MXPA06005357A

MXPA06005357A - Microparticulas que comprenden analogos de somatostatina.

Info

Publication number: MXPA06005357A
Application number: MXPA06005357A
Authority: MX
Inventors: Marc Riemen-Schnitter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2006-07-10
Also published as: CY1110293T1; CA2541944C; CY2015011I2; AU2004289055A1; PE20050581A1; IL175286A0; NZ546788A; WO2005046645A1; LU92701I2; EP1686964B9; TW200529883A; US8188037B2; ATE455537T1; NO2016003I1; ECSP066565A; US20120214749A1; DE602004025271D1; TWI295178B; BRPI0416227A; CA2541944A1

Abstract

Se describen microparticulas que comprenden un analogo de somatostatina incluido en una matriz polimerica farmacologicamente aceptable biocompatible para una liberacion de larga accion, y composiciones farmaceuticas que comprenden tales microparticulas.

Description

MICROPARTICULAS QUE COMPRENDEN ANALOGOS DE SOMATOSTATINA La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden un análogo de somatostatina, y a composiciones farmacéuticas que las comprenden. La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura: H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Los análogos de somatostatina de un interés particular se han descrito, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/01579 y WO 02/10192. Estos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de la fórmula I: -(D/LJTrp-Lys-Xi-X;,- I en donde Xi es un radical de la fórmula (a) ó (b): — H — i — CO— — NH — |— CO— -0-CH2 , (a) C¾ (b) CH, J¾ en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halógeno, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, R2 es -?,-CHz-Ri , -CH2-CO-0-CH2-Ri, en donde Z, es O ó S, y X2 es un -aminoácido que tiene un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de aminoácido seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala, y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia ai residuo Lys9 de la somatostatina-14 nativa. Estos compuestos son referidos posteriormente en la presente como los compuestos de la invención. Por análogo de somatostatina, según se utiliza en la presente, se entiende un péptido de cadena recta o cíclico derivado a partir de aquél de la somatostatina-14 que se presenta naturalmente, que comprende la secuencia de la fórmula I, y en donde adicionalmente una o más unidades de aminoácidos han sido omitidas y/o reemplazadas por uno o más radicales de aminoácidos diferentes, y/o en donde uno o más grupos funcionales han sido reemplazados por uno o más grupos funcionales diferentes, y/o uno o más grupos han sido reemplazados por uno o varios grupos isoestéricos diferentes. En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostatina-14 nativa que comprende la secuencia anterior de la fórmula I , que tiene afinidad de enlace en el intervalo de nM con cuando menos un subtipo de receptor de somatostatina, como se define posteriormente en la presente. De preferencia, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde los residuos de las posiciones 8 a 1 1 de la somatostatina-14 están representados por la secuencia de la fórmula I, como se define anteriormente. De una manera más preferible, el análogo de somatostatina es un compuesto como se da a conocer anteriormente, el cual comprende una unidad de hexapéptido, comprendiendo los residuos en las posiciones 3 a 6 de esta unidad de hexapéptido la secuencia de la fórmula I . Se prefiere en particular un hexapéptido de somatostatina en donde los residuos en las posiciones 1 y 2 de la unidad de hexapéptido pueden ser cualesquiera de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo como son dados a conocer por A. S. Dutta en Small Peptides, Volumen 19, 292-354, Elsevier, 1 993, o como los sustituyentes para Phe6 y/o Phe7 de la somatostatina-14. De una manera más particular, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde la unidad de hexapéptido es cíclica, por ejemplo, tiene un enlace peptídico directo entre el grupo a-carbonilo del residuo en la posición 6, y el grupo a-amíno del residuo en la posición 1 . Aunque Lys, X ( y X2 en la secuencia de la fórmula I, tienen la configuración L, Trp puede tener la configuración D ó L. De preferencia, Trp tiene la configuración D. es de preferencia un residuo de la fórmula (a) ó (b), siendo R2 de preferencia: Cuando X2 comprende un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, puede ser adecuadamente un a-aminoácido natural o no natural, por ejemplo Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, benzotienil-Ala, Tic, y tironina, de preferencia Phe ó Nal, más preferiblemente Phe. X2 es de preferencia un a-aminoácido que lleva un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca. Cuando es fenilo sustituido puede estar adecuadamente sustituido por halógeno, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, por ejemplo en orto y/o para. De una manera más preferible, R-, es fenilo insustituido. ZÍ es de preferencia O. Los compuestos representativos de la invención son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I I) : ciclo[A - ZZA - (D/L)Trp - Lys - X, - X2] (I I) 1 2 3 4 5 6 en donde: XT y X2 son como se definen anteriormente A es un residuo divalente seleccionado de Pro, R3-NH-CO-0-Rb-CH(l R4)-CO- , R^-CHÍN ^-CO- -NR4-CH CO- en donde R3 es NR8R9-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, guanidino-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, ó alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-COOH; R3a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o tiene independientemente uno de los significados dados para R3; R3b es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ra es OH ó NR5R6; Rb es -(CH2) i-3- ó -CH(CH3)-; R4a es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, T-amino-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, T-hldroxi-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, ó acilo; R7 es un enlace directo o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, T- idroxi-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, acilo, ó CH2OH-(CHOH)c-CH2-, en donde c es 0, 1 , 2, 3, ó 4, ó R8 y R9 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un grupo heterocíciico que puede comprender un heteroátomo adicional; y R es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo, -CH2) i -3-OH, C Ha-CH(OH)- ó -(CH2)1-5-NRsR6, y ZZa es una unidad de a-aminoácido natural o no natural. ZZa puede tener la configuración D ó L. Cuando ZZa es una unidad de a-aminoácido natural o no natural, puede ser adecuadamente, por ejemplo, Thr, Ser, Ala, Val, lie, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, Phe opcionalmente sustituido en el anillo, ó Na-bencil-Gly. Cuando ZZa es Phe, el anillo de benceno del mismo puede estar sustituido, por ejemplo, por NH2, N02, CH3, OCH3, ó halógeno, de preferencia en la posición para. Cuando ZZa es Phe, el anillo de benceno del mismo de preferencia está insustituido. Cuando A comprende un residuo de aminoácido Pro, cualquier sustituyente presente sobre el anillo de prolina, por ejemplo R3-NH-CO-O- etc., de preferencia está en la posición 4. Este residuo de prolina sustituido puede existir en la forma cis, por ejemplo, así como en la forma trans. Cada isómero geométrico individualmente, así como las mezclas de los mismos, son compuestos de la invención. Cuando A es: (NR3R9-alqui lenoC2-6-NH-CO-0)Pro- I en donde NR8R9 forma un grupo heterocíclico, este grupo puede ser aromático o saturado, y puede comprender un átomo de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno y oxígeno. De preferencia, el grupo heterocíclico es, por ejemplo, piridilo o morfolino. Alquileno de 2 a 6 átomos de carbono en este residuo es de preferencia -CH2-CH2-. Cualquier acilo como R5, R6, R8, y R9 en A, puede ser, por ejemplo, R12CO- en donde R12 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o bencilo, de preferencia metilo o etilo. Cuando R4a ó R11 en A es bencilo sustituido en el anillo, el anillo de benceno puede estar sustituido como se indica anteriormente para ZZa. Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula II I: en donde la configuración en C-2 es (R) ó (S) o una mezcla de los mismos, y en donde R es NR10R -alquileno de 2 a 6 átomos de carbono o guanidina-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, y cada uno de Río y Rn es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida. De preferencia, R es NR10Rn-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula II I son aquéllos en donde R es 2-amino-etilo, es decir, cicIo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (referido en la presente como el Compuesto A), y ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, y Bzl significa bencilo.

Un compuesto de la invención en forma protegida corresponde a un análogo de somatostatina en donde cuando menos uno de los grupos amino está protegido, y en donde mediante la desprotección se conduce a un compuesto de la fórmula II ó III, de preferencia fisiológicamente removible. Los grupos protectores de amino adecuados son, por ejemplo, como se dan a conocer en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981 ), 21 9-287, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El ejemplo de este grupo protector de amino es acetilo. Un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula I I I , por ejemplo el Compuesto A, puede existir, por ejemplo, en forma libre o de sal. Las sales incluyen sales de adición de ácido con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácidos poliméricos, o ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico, o ácido pamoico. Las sales de adición de ácido pueden existir como sales mono- ó di-valentes, por ejemplo dependiendo de si se agregan 1 ó 2 equivalentes de ácido. Las sales preferidas, por ejemplo para el Compuesto A, son lactato, aspartato, benzoato, succinato, y pamoato, incluyendo las mono- y di-sales, más preferiblemente la di-sal de aspartato y la mono-sal de pamoato. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales. Normalmente, los compuestos de la invención se suministran sistémicamente, por ejemplo parenteralmente. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa, en especial en la administración repetida. Con el objeto de minimizar el número de inyecciones a un paciente, se debe administrar una formulación de depósito adecuada. Se ha encontrado que la administración de micropartículas que comprendan un análogo de somatostatina, por ejemplo incluido en un polímero farmacológicamente aceptable biocompatible, suspendido en un vehículo adecuado, da la liberación de todo o sustancialmente todo el agente activo durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, de varias semanas hasta 6 meses, de preferencia durante cuando menos 4 semanas. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona micropartículas que comprenden un compuesto de la invención, por ejemplo incluido en un polímero farmacológicamente aceptable biocompatible, y una formulación farmacéutica de depósito que comprende dichas micropartículas. El compuesto de la invención puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60%, más usualmente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50%, de preferencia de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40%, todavía de una forma más preferible de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 35% en peso del peso seco de las micropartículas. De preferencia, el compuesto de la invención utilizado para preparar las micropartículas es un polvo amorfo que tiene una partícula de un tamaño de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 1 5 mieras, de preferencia menor a aproximadamente 5 mieras, todavía de una forma más preferible menor a aproximadamente 3 mieras. La distribución de tamaños de partículas del compuesto de la invención puede tener influencia sobre el perfil de liberación del fármaco a partir de las micropartículas. Normalmente, mientras más pequeño sea el tamaño de partículas, más baja será la explosión y la liberación durante la primera fase de difusión, por ejemplo los primeros 20 días. De preferencia, la distribución de tamaños de partículas es, por ejemplo, de x10 < 0.8 mieras, es decir, el 10% de las partículas son menores a 0.8 mieras; x50 < 1 ^5 mieras, es decir, el 50% de las partículas son menores a 1.5 mieras; ó x90 < 3.0 mieras, es decir, el 90% de las partículas son menores a 3.0 mieras. La matriz polimérica de las micropartículas puede ser un polímero sintético o natural. El polímero puede ser uno biodegradable o no biodegradable, o una combinación de polímeros biodegradables y no biodegradables, de preferencia biodegradables. "Polímero" significa un homopolímero o un copolímero. La matriz polimérica se diseña para degradarse lo suficiente para ser transportada desde el sitio de la administración dentro de 1 a 6 meses después de la liberación de todo o sustancialmente todo el agente activo. Los polímeros adecuados incluyen: (a) Poüésteres lineales o ramificados que son cadenas lineales que se radian desde una fracción de poliol, por ejemplo glucosa, por ejemplo poliéster tal como ácido poliláctico D, L, ó racémico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, oxalato de polialquileno, polialquilenglicolésteres de un ácido del ciclo de Kreb, por ejemplo el ciclo del ácido cítrico, y similares, o una combinación de los mismos; (b) Polímeros o copolímeros de éteres orgánicos, anhídridos, amidas, y ortoésteres, incluyendo estos copolímeros con otros monómeros, por ejemplo un polianhídrido tal como un copolímero de 1 ,3-bis-(p-carboxlfenoxi)-propano y un diácido, por ejemplo ácido sebácico, o un copolímero de un dímero de ácido erúcico con ácido sebácico; un poliortoéster resultante de la reacción de un orto-éster con un triol, por ejemplo 1 ,2,6-hexanotriol, o de un diceteno-acetal, por ejemplo 3,9-dietiliden-2,4,8, 10-tetraoxaespiro[5,5]undecano, con un diol, por ejemplo 1 ,6-dihexanodiol, trietilenglicol, ó 1 , 10-decanodiol; o una amida de poliéster obtenida con un monómero de amida-diol.por ejemplo 1 ,2-di-(hidroxiacetamido)-etano ó 1 , 10-di-(hidroxiacetamido)decano; ó (c) Poli(alcohol vinílico). Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados, usualmente no más del 5%, típicamente menos del 1 %. Los polímeros preferidos de esta invención son poüésteres lineales y poüésteres de cadena ramificada. Los poüésteres lineales se pueden preparar a partir de ácidos a- hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido láctico y/o ácido glicólico, mediante la condensación de los dímeros de lactona, ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,773,919, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Las cadenas de poliéster preferidas en los polímeros lineales o ramificados (de estrella) son los copolímeros de las fracciones de ácido a-carboxílico, ácido láctico, y ácido glicólico, o de los dímeros de lactona. La proporción molar de láctido.glicólido de los poliláctidos-co-glicólidos en los poliésteres lineales o ramificados es de preferencia de aproximadamente 75:25 a 25:75, por ejemplo de 60:40 a 40:60, prefiriéndose más de 55:45 a 45:55, por ejemplo de 52:48 a 48:52. Los poliésteres lineales, por ejemplo los poliláctidos-co-glicólidos (PLG) lineales, utilizados de preferencia de acuerdo con la invención, tienen un peso molecular promedio en peso (Mw) de entre aproximadamente 10,000 y aproximadamente 500,000 Da, por ejemplo aproximadamente 50,000 Da.v Estos polímeros tienen una polidispersidad Mw/Mn, por ejemplo de entre 1 .2 y 2. Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, poli(D, L-láctido-co-glicólido), por ejemplo de una fórmula general -[(06?8?4)?(04?4?4)?3?- (teniendo cada uno de x, y, y n, un valor tal que la suma total da los pesos moleculares promedio en peso (Mw) anteriormente indicados, por ejemplo aquéllos comercialmente disponibles, por ejemplo Resomers® de Boehringer Ingelheim, en particular Resomers® RG, por ejemplo Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

Los poliésteres ramificados, por ejemplo los poliláctidos- co-glicólidos ramificados, utilizados de preferencia de acuerdo con la invención, se pueden preparar utilizando compuestos polihidróxicos, por ejemplo poliol, por ejemplo glucosa o manitol como el iniciador. Estos ásteres de un poliol son conocidos y se describen, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB 2, 145,422 B, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El poliol contiene cuando menos 3 grupos hidroxilo, y tiene un peso molecular de hasta 20,000 Da, estando cuando menos 1 , de preferencia cuando menos 2, por ejemplo como un promedio de 3 de los grupos hidroxilo del poliol en la forma de grupos éster, los cuales contienen cadenas de poli-láctido ó co-poli-láctido. Normalmente, se utiliza el 0.2% de glucosa para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados (Glu-PLG) tienen una fracción de glucosa central que tiene rayos de cadenas de poliláctido lineales, por ejemplo tienen una estructura en forma de estrella. Los poliésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas de poliláctido-co-glicólido lineal (Glu-PLG), se pueden preparar mediante la reacción de un poliol con un láctido y de preferencia también un glicólido a una temperatura elevada en la presencia de un catalizador, lo cual hace factible la polimerización de abertura de anillo. Los poliésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central, que tienen rayos de cadenas de poliláctido-co-glicólido lineales (Glu-PLG), de preferencia tienen un peso molecular promedio en peso Mw en el intervalo de aproximadamente 10,000 a 200,000, de preferencia de 25,000 a 100,000, en especial de 35,000 a 60,000, por ejemplo de aproximadamente 50,000 Da, y una polidispersidad, por ejemplo, de 1.7 a 3.0, por ejemplo de 2.0 a 2.5. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros de estrella de un peso molecular promedio en peso Mw de 35,000 ó Mw de 60,000, son de 0.36 ó de 0.51 decilitro/gramo, respectivamente, en cloroformo. Un polímero de estrella que tiene un peso molecular promedio en peso Mw de 52,000, tiene una viscosidad de 0.475 decilitros/gramo en cloroformo. La velocidad de degradación deseada de los polímeros y el perfil de liberación deseado para los compuestos de la invención, se pueden variar dependiendo de la clase de monómero, ya sea un homo- ó un co-polímero, o de si se emplea una mezcla de polímeros. Una mezcla de polímeros puede comprender cuando menos dos diferentes clases de polímeros, por ejemplo como se enlistan en (a) a (e) anteriores, ó dos polímeros de la misma clase de polímero con diferentes propiedades. Por ejemplo, una mezcla de polímeros puede comprender un polímero que tenga un peso molecular promedio en peso medio, por ejemplo de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 60,000 Da, por ejemplo de aproximadamente 50,000 Da, y un polímero que tenga un peso molecular promedio en peso bajo, por ejemplo de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 20,000 Da, por ejemplo de aproximadamente 10,000 Da.

De preferencia, la matriz polimérica comprende un poliláctido-co-glicólido lineal y/o ramificado. De una manera más preferible, la matriz polimérica comprende un Resomer® RG, un polímero de poliláctido-co-glicólido de estrella que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10, 000 Da y/o un polímero de poliláctido-co-glicólido de estrella que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 50,000 Da. La proporción de poliláctido-co-glicólido lineal a ramificado de preferencia es de 0: 100 a 100:0, por ejemplo de 50:50 a 25:75. La matriz polimérica puede estar presente en una cantidad total de aproximadamente el 40 al 99% en peso de las micropartículas. Las micropartículas pueden comprender además un agente que pueda tener influencia sobre la porosidad de las micropartículas. Este agente puede ser, por ejemplo, a) Polivinilpirrolidona, de preferencia con . un peso molecular de entre aproximadamente 2,000 y aproximadamente 20,000 Da. Los ejemplos adecuados incluyen aquéllas comúnmente conocidas como Povidona K12 F con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 Da, Povidona K15 con un peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 Da, o Povidona K17 con un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 Da. De preferencia, la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 50%, por ejemplo de aproximadamente el 10% en peso de las micropartículas, b) Carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), de preferencia con un bajo peso molecular. La viscosidad puede ser, por ejemplo, de hasta 20 cP para una solución acuosa al 2%, o una viscosidad de 8 a 25 mPa s. De una manera conveniente, el grado de sustitución es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .45, de preferencia de aproximadamente 0.7. Normalmente, el contenido de sodio es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 12%. De preferencia, la carboximetilcelulosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 20%, por ejemplo aproximadamente el 5% en peso de las micropartículas. c) Dextrina, por ejemplo con un peso molecular promedio en el intervalo de 1 ,000 a 50,000 Da, de preferencia de 5,000 Da. De preferencia, la dextrina tiene una distribución de tamaños de partículas fina, por ejemplo x90 menor a 20 mieras. De preferencia, la dextrina está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10%, por ejemplo de aproximadamente el 5% en peso de las micropartículas. d) Polietilénglicol, por ejemplo con un peso molecular promedio en peso en el intervalo de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 10,000 Da, de preferencia de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 3,350 Da. Los ejemplos adecuados incluyen aquéllos comúnmente conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Carbowax® de Dow&Union Carbide, con, por ejemplo, un peso molecular promedio en peso Mw de 3,350 Da. El polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de 3,350 Da tiene una viscosidad de 76 a 1 10 cSt a 98.9°C +/- 0.3°C. El polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso Mw en el intervalo de 1 ,000 a 3,500 Da, tiene viscosidades en el intervalo de 16 a 123 cSt a 98.9°C +/- 0.3°C. Las micropartículas pueden comprender además un tensoactivo. Los tensoactivos adecuados incluyen los tensoactivos no iónicos, tales como: a) Poloxámeros, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo con un peso molecular de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 8,000 Da. El grado de polimerización de la fracción de etileno es normalmente de 80 a 1 10 unidades. El grado de polimerización de la fracción de propileno es normalmente de 20 a aproximadamente 60 unidades. Los ejemplos de estos compuestos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención son aquéllos conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Pluronic® F68 disponible en BASF Alemania. b) Esteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, por ejemplo mono- y tri-lauril-, palmitil-, estearil-, y oleil-ésteres, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial TWEEN®, por ejemplo Tween 20 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 40 [monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 60 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 80 [mono- oleato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 65 [triestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 85 [trioleato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween 21 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (4)], Tween 61 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (4)], y Tween 81 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (5)]. Se prefieren Tween 20 y Tween 80. c) Esteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo del tipo conocido y comerciaimente disponible bajo el nombre comercial SPAN, por ejemplo incluyendo monolauril-, monopalmitil-, monoestearil-, triestearil-, mono-oleil-, y trioleil-ésteres de sorbitán. d) Lecitinas, por ejemplo fosfolípido de semilla de soya, por ejemplo como se conoce y está comerciaimente disponible bajo el nombre comercial Lipoid® S75 de Lipoid; o fosfolípido de huevo, por ejemplo como se conoce y está comerciaimente disponible bajo los nombres comerciales Phospholipon® 90 de Nattermann, Epikuron 100H ó Epikuron 145V, Epikuron 170 ó Epikuron 200 de Degussa, Bioactives. De preferencia, se utilizan los poloxámeros, Tween 20 y/o Tween 80. En el caso de que el polímero o los polímeros utilizados para empotrar el compuesto de la invención sea un poliéster, las micropartículas de preferencia comprenderán además un compuesto básico tal como una sal básica o una base, por ejemplo carbonato de zinc básico, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, o una protamina, por ejemplo protamina humana o protamina de salmón, o un polímero natural o sintético que lleve residuos de amina, tal como polilisina o metacrilato de dimetilaminoetilo. Se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia para éstos y otros excipientes y procedimientos mencionados en la presente; ver en particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, editado por Ainley Wade y Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, E.U.A. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, editado por H. P. Fiedler, 4a Edición, Editio Cantor, Aulendorf, y las ediciones anteriores, los cuales se incorporan a la presente como referencia. De preferencia, las micropartículas de la invención contienen, como ingrediente activo, solamente un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula II, de preferencia un compuesto de la fórmula II I, incluso más preferiblemente el Compuesto A. De preferencia, las micropartículas de la invención contienen un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula II ó III, en la forma de la sal de pamoato, todavía más preferiblemente la sal de pamoato del Compuesto A. Los procedimientos que se pueden emplear para preparar las micropartículas de la invención pueden ser convencionales o conocidos en la materia, o pueden estar basados en procedimientos tales como, por ejemplo, aquéllos descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edición, 1986, H. Sucker y colaboradores, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991 , Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Edición (Springer Verlag, 1971 ), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Edición (Mack Publ., Co. , 1970) o ediciones posteriores, y en E. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc., 1999). En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de micropartículas de la invención, el cual comprende: (i) preparación de una fase orgánica interna que comprende: (ia) disolver el polímero o los polímeros en un solvente orgánico adecuado o en una mezcla de solventes, y opcionalmente, disolver/dispersar un agente de influencia sobre la porosidad en la solución obtenida en el paso (ia), ó agregar una sal básica a la solución obtenida en el paso (ia), agregar un tensoactivo a la solución obtenida en el paso (ia); (ib) suspender el compuesto de la invención en la solución polimérica obtenida en el paso (ia), ó disolver el compuesto de la invención en un solvente miscible con el solvente utilizado en el paso (ia), y mezclar esta solución con la solución polimérica, ó disolver directamente el compuesto de la invención en la solución polimérica, ó disolver el compuesto de la invención en la forma de una sal soluble en agua en una fase acuosa, y emulsionar dicha solución acuosa con la solución polimérica (ia); (ii) preparación de una fase acuosa externa que comprende: (iia) preparar un regulador para ajusfar el pH a 7-7.5, por ejemplo un regulador de acetato o fosfato, por ejemplo Na2HP04 y KH2P04, y (iib) disolver un estabilizante en la solución obtenida en el paso (iia); (iii) mezclar la fase orgánica interna con la fase acuosa externa, por ejemplo con un dispositivo creador de fuerzas de alto desgarre, por ejemplo con una mezcladora de turbina o estática, para formar una emulsión; y (iv) endurecer las micropartículas mediante evaporación de solvente o extracción de solvente, lavar las micropartículas, por ejemplo con agua, recolectar y secar las micropartículas, por ejemplo secar por congelación o secar al vacío. Los solventes orgánicos adecuados para los polímeros incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, o hexafluoroisopropanol. Los ejemplos adecuados de un estabilizante para el paso (iib) incluyen: a) Poli(alcohol vinílico) (PVA), de preferencia con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 150,000 Da, por ejemplo de aproximadamente 30,000 Da. De una manera conveniente, el poli(alcohol vinílico) tiene una baja viscosidad, teniendo una viscosidad dinámica de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 mPa s al medirse como una solución acuosa al 4% a 20°C, o mediante DIN 53015. De una manera adecuada, el poli(alcohol vinílico) se puede obtener a partir de la hidrolización de poli(acetato de vinilo). De preferencia, el contenido de poli(acetato de vinilo) es de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% del poli(alcohol vinílico). De una forma conveniente, el grado de hidrólisis es de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 89%. Típicamente, el contenido de acetilo residual es de aproximadamente el 10 al 12%. Las marcas preferidas incluyen Mowiol® 4-88, 8-88, y 18-88 disponibles en Clariant AQ Suiza. De preferencia, el poii(alcohol vinílico) está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 5%, por ejemplo aproximadamente el 0.5% en peso del volumen de la fase acuosa externa; b) Hidroxietil-celulosa (HEC) y/o hidroxipropil-celulosa (HPC), por ejemplo formadas por la reacción de celulosa con óxido de etileno y óxido de propileno, respectivamente. La hidroxietil-celulosa y la hidroxipropil-celulosa están disponibles en un amplio intervalo de tipos de viscosidad; de preferencia la viscosidad es media. Las marcas preferidas incluyen Natrosol® de Hercules Inc., por ejemplo Natrosol® 250MR, y Klucel® de Hercules Inc. De preferencia, la hidroxietil-celulosa y/o la hidroxipropil- celulosa, está presente en una cantidad total de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 5%, por ejemplo aproximadamente el 0.5% en peso del volumen de la fase acuosa externa; c) Polivinilpirrolidona.por ejemplo adecuadamente con un peso molecular de entre aproximadamente 2,000 y 20,000 Da. Los ejemplos adecuados incluyen aquéllos comúnmente conocidos como Povidona K12 F con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 Da, Povidona K15 con un peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 Da, ó Povidona K17 con un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 Da. De preferencia, la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 50%, por ejemplo el 10% en peso del volumen de la fase acuosa externa; d) Gelatina, de preferencia porcina o gelatina de pescado. De una manera conveniente, la gelatina tiene una viscosidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 cps para una solución al 1 0% a 20°C. Normalmente, el pH de una solución al 10% es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Una marca adecuada tiene un alto peso molecular, por ejemplo gelatina de pescado de alto peso molecular Noriand que se puede obtener en Noriand Products Inc., Cranbury, Nueva Jersey, E.U.A.

De preferencia, la gelatina está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 5%, por ejemplo aproximadamente el 0.5% en peso del volumen de la fase acuosa externa. De preferencia se utiliza poli(alcohol vinílico). De una manera preferible, no se utiliza gelatina. Preferiblemente, las micropartículas están libres de gelatina. Las micropartículas resultantes pueden tener un diámetro desde unas cuantas submicras hasta unos cuantos milímetros; por ejemplo, se buscan diámetros de cuando mucho aproximadamente 250 mieras, por ejemplo de 10 a 200 mieras, de preferencia de 10 a 130 mieras, más preferiblemente de 10 a 90 mieras, y de una manera todavía más preferible de 10 a 60 mieras, por ejemplo, con el objeto de facilitar el paso a través de una aguja para inyección. Se prefiere una distribución de tamaños de partículas estrecha. Por ejemplo, la distribución de tamaños de partículas puede ser, por ejemplo, x10 < 15 mieras, x50 < 40 mieras, ó x90 < 70 mieras. La uniformidad del contenido de las micropartículas y de una dosis unitaria es excelente. Se pueden producir dosis unitarias que varíen desde aproximadamente el 75% hasta aproximadamente el 125%, por ejemplo de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 1 15%, por ejemplo de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 1 10%, o desde aproximadamente el 95 hasta aproximadamente el 105% de la dosis teórica. Las micropartículas en estado seco, por ejemplo, pueden ser mixtas, por ejemplo pueden estar recubiertas con un agente antiaglomerante, o, por ejemplo, pueden estar cubiertas por una capa de un agente anti-aglomerante, por ejemplo, en una jeringa previamente llenada o en un frasco. Los agentes anti-aglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo, manitol, glucosa, dextrosa, sacarosa, cloruro de sodio, o polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona o polietilenglicol, por ejemplo con las propiedades descritas anteriormente. De preferencia, el agente anti-aglomerante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10%, por ejemplo aproximadamente el 4% en peso de las micropartículas. Antes de su administración, las micropartículas se suspenden en un vehículo adecuado para inyección. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende micropartículas de la invención en un vehículo. El vehículo opcionalmente puede contener además: a) uno o más agentes humectantes; y/o b) uno o más agentes de tonicidad; y/o c) uno o más agentes incrementadores de viscosidad. De preferencia, el vehículo está basado en agua, por ejemplo puede contener agua, por ejemplo desionizada, y opcionalmente un regulador para ajustar el pH a 7-7.5, por ejemplo un regulador de fosfato tal como una mezcla de Na2HP0 y KH2P0 l y uno o más de los agentes a), b), y/o c) indicados anteriormente. Sin embargo, cuando se utiliza agua como un vehículo, las micropartículas de la invención pueden no suspenderse y pueden flotar encima de la fase acuosa. Con el objeto de mejorar la capacidad de las micropartículas de la invención para suspenderse en un medio acuoso, el vehículo de preferencia comprende un agente humectante a). El agente humectante se selecciona para permitir una posibilidad de suspensión rápida y adecuada de las micropartículas en el vehículo. De preferencia, las micropartículas son rápidamente humedecidas por el vehículo, y rápidamente forman una suspensión en el mismo. Los agentes humectantes adecuados para suspender las micropartículas de la invención en un vehículo basado en agua incluyen tensoactivos no iónicos tales como poloxámeros, o ásteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, cuyas características se han descrito en lo anterior. Se puede utilizar una mezcla de agentes humectantes. De preferencia, el agente humectante comprende Pluronic F68, Tween 20, y/o Tween 80. El agente o los agentes humectantes pueden estar presentes en aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 1 % en peso de la composición que se vaya a administrar, de preferencia del 0.01 al 0.5%, y pueden estar presentes en aproximadamente 0.01 a 5 miligramos/mililitro del vehículo, por ejemplo en aproximadamente 2 miligramos/mililitro. De preferencia, el vehículo comprende además un agente de tonicidad b), tal como manitol, cloruro de sodio, glucosa, dextrosa, sacarosa, o glicerina. De preferencia, el agente de tonicidad es manitol. La cantidad del agente de tonicidad se selecciona para ajustar la ¡sotonicidad de la composición que se vaya a administrar. En el caso de que esté contenido un agente de tonicidad en las micropartículas, por ejemplo para reducir la aglomeración como se mencionó anteriormente, la cantidad de agente de tonicidad deberá entenderse como la suma de ambos. Por ejemplo, el manitol puede ser de preferencia de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5% en peso de la composición que se vaya a administrar, de preferencia aproximadamente el 4.5%. Preferiblemente, el vehículo comprende además un agente incrementador de viscosidad c). Los agentes incrementadores de viscosidad incluyen carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), sorbitol, polivinilpirrolidona, o monoestearato de aluminio. Convenientemente se puede utilizar carboximetil-celulosa de sodio con una baja viscosidad. Las modalidades pueden ser como se describen en lo anterior. Normalmente, se utiliza una carboximetilcelulosa de sodio con un bajo peso molecular. La viscosidad puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mPa s, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mPa s, al medirse como una solución acuosa al 1 % (peso/volumen) a 25°C en un viscómetro Brookfieid LVT con un huso de 1 a 60 revoluciones por minuto, o una viscosidad de 1 a 15 mPa*s para una solución de NaC C 7LF (bajo peso molecular) como una solución del 0.1 al 1 % en agua. Se puede utilizar una polivinilpirrolidona que tenga las propiedades descritas anteriormente. Un agente incrementador de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 2%, por ejemplo aproximadamente el 0.7% o aproximadamente el 1.75% del vehículo (por volumen), por ejemplo en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 miligramos/mililitro en el vehículo, por ejemplo aproximadamente 7 miligramos/mililitro, o aproximadamente 17.5 miligramos/mililitro. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un estuche que comprende micropartículas de la invención y un vehículo de la invención. Por ejemplo, el estuche puede comprender micropartículas que comprendan la cantidad exacta del compuesto de la invención que se vaya a administrar, por ejemplo como se describe más adelante, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mililitros, por ejemplo aproximadamente 2 mililitros del vehículo de la invención. En una modalidad, las micropartículas secas, opcionalmente mezcladas con un agente anti-aglomerante, se pueden rellenar en un recipiente, por ejemplo un frasco o una jeringa, y se esterilizan, por ejemplo empleando radiación-(. Antes de su administración, las micropartículas se pueden suspender en el recipiente agregando un vehículo adecuado, por ejemplo el vehículo descrito anteriormente. Por ejemplo, las micropartículas, opcionalmente mezcladas con un agente anti-aglomerante, un agente ¡ncrementador de viscosidad, y/o un agente de tonicidad, y el vehículo para suspensión, se pueden alojar por separado en una jeringa de doble cámara. Una mezcla de las micropartículas con un agente antiaglomerante y/o un agente ¡ncrementador de la viscosidad y/o un agente de tonicidad, también forma parte de la invención. En otra modalidad, bajo condiciones estériles, las micropartículas esterilizadas en seco, opcionalmente mezcladas con un agente anti-aglomerante, se pueden suspender en un vehículo adecuado, por ejemplo el vehículo descrito anteriormente, . y se rellenan en un recipiente, por ejemplo un frasco o una jeringa. El solvente del vehículo, por ejemplo el agua, se puede remover entonces, por ejemplo mediante secado por congelación o evaporación al vacío, conduciendo a una mezcla de las micropartículas y los componentes sólidos del vehículo en un recipiente. Antes de su administración, las micropartículas y los componentes sólidos del vehículo se pueden suspender en el recipiente mediante la adición de un vehículo adecuado, por ejemplo agua, por ejemplo agua para infusión, o de preferencia una solución reguladora de fosfato de baja molaridad. Por ejemplo, la mezcla de las micropartículas, opcionalmente el agente anti-aglomerante, y los componentes sólidos del vehículo, y el vehículo para suspensión, por ejemplo agua, se pueden alojar por separado en una jeringa de doble cámara. Las micropartículas y las composiciones de la invención son útiles, a) para la prevención o el tratamiento de desórdenes con una etiología que comprenda o que esté asociada con un exceso de secreción de hormona de crecimiento, y/o un exceso de IGF-1 , por ejemplo en el tratamiento de acromegalia, así como en el tratamiento de diabetes mellitus tipo I ó tipo II , en especial complicaciones de la misma, por ejemplo angiopatía, retinopatía proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía, y fenómeno del alba, y otros desórdenes metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagon, por ejemplo obesidad, por ejemplo obesidad patológica u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica, b) en el tratamiento de fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Grave, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad poliquística del rlñón, síndrome de vaciamiento rápido, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica, y tumores gastrointestinales secretores de hormonas (por ejemplo tumores GEP, por ejemplo vlpomas, glucagonomas, insulinomas, carcinoides, y similares), malignidades de linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular así como hemorragia gastrointestinal, por ejemplo hemorragia esofágica varicosa. c) para la prevención o el tratamiento de angiogénesis, desórdenes inflamatorios como se indican anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias de los ojos, edema macular, por ejemplo edema macular quistoide, edema macular quistoide idiopático, degeneración macular exudativa relacionada con la edad, desórdenes relacionados con neovascularización coroidal, y retinopatía proliferativa, d) para prevenir o combatir enfermedades de vasos de injerto, por ejemplo vasculopatías de alo- ó xeno-trasplantes, por ejemplo ateroesclerosis de vasos de injerto, por ejemplo en un trasplante de órgano, por ejemplo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, o páncreas, o para prevenir o tratar estenosis de injertos de venas, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, por ejemplo causada por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado vascular tales como angioplastía transluminal percutánea, tratamiento con láser, u otros procedimientos invasivos que alteren la integridad de la íntima vascular o el endotelio, e) para el tratamiento de tumores que expresen o acumulen el receptor de somatostatina, tales como tumores de pituitaria, por ejemplo Enfermedad o Síndrome de Cushing, tumores gastro-enteropancreáticos, carcinoides, del sistema nervioso central, de mama, prostéticos (incluyendo cáncer de próstata avanzado refractario a las hormonas), de ovario, o colónicos, cáncer pulmonar de células pequeñas, obstrucción maligna del intestino, paragangliomas, cáncer de riñon, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas medulares de tiroides, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkins y no de Hodgkins, tumores óseos y metástasis de los mismos, así como desórdenes autoinmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves, g otras enfermedades inflamatorias de los ojos. De preferencia, las micropartículas y las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de acromegalia y cáncer, por ejemplo Enfermedad o Síndrome de Cushing, carcinoides. Las propiedades de las micropartículas y las composiciones de la invención se pueden probar en pruebas convencionales con animales o en estudios clínicos. Las micropartículas y las composiciones de la invención son bien toleradas. Los compuestos de la invención se liberan desde las micropartículas de la invención y desde las composiciones de la invención, durante un período de varias semanas, por ejemplo de aproximadamente 4 semanas a 6 meses. La dosificación apropiada de la composición de la invención, por supuesto, variará, por ejemplo, dependiendo de la condición que se vaya a tratar (por ejemplo el tipo de enfermedad o la naturaleza de la resistencia), del fármaco utilizado, del efecto deseado, y del modo de administración, En general, se obtienen resultados satisfactorios con la administración, por ejemplo la administración parenteral, en dosificaciones del orden de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 100 miligramos, por ejemplo de 0.2 a aproximadamente 35 miligramos, de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la invención por inyección al mes, o de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 1 .2 miligramos, por ejemplo de 0.03 a 0.3 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal al mes. Por consiguiente, las dosificaciones mensuales adecuadas para los pacientes son del orden de aproximadamente 0.3 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula III , por ejemplo el Compuesto A. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin limitación.

Ejemplos 1 a 4: Micropartículas. El poli-(D,L-láctido-co-glicólido) se disuelve en una cantidad de cloruro de metileno como se indica en la Tabla 1. Luego se agrega la solución polimérica al pamoato del Compuesto A. La suspensión resultante se trata con un Ultra-Turrax durante 1 minuto. 2 litros de agua se calientan a 90°C. Durante el calentamiento, se agregan las sales de fosfato en una cantidad como se da en la Tabla 1 , una tras otra. A 90°C, se agrega PVA 18-88 en una cantidad como se da en la Tabla 1 . Entonces se enfría la solución resultante a 20°C, y se rellena con agua hasta el volumen requerido.

Se mezclan la suspensión de polímero/fármaco y la solución de PVA/fosfato, se evapora el cloruro de metileno al vacío, y las micropartículas se filtran, se lavan con agua (WBU), y se secan bajo presión reducida (0.1 mbar) a temperatura ambiente.

Tabla 1 (Cantidades dadas en gram s r uc n e tamaños de partículas: x90 < 15 mieras. 2 Distribución de tamaños de partículas: x90 < 3 mieras.

Ejemplos 5 a 8: Micropartículas. Tabla 2 (Cantidades dadas en gramos).

Los polímeros se disuelven en una cantidad de cloruro de metileno, como se indica en la Tabla 2. Luego se agrega la solución polimérica al pamoato del Compuesto A. La suspensión resultante se trata con un Ultra-Turrax durante 1 minuto. 2 litros de agua se calientan a 90°C. Durante el calentamiento, se agregan las sales de fosfato en una cantidad como se da en la Tabla 2, una tras otra. A 90°C, se agrega PVA 18-88 en una cantidad como se da en la Tabla 2. Entonces se enfría la solución resultante a 20°C, y se rellena con agua hasta el volumen requerido. Se mezclan la suspensión de polímero/fármaco y la solución de PVA/fosfato, se evapora el cloruro de metileno al vacío, y las micropartículas se filtran, se lavan con agua (WBU), y se secan bajo presión reducida (0.1 mbar) a temperatura ambiente.

Ejemplo 10: Composiciones de vehículo A a G. Se disuelven carboximetílcelulosa de sodio, manitol, y Pluronic F68, en una cantidad como se da en la Tabla 3, en aproximadamente 15 mililitros de agua desionizada caliente a una temperatura de aproximadamente 90°C bajo fuerte agitación con un agitador magnético. La solución transparente resultante se enfría a 20°C, y se rellena con agua desionizada hasta 20.0 mililitros.

Tabla 3 (Cantidades dadas en gramos).

Se prefiere el Vehículo E para utilizarse en la jeringa de doble cámara.

Ejemplo 10: 384 miligramos ó 576 miligramos de micropartículas de los Ejemplos 2a y 2b, se suspenden en 2.0 mililitros de un vehículo de la composición D en frascos 6R. Las suspensiones se homogeneizan mediante agitación durante aproximadamente 60 segundos. La suspensión reconstituida se puede inyectar sin mayores cuestiones utilizando una aguja calibre 20.

Ejemplo 11 : 240 miligramos de micropartículas de los Ejemplos 2a y 2b se reconstituyen en 1 mililitro de la composición de vehículo F, se homogeneizan con una mezcladora de hélice a 400 revoluciones por minuto durante 1 a 12 horas, y luego se secan por congelación en un liofilizador Telstar. La reconstitución de los liofilizados de micropartículas con 1 mililitro de agua pura (WBU) dio como resultado un humedecimiento rápido y bueno de las micropartículas que se pueden inyectar sin mayores cuestiones utilizando una aguja calibre 20.

Ejemplo 12: Liberación del Compuesto A a partir de las Micropartículas. Las micropartículas de los Ejemplos 2a y 2b, en una cantidad correspondiente a 4 miligramos del Compuesto A por kilogramo del conejo, se suspenden en 1 mililitro de la composición de vehículo D. La suspensión se homogeneiza mediante agitación durante aproximadamente 30 segundos, y se inyecta en el Musculus gastronemius izquierdo de los conejos, que pesaban aproximadamente 3 kilogramos antes del inicio del estudio, utilizando una aguja calibre 1 8. Se recolectan muestras de sangre (de aproximadamente 1 mililitro) durante 55 días. Se determinan los niveles en plasma del Compuesto A empleando un método ELISA. La concentración promedio del Compuesto A después de la administración, se da en la Tabla 4. Se encuentra que la AUC(0-55 d) es de 454 nanogramos/mililitro-d para el Ejemplo 2a, y de 296 nanogramos/mi!ilitro-d para el Ejemplo 2b.

Tabla 4 (concentración promedio en nanogramos/mililitro).

Tiempo 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 48 55 después de la administración [días] Micropartículas 2.10 1.65 4.62 8.95 16.39 18.71 18.71 12.50 7.33 5.52 4.04 2.25 del Ej. 2a Micropartículas 0 0 7.93 15.71 18.74 16.04 16.04 6.45 3.75 2.17 1.23 0.68 del Ej. 2b

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Micropartículas que comprenden un análogo de somatostatina que comprende la secuencia de aminoácidos de la fórmula I: -(D/gTrp-Lys-X!-Xa- I en donde X! es un radical de la fórmula (a) ó (b): — H — j — CO— — NH — —CO— -0-CH..R, (a) CH. <b) CH, ¾ en donde es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es , -CHa-CO-O-CHz-R-, , -0 ó ~¾ " en donde Z, es O ó S, y X2 es un a-aminoácido que tiene un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de aminoácido seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala, y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia al residuo Lys9 de la somatostatina-14 nativa, en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida, incluido en una matriz polimérica. 2. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el análogo de somatostatina es un compuesto de la fórmula en donde la configuración en C-2 es (R) ó (S) o una mezcla de los mismos, y en donde R es NRiR2-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono o guanidina-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, y cada uno de R y R2 es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida. 3. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el análogo de somatostatina está en la forma de sal de pamoato. 4. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la matriz polimérica comprende un poliláctido-co-glicólido lineal o ramificado. 5. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la matriz polimérica comprende cuando menos dos polímeros diferentes. 6. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación precedente comprendiendo además un tensoactivo, un agente de influencia sobre la porosidad, y/o una sal básica. 7. Una composición farmacéutica, la cual comprende micropartículas de cualquier reivindicación precedente, y un vehículo basado en agua que comprende un agente humectante. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente humectante comprende un poloxámero y/o un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. 9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde el vehículo comprende un agente de tonicidad. 10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde el vehículo comprende un agente incrementador de viscosidad. 1 1. Un estuche que comprende micropartículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo basado en agua. 12. Uso de micropartículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden con una etiología que comprenda o que esté asociada con un exceso de secreción de hormona de crecimiento y/o de lGF-1. 13. Un método para tratar una enfermedad o desorden con una etiología que comprenda o que este asociada con secreción de IGF-1 y/o GH- en un sujeto en necesidad del mismo el cual comprende administrar micropartículas de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 al sujeto.