt sammenblandet med et anti-agglomererende middel, suspenderes i et egnet bindemiddel, for eksempel bindemidlet som beskrevet over, og fylles i en beholder, for eksempel et medisinglass eller en sprøyte. Løsningsmidlet i bindemidlet, for eksempel vann, kan deretter fjernes, for eksempel ved frysetørking eller fordampning under vakuum, hvilket fører til en blanding av mikropartiklene og de faste komponentene i bindemidlet i beholderen. Før administrering kan mikropartiklene og de faste komponentene i bindemidlet suspenderes i beholderen ved å tilsette et egnet bindemiddel, for eksempel vann, for eksempel vann for infusjon, eller fortrinnsvis en lav molaritetsfosfatbufferløsning. Blandingen av mikropartiklene, eventuelt det anti-agglomererende midlet, og de faste komponentene i bindemidlet og bindemidlet for suspensjon, for eksempel vann, kan for eksempel anbringes separat i en dobbelkammersprøyte.

Mikropartiklene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen er nyttige,

a) for å forebygge eller behandle forstyrrelser med en etiologi som omfatter eller er forbundet med overdreven GH-sekresjon og/eller overskuddet av

IGF-1 for eksempel ved behandling av akromegali så vel som ved behandling av type I eller type II diabetes mellitus, spesielt komplikasjoner derav, for eksempel angiopati, diabetisk proliferativ retinopati, diabetisk makular ødem, neuropati, neuropati og dawn fenomenon, og andre metabolitiske forstyrrelser relatert til insulin- eller glukagon frigivelse, for eksempel fedme, for eksempel sykelig fedme eller hypotalamisk eller hyperinsulinemisk fedme, b) ved behandling av enterokutanøs og pankreatikokutanøs fistula, irritabel tarmsyndrom, inflammatoriske sykdommer, for eksempel Grave's Disease, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis eller reumatoid artritt, polysystisk nyresykdom, dumpingsyndrom, vannaktig diarésyndrom, AJDS-relatert diaré, kjemoterapiindusert diaré, akutt eller kronisk pankreatitt og gastrointestinalhormonsekresjonstumorer (for eksempel GEP tumorer, for eksempel vispomas, glukagonomas, insulinomas, karcinoider og lignende), lymfocytt ondartethet, for eksempel lymfomer eller leukomier, hepatocellulær karsinom så vel som gastrointestinal blødning, for eksempel varicøst øsofagial blødning,

c) for forebyggelse eller behandling av angiogenese, inflammatoriske forstyrrelser som indikert over, inkludert inflammatoriske øyesykdommer, makular ødem, for eksempel cystoid makular ødem, idiopatisk cystoid makular ødem, eksudativ aldersrelatert makular degenerasjon, koroidal neovaskularisasjonsrelaterte forstyrrelser og proliferativ retinopati, d) for å forebygge eller bekjempe kartransplantasjonssykdommer, for eksempel allo- eller xenotransplantasjon vaskulopatier, for eksempel kar-transplantasjonsarteriosclerose, for eksempel ved organtransplantasjon, for eksempel hjerte, lunge, kombinert hjerte- lunge, lever, nyre eller bukspyttkjertel, eller for å forhindre eller behandle venetransplantasjons-stenose, restenose og/eller vaskulær blokkering etterfulgt av vaskulær skade, for eksempel forårsaket av kateteriseringsprosedyrer eller vaskulære skrapeprosedyrer slik som perkutantransluminal angioplasti, laserbehandling eller andre invasive prosedyrer som får integriteten til den vaskulære intima eller endotel til å bryte sammen e) for behandling av somatostatinreseptorer som uttrykker eller akkumulerer tumorer slik som hypofysetumorer, for eksempel Cushing's sykdom eller

syndrom, gastro-enteropankreatisk, karcinoider, sentralnervesystem, bryst-, prostdata- (inkludert fremskredet hormonmotstandsdyktig prostatakreft), ovarie- eller kolontumorer, småcellet lungekreft, ondartet tarmobstruksj on, paragangliomer, nyrekreft, hudkreft, neuroblastomer, feokromocytomas, margtyroid carcinoma, myelomas, lymfomas, Hodgkins og non-Hodgkins lymfomas, bentumorer og metastaser derav, så vel som autoimmune eller inflammatoriske forstyrrelser, for eksempel reumatoide artritt, Graves sykdom og andre inflammatoriske øyesykdommer.

Mikropartiklene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis nyttige ved behandling av akromegali og kreft, for eksempel Cushing's sykdom eller syndrom, karcinoider.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av mikropartikler ifølge oppfinnelsen, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, eller forstyrrelse med en etiologi som innbefatter eller er forbundet med overskudd av GH- og/eller IGF-1 sekresjon. Egenskapene til mikropartiklene og sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan undersøkes ved standard dyreforsøk eller kliniske forsøk.

Mikropartiklene og sammensetningene ifølge oppfinnelsene tolereres godt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen frigis fra mikropartiklene ifølge oppfinnelsen og fra sammensetningene ifølge oppfinnelsen i løpet av en periode på flere uker for eksempel omtrent 4 uker til 6 måneder.

Passende dosering av sammensetningen ifølge oppfinnelsen vil naturligvis variere, for eksempel avhengig av tilstanden som skal behandles (for eksempel sykdomstypen eller naturen av resistens) legemidlet som benyttes, den ønskede effekten og administreringsmåten.

Generelt oppnås tilfredsstillende resultater ved administrering, for eksempel parenteral administrering, ved doseringer i størrelsesorden fra 0,2 til omtrent 100 mg, for eksempel 0,2 til 35 mg, fortrinnsvis fra omtrent 3 til omtrent 100 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. injeksjon pr måned eller omtrent 0,03 til omtrent 1,2 mg, for eksempel 0,03 til 0,3 mg pr. kg dyrekroppsvekt pr. måned. Egnede månedlige doseringer for pasienter er således i størrelsesorden fra omtrent 0,3 mg til omtrent 100 mg av forbindelse A.

Eksempel 1 til 4: Mikropartikler

Poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) oppløses i en metylenkloridmengde som angitt i tabell 1. Polymerløsningen tilsettes deretter til forbindelse A pamoatet. Den oppnådde suspensjonen behandles med en Ultra-Turrax i 1 min. 2 1 vann varmes til 90°C. Under varming tilsettes fosfatsaltene i en mengde som angitt i tabell li en etter en. Ved 90°C tilsettes PVA 18-88 i en mengde som er gitt i tabell 1. Den oppnådde løsningen avkjøles deretter til 20°C og fylles opp med vann til det nødvendige volum.

Polymer-/legemiddelsuspensjonen og PVA-/fosfatløsningen blandes, metylenklorid fordampes under vakuum og mikropartiklene filtreres fra, vaskes med vann (WBU) og tørkes under redusert trykk (0,1 mbar) ved romtemperatur.

Eksempel 5 til 8: Mikropartikler

Polymerene oppløses i en metylenkloridmengde som angitt i tabell 2. Polymerløsningen tilsettes deretter til forbindelse A pamoatet. Den oppnådde suspensjonen behandles med en Ultra-Turrax i 1 min. 2 1 vann varmes til 90°C. Under varming tilsettes fosfatsaltene i en mengde som er angitt i tabell 2, en etter en. Ved 90°C tilsettes PVA 18-88 i en mengde som er angitt i tabell 2. Den oppnådde løsningen avkjøles deretter til 20°C og fylles opp med vann til det nødvendige volum.

Polymer/legemiddelsuspensjonen og PVA/fosfatløsningen blandes, metylenklorid fordampes under vakuum, og mikropartiklene filtreres fra, vaskes med vann (WBU) og tørkes under redusert trykk (0,1 mbar) ved romtemeratur.

Eksempel 9: bindemiddelsammensetninger A til G

CMC-Na, mannitol og Pluronic F68 i en mengde som er angitt i tabell 3 oppløses i omtrent 15 ml varmt deionisert vann på en temperatur på omtrent 90°C under kraftig røring med en magnetisk rører. Denne oppnådde klare løsningen avkjøles til 20°C og fylles opp med deionisert vann til 20,0 ml.

Bindemiddel E er foretrukket for anvendelse i dobbelkammersprøyte.

Eksempel 10:

384 mg eller 576 mg av mikropartikler fra eksempel 2a og 2b suspenderes i 2,0 ml av en bindemiddelsammensetning D i 6R medisinglass. Suspensjonene homogeniseres ved risting i omtrent 30 sekunder. Den rekonstituerte suspensjonen kan injiseres uten noen utgang ved å benytte en 20 Gaugs nål.

Eksempel 11:

240 mg av mikropartikler fra eksempel 2a og 2b rekonstitueres i 1 ml av bindemiddelsammensetning F, homogeniseres med en propellblander ved 400 omdr/min i en til 12 timer og frysetørkes deretter i en Teistar frysetørker.

Rekonstitusjon av mikropartikkel lyofilisatene med 1 ml rent vann (WBU) resulterte i hurtig og god fukting av mikropartiklene som kan injiseres uten noen utgang ved å benytte en 20 Gaugs nål.

Eksempel 12: Frigivelse av forbindelse A fra mikropartikler

Mikropartiklene ifølge eksempel 2a og 2b suspenderes i en mengde som tilsvarer 4 mg av forbindelse A pr. kg av kaninen i en ml av bindemiddelsammensetning D. Suspensjonen homogeniseres ved risting i omtrent 30 sekunder og injiseres i den venstre Musculus gastronemius hos kaniner, som veier omtrent 3 kg før start av studie, ved å benytte 18G nål.

Blodprøver (omtrent 1 ml) tas i løpet av 55 dager. Plasmanivåer av forbindelse A bestemmes ved å benytte en ELISA metode. Gjennomsnittskonsentrasjon av forbindelse A etter administrering gis i tabell 4. Gjennomsnittlig AUC(0-55 d) er funnet å være 454 ng/ml d for eksempel 2A og 296 ng/ml d for eksempel 2b.

Claims

1. Mikropartikler som innbefatter syklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] på fri form, saltform eller beskyttet form, innlagt i en polymermatriks, der polymermatriksen innbefatter et lineært og forgrenet polylaktid-ko-glykolid.

2. Mikropartikler ifølge krav 1, der syklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] er på pamoatsaltform.

3. Mikropartikler ifølge krav 2, der polymermatriksen innbefatter en Resomer® RG-polymer og en stjernepolylaktid-ko-glykolidpolymer med en vektmidlere molekylvekt på omtrent 50.000 Da.

4. Mikropartikler ifølge krav 3, der forholdet av lineær til forgrenet polylaktid-ko-glykolid er 50:50.

5. Mikropartikler ifølge et hvilke som helst av de foregående kravene, der syklo [{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] er et amorft pulver med en partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 5 mikron.

6. Mikropartikler ifølge et hvilke som helst av de foregående kravene, som videre innbefatter et overflateaktivt middel/surfaktant, et porøsitetspåvirkende middel og/eller et basisk salt.

7. Farmasøytisk sammensetning som innbefatter mikropartikler ifølge et hvilke som helst av de forgående kravene og et vannbasert bindemiddel som innbefatter et fuktemiddel.

8. Sammensetning ifølge krav 7, der fuktemidlet innbefatter en polaksamer og/eller en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester.

9. Sammensetning ifølge et hvilke som helst av kravene 7 eller 8, der bindemidlet innbefatter et tonisitetsmiddel.

10. Sammensetning ifølge et hvilke som helst av kravene 7 eller 8, der bindemidlet innbefatter et viskositetsøkende middel.

11. Sett som innbefatter mikropartikler ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 6, og et vannbasert bindemiddel.

12. Anvendelse av mikropartikler ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 6, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilke som helst av kravene 7 til 10, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, eller forstyrrelse med en etiologi som innbefatter eller er forbundet med overskudd av GH- og/eller IGF-1 sekresjon.