TWI295178B - Pharmaceutical composition - Google Patents

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1295178 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含生長抑素類似物之微粒，且係關於包 含該等微粒之醫藥組合物。 【先前技術】 生長抑素係具有以下結構的十四肽··

Γ I 1 2 3 4 5 8 7 8 9 10 11 12 1S 14 尤其相關之生長抑素類似物已描述（例如）於WO 97/01579 及WO 02/10192中。該等生長抑素類似物包含式I之胺基酸 序列

-(D/L)Trp-Lys-X1-X2- I 其中，Xi為式⑷或（b)基團 —SsIH €0"""·* ~.删一|— C〇 €1¾ ^ 其中R!為視情況經取代之苯基，其中該取代基可為i素、 曱基、乙基、甲氧基或乙氧基， R2為-ZrCHrRi、-CHyCO-O-CHrRi

其中冗1為0或S，且 X2為於ca側鏈上具有一芳族殘基之α-胺基酸，或為選自以 下各物之胺基酸單元：Dab、Dpi*、Dpm、His、（Bzl)HyPro、 噻吩基-Ala、環己基-Ala及第三丁基-Ala，該序列之Lys殘 97051.doc -6 - 1295178 基對應於天然生長抑素14之Lys9殘基。 此等化合物下文稱為本發明之化合物。 【發明内容】 如本文中所使用之，，生長抑素類似物”意謂自天然發生之 生長抑素14所衍生之直鏈肽或環肽，其包含式j序列，且其 中還省略了一或多個胺基酸單元及/或藉由一或多個其它 胺基酸基團置換，及/或其中一或多個官能基係已藉由一或 多個其它官能基置換，及/或一或多個官能基係已藉由一個 或數個其它等排基團置換。大體而言，該術語涵蓋天然生 長抑素14的所有經改質之衍生物，包含對至少一種如下文 所界定之生長抑素受體亞型具有奈米範圍内之結合親合力 的上述式I序列。 車乂佳地’生長抑素類似物為其中於生長抑素丨4之第8至J i 位上之殘基係由如前所界定之式〗序列來表示的化合物。 更佳地，生長抑素類似物為包含六肽單元之如前所揭示 之化合物，該六肽單元於第3至6位上之殘基包含式〗序列。 尤其較佳係一生長抑素六肽，其中該六肽單元於第丨及2位 上之殘基可為任何於此項技術中已知者，例如由ASDutta 於 SmaU Peptides，第 19卷，第 292-354 頁，Elsevier，1993 中所揭不，或作為生長抑素14iPhe6及/或❿^之取代基。 尤其更佳地，生長抑素類似物為其中之六肽單元呈環狀 之化合物，（例如）其具有在第六位殘基之…羰基與第丨位殘 基之w胺基之間的直接肽鍵。

當式1序列中2LyS、Χι及&具有L組態時，Trp可具有D 97051.doc 1295178 組態或L組態。較佳地，Trp具有D組態。 乂丨較佳為式（a)或（b)之殘基，R2較佳為 々αν% 戋〇 當义2於ca側鏈上包含一芳族殘基時，其可適當地為一天 然或非天然胺基酸，例如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯 幷σ塞吩基-Ala、Tic及甲狀腺原胺酸（thyronin)，較佳為Phe 或Nal，更佳為Phe。X2較佳為於(3«側鏈上帶有一芳族殘基 之胺基酸。 當心為經取代之苯基時，其可適當地經鹵素、甲基、乙 基、曱氧基或乙氧基（例如）於鄰及/或對位上取代。更佳地， Ri為未經取代之苯基。

Zi較佳為0。 本發明之代表性化合物為（例如）式（II)化合物， cydo[A - ZZa- (D/L)Tfp · ί") 1 耷 3 4 $ 〇 其中

Xi&X2如上所界定， A係選自以下各物之二價殘基：Pro， (RrNH*COO)FTD-, HO-^Pro-. CO-

III I Ra_yN

^ I

Rj-NH-CO-CW^-CHifJR^QO- p and 其中R3為NR8R9-C2_6伸烷基、胍基-c2_6伸烷基或c2_6伸烷基 97051.doc 1295178 •COOH ’ &為Η、Ci·4：)：完基或獨立地具有給定於化之意義中 之一種，1131)為 11或 Ci-4烷基，Ra為 OH或 NR5R6,化為 _(ch2)1-3-或-CH(CH3)-，R4為Η或CH3，Rh為視情況之環經取代之苯 甲基，Rs及&各自獨立地為Η、Cw烷基、ω_胺基-Ci 4伸烷 基、ω-羥基-Cm伸烷基或醯基，&為直接鍵或ci6伸烷基， R8及R9各自獨立地為Η、Cw烷基、ω_羥基_ c24伸烷基、醯 基或 CH2OH-(CHOH)c-CH2-，其中c為〇、1、2、3或4，或r8 及&與其所附著之氮原子一起形成可包含另一雜原子之雜 環基團，且Ru視情況為環部分經取代之苯甲基、 -(CHAtOH、CH3-CH(OH)-或-(CH.rNR^，且 zza為天然或非天然之α_胺基酸單元。 zza可具有D組悲或L組態。當ZZa為天然或非天然之心胺 基酸單元時，其可適當地為（例如）Thr、Ser、Aia、Vai、Ue、 Leu、Nle、His、Arg、Lys、Na卜 pa卜 Tyr、Trp、視情況 之環部分經取代的Phe或Να-苯曱基_Gly。當ZZa為Phe時， 其苯環可經（例如）NH2、N〇2、CH3、〇CH3或i素取代，較 佳於對位取代。當ZZa為Phe時，其苯環較佳未經取代。 當A包含一 Pro胺基酸殘基時，任何存在於脯胺酸環上之 取代基（例如R^NH-CO-O-等等）較佳係位於第4位置。此經 取代之脯胺酸殘基可以順式形態（例如） 0™r f 〇 以及反式形態存在。每一幾何異構物各自及其混合物均為 本發明之化合物。 97051.doc -9- 1295178 當A為 (NR8R9_C2-6伸烷基-NH_C0-0)P]^ 其中NRSR9形成雜環基團，此基團可為芳族或飽和的，且可 包含一個氮原子或一個氮原子及選自氮及氧之第二個雜原 子。該雜環基較佳為（例如）吡啶基或嗎啉基。此殘基中之 C2-6伸烧基較佳為-CH2-CH2-。 任何如A中之&、R0、Rs及&之醯基均可為（例 如）R12CO-，其中R12為H、Cl-4烧基、C2-4烯基、C3-6環燒基 或苯甲基，較佳為甲基或乙基。當A中之尺化或Ru為環部分 經取代之苯甲基時，該苯環可經如上所指明之對於ZZa之取 尤其較佳為以游離形態、鹽形態或經保護形態之式ΠΙ化 合物：

其中C-2處之組態為（R)或（S)或其混合物，且 其中R為NRioRu-C2-6伸烧基或脈基- C2-6伸烧基，且R10及Ru 各自獨立地為HSCw烷基。 較佳地，R為NR1GRn-C2_6伸烷基。較佳之式πΐ化合物為 彼等以游離形態、鹽形態及經保護形態者，其中尺為2_胺基 97051.doc -10- 1295178 -乙基’意即環[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4_Bzl)_Phe](本文中稱作化合物A)及環 [{ 4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro } - DPhg-DTrp-Ly s-Tyr(4-Bzl) -Phe]。Phg 意謂-HN-CH(C6H5)-CO-，且 Bzl意謂苯曱基。 本發明之經保護形態化合物對應於其中至少一個胺基係 受保護且藉由去保護作用（較佳為生理可移除）生成式π或 III化合物的生長抑素類似物。適當之胺基保護基團係（例如） 如"Protective Groups in Organic Synthesis，，，T.w. Greene， J.Wiley&S〇nsNY(1981)，第 219-287 頁所揭示，其内容係 以引用的方式併入本文中。此胺基保護基團之實例為乙醯 基0 本發明之化合物，例如式III化合物，諸如化合物 以（例如）游離或鹽形態存在。鹽包括與（例如）無機酸、聚合 酸或有機酸之酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、天冬 胺酸、苯甲酸、琥珀酸或雙羥萘酸之酸加成鹽。酸加成鹽 可以單價鹽或二價鹽存在，（例如）此視加入i或2酸等效物而 疋。舉例而言，對於化合物A之較佳之鹽為包括單鹽及二鹽 在内的乳酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽及雙羥 奈酸鹽，更佳為天冬胺酸二鹽及雙羥萘酸單鹽。 根據習知之方法可製備本發明之化合物。 通常，本發明之化合物係經體液系統運送，例如以非經 腸：式。然而尤其是在反覆投藥中，非經腸方式投藥可能 非常疼痛。為將對患者注射之次數降至最低，應投藥適當 的儲存調配物。 田 97051.doc 1295178 吾等已發現投藥包含（例如）經嵌入至生物相容性藥理學_ 上可接受之聚合物中且懸浮於適當媒劑中之生長抑素類似 ? 物的微粒給予所有或大體上所有活性劑歷經延長時期之釋 ' 放犄間，例如數週高達6個月，較佳為歷時至少4週。 相應地本發明提供包含（例如）嵌入至生物相容性藥理 學上可接受之聚合物中之本發明化合物的微粒，及包含該 等微粒之醫藥上的儲存調配物。 以該等微粒之乾重計，本發明之化合物可約1至約6〇%之 量存在，更通常為約10至約50%，較佳為約2〇至約4〇%，甚鲁 至更佳為約2 5 %至約3 5 %。 較佳地，用以製備該等微粒之本發明之化合物為非晶系 粕末其具有約〇 · 1微米至約1 5微米之粒子尺寸，較佳為低 於約5微米，甚至更佳為低於約3微米。 本毛明之化合物之粒子尺寸分佈可影響該藥物自微粒中 之釋放曲線。通常，粒子尺寸愈小，於最初擴散期期間（例 如最初之20天）之碎裂及釋放量愈低。較佳地，粒子尺寸分參 佈為（例如）χ1〇<0·8微米，意即1〇%之粒子小於〇·8微米； χ50<1·5微米，意即50%之粒子小於15微米；或以〇<3〇微 米’意即90%之粒子小於3.0微米。 該等微粒之聚合物基質可為合成或天然聚合物。該聚合 · 物可為生物可降解或非生物可降解或生物可降解與非生物 ， 可降解聚合物之組合中之任一種，較佳為生物可降解聚合 ： 物。 ”聚合物”意謂均聚物或共聚物。 97051.doc •12- 1295178 該聚合物基質經設計以充分降解而於釋放所有或大體上 所有活性劑之後1至6個月内自投藥位點輸送。 適當之聚合物包括： (a) 線形或分枝狀聚酯，其係自多元醇基團（例如葡萄糖） 上發出之線形鏈，例如，諸如D-、L-或外消旋聚乳酸、聚 乙醇酸、聚經基丁酸、聚己内酯、聚稀烴草酸鹽之聚酯， 克氏循環（Kreb’s cycle，例如檸檬酸循環）之酸之聚伸烷二 醇酯，及其類似物或其組合， (b) 有機醚類、酸酐類、醯胺類及原酸酯類之聚合物或共 聚物，包括此等與其它單體之共聚物，例如聚酸酐，諸如 1，3·雙-(對羧基苯氧基丙烷與二酸（如癸二酸）之共聚物， 或务子I 一 1體與癸一酸之共聚物·，由原酸酯與三醇（例如 1，2,6-己三醇），或由二乙烯酮縮醛（例如3,9•二亞乙基_ 2,4,8，10·四氧螺[5,5]十一烷）與二醇（例如1，6-二己二醇、三 醇或1,10力一醇）之反應所生成之聚原酸酯；或以醯胺-一醇單體（例如1，2-二羥基乙醯胺基）_乙烷或二气羥 基乙醯胺基癸烷）所獲得之聚醯胺酯；或 (c) 聚乙稀醇。 該等承σ物可為交聯型或非交聯型，通常不多於5%，一 般少於1%。 ^仫之本^明聚合物為線形聚酯及分枝鏈聚酯。線形聚 =可藉由内_二聚體之縮合作用❿自仏經基叛酸⑼如乳 酉夂及/或乙醇酸）製備，例如，參見仍3,773,919號專利，其 内容係以引用的f^ 万式併入本文中。線形或分枝狀（星狀）聚合 97051.doc -13- 1295178 物中之較佳聚酯鏈為α-羧酸基團、乳酸及乙醇酸之共聚 物，或内酯二聚體之共聚物。線形或分枝狀聚酯中之聚丙 交酯-共-乙交酯的丙交酯：乙交酯之莫耳比率較佳為約 75:25 至 25:75(例如 60:40 至 40:60)，且 55:45 至 45:55(例如 52:48 至 48:52)最佳。 根據本發明較佳所使用之線形聚酯，例如線形聚丙交酯-共-乙交酯（PLG)，具有在約10,000與約500,000道爾頓之間 的重量平均分子量（Mw)，例如約50,000道爾頓。此等聚合 物具有（例如）在1.2與2之間的Mw/Mn多分散性。適當之實例 包括（例如）聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯），其（例如）具有通式 -[(0611804)奴(：411404)7]11-(\、；7及11各自具有使其總和得出如 前所指明之Mws的數值），例如自Boehringer Ingelheim購得 之Resomers®，尤其為Resomers® RG，例如Resomers⑧ RG 502、502H、503、503H、504、504H ° 根據本發明所較佳使用之分枝狀聚酯，例如分枝狀聚丙 交酯-共-乙交酯，可使用多羥基化合物（例如多元醇，例如 葡萄糖或甘露醇）作為引發劑來製備。多元醇之此等酯類係 已知的且描述（例如）於GB2，145,422 B號專利中，其内容係 以引用的方式併入本文中。該多元醇含有至少3個羥基且具 有高達20,000道爾頓之分子量，其中該多元醇之羥基中的 至少一個且較佳至少兩個（例如平均3個）為酯基之形態，其 含有聚丙交酯或共-聚丙交酯鏈。通常使用0.2%之葡萄糖來 引發聚合作用。分枝狀聚酯（葡萄糖（Glu)-PLG)有一具有線 形聚丙交酯鏈射線的中心葡萄糖基，（例如）彼等具有星形結 97051.doc -14- 1295178 構。 具有線形聚丙交酉旨鏈（Glu_PLG)射線之中心、葡萄糖基的 分枝狀聚酯可於高溫、在觸媒存在下（其使得開環聚合作用、 可仃）使多70醇與丙交酯且較佳地亦與乙交酯反應而製備。 擁有一具有線形聚丙交酯鏈（Glu-PLG)射線之中心葡萄 糖基團的分枝狀聚酯較佳具有於在約1〇,〇〇〇至2〇〇，⑼〇範圍 内之重里平均分子量Mw，較佳為25,〇〇〇至1〇〇,〇〇〇，尤其為 35,000至6〇,〇〇〇，例如約5〇，_道_，且具有（例如）自7 至3·0例如2·〇至2·5之多分散性。Mw35，_或μ』，·之星籲 狀聚合物於氯仿中之固有黏度分別為0.36或0·51 dl/g。Mw 52,000之生狀聚合物於氣仿中之黏度為0.475 dl/g。 無淪疋使用均聚物或共聚物還是使用聚合物之混合物， 用於本發明化合物之所需聚合物降解度及所需釋放曲線均 可依單體類型而變化。 來合物之混合物可包含至少兩種不同類型之聚合物，例 幻述（a)至（e)中所列舉；或同一聚合物類別中具有不同 特f的兩種來合物。舉例而言，聚合物之混合物可包含中 間重量平均分子量（例如）為約30,000至約60,000道爾頓例 ★、勺50’GG()道爾頓之聚合物，及低重量平均分子量（例如） 為、力，000至約2〇,〇〇〇道爾頓例如約道爾頓之聚合 物。 * 較佳地，聚合物基質包含線形及/或分枝狀聚丙交酯-共_ ' 、曰更4'地’该聚合物基質包含Resomer® RG，其係 種具有約1〇,〇〇〇道爾頓之重量平均分子量的星狀聚丙交 97051.doc • 15 - 1295178 共-乙交酯聚合物；及/或一具有約5〇,〇〇〇道爾頓之重量 平均分子量的星狀聚丙交酯-共-乙交酯聚合物。線形與分枝 狀聚丙交酯-共-乙交酯之比率較佳為〇:1〇〇至1〇〇:〇，例如 50:50至 25:75。 聚合物基質可以該等微粒重量之約4〇至99%的總量存 在。 该等微粒可進一步包含可影響微粒孔隙率之試劑。此試 劑可為（例如）： a) 聚乙烯啦咯啶酮，其較佳具有在約2,〇〇〇與約2〇,〇〇〇道 爾頓之間之分子量。適當之實例包括彼等一般已知為具有 、、、勺2,500道爾頓之平均分子量的pr〇vid〇ne κΐ2 F、具有約 8,〇〇〇道爾頓之平均分子量的Pr〇vid〇ne κΐ5，或具有約 iOJOO道爾頓之平均分子量的心…丨此⑽K17。 較佳地，聚乙烯吡咯啶酮以微粒重量之約〇1至約5〇%之 量（例如約10%)存在。 b) 羧甲基纖維素鈉（CMC_Na)，其較佳具有低分子量。黏 度可為（例如）對於2%水溶液高達2〇 “或8至乃瓜匕s之黏 度。適宜地’取代度為約0.5至約145，較佳為約〇7。通/， 鈉含量為約5%至約12%。較佳地，⑽物係以微粒重量之 約〇·1至約20%之量（例如約5%)存在。 〇糊精，其（例如）具有在i，_至50，_道爾頓範圍内之平 均分子量，較佳為5，刚道爾頓。較佳地糊精具有精細的粒 子尺寸分佈，例如x9〇低於2〇微米。 較佳地，糊精係以微粒重量之約01至約1〇%之量（例如約 97051.doc _ 16 · 1295178 5%)存在。 d)聚乙二醇，其（例如）具有在約1，000至約10,000道爾頓範 圍内之重量平均分子量，較佳為約1，000至約3,350道爾頓。 適當之實例包括彼等一般已知者且以Carbowax®為商標名 自Dow&Union Carbide購得，其具有（例如）3,350道爾頓之 Mw。具有3,350道爾頓之重量平均分子量的聚乙二醇於 98.9+/-0.3°C時具有76至llOcSt之黏度。具有在1000至3500 道爾頓範圍内之Mw的聚乙二醇於98.9+/-0.3°C時具有在16 至123 cSt範圍内之黏度。 該等微粒可進一步包含界面活性劑。適當之界面活性劑 包括非離子界面活性劑，諸如： a) 泊洛沙姆（Poloxamer)，其亦已知為聚環氧乙烧聚環氧 丙烷嵌段共聚物，其（例如）具有約2000至約8000道爾頓之分 子量。乙烯部分之聚合度通常為80至約110個單元。丙稀部 分之聚合度通常為20至約60個單元。根據本發明所適用之 此等化合物之實例為彼等已知者且（例如）以商標名 Pluronic® F68 自 BASF德國購得。 b) 聚環氧乙烷-山梨糖醇-脂肪酸酯，例如已知類型且以商 品名TWEEN®講得之（例如）早·及二-月桂基、掠摘基、硬脂 基及油基酯，例如吐溫20[聚環氧乙烷（20)山梨糖醇單月桂 酸酯]、吐溫40[聚環氧乙烷（20)山梨糖醇單棕櫚酸酯]、吐 溫60[聚環氧乙烷（20)山梨糖醇單硬脂酸酯]、吐溫80[聚環 氧乙烷（20)山梨糖醇單油酸酯]、吐溫65[聚環氧乙烷（20)山 梨糖醇三硬脂酸酯]、吐溫85 [聚環氧乙烷（20)山梨糖醇三油 97051.doc -17- 1295178 酸酯]、吐溫21 [聚環氧乙烷（4)山梨糖醇單月桂酸酯]、吐溫 61 [聚環氧乙烷（4)山梨糖醇單硬脂酸酯]，及吐溫81 [聚環氧 乙烷（5)山梨糖醇單油酸酯]。較佳為吐溫20及吐溫80。 c) (例如）已知類型且以商標名SPAN購得之山梨糖醇脂肪 酸酯，例如包括山梨糖醇單月桂基酯、單棕櫊基酯、單硬 脂基酯、三硬脂基酯、單油基酯及三油基酯。 d) 卵磷脂，例如大豆磷脂，例如已知且以商標名Lipoid® S75自Lipoid購得；或蛋卵磷脂，例如已知且以商標名 Phospholipon® 90 自 Nattermann 購得，及購自 Degussa， Bioactives之 Epikuron 100H或 Epikuron 145 V、Epikuron 170 或 Epikuron 200 〇 較佳地，使用泊洛沙姆、吐溫20及/或吐溫80。 若用於將本發明之化合物嵌入之聚合物為聚酯，則該等 微粒較佳地進一步包含鹼性化合物，諸如鹼式鹽或鹼，例 如驗式碳酸鋅、氫氧化鎮、礙酸鎮；或精蛋白，例如人精 蛋白或I圭魚精蛋白；或帶有胺殘基之天然或合成聚合物， 諸如聚離胺酸或二曱胺基乙基甲基丙烯酸酯。 吾等將關於對本文中所提及之此等及其它賦形劑及程序 之主題的廣泛文獻作為參考文獻，尤其見於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，Ainley Wade 及 Paul J. Weller編，American Pharmaceutical Association，Washington ，USA，及 Pharmaceutical Press，London ;及 Lexikon der Hilfsstoffe ftir Pharmazie，Kosmetik及 angrenzende Gebiete ，H.R Fiedler編，第四版，Editio Cantor，Aulendorf及較 97051.doc -18- 1295178 早版本，該等係以引用的方式併入本文中。 較佳地，本發明之微粒含有作為活性組份之僅本發明之 化合物，例如式II化合物，較佳為式III化合物，甚至更佳 為化合物A。較佳地，本發明之微粒含有以雙羥萘酸鹽形態 之本發明化合物，例如式II或III之化合物，甚至更佳為化 合物A之雙羥萘酸鹽。 可用於製備本發明之微粒的程序可為此項技術中習知的 或已知的或基於（例如）彼等描述於以下文獻中者：L. Lachman 等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986 ; H· Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991 ; Hager’s Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第四版（Springer Verlag，1971); Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 13版（Mack Publ·， Co·，1970)或較晚版本及 E. Mathiowitz’s Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(John Wiley & Sons· Inc·，1999) o 本發明於另一態樣中提供製備本發明之微粒的方法，其 包含： (i) 製備内部有機相，其包含： (ia)將該或該等聚合物溶於適當的有機溶劑或溶劑混 合物中， 且視情況 -將孔隙率影響劑溶解/分散至得自步驟（ia)之溶 液中，或 -添加驗式鹽至得自步驟（ia)之溶液中， 97051.doc -19- 1295178 -添加界面活性劑至得自步驟（ia)之溶液中； (ib)將本务明之化合物懸浮於得自步驟（^)之聚合物 溶液中，或 將本發明之化合物溶於一種可與步驟（ia)中使用 之溶劑混溶之溶劑中，且使該溶液與聚合物溶液 混合，或 將本發明之化合物直接溶於聚合物溶液中，或 將以水可溶性鹽形態之本發明之化合物溶於水相 中且以聚合物溶液（^)乳化該水溶液； (ii)製備外部水相，其包含： (iia) 製備pH調節至7-7·5之緩衝液，例如乙酸鹽或磷酸 鹽緩衝液，例如Ν&2ΗΡα^ΚΗ2Ρ〇4，及 (iib) 將穩定劑溶於得自步驟（iia)之溶液中； (m)使用（例如）產生高剪切力之裝置（例如渦輪機或靜態混 合器）混合内部有機相與外部水相以形成乳液，·及 (iv)藉由溶劑蒸發或溶劑萃取作用硬化該等微粒，（例如） 以水洗滌微粒，收集且乾燥微粒，例如冷凍乾燥或真 空下乾燥。 〃 對於該等聚合物之適當有機溶劑包括（例如）··乙酸乙 醋、丙酉同、THF、乙腈或鹵化烴，例如二氯甲燒、氯仿或 六氣異丙酵。 步驟（iib)中之穩定劑的適當實例包括·· a)聚乙烯醇（PVA)，其較佳具有約1〇，_至約15〇,〇〇〇道爾 頓之重量平均分子量’例如約3〇,刚道爾頓。適宜地，聚 97051.doc -20- 1295178 乙烯醇具有低黏度：當於20 °C時以4%水溶液或藉由DIN 53015量測時具有約3至約9 mPa s之動態黏度。適當地，聚 乙烯醇可自水解聚乙酸乙烯酯獲得。較佳地，聚乙酸乙烯 酯之含量為聚乙烯醇之約10至約90%。適宜地，水解度為 約85至約89%。通常，殘餘乙醯基含量為約10至12%。較佳 之品牌包括購自 Clariant AG Switzerland之 Mowiol® 4-88、 8 - 8 8 及 18 _ 8 8 〇 較佳地，聚乙烯醇係以外部水相體積之重量的約0.1至約 5%之量存在，例如約0.5% ; b) 羥乙基纖維素（HEC)及/或羥丙基纖維素（HPC)，其（例 如）係由纖維素分別與環氧乙烷及環氧丙烷反應形成。HEC 及HPC可以廣黏度型範圍獲得；較佳地黏度為中度。較佳 之品牌包括自 Hercules Inc·之 Natrosol®，例如 Natrosol® 250 MR，及自 Hercules Inc.之Klucel⑧。 較佳地，HEC及/或HPC係以外部水相體積之重量的約 0.01至約5%之總量存在，例如約0.5% ; c) 聚乙烯处咯啶酮，其（例如）適當地具有在約2,000與 20,000道爾頓之間之分子量。適當之實例包括彼等普遍已 知為具有約2,500道爾頓之平均分子量的Povidone K12F、具 有約8,000道爾頓之平均分子量的Providone K15，或具有具 有約10,000道爾頓之平均分子量的Providone K17。較佳 地，聚乙烯吡咯啶酮係以外部水相體積之重量的約0.1至約 50%之量存在，例如10% ; d) 明膠，較佳為豬明膠或魚明膠。適宜地，於20°C時對 97051.doc -21 - 1295178 於10%溶液明膠具有約25至約35 cps之黏度。通常，1〇%溶 液之pH為約6至約7。適當之品牌具有高分子量，例如可獲 自 Norland Products Inc.(Cranbury New Jersey USA)之

Norland高分子量魚明膠。 較佳地，明膠係以外部水相體積之重量的約〇 〇1至約5% 之量存在，例如約0.5%。 較佳地，使用聚乙烯醇。較佳不使用明膠。該等微粒較 佳不含明膠。 舉例而言’為有助於穿過注射針頭而力求所得之微粒可 具有數微米至數毫米之直徑；例如，最大約25〇微米之直 徑，例如10至200微米，較佳為1〇至13〇微米更佳為 9〇微米，甚至更佳為10至崎米。窄粒子尺寸分佈係較佳 的。例如粒子尺寸分佈可為（例如_<15微米，x5〇<40微 米或x90<70微米。 該等微粒及一單位劑量之含量均勻性係優良的。可生產 理論劑量之約75%至約⑽範圍内之單位劑量，例如⑽ 至約115%，例如約90至約職，或約95%至約105%。 口 ° ;預真充左射針筒或小瓶中’以抗聚結劑混合、塗覆 之㈣’或（例如）覆蓋上一層抗聚結劑。 —適當—之抗聚結劑包括（例如）：甘露醇、㈣糖、右旋糖、 …，氯化鈉’或水溶性聚合物’諸如⑽如）具有前述特性 之聚乙烯吡咯啶_或聚乙烯醇。 佺也抗♦結劑係以微粒重量之約0.丨至約丨0%之量存 在，例如約4%。 97051.doc 1295178 投藥之前，將微粒懸浮於適合於注射的媒劑中。 因此，本發明進一步提供一種包含於媒劑中之本發明微 粒的醫藥組合物。該媒劑可視情況進一步含有：a) —或多 種濕潤劑；及/或b)—或多種張力劑；及/或c)一或多種增黏 劑0 適當地，媒劑係基於水，例如其可含水（例如經去離子）， 及視情況為pH調節至7-7·5之緩衝液，例如磷酸鹽緩衝液， 諸如Na2HP〇4與ΚΗ2Ρ〇4之混合物，及一或多種如前所指明 之試劑a)、b)及/或c)。 然而’當使用水作為媒劑時，本發明之微粒可能不能懸 浮或可能浮於水相上部。為改良本發明之微粒懸浮於水性 介質中的能力，媒劑中較佳包含濕潤劑a)。選擇濕潤劑以 得到該等微粒於媒劑中之快速及適當的懸浮性。較佳地， 該等微粒經媒劑快速濕潤且於其處快速形成懸浮液。 用於將本發明之微粒懸浮於基於水之媒劑中的適當濕潤 劑包括非離子性界面活性劑，諸如前已描述彼等特徵之泊 洛沙姆，或聚環氧乙烷-山梨糖醇_脂肪酸酯。可使用多種濕 ㈣之混合物。較佳地，濕潤劑包含❿削^ _，2〇 及/或 Tween 80。 該或該等濕潤劑可以待投藥之組合物重量之約〇.〇1至約 1/。存：’較佳為〇.〇1至〇 5%，且可以每毫升媒劑約。 毫克存在，例如約2mg/ml。 較佳地，媒劑進—步包含張力劑b)，諸 鈉、葡萄糖、古f址— 备畔虱化 疋；’、庶糖，或明膠。張力劑較佳為甘露 97051.doc -23- 1295178 醇。 4擇張力劑之量以調節待投藥組合物之等渗壓。若微粒 中含有張力劑（例如）來降低如前提及之聚結作用，則應了解 張力d之里為—者之總和。舉例而言，甘露醇較佳可為以 待投藥之組合物重量計約1%至約5%，車交佳為約4 5%。… 較佳地，媒劑進-步包含增黏劑c)。適當之增黏劑包括 缓甲基纖維素鈉（CMc_Na)、山梨醇、聚乙稀料㈣，或 單硬脂酸鋁。 可方便地使用具有低黏度之⑽卜Na。實施例可為如前所 述。通常，使用具有低分子量iCMC_Na。當以i%(w/v) 之水溶液於25°C下在Brookfield LVT黏度計中以軸丨於⑼ rPm時量測時，黏度可為約丨至約3〇 mpa s，例如約⑺至約 15 mPa s，或者對於作為於水中之〇1至1%溶液之 7LF(低分子量）溶液，黏度可為1至15 mpa*s。 可使用具有前述特性之聚乙烯吡咯啶酮。 增黏劑如CMC-Na，可以媒劑（以體積計）之約〇1至約2% 之量（例如約0.7%或約175%)且（例如）以約i至約3〇 mg/mi 之濃度（例如約7 mg/ml或約17·5瓜以㈤^存在於媒劑中。 在另一態樣中，本發明提供包含本發明之微粒及本發明 之媒劑的套組。舉例而言，該套組可包含包含精確量的待 投藥之本發明化合物（例如如下所述）的微粒，及約丨至約5 nil(例如約2 ml)之本發明媒劑。 在一實施例中，可將視情況混合有抗聚結劑之乾燥微粒 充填至一容益中，例如小瓶或注射針筒，且（例如）使用丫_ 97051.doc -24 - 1295178 射線殺菌。投藥之前，藉由添加諸如前述之媒劑的適當媒 片ίί ’可將微粒懸浮^ g f哭& …子於該备态中。舉例而言，可將視情況混 &有抗聚結劑、增黏劑及/或張力劑的微粒，及用於懸浮之 媒劑獨立置放於雙腔室注射針筒中。微粒與抗聚結劑及/或 增黏劑及/或張力劑之混合物亦構成本發明之部分。 在另:實施例中，可將視情況混合有抗聚結劑且於無菌 條件下經乾式㈣之微粒m浮於適#媒劑巾，例如前述之 媒劑，且充填至容器中，例如小瓶或注射針筒。然後，(例 如）可藉由冷綠燥或於真空下蒸發移除媒劑之溶劑，例如 水’從而於容器中產生微粒與媒劑之固體組份的混合物。 投藥之前’藉由加入適當媒劑’例如水(例如注射用水)或較 佳為低莫耳濃度之麟酸鹽緩衝溶液，可於容器中懸浮該等 微粒與媒劑之固體組份的混合物。舉例而言，可將微粒、 視情況之抗聚結劑與媒劑之固體組份的混合物及懸浮用媒 劑（例如水）獨立置放於雙腔室注射針筒中。 本發明之微粒及組合物可用於： a)預防或治包含GH過量分泌及/或贿心量或與 此相關之病原學的病症，例如用於治療肢端肥大症以及治 療I型或II型糖尿病（尤其為其併發症，例如血管病變、糖尿 病增殖性視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫、腎病變、神娘 病變及黎明現象.)，及其它與胰島素或升糖素釋放相關之代 謝障礙（例如肥胖，例如病態肥胖或下視丘或胰島素過度分 泌肥胖）。 b)治療腸道皮膚及胰腺皮膚瘺管、激躁性腸道症候群、 97051.doc -25- 1295178 凡义丨生疾病（例如葛瑞夫茲氏病（Graves disease)、發炎性腸 · 道疾病、牛皮癬或類風濕性關節炎）、多囊性腎疾病、傾食 ' 症候群、水瀉症候群、AIDS相關性腹瀉、化學治療誘發性 腹瀉、急性或慢性胰腺炎及胃腸激素分泌腫瘤（例如gEP腫 瘤，例如腸泌素瘤（vipomas)、升糖素瘤、胰島素瘤、類癌 及其類似腫瘤）、淋巴球惡性疾病（例如淋巴瘤或白血病）、 肝細胞癌以及胃腸道出血（例如靜脈曲張食管出血）。 c) 預防或治療如前所指明包括發炎性眼部疾病、黃斑部 水腫（例如囊樣黃斑部水腫、囊樣特發性黃斑部水腫、滲透 性年齡相關黃斑部退化症）、脈絡膜新生血管相關病症及增 殖性視網膜病變在内的血管生成、發炎性病症。 d) 預防或對抗移植性血管疾病，例如於器官移植中（例如 心臟、肺、組合心肺、肝臟、腎臟或胰腺移植）之（例如）同 種或異種矛夕植血官病，例如移植性血管動脈粥狀硬化；或 者預防或治療靜脈移植狹窄、再狹窄及/或伴隨血管損傷的 血官阻塞，例如由諸如經皮腔内血管成形術、雷射治療之鲁 導管插入程序或血管刮拂程序或其它破壞血管内膜或内皮 完整性之侵入性程序而導致者。 e) /σ療生長抑素文體表現或積累腫瘤，諸如腦垂體腫 瘤例如庫欣氏病（Cushing，sDisease)或症候群、胃腸膜腺、， 樞神經系統、乳房、前列腺（包括末期激素抗性前· 列腺癌）、印巢或結腸腫瘤、小細胞性肺癌、惡性腸阻塞、' 田I丨神絰即瘤、腎癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、 甲狀腺聽質癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金氏（Hodgkins)及非 97051.doc -26- 1295178 霍奇金氏（non-Hodgkins)淋巴瘤、骨腫瘤及其轉移症，以及 自體免疫或發炎性病症，例如類風濕性關節炎、葛瑞夫兹 氏病或其它發炎性眼部疾病。 較仏地’本發明之微粒及組合物可用於治療肢端肥大症 及癌症，例如庫欣氏病或症候群，類癌。 可於標準動物測試或臨床試驗中測試本發明之微粒及組 合物之特性。 本發明之微粒及組合物具有良好耐受性。 本發明之化合物歷經數週（例如4週至6個月）自本發明之 微粒及自本發明之組合物中釋放。 本發明之組合物之適當劑量當然將（例如）視待治療病況 (例如疾病類型或抗藥性）、所使用藥物、所需之效果及投藥 模式而定。 一身又而ό，以非經％投藥方式於每月每次注射約〇·2至約 100 mg(例如〇·2至約35 mg，較佳為約3至約100 mg)之本發 明化合物或以每月每公斤動物體重約〇 〇3至約12 mg(例如 約0.03至約0.3 mg)之劑量投藥可得到滿意之結果。因而， 對於患者之適當每月劑量為約0.3 mg至約丨〇〇 mg之本發明 化合物，例如式III化合物，例如化合物A。 【實施方式】 下述實例用於闡明本發明，而並無任何限制。 實例1至4 :微粒 使聚（D，L·丙交酯共-乙交酯）溶於如表j中所指明之量的 一氯甲院中。然後將该聚合物溶液加至化合物A雙經萘酸鹽 97051.doc -27- 1295178 中。以Ultra-Turrax處理所得懸浮液1分鐘。 將2 L水加熱至90°C。加溫期間，依次加入如表1中所給 出之量的磷酸鹽。於90°C，加入如表1中所給出之量之PVA 1 8_88。然後將所得溶液冷卻至20°C且以水填補至所需要之 體積。 混合聚合物/藥物懸浮液及PVA/磷酸鹽溶液，於真空下蒸 發二氯甲烷且濾出微粒，以水（WBU)洗滌且於室溫、減壓 條件（0.1 mbar)下乾燥。 表1 (量以公克計） 實例1 實例2a 實例2b 實例3 實例4 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯），具有約50,000道爾頓之 Mw 丙交酯：乙交酯莫耳比率50:50 2.266 2.555 2.555 1.977 2.555 二氣甲烷 15.035 22.603 22.603 13.117 16.926 化合物A雙羥萘酸鹽 1.734 1.4451 1.4452 2.023 1.445 聚乙烯醇(PVA)18-88 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 KH2P〇4 5.43 5.43 5.43 5.43 5.43 無水 Na2HP04 22.71 22.71 22.71 22.71 22.71 水(WBU) 添加 添加 添加 添加 添加 3.01 3.01 3.01 3.01 3.01 1粒子尺寸分佈：x90<15微米 2粒子尺寸分佈：x90<3微米 97051.doc -28- 1295178 實例5至8 :微粒 表2(量以公克計） 實例5 實例6 實例7 實例8 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交 酯），具有約50,000道爾頓2MW 丙交酯··乙交酯莫耳比率50:50 1.916 1.916 1.278 1.278 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交 酯），具有約16,500道爾頓：^MW 丙交酯:乙交酯莫耳比率50:50 0.639 - 1.278 _ Resomer RG 502H 丙交酯：乙交酯莫耳比率50:50 - 0.639 - 1.278 二氯甲烷 16.926 16.926 16.926 16.926 化合物A雙羥萘酸鹽 1.445 1.445 1.445 1.445 聚乙烯醇(PVA)18-88 15.00 15.00 15.00 15.00 KH2PO4 5.43 5.43 5.43 5.43 無水 Na2HP〇4 22.71 22.71 22.71 22.71 水(WBU) 添加 3.0 1 添加 3.0 1 添加 3.0 1 添加 3.0 1 使該等聚合物溶於如表2中所指明之量之二氯曱烷中。然 後將該聚合物溶液加至化合物A雙羥萘酸鹽中。以 Ultra-Turrax處理所得懸浮液1分鐘。 將2 L水加熱至90°C。加溫期間，依次加入如表2中所給 出之量之磷酸鹽。於90°C，加入如表2中所給出之量之PVA 18-88。然後將所得溶液冷卻至20°C且以水填補至所需要之 體積。 混合聚合物/藥物懸浮液及PVA/磷酸鹽溶液，於真空下蒸 發二氯甲烷且濾出微粒，以水（WBU)洗滌且於室溫、減壓 97051.doc -29- 1295178 條件（0.1 mbar)下乾燥。

實例10 :媒劑組合物A至G 將CMC-Na、甘露醇及piur〇nic F68以表3中所給定之量於 磁力攪拌器劇烈攪拌下溶於約15 ml溫度約9(rc之熱去離 子水中。將所得澄清溶液冷卻至2(rc且以去離子水填補至 20.0 ml 〇 表3(量以公克計） A B C D E F G CMC-Na 0 0 0.05 0.14 0.28 0.35 0.40 甘露醇 0 1.04 0.99 0.90 0.76 0.74 0.68 Pluronic F68 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 媒劑E較佳用於雙腔室注射針筒中。 實例10 : 於6R小瓶中’將384 mg或576 mg實例2a及2b之微粒懸浮 於2_0 ml組合物D之媒劑中。藉由搖動約3〇秒使該等懸浮液 均質化。毋需任何流出可使用20號針頭注射該經復原之懸 浮液。 實例11 : 使240 mg實例2a及2b之微粒於1 ml媒劑組合物F中復 原’以螺旋槳式擾拌器於400 rpm均質化1至12小時，且然 後於Telstar凍乾機中冷凍乾燥。 1 ml純水（WBU)復原該等微粒凍晶產生微粒之快速及良 好潤濕作用，毋需任何流出可使用20號針頭注射該等微粒。 實例12:化合物A自微粒中之釋放

將實例2a及2b之微粒以對應於每公斤兔子4 mg化合物A 97051.doc -30- 1295178 之量懸浮於1 ml媒劑組合物D中。藉由搖動約30秒使懸浮液 均質化且使用18號針頭注射至研究起始之前體重約3 kg之 兔的左側腓腸肌中。 經55天後收集血液樣品（約1 ml)。使用ELISA方法測定化 合物A之血漿含量。表4中給出投藥後化合物A之平均濃 度。吾等發現平均AUC(0-55天）對實例2a為454 ng/ml，對實 例2b為296 ng/m卜 表4(平均濃度以ng/ml計） 投藥後時間[天] 0 0.021 0.042 0.083 0.167 0.25 1 2 3 6 9 實例2a之微粒 0 9.10 9.72 10.18 8.67 6.29 4.61 4.67 4.75 7.45 3.46 實例2b之微粒 0 0 0 0 0 0 0 0 0.87 1.06 0.65 投藥後時間[天] 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 48 55 實例2a之微粒 2.10 1.65 4.62 8.95 16.39 18.71 26.97 12.50 7.33 5.52 4.04 2.25 實例2b之微粒 0 0 7.93 15.71 18.74 16.04 8.94 6.45 3.75 2.17 1.23 0.68 97051.doc -31 -

Claims (1)

1. 曰修(更)正本

   工29|翩4728號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年 十、申請專利範圍： 1·:種微粒，其包含欲入聚合物基質中之生長抑素類似 ，其中該生長抑素類似物係為環 f(^(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pr〇}.Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phei 且為游離形態或鹽形態且該聚合物基質係線形或分枝狀 聚丙交酯-共-乙交酯。 2.如請求们之微粒，其中該生長抑素類似物為雙㈣酸鹽 其中該聚合基質包含至少兩種不 3 ·如巧求項1或2之微粒 同的聚合物。 4.如請求項1或2之微粒’其進-步包含界面活性劑、孔隙 率影響劑及/或鹼式鹽。 一種用於治療具有包含GH及/或跡i分泌過量或與此相 關之病原學之疾病或病症之㈣組合物，其包含如請求 項1至4中任一項之微粒及含濕潤劑之以水為主的媒劑。 6.如請求項5之組合物’其中該濕潤劑包含泊洛沙姆 (poloxamer)及/或聚環氧乙烷_山梨糖醇-脂肪酸酯。 7·如請求項5或6之組合物，其中該媒劑包含張力劑。 8·如請求項5或6之組合物’其中該媒劑包含增黏劑。 9.:種套組’其包含如請求項】至4中任—項之微粒及以水 為主之媒劑。 10 二種如請求項！至4中任一項之微粒或如請求項5至… —項之醫藥組合物之用it，其係用於製備供治療且有f 含GH及/或IGF_】分泌過量或與此相關之病原學之疾❸ 病症用的醫藥品。 ^705)-96113 9.doc