KR20060115873A

KR20060115873A - 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자

Info

Publication number: KR20060115873A
Application number: KR1020067009270A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 알하임; 미하엘 오스본; 올리비에 랑베르; 마크 리멘슈니터
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2006-11-10
Also published as: ECSP066565A; HRP20100190T1; ATE455537T1; MXPA06005357A; WO2005046645A1; CY1110293T1; EP1686964A1; JP4682145B2; AR047310A1; BRPI0416227B8; PL1686964T3; NO20062777L; PT1686964E; RU2404749C2; US20120214749A1; AU2004289055C1; NO337172B1; AU2004289055A1; NO2016003I1; HK1093682A1

Abstract

본 발명은 장시간 지속형 방출을 위한 생체적합한 약리학적으로 허용되는 폴리머 매트릭스에 합입된 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자 및 이러한 미소입자를 포함하는 제약 조성물을 개시한다.

소마토스타틴, 미소입자, 폴리머 매트릭스

Description

소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자{MICROPARTICLES COMPRISING SOMATOSTATIN ANALOGUES}

본 발명은 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

소마토스타틴은 하기 구조를 가지는 테트라데카펩티드이다.

특히 관심있는 소마토스타틴 유사체는 예를 들어 WO 97/01579 및 WO 02/10192에 설명된 적이 있다. 상기 소마토스타틴 유사체는 하기 화학식 Ⅰ의 아미노산 서열을 포함한다.

상기 화학식에서, X₁은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 라디칼이고,

상기 화학식에서 R₁은 선택적으로, 치환기가 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시일 수 있는 치환된 페닐이고,

R₂는 Z₁이 O 또는 S인 -Z₁-CH₂-R₁, -CH₂-CO-O-CH₂-R₁,

이고,

X₂는 C_α 측쇄에 방향족 잔기를 가지는 α-아미노산이거나, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 시클로헥실-Ala 및 t-부틸-Ala로부터 선택되는 아미노산 단위체이고, 상기 서열의 Lys 잔기는 천연 소마토스타틴-14의 Lys⁹ 잔기에 대응된다.

이 화합물들은 이제부터 본 발명의 화합물로 칭한다.

본원에서 사용되는 소마토스타틴 유사체란 서열에 추가적으로 1 이상의 아미 노산 단위가 생략되고(되거나) 1 이상의 아미노산 라디칼로 대체되고(되거나), 서열에서 1 이상의 관능기가 1 이상의 다른 관능기로 대체되고(되거나) 1 이상의 기가 1 이상의 다른 등입체성기로 대체된 화학식 Ⅰ의 서열을 포함하는, 자연적으로 발생하는 소마토스타틴-14의 펩티드에서 기원한 직쇄 또는 환형 펩티드를 의미한다. 일반적으로 이 용어는 하기에 정의될 소마토스타틴 수용체 아형 1종 이상에 nM 범위로 결합 친화성을 가지는 화학식 Ⅰ의 상기 서열을 포함하는 천연 소마토스타틴-14의 모든 변형된 유도체를 포괄한다.

바람직하게, 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-14의 8번 내지 11번 위치 잔기가 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 서열로 대표되는 화합물이다.

더욱 바람직하게, 소마토스타틴 유사체는 상기 개시된 바와 같이 3번 내지 6번 위치 잔기에 화학식 Ⅰ의 서열을 포함하는 헥사펩티드 단위를 포함하는 화합물이다. 특히 바람직한 것은 헥사펩티드 단위의 1 및 2번 위치 잔기가 당업계에 알려진 것 중 어떤 것, 예를 들어 문헌[A.S. Dutta in Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993]에 개시된 것과 같거나, 또는 소마토스타틴-14의 Phe⁶ 및(또는) Phe⁷의 치환기일 수 있는 소마토스타틴 헥사펩티드이다.

더욱 특정하게 소마토스타틴 유사체는 헥사펩티드 단위가 환형인, 즉 6번 위치 잔기의 α-카르보닐기 및 1번 위치 잔기의 α-아미노기 사이에 직접 펩티드 결합을 가지는 화합물이다.

화학식 Ⅰ의 서열 중 Lys, X₁ 및 X₂가 L형인 반면, Trp는 D형 또는 L형일 수 있다. 바람직하게 Trp은 D형이다.

X₁은 바람직하게 화학식 (a) 또는 (b)의 잔기이고, R₂는 바람직하게,

이다.

X₂가 C_α 측쇄 상에 방향족 잔기를 포함할 경우, 그것은 적절하게 천연 또는 비천연 α-아미노산, 예를 들어 Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, 벤조티에닐-Ala, Tic 및 티로닌일 수 있고, 바람직하게 Phe 또는 Nal, 더욱 바람직하게 Phe일 수 있다. X₂는 바람직하게 C_α 측쇄 상에 방향족 잔기를 가지는 α-아미노산이다.

R₁이 치환된 페닐인 경우, 그것은 적절하게 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 예를 들어 오르쏘 및(또는) 파라 위치에 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게 R₁은 비치환된 페닐이다.

Z₁은 바람직하게 O이다.

본 발명의 대표적 화합물은 예를 들어 화학식 Ⅱ의 화합물이다.

상기 화학식에서, X₁ 및 X₂는 상기에 정의된 바와 같고,

A는 Pro,

로부터 선택되는 2가 잔기이며, 상기 식에서 R₃는 NR₈R₉-C₂ _- ₆알킬렌, 구아니디노-C_2-6알킬렌 또는 C₂ _- ₆알킬렌-COOH이고, R_3a는 H, C₁ _- ₄알킬이거나 또는 독립적으로 R₃에 주어진 의미 중 하나를 가지며, R_3b는 H 또는 C₁ _- ₄알킬이고, R_a는 OH 또는 NR₅R₆이고, R_b는 -(CH₂)_1-3- 또는 -CH(CH₃)-이고, R₄는 H 또는 CH₃이고, R_4a는 선택적으로 고리치환된 벤질이고, R₅ 및 R₆ 각각은 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬, ω-아미노-C_1-4알킬렌, ω-히드록시-C_1-4알킬렌 또는 아실이고, R₇은 직접 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌이고, R₈ 및 R₉ 각각은 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬, ω-히드록시-C₂ _- ₄알킬렌, 아실 또는 c가 0, 1, 2, 3 또는 4인 CH₂OH-(CHOH)_c-CH₂-이거나, 또는 R₈ 및 R₉은 그들이 부착된 질소원자와 함께 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로고리기를 형성하며, R₁₁은 선택적으로 고리치환된 벤질, -(CH₂)_1-3-OH, CH₂-CH(OH)- 또는 -(CH₂)_1-5-NR₅R₆이고,

ZZ_a는 천연 또는 비천연 α-아미노산 단위이고,

ZZ_a는 D형 또는 L형일 수 있다. ZZa가 천연 또는 비천연 α-아미노산 단위 인 경우, 그것은 적절하게 예를 들어 Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, 선택적으로 고리치환된 Phe 또는 N^α-벤질-Gly일 수 있다. ZZ_a가 Phe인 경우, 그의 벤젠 고리는 예를 들어 NH₂, NO₂, CH₃, OCH₃ 또는 할로겐으로, 바람직하게 파라 위치에 치환될 수 있다. ZZ_a가 Phe인 경우, 그의 벤젠 고리는 바람직하게 치환되지 않는다.

A가 Pro 아미노산 잔기를 포함하는 경우, 프롤린 고리 상에 존재하는 어떠한 치환기, 예를 들어 R₃-NH-CO-O- 등은 바람직하게 4번 위치에 있다. 이러한 치환된 프롤린 잔기는 트랜스 형뿐만 아니라 시스 형으로 하기와 같이 존재할 수 있다.

기하학적 이성질체 각각 및 그들의 혼합물도 본 발명의 화합물이다.

A는 NR₈R₉가 헤테로고리기를 형성하는 하기 화학식,

일 경우, 이러한 기는 방향족이거나 또는 포화될 수 있고, 질소 1개 또는 질소 1개 및 질소 및 산소로부터 선택되는 두번째 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게 헤테로고리기는 예를 들어 피리딜 또는 모르폴리노이다. 이 잔기 중의 C_2-6알킬렌은 바람직하게 -CH₂-CH₂-이다.

A 중 R₅, R₆, R₈ 및 R₉로서의 모든 아실은 예를 들어 R₁₂가 H, C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 벤질, 바람직하게 메틸 또는 에틸인 R₁₂CO-일 수 있다. A 중 R_4a 또는 R₁₁이 고리치환된 벤질인 경우, 벤젠 고리는 위에서 ZZ_a에 대해 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.

특히 바람직한 것은 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태인 하기 화학식 Ⅲ의 화합물이다.

상기 화학식에서 C-2에서의 입체 형상은 (R) 또는 (S) 또는 그의 혼합이고, R은 NR₁₀R₁₁-C₂ _- ₆알킬렌 또는 구아니딘-C₂ _- ₆알킬렌이고, R₁₀ 및 R₁₁ 각각은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

바람직하게 R은 NR₁₀R₁₁-C₂ _- ₆알킬렌이다. 화학식 Ⅲ의 바람직한 화합물은 R이 2-아미노-에틸, 특히 시클로[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)- Phe] (이하 화합물 A로 칭함) 및 시클로[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]인 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태인 화학식 Ⅲ의 것이다. Phg는 -HN-CH(C₆H₅)-CO-를 의미하고 Bzl은 벤질을 의미한다.

보호된 형태의 본 발명의 화합물은 1 이상의 아미노기가 보호되고, 보호를 제거하면 바람직하게 생리적으로 제거가능한 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물이 되는 소마토스타틴 유사체에 대응한다. 적절한 아미노 보호기는 예를 들어, 본원에 참고자료로 그 내용이 포함된 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY(1981), 219-287]에서 개시된 것이다. 이러한 아미노 보호기의 예는 아세틸이다.

본 발명의 화합물, 즉 화학식 Ⅲ의 화합물, 예를 들어 화합물 A는 예를 들어 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 염은 예를 들어 무기산, 중합산 또는 염산, 아세트산, 락트산, 아스파르트산, 벤조산, 숙신산 또는 파모산과 같은 유기산과 산 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 1 또는 2 산 당량이 첨가되는지에 따라 1가 또는 2가 염으로써 존재할 수 있다. 화합물 A를 위한 바람직한 염은 1가 및 2가 염을 포함하는 락테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 숙시네이트 및 파모에이트이고, 더욱 바람직하게는 아스파테이트 2가 염 및 파모에이트 1가 염이다.

본 발명의 화합물은 종래 방법에 따라 제조될 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 화합물은 조직적으로, 즉, 비경구적으로 전달될 수 있다. 그러나, 비경구성 투여는 매우 고통스러울 수 있고, 특히 반복적인 투여에 서 그럴 수 있다. 환자에 대한 주사 회수를 최소화하기 위해, 적절한 저장 제제가 투여되어야 한다.

적절한 비히클 중에 현탁된, 생체적합한 약리학적으로 허용되는 폴리머에 합입된 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자의 투여는 연장된 기간, 예를 들어 수 주 내지 6개월, 바람직하게 4주 이상에 걸쳐 모든 또는 실질적으로 모든 활성 약제를 방출한다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 생체적합한 약리학적으로 허용되는 폴리머 중에 합입된 본 발명의 화합물을 포함하는 미소입자, 및 상기 미소입자를 포함하는 제약 저장 제제를 제공한다.

본 발명의 화합물은 미소입자의 건조 중량에 대해 약 1 내지 약 60%, 더욱 통상적으로 약 10 내지 약 50%, 바람직하게 약 20 내지 40%, 더욱 바람직하게 약 25% 내지 약 35%의 양으로 존재할 수 있다.

바람직하게, 미소입자를 제조하기 위해 사용되는 본 발명의 화합물은 약 0.1 마이크론 내지 약 15 마이크론, 바람직하게 약 5 마이크론 미만, 더욱 바람직하게 약 3 마이크론 미만의 입자 크기를 가지는 비정질 분말이다.

본 발명의 화합물의 입자 크기 분포는 미소입자로부터의 약물 방출 양상에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로 입자 크기가 작을수록, 첫번째 확산 기간, 즉 첫 20일 동안의 대량분출(burst) 및 방출이 적다. 바람직하게 입자 크기 분포는 예를 들어 x10 < 0.8 마이크론, 즉 입자 중 10%가 0.8 마이크론보다 작고; x50 < 1.5 마이크론, 즉 입자 중 50%가 1.5 마이크론보다 작거나; 또는 x90 < 3.0 마이크 론, 즉 입자 중 90%가 3.0 마이크론보다 작은 것이다.

미소입자의 폴리머 매트릭스는 합성 또는 천연 폴리머일 수 있다. 폴리머는 생분해성이거나 또는 비생분해성, 또는 생분해성 및 비생분해성 폴리머의 조합일 수 있고, 바람직하게는 생분해성일 수 있다.

"폴리머"는 호모폴리머 또는 코폴리머를 의미한다.

폴리머 매트릭스는 모든 또는 실질적으로 모든 활성 약제를 방출한 후 1 내지 6개월 내에 투여 장소로부터 수송되어 충분히 분해되도록 설계된다.

적절한 폴리머는

(a) 폴리올 잔기, 예를 들어 글루코스로부터 뻗어나온 직선형 사슬인 직쇄 또는 분지쇄 폴리에스테르, 예를 들어 D형, L형 또는 라세미 폴리락트 산, 폴리글리콜 산, 폴리히드록시부티르 산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬렌 옥살레이트, 크렙 회로(Kreb's cycle), 즉 시트르산 회로의 산의 폴리알킬렌 글리콜 에스테르 등과 이들의 조합과 같은 폴리에스테르,

(b) 유기 에테르, 무수물, 아미드 및 오르쏘에스테르의 폴리머 또는 코폴리머, 예를 들어, 다른 단량체와의 코폴리머, 예를 들어 1,3-비스-(p-카르복시페녹시)-프로판 및 세바신산과 같은 2가 산의 코폴리머, 또는 에루크산 이합체와 세바신산의 코폴리머와 같은 다가무수물; 오르쏘-에스테르와 1,2,6-헥산트리올과 같은 트리올과의 반응, 또는 예를 들어 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5,5]운-데칸과 같은 디케텐 아세탈과 예를 들어 1,6-디헥산디올, 트리에틸렌글리콜 또는 1,10-데칸디올과 같은 디올과의 반응으로부터 생성된 폴리오르쏘에스테르; 또는 예를 들어 1,2-디-(히드록시아세타미도)-에탄 또는 1,10-디-(히드록시아세타미도)데칸과 같은 아미드-디올 단량체를 이용하여 얻은 폴리에스테르 아미드를 가지는 것을 포함하는 것; 또는

(c) 폴리비닐알콜

을 포함한다.

폴리머는 가교결합되거나 또는 가교결합되지 않을 수 있고, 통상 5% 이하, 전형적으로 1% 미만이다.

본 발명의 바람직한 폴리머는 직쇄 폴리에스테르 및 분지쇄 폴리에스테르이다. 직쇄 폴리에스테르는 락톤 이합체의 축합에 의해 α-히드록시 카르복실 산, 예를 들어 락트산 및(또는) 글리콜산으로부터 제조될 수 있고, 예를 들어, 본원에 참고자료로 그 내용이 포함된 미국 특허 제3,773,919를 참조하라. 직쇄 또는 분지쇄(별 모양) 폴리머 중의 바람직한 폴리에스테르 사슬은 α-카르복실산 잔기, 락트산 및 글리콜산, 또는 락톤 이합체의 코폴리머이다. 직쇄 또는 분지쇄 폴리에스테르 중 락티드:폴리락티드-코-글리콜라이드의 글리콜라이드의 몰 비율은 바람직하게 약 75:25 내지 25:75, 예를 들어 60:40 내지 40:60, 가장 바람직하게는 55:45 내지 45:55, 예를 들어 52:48 내지 48:52이다.

바람직하게 본 발명에 따라 사용되는 직쇄 폴리에스테르, 즉, 직쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드(PLG)는 약 10,000 내지 약 500,000 Da, 예를 들어 약 50,000 Da의 평균 분자량(Mw)을 갖는다. 이러한 폴리머들은 예를 들어 1.2 내지 2의 다분 산도 M_w/M_n을 가진다. 적절한 예는 예를 들어 레소머스® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H와 같은 특정한 레소머스® RG로 상업적으로 이용가능한 베링거 잉겔하임의 레소머스®와 같이, 일반식 -[(C₆H₈O₄)_x(C₄H₄O₄)_y]_n -(x, y 및 n 각각은 총 합이 상기 제시된 분자량이 되도록 하는 값을 가짐)을 가지는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)를 포함한다.

바람직하게 본 발명에 따라 사용되는 분지쇄 폴리에스테르, 예를 들어 분지쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드는 개시제로써 폴리히드록시 화합물 즉, 글루코스 또는 만니톨과 같은 폴리올을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 폴리올 에스테르는 알려져 있고, 예를 들어 본원에 참고자료로 그 내용이 포함된 영국특허 제2,145,422 B호에 설명되어 있다. 폴리올은 3개 이상의 히드록시기를 가지고, 20,000 Da에 이르는 분자량을 가지며, 폴리올의 히드록시기의 1개 이상, 바람직하게 2개 이상, 예를 들어 평균 3개가 폴리락티드 또는 코-폴리-락티드 사슬을 포함하는 에스테르 형태이다. 전형적으로 중합반응을 개시하기 위해 0.2% 글루코스가 사용된다. 분지쇄 폴리에스테르 (Glu-PLG)는 직쇄 폴리락티드 사슬의 선을 가지는 중심 글루코스 잔기를 가지며, 예를 들어 별 모양 구조를 갖는다.

직쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드 사슬(Glu-PLG)의 선을 가지는 중심 글루코스 잔기를 가지는 분지쇄 폴리에스테르는 폴리올을 락티드, 및 바람직하게 글리콜라이드와 함께 고온에서 개환 중합반응을 일어나기 쉽도록 하는 촉매 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

직쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드 사슬(Glu-PLG)의 선을 가지는 중심 글루코스 잔기를 가지는 분지쇄 폴리에스테르는 바람직하게 약 10,000 내지 200,000, 바람직하게 25,000 내지 100,000, 특히 35,000 내지 60,000, 예를 들어 약 50,000 Da의 평균분자량을 가지며, 1.7 내지 3.0, 예를 들어 2.0 내지 2.5의 다분산도를 갖는다. 분자량 35,000 또는 60,000의 별 모양 폴리머의 고유 점성도는 클로로포름 중에서 각각 0.36 또는 0.51 dl/g이다. 분자량 52,000의 별 모양 폴리머는 클로로포름 중에서 0.475 dl/g의 점성도를 갖는다.

본 발명의 화합물의 바람직한 폴리머 분해 속도 및 바람직한 방출 양상은 모노머의 종류, 호모 또는 코폴리머인지, 또는 폴리머의 혼합물이 사용되었는지 여부에 따라 변할 수 있다.

폴리머 혼합물은 상기 (a) 내지 (e) 이하에 열거된 것과 같이 2종 이상의 서로 다른 폴리머, 또는 서로 다른 성질을 가지는 동일한 폴리머 부류의 2종 이상의 폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리머 혼합물은 약 30,000 내지 약 60,000 Da, 예를 들어 약 50,000 Da의 중간 평균 분자량을 가지는 폴리머를 포함할 수 있고, 약 2,000 내지 약 20,000 Da, 예를 들어 약 10,000 Da의 낮은 평균 분자량을 가지는 폴리머를 포함할 수 있다.

바람직하게, 폴리머 매트릭스는 직쇄 및(또는) 분지쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드를 포함한다. 더욱 바람직하게, 폴리머 매트릭스는 약 10,000 Da의 중량 평균 분자량을 가지는 별 모양 폴리락티드-코-글리콜라이드 폴리머 및(또는) 약 50,000 Da의 중량 평균 분자량을 가지는 별 모양 폴리락티드-코-글리콜라이드 폴리 머인 레소머® RG를 포함한다. 분지쇄에 대한 직쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드의 비율은 바람직하게 0:100 내지 100:0, 예를 들어 50:50 내지 25:75이다.

폴리머 매트릭스는 미소입자의 중량에 대해 약 40 내지 99%의 총량으로 존재할 수 있다.

미소입자는 미소입자의 다공성에 영향을 미칠 수 있는 약제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어 다음일 수 있다.

a) 바람직하게 약 2,000 내지 약 20,000 Da의 분자량을 가지는 폴리비닐 피롤리돈. 적절한 예는 약 2,500 Da의 평균 분자량의 포비돈 K12F, 약 8,000 Da의 평균 분자량의 포비돈 K15, 또는 약 10,000 Da의 평균 분자량의 포비돈 K17로 흔히 알려진 것들을 포함한다.

바람직하게, 폴리비닐 피롤리돈은 미소입자의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 50%, 예를 들어 약 10%의 양으로 존재한다.

b) 바람직하게 낮은 분자량을 가지는 카르복시메틸 셀룰로스 소듐(CMC-Na). 점성도는 2% 수용액에 대해 20 cP까지, 또는 8 내지 25 mPa의 점성도일 수 있다. 편리하게 치환도는 약 0.5 내지 약 1.45, 바람직하게 약 0.7이다. 전형적으로 나트륨 함량은 약 5% 내지 약 12%이다.

바람직하게, CMC-Na는 미소입자의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 20%, 예를 들어 약 5%의 양으로 존재한다.

c) 1,000 내지 50,000 Da 범위, 바람직하게 5,000 Da의 평균 분자량의 덱스트린. 바람직하게 덱스트린은 예를 들어 x90이 20 마이크론 미만인 미세 입자 크 기 분포를 갖는다.

바람직하게, 덱스트린은 미소입자의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 10%, 예를 들어 약 5%의 양으로 존재한다.

d) 약 1,000 내지 약 10,000 Da 범위, 바람직하게 약 1,000 내지 약 3,350 Da인 중량 평균 분자량의 폴리에틸렌글리콜. 적절한 예는 분자량 3,350 Da인 다우 앤 유니온 카바이드(Dow&Union Carbide)로부터 카르보왁스®(Carbowax®)라는 상품명으로 흔히 알려지고 상업적으로 이용가능한 것을 포함한다. 분자량 3,350 Da의 중량 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌글리콜은 98.9 ± 0.3℃에서 76 내지 110 cSt의 점성도를 갖는다. 분자량 1000 내지 3500 Da 범위의 폴리에틸렌글리콜은 98.9 ± 0.3℃에서 16 내지 123 cSt의 점성도를 갖는다.

미소입자는 계면 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 계면 활성제는 다음과 같은 비이온성 계면 활성제를 포함한다.

a) 약 2000 내지 약 8000 Da의 분자량을 가지는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머로도 알려져 있는 폴록사머. 에틸렌 잔기의 중합도는 전형적으로 80 내지 약 110 단위이다. 프로필렌 잔기의 중합 정도는 전형적으로 20 내지 약 60 단위이다. 본 발명에 따라 사용되기에 적절한 이러한 화합물의 예는 바스프 저머니(BASF Germany)의 플루로닉®(Pluronic®) F68이라는 상품명으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 것이다.

b) 트윈®(TWEEN®), 예를 들어, 트윈 20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트], 트윈 40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트], 트윈 60 [폴 리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트], 트윈 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트], 트윈 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트], 트윈 85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트], 트윈 21 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트], 트윈 61 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트], 및 트윈 81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트]라는 상품명으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 종류의 모노- 및 트리-라우릴, 파미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르와 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르. 바람직한 것은 트윈 20 및 트윈 80이다.

c) 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 모노팔미틸, 모노스테아릴, 트리스테아릴, 모노올레일 및 트리올레일 에스테르를 포함하는, 스팬(SPAN)이라는 상품명으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 종류의 소르비탄 지방산 에스테르.

d) 리포이드로부터 리포이드®(Lipoid®) S75라는 상품명으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 대두 인지질과 같은 레시틴; 또는 나터만(Nattermann)으로부터 포스포리폰®(Phospholipon®) 90, 데구사 바이오액티브즈(Degussa Bioactives)로부터의 에피쿠론(Epikuron) 100H 또는 에피쿠론 145V, 에피쿠론 170 또는 에피쿠론 200이라는 상품명으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 난(卵) 인지질.

바람직하게, 폴록사머, 트윈 20 및(또는) 트윈 80이 사용된다.

본 발명의 화합물을 합입하는데 사용되는 폴리머(들)이 폴리에스테르인 경우, 미소입자는 바람직하게, 예를 들면 염기성 탄산아연, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 또는 인간 프로타민 또는 연어 프로타민과 같은 프로타민과 같은 염기성 염 또는 염기와 같은 염기성 화합물, 또는 폴리라이신 또는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 같은 아민 잔기를 포함하는 천연 또는 합성 폴리머를 추가로 포함한다.

본원에서 언급된 이들 및 다른 부형제 및 방법에 대해 광범위한 문헌을 참조했고, 특히 본원에 참고자료로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; and Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H. P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf and earlier editions]을 참조하라.

바람직하게, 본 발명의 미소입자는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 Ⅱ의 화합물, 바람직하게 화학식 Ⅲ의 화합물, 더욱 바람직하게 화합물 A만을 활성 성분으로 함유한다. 바람직하게, 본 발명의 미소입자는 파모에이트 염의 형태의 본 발명의 화합물, 즉 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 더욱 바람직하게 화합물 A의 파모에이트 염을 함유한다.

본 발명의 미소입자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법은 종래의 방법 또는 당업계에 알려진 것일 수 있고, 또는 예를 들어 문헌[L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) or later editions and in E. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999)]에 설명된 것과 같은 이러한 방법에 기초한 것일 수 있다.

본 발명의 다른 일면은

(i)

(ia) 폴리머(들)을 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 선택적으로

- (ia) 단계에서 얻은 용액 중에 다공성 조절제를 용해/분산시키거나, 또는

- (ia) 단계에서 얻은 용액에 염기성 염을 첨가하고,

- (ia) 단계에서 얻은 용액에 계면 활성제를 첨가하는 것;

(ib) (ia) 단계에서 얻은 폴리머 용액 중에 본 발명의 화합물을 현탁시키거나, 또는

(ia) 단계에서 사용된 용매와 섞일 수 있는 용매 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 상기 용액을 폴리머 용액과 혼합하거나, 또는

본 발명의 화합물을 폴리머 용액에 직접 용해시키거나, 또는

수용성 염의 형태의 본 발명의 화합물을 수상에 용해시키고 상기 수용액을 폴리머 용액 (ia)로 유화시키는 것을 포함하는 내부 유기상의 제조;

(ii)

(iia) pH를 7 내지 7.5로 조정하기 위한 완충액, 예를 들어 아세테이트 또는 포스페이트 완충액, 예를 들어, Na₂HPO₄ 및 KH₂PO₄을 제조하고,

(iib) (iia) 단계에서 얻은 용액 중에 안정화제를 용해시키는 것을 포함하는 외부 수상의 제조;

(iii) 내부 유기상을 높은 전단력을 발생시키는 장치, 예를 들어 터빈 또는 무동작 혼합기로 외부 수상과 혼합하여 유화액을 형성하는 것,

(iv) 미소입자를 용매 증발 또는 용매 추출에 의해 경화시키고, 미소입자를 예를 들어 물로 세척하고, 미소입자를 수집 및 건조, 예를 들어 동결건조 또는 진공건조하는 것

을 포함하는, 본 발명의 미소입자의 제조방법을 제공한다.

폴리머를 위한 적절한 유기 용매는 예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세톤, THF, 아세토니트릴, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 헥사플루오로이소프로판올을 포함한다.

(iib) 단계를 위한 안정화제의 적절한 예는 다음을 포함한다.

a) 바람직하게 약 10,000 내지 약 150,000 Da, 예를 들어 약 30,000 Da의 중량 평균 분자량을 가지는 폴리비닐 알콜(PVA). 편리하게, 폴리비닐 알콜은 20℃, 4% 수용액으로써 또는 DIN 53015에 의해 측정했을 때 약 3 내지 약 9 mPa.s의 역학점도를 나타내는 낮은 점성도를 가진다. 적절하게 폴리비닐 알콜은 폴리비닐 아세테이트를 가수분해함으로써 얻어질 수 있다. 바람직하게, 폴리비닐 아세테이트의 함량은 폴리비닐 알콜의 약 10 내지 약 90%이다. 편리하게, 가수분해도는 약 85 내지 약 89%이다. 전형적으로 잔류 아세틸 함량은 약 10 내지 12%이다. 바람직한 브랜드는 클라리안트 아게 스위쩔란트(Cariant AG Switzerland)의 모비올® 4-88, 8-88 및 18-88을 포함한다.

바람직하게 폴리비닐 알콜은 외부 수상 부피의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 5%, 예를 들어 약 0.5%의 양으로 존재한다.

b) 셀룰로스와 각각 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드와의 반응에 의해 형성된 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 및(또는) 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC). HEC 및 HPC는 광범위한 점성도를 가지는 종류로 이용가능하고; 바람직하게 점성도는 중간이다. 바람직한 브랜드는 헤르큘즈 잉크(Hercules Inc.)의 나트로솔(Natrosol)®, 예를 들어 나트로솔® 250MR, 및 헤르큘즈 잉크의 클루셀(Klucell)®을 포함한다.

바람직하게, HEC 및(또는) HPC는 외부 수상 부피의 중량에 대해 약 0.01 내지 약 5%, 예를 들어 약 0.5%의 총량으로 존재한다.

c) 적절하게 약 2,000 내지 20,000 Da의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈. 적절한 예는 평균 분자량 약 2,500 Da인 포비돈 K12F, 평균 분자량 약 8,000 Da인 포비돈 K15, 또는 평균 분자량 약 10,000 Da의 포비돈 K17로 흔히 알려진 것들을 포함한다. 바람직하게, 폴리비닐피롤리돈은 외부 수상 부피의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 50%, 예를 들어 약 10%의 양으로 존재한다.

d) 바람직하게 돼지 또는 어류 젤라틴인 젤라틴. 편리하게, 젤라틴은 20℃, 10% 용액에서 약 25 내지 약 35 cps의 점성도를 가진다. 전형적으로 10% 용액의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 적절한 브랜드는 예를 들어 미국 뉴저지 크랜버리 소재의 놀란드 프로덕츠 인크.(Norland Products Inc.)로부터 구할 수 있는 놀란드 고분자량 어류 젤라틴과 같이 높은 분자량을 가진 것이다.

바람직하게, 젤라틴은 외부 수상 부피의 중량에 대해 약 0.01 내지 약 5%, 예를 들어 약 0.5%의 양으로 존재한다.

바람직하게, 폴리비닐 알콜이 사용된다. 바람직하게 젤라틴은 사용되지 않는다. 바람직하게 미소입자는 젤라틴을 포함하지 않는다.

결과 미소입자는 수 서브마이크론 내지 수 밀리미터, 예를 들어 약 250 마이크론 이하, 예를 들어 10 내지 200 마이크론, 바람직하게 10 내지 130 마이크론, 더욱 바람직하게 10 내지 90 마이크론, 더욱 더 바람직하게 10 내지 60 마이크론의 지름을 갖고, 이는 주사 바늘을 통과하는 것을 용이하게 하기위해 요구된다. 좁은 입자 크기 분포가 바람직하다. 예를 들어, 입자 크기 분포는 x10 < 15 마이크론, x50 < 40 마이크론 또는 x90 < 70 마이크론일 수 있다.

미소입자 및 단위 사용량의 함량 균일성은 우수하다. 단위 사용량은 이론적 사용량의 약 75% 내지 약 125%, 예를 들어 약 85% 내지 약 115%, 예를 들어 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105%으로 변하도록 생산될 수 있다.

건조 상태의 미소입자는 항응집제와 혼합되거나, 예를 들어 그것으로 코팅될 수 있거나, 또는 예를 들어 미리 충전된 주사기 또는 바이알 내에서 항응집제 층으로 덮혀질 수 있다.

적절한 항응집제는 예를 들어 상기 설명된 성질을 가지는 만니톨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 염화나트륨, 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리머를 포함한다.

바람직하게, 항응집제는 미소입자의 중량에 대해 약 0.1 내지 약 10%, 예를 들어 약 4%의 양으로 존재한다.

투여에 앞서, 미소입자는 주사에 적절한 비히클 중에 현탁된다.

따라서, 본 발명은 비히클 중의 본 발명의 미소입자를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 비히클은 선택적으로 a) 1종 이상의 습윤제; 및(또는) b) 1종 이상의 삼투압 조절제; 및(또는) c) 1종 이상의 증점제를 추가로 포함할 수 있다.

바람직하게, 비히클은 수계로, 탈이온화된 물, 선택적으로 pH를 7 내지 7.5로 조정하기 위한 완충액, 예를 들어 Na₂HPO₄ 및 KH₂PO₄의 혼합물과 같은 포스페이트 완충액, 및 상기 제시된 a), b), 및(또는) c) 약제 1종 이상을 포함할 수 있다.

그러나, 물을 비히클로 사용하는 경우, 본 발명의 미소입자는 현탁되지 않을 수 있고, 수상 상부에 뜰 수 있다. 본 발명의 미소입자의 수성 매질 중 현탁능을 개선하기 위해, 비히클은 바람직하게 습윤제 a)를 포함한다. 습윤제는 비히클 중에 미소입자의 빠르고 적절한 현탁능을 갖도록 선택된다. 바람직하게, 미소입자는 비히클에 의해 빠르게 젖고, 거기서 빠르게 현탁액을 형성한다.

본 발명의 미소입자를 수계 비히클에 현탁시키기 위한 적절한 습윤제는 위에서 그 특성이 설명된 폴록사머와 같은 비이온성 계면 활성제, 또는 폴리옥시에틸렌 -소르비탄-지방산 에스테르를 포함한다. 습윤제의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 습윤제는 플루로닉 F68, 트윈 20 및(또는) 트윈 80을 포함한다.

습윤제 또는 약제는 투여될 조성물의 중량에 대해 약 0.01 내지 약 1%, 바람직하게 약 0.01 내지 0.5%로 존재할 수 있고, 비히클에 대해 약 0.01 내지 5 ㎎/㎖, 예를 들어 약 2 ㎎/㎖로 존재할 수 있다.

바람직하게, 비히클은 만니톨, 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 또는 글리세린과 같은 삼투압 조절제 b)를 추가로 포함한다. 바람직하게, 삼투압 조절제는 만니톨이다.

삼투압 조절제의 양은 투여될 조성물의 등장성을 조정하도록 선택된다. 예를 들어 상기 언급된 바와 같이 응집을 감소시키기 위해 삼투압 조절제가 미소입자에 함유된 경우, 삼투압 조절제의 양은 양쪽의 합으로 이해된다. 예를 들어, 만니톨은 바람직하게 투여될 조성물의 중량에 대해 약 1% 내지 약 5%, 바람직하게 약 4.5%일 수 있다.

바람직하게 비히클은 증점제 c)를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 증점제는 카르복시메틸 셀룰로스 소듐 (CMC-Na), 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알루미늄 모노스테아레이트를 포함한다.

낮은 점성도를 가지는 CMC-Na는 편리하게 사용될 수 있다. 실시태양은 상기 설명된 것과 같을 수 있다. 전형적으로 낮은 분자량을 가지는 CMC-Na가 사용된다. 점성도는 25℃, 1% (w/v) 수용액에서, 브룩필드 LVT 비스코메터에서 60 rpm, 축 1로 측정했을 때 약 1 내지 약 30 mPa, 예를 들어 약 10 내지 약 15 mPa·s일 수 있 고, 또는 물 중에 NaCMC 7LF(저분자량) 0.1 내지 1% 용액에 대해 1 내지 15 mPa·s의 점성도일 수 있다.

위에서 설명된 성질을 가지는 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다.

증점제, 예를 들어 CMC-Na는 비히클 부피의 약 0.1 내지 약 2%, 예를 들어 약 0.7% 내지 약 1.75%의 양으로, 예를 들어, 비히클 중에 약 1 내지 30 ㎎/㎖, 예를 들어 약 7 ㎎/㎖ 또는 약 17.5 ㎎/㎖의 농도로 존재할 수 있다.

다른 일면에서, 본 발명은 본 발명의 미소입자 및 본 발명의 비히클을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 키트는 하기에 설명될 것과 같이 투여될 본 발명의 화합물의 정확한 양을 포함하는 미소입자 및, 약 1 내지 약 5 ㎖, 예를 들어 약 2 ㎖의 본 발명의 비히클을 포함할 수 있다.

한 실시태양에서, 선택적으로 항응집제와 혼합물인 건조 미소입자는 용기, 예를 들어 바이알 또는 주사기에 충전될 수 있고, 예를 들어 γ-선을 사용하여 멸균될 수 있다. 투여에 앞서, 미소입자는 적절한 비히클, 예를 들어 상기 설명된 비히클을 첨가하여 용기 내에서 현탁될 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 항응집제, 증점제 및(또는) 삼투압 조절제와 혼합된 미소입자, 및 현탁을 위한 비히클은 2실 주사기에 개별적으로 수용될 수 있다. 미소입자와 항응집제 및(또는) 증점제 및(또는) 삼투압 조절제의 혼합물도 본 발명의 일부를 이룬다.

다른 실시태양에서, 멸균 조건 하의, 선택적으로 항응집제와 혼합된 건조 멸균 미소입자는 예를 들어 상기 설명된 비히클과 같이 적절한 비히클 중에 현탁될 수 있고, 예를 들어 바이알 또는 주사기 같은 용기에 충전될 수 있다. 비히클의 용매, 예를 들어 물은 그 후 동결건조 또는 진공증발로 제거될 수 있고, 미소입자 및 비히클의 고체 성분의 혼합물을 용기에 남긴다. 투여에 앞서, 미소입자 및 비히클의 고체 성분들은 적절한 비히클, 예를 들어 물, 예를 들어 주입을 위한 물 또는 바람직하게 낮은 몰 수의 포스페이트 완충액을 첨가함으로써 용기 내에서 현탁될 수 있다. 예를 들어 미소입자, 선택적으로 항응집제, 및 비히클의 고체 성분의 혼합물 및 현탁을 위한 비히클, 예를 들어 물은 2실 주사기에 개별적으로 수용될 수 있다.

본 발명의 미소입자 및 조성물은 다음에 유용하다.

a) GH-과분비 및(또는) 과량의 IGF-1을 포함하거나 또는 이와 연관된 병인을 가지는 장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 말단 비대증의 치료 및 I형 또는 II형 당뇨병, 특히 혈관병증, 증식성 당뇨성 망막병증, 당뇨황반부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상과 같은 그의 합병증, 및 인슐린 또는 글루카곤 분비와 연관된 다른 대사 장애, 예를 들어 비만, 즉, 병적 비만 또는 시상하부비만증 또는 고인슐린혈성 비만의 치료,

b) 장피부누공 및 췌장 피부누공, 과민성 대장증후군, 염증성 질병, 예를 들어 그레이브스병, 염증성 장질환, 건선 또는 류마티스 관절염, 다낭성 신병, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증후군, AIDS-연관 설사, 화학요법유발 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비 종양 (즉, GEP 종양, 예를 들어 VIP 분비종, 글루카곤종, 인슐린종, 유암종 등), 림프구암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 간세포암종 및 위장관성 출혈, 예를 들어 정맥류 식도 출혈의 치료,

c) 혈관신생, 염증성 안질환을 포함하는 상기 제시된 염증성 장애, 황반부종, 예를 들어 낭포황반부종, 특발성 낭포황반부종, 삼출 노화성 황반변성, 맥락막 혈관신생 연관장애 및 과증식성 망막병증의 예방 및 치료,

d) 이식 혈관 질병, 예를 들어 심장, 폐, 심장 및 폐, 간, 신장 또는 췌장 이식과 같은 장기 이식에서의 이식 혈관 죽상경화증과 같은 자가 또는 외래 이식 혈관병증의 예방 및 치료 또는 정맥 이식 협착증, 재협착 및(또는) 도관 요법 또는 경피경혈관확장술과 같은 혈관 스크래핑 요법, 레이저 치료 또는 혈관 내막 또는 내피의 통합성을 파괴하는 다른 침입성 요법에 기인한 혈관 손상에 따른 혈관 폐쇄의 예방 또는 치료,

e) 하수체종양, 예를 들어 쿠싱병 또는 증후군, 위장췌장성, 유암종, 중추 신경계, 유방, 전립선 (호르몬무반응 진행성 갑상선암을 포함), 난소 또는 결장 종양, 소세포폐암, 악성 장폐쇄, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 갑상선수질암종, 골수종, 림프종, 호지킨성 및 비호지킨성 림프종, 골수 종양 및 그의 전이, 및 자가면역성 또는 염증성 장애, 예를 들어 류마티스 관절염, 그레이브스병 또는 다른 염증성 안질환과 같은 소마토스타틴 수용체 발현 또는 축적 종양의 치료.

바람직하게, 본 발명의 미소입자 및 조성물은 말단비대증 및 암, 예를 들어 쿠싱병 또는 증후군, 유암종의 치료에 유용하다.

본 발명의 미소입자 및 조성물의 성질은 표준 동물 시험 또는 임상 시험에서 시험될 수 있다.

본 발명의 미소입자 및 조성물은 지속적으로 투여가능하다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 미소입자 및 본 발명의 조성물로부터 수 주, 예를 들어 약 4주 내지 6개월의 기간에 걸쳐 방출된다.

본 발명의 조성물의 적절한 사용량은 물론 치료할 조건 (예를 들어 질병 종류 또는 저항성), 사용된 약, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 변할 것이다.

일반적으로, 개월 당 주사 당 본 발명의 화합물 약 0.2 내지 약 100 ㎎, 예를 들어 약 0.2 내지 약 35 ㎎, 바람직하게 약 3 내지 약 100 ㎎ 또는 개월 당 동물 체중 kg 당 약 0.03 내지 약 1.2 ㎎, 예를 들어 0.03 내지 0.3 ㎎ 수준의 사용량으로, 예를 들어 비경구성 투여와 같은 투여에 의해 만족할만한 결과가 얻어졌다. 환자를 위한 적절한 개월 당 사용량은 따라서 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물, 예를 들어 화합물 A 약 0.3 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 수준이다.

하기 실시예는 어떠한 한정 없이 본 발명을 예시하려는 것이다.

<실시예 1 내지 4: 미소입자>

폴리-(D,L-락티드-코-글리콜라이드)를 표 1에 제시된 양의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 폴리머 용액에 그후 화합물 A 파모에이트를 첨가했다. 결과 현탁액을 울트라-터랙스로 1분간 처리했다.

2 ℓ의 물을 90℃로 가열하였다. 가온하는 동안, 표 1에 제시된 양의 포스페이트 염을 차례로 첨가했다. 90℃에서, 표 1에 제시된 양의 PVA 18-88을 첨가했다. 결과 용액을 그후 20℃로 냉각하고 필요한 부피까지 물로 채웠다.

폴리머/약품 현탁액 및 PVA/포스페이트 용액을 혼합하고, 메틸렌 클로라이드 를 진공하에서 증발시키고, 미소입자를 여과시키고 물(WBU)로 세척한 뒤, 실온, 감압 하에(0.1 mbar) 건조했다.

<실시예 5 내지 8 : 미소입자>

폴리머를 표 2에 제시된 양의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 폴리머 용액에 그후 화합물 A 파모에이트를 첨가했다. 결과 현탁액을 울트라-터랙스로 1분간 처리했다.

2 ℓ의 물을 90℃로 가열했다. 가온하는 동안, 표 2에 제시된 양의 포스페이트 염을 차례로 첨가했다. 90℃에서, 표 2에 제시된 양의 PVA 18-88을 첨가했다. 결과 용액을 그후 20℃로 냉각하고 필요한 부피까지 물로 채웠다.

폴리머/약품 현탁액 및 PVA/포스페이트 용액을 혼합하고, 메틸렌 클로라이드를 진공하에서 증발시키고, 미소입자를 여과시키고 물(WBU)로 세척한 뒤, 실온, 감압 하에(0.1 mbar) 건조했다.

<실시예 10: 비히클 조성물 A 내지 G>

표 3에 제시된 양의 CMC-Na, 만니톨 및 플루로닉 F68을 자기 교반기로 강하게 교반하면서 약 90℃의 온도의 고온의 탈이온수 약 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 결과 투명 용액을 20℃로 냉각하고, 20.0 ㎖이 되도록 탈이온수로 채웠다.

비히클 E는 2실 주사기에 사용되는 것이 바람직하다.

<실시예 10>

실시예 2a 및 2b의 미소입자 384 ㎎ 또는 576 ㎎을 6R 바이알 내에서 조성물 D의 비히클 2.0 ㎖ 중에 현탁시켰다. 현탁액을 약 30초간 흔들어 균질화했다. 재구성된 현탁액은 20 게이지 바늘을 사용하여 주목할만한 점 없이 주사될 수 있다.

<실시예 11>

실시예 2a 및 2b의 미소입자 240 ㎎을 비히클 조성물 F 1 ㎖ 중에 재구성하고, 프로펠러 혼합기로 400 rpm에서 1 내지 12시간 동안 균질화한 뒤, 그 후 텔스타(Telstar) 동결건조기 중에서 동결 건조시켰다.

미소입자 동결건조물을 1 ㎖의 증류수 (WBU)로 재구성한 결과, 20 게이지 바늘을 사용하여 주목할만한 점 없이 주사될 수 있는 미소입자의 빠르고 양호한 가용화를 보였다.

<실시예 12>

토끼 kg 당 화합물 A 4 ㎎에 대응하는 양으로 실시예 2a 및 2b의 미소입자를 비히클 조성물 D 1 ㎖ 중에 현탁시켰다. 현탁액을 약 30초간 흔들어 균질화시키고 18G 바늘을 이용하여 시험 시작 전 약 3 kg 무게가 나가던 토끼의 왼쪽 비복근에 주사했다.

55일에 걸쳐 혈액 샘플 (약 1 ㎖)을 수집했다. 화합물 A의 혈장 농도를 ELISA 법을 사용하여 측정했다. 투여 후 화합물 A의 평균 농도를 표 4에 나타냈다. 평균 AUC(0 내지 55일)는 실시예 2a에 대해 454 ng/㎖ d, 실시예 2b에 대해 296 ng/㎖ d로 나타났다.

Claims

폴리머 매트릭스 내에 합입된 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태의, 하기 화학식 Ⅰ의 아미노산 서열을 포함하는 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자.

<화학식 Ⅰ>

상기 화학식에서, X₁은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 라디칼이고,

<화학식 (a)>

<화학식 (b)>

상기 화학식에서 R₁은 선택적으로 페닐이고,

R₂는 Z₁은 O 또는 S인 -Z₁-CH₂-R₁, -CH₂-CO-O-CH₂-R₁,

이고,

X₂는 C_α 측쇄에 방향족 잔기를 가지는 α-아미노산이거나, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 시클로헥실-Ala 및 t-부틸-Ala로부터 선택되는 아미노산 단위이고, 상기 서열의 Lys 잔기는 천연 소마토스타틴-14의 Lys⁹ 잔기에 대응한다.
제1항에 있어서, 소마토스타틴 유사체가 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태인 화학식 Ⅲ의 화합물 (여기서, C-2에서의 입체 형상은 (R) 또는 (S) 또는 그의 혼합이고, R은 NR₁R₂-C₂ _- ₆알킬렌 또는 구아니딘-C₂ _- ₆알킬렌이고, R₁ 및 R₂ 각각은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬임)인 미소입자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 소마토스타틴 유사체가 파모에이트 염 형태인 것인 미소입자.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 매트릭스가 직쇄 또는 분지쇄 폴리락티드-코-글리콜라이드를 포함하는 것인 미소입자.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 매트릭스가 2종 이상의 상이한 폴리머를 포함하는 것인 미소입자.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계면 활성제, 다공도 조절제 및(또는) 염기성 염을 추가로 포함하는 미소입자.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 미소입자와, 습윤제를 포함하는 수계 비히클을 포함하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 상기 습윤제는 폴록사머 및(또는) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 포함하는 것인 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 비히클은 삼투압 조절제를 포함하는 것인 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 비히클은 증점제를 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 미소입자 및 수계 비히클을 포함하는 키트.
GH- 및(또는) IGF-1 과분비를 포함하거나 또는 이와 연관된 병인에 의한 질병 또는 장애의 치료를 위한 의약 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 미소입자 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 미소입자 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 GH- 및(또는) IGF-1 과분비를 포함하거나 또는 이와 연관된 병인에 의한 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 상기 질병 또는 장애의 치료방법.