BRPI0416227B1

BRPI0416227B1 - Micropartículas compreendendo análogos de somatostatina, seu uso, composição famacêutica e kit

Info

Publication number: BRPI0416227B1
Application number: BRPI0416227-7A
Authority: BR
Inventors: Markus Ahlheim; Michael Ausborn; Olivier Lambert; Marc Riemen-Schnitter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2019-06-18
Also published as: ECSP066565A; HRP20100190T1; ATE455537T1; MXPA06005357A; WO2005046645A1; CY1110293T1; EP1686964A1; JP4682145B2; AR047310A1; BRPI0416227B8; PL1686964T3; NO20062777L; PT1686964E; RU2404749C2; US20120214749A1; AU2004289055C1; NO337172B1; AU2004289055A1; NO2016003I1; HK1093682A1

Abstract

"micropartículas compreendendo análogos de somatostatina". a presente invenção refere-se a micropartículas compreendendo um análogo de somatostatina incrustadas em uma matriz polimérica biocompatível e farmacologicamente aceitável para uma liberação de longa ação e composições farmacêuticas compreendendo essas micropartículas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MICROPARTÍCULAS COMPREENDENDO ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E KIT.

[001] A presente invenção se refere a micropartículas compreendendo um análogo de somatostatina e a composições farmacêuticas que as compreendam.

[002] A somatostatina é um tetradecapeptídio com a estrutura:

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 [003] Análogos da somatostatina de interesse particular foram descritos, por exemplo, na WO 97/01579 e WO 02/10192. Os ditos análogos de somatostatina compreendem a sequência de aminoácidos de Fórmula I

-(D/L)Trp-Lys-X1-X2- I na qual

X1 é um radical de Fórmula (a) ou (b) —nh——co— —O-CH₂R₁ (a)

CH3 — NH--1—CO— ^CH2 (b)

R2 nas quais [004] R1 é fenila opcionalmente substituída, em que o substituinte pode ser halogênio, metila, etila, metóxi ou etóxi, [005] R2 é -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,

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or = ou nas quais

Zi é O ou S, e [006] X2 é um α-aminoácido com um resíduo aromático na cadeia colateral Οα, ou uma unidade aminoácido selecionada em Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala e t-butil-Ala, o resíduo Lys da dita sequência correspondendo ao resíduo Lys⁹ da da somatostatina-14 nativa.

[007] Esses compostos são, daqui por diante, chamados de compostos da invenção.

[008] Análogo de somatostatina, conforme aqui usado, significa um peptídio de cadeia linear ou cíclico, derivado da somatostatina-14 de ocorrência natural, compreendendo a sequência de Fórmula I, e em que, além disso, uma ou mais unidades aminoácido foram omitidas e/ou substituídas por um ou mais outros radicais aminoácido e/ou em que um ou mais grupos funcionais foram substituídos por um ou mais outros grupos funcionais e/ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou vários outros grupos isoestéricos. Em geral, o termo cobre todos os derivados modificados da somatostatina-14 nativa compreendendo a sequência de Fórmula I acima que têm afinidade de ligação na faixa nM a pelo menos um subtipo de receptor de somatostatina, conforme descrito adiante.

[009] De preferência, o análogo de somatostatina é um composto em que os resíduos nas posições 8 a 11 da somatostatina-14 sejam representados pela sequência de Fórmula I conforme acima definida. [0010] Mais preferivelmente, o análogo de somatostatina é um composto conforme acima exposto, compreendendo uma unidade hexapeptídica, os resíduos nas posições 3 a 6 da dita unidade hexapep

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3/29 tídica compreendendo a sequência de Fórmula I. É particularmente preferido um hexapeptídio de somatostatina em que os resíduos nas posições 1 e 2 da unidade hexapeptídica possam ser qualquer um dos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme exposto por A. S. Dutta em Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993, ou como substituintes para Phe⁶ e/ou Phe⁷ da somatostatina-14.

[0011] Mais particularmente, o análogo de somatostatina é um composto em que a unidade hexapeptídica seja cíclica, por exemplo, com uma ligação peptídica direta entre o grupo α-carbonila do resíduo na posição 6 e o grupo α-amino do resíduo na posição 1.

[0012] Embora Lys, X1 e X2 na sequência de Fórmula I tenham a configuração L, Trp pode ter a configuração D ou L. De preferência, Trp apresenta a configuração D.

[0013] X1 é, de preferência, um resíduo de Fórmula (a) ou (b), R2 sendo, de preferência,

-Z₁ -CH₂ -R₁ or o-ch₂-r₁.

or = ou [0014] Quando X2 compreende um resíduo aromático na cadeia colateral Cα, pode ser adequadamente um α-aminoácido natural ou não natural, por exemplo, Phe, Tyr, Trp, Nal,Pal, benzotienil-Ala, Tic e tironina, de preferência Phe ou Nal, mais preferivelmente Phe. X2 é, de preferência, um α-aminoácido com um resíduo aromático na cadeia colateral Cα.

[0015] Quando R1 é fenila substituída, pode ser adequadamente substituída por halogênio, metila, etila, metóxi ou etóxi, por exemplo, em orto e/ou para. Mais preferivelmente, R1 é fenila não substituída. Z1 é, de preferência, O.

[0016] Compostos representativos da invenção são, por exemplo,

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4/29 compostos de Fórmula (II) cyclo[A - ZZ - (D/L)Trp - Lys - X - X ] a12

123456 cyclo = ciclo em que [0017] X1 e X2 são conforme acima definidos, [0018] A é um resíduo divalente selecionado em Pro, (R₃-NH-CO-O)Pro-, R₅-N-R₇-Pro-, HO-R₇-Pro-, <V^CO-

R -(CH₂) -N - N a ' 2'1-6

R3aR3_bN-(CH2)₁_6-CO-NH-Pro- , R3aR3_bN-(CH2)1_6-S-ProR₃-NH-CO-O-R_b-CH(NR₄)-CO- , R₁₁-CH(NR₄)-CO- and -NR₄-CH₂-COand = e em que R3 é NR8R9-C2-6 alquileno, guanidino-C2-6 alquileno ou C2-6 alquileno-COOH, R3a é H, C1-4 alquila ou tem, independentemente, um dos significados dados para R3, R3b é H ou C1-4 alquila, R_a é OH ou NR5R6, Rb é -(CH2)1-3- ou -CH(CH3)-, R4 é H ou CH3, R4a é opcionalmente benzila substituída no anel, cada R5 e R6 é, independentemente, H, C1-4 alquila, ω-amino-C1-4 alquileno, ω-hidróxi-C1-4 alquileno ou acila, R7 é uma ligação direta ou C1-6 alquileno, cada R8 e R9 é, independentemente, H, C1-4 alquila, ω-hidróxi-C2-4 alquileno, acila ou CH2OH-(CHOH)c-CH2-, em que c é 0, 1, 2, 3 ou 4, ou R8 e R9 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocíclico, que pode compreender um heteroátomo adicional, e R11 é benzila opcionalmente substituída no anel, -(CH2K3-OH, CH3CH(OH)- ou -(CH2K5-NR5R6, e [0019] ZZa é uma unidade α-aminoácido natural ou não natural.

[0020] ZZa pode ter a configuração D ou L. Quando ZZa é uma

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5/29 unidade α-aminoácido natural ou não natural, pode ser adequadamente, por exemplo, Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, Phe opcionalmente substituída no anel ou N^a-benzil-Gly. Quando ZZ_a é Phe, seu anel benzeno pode ser substituído, por exemplo, por NH2, NO2, CH3, OCH3 ou halogênio, de preferência na posição para. Quando ZZ_a é Phe, seu anel benzeno é, de preferência, não substituído.

[0021] Quando A compreende um resíduo aminoácido Pro, qualquer substituinte presente no anel prolina, por exemplo, R3-NH-CO-Oe outros, está, de preferência, na posição 4. Esse resíduo prolina substituído pode existir na forma cis, por exemplo,

-O, assim como na forma trans. Cada isômero geométrico individualmente, assim como suas misturas são compostos da invenção. [0022] Quando A é (NR8R9-C2-6 alquileno-NH-CO-O)Pro| em que NR8R9 forma um grupo heterocíclico, esse grupo pode ser aromático ou saturado e pode compreender um nitrogênio ou um nitrogênio e um segundo heteroátomo selecionado em nitrogênio e oxigênio. De preferência, o grupo heterocíclico é, por exemplo, piridila ou morfolino. O C2-6 alquileno nesse resíduo é, de preferência, -CH2CH2-.

[0023] Qualquer acila como R5, Re, R8 e R9 em A pode ser, por exemplo, R12CO-, em que R12 é H, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C3-6 cicloalquila ou benzila, de preferência metila ou etila. Quando R4a ou R11 em A é benzila substituída no anel, o anel benzeno pode ser substituído conforme acima indicado para ZZ_a.

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6/29 [0024] São particularmente preferidos os compostos de Fórmula III

R·

III em que a configuração em C-2 é (R) ou (S) ou uma mistura dessas, e em que R é NR10R11-C2-6 alquileno ou guanidina-C2-6 alquileno, e cada R10 e R11 é, independentemente, H ou C1-4 alquila, na forma livre, na forma de sal ou em forma protegida. [0025] De preferência, R é NR10R11-C2-6 alquileno. Compostos de Fórmula III preferidos são aqueles em que R é 2-amino-etila, a saber, ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (aqui chamado de Composto A) e ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhgDTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], na forma livre, na forma de sal ou em forma protegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, e Bzl significa benzila. [0026] Um composto da invenção em forma protegida corresponde a um análogo de somatostatina em que pelo menos um dos grupos amino esteja protegido e que, por desproteção, gere um composto de Fórmula II ou III, de preferência fisiologicamente removível. Grupos protetores de amino adequados são, por exemplo, os expostos em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Um exemplo desse grupo protetor de amino é a acetila.

[0027] Um composto da invenção, por exemplo, um composto de

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Fórmula III, por exemplo, o Composto A, pode existir, por exemplo, na forma livre ou de sal. Os sais incluem sais de adição de ácido com, por exemplo, ácidos inorgânicos, ácidos poliméricos ou ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido acético, ácido lático, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido succínico ou ácido pamóico. Sais de adição de ácido podem existir como sais mono- ou divalentes, por exemplo, dependendo de se 1 ou 2 equivalentes de ácido são adicionados. Sais preferidos, por exemplo, para o Composto A são o lactato, aspartato, benzoato, succinato e pamoato, incluindo mono- e dissais, mais preferivelmente o dissal de aspartato e o monossal de pamoato.

[0028] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais.

[0029] Tipicamente, os compostos da invenção são distribuídos sistemicamente, por exemplo, por via parenteral. Entretanto, a administração parenteral pode ser muito dolorosa, particularmente em administrações repetidas. Para minimizar o número de injeções a um paciente, deve-se administrar uma formulação de depósito adequada.

[0030] Descobriu-se que a administração de micropartículas compreendendo um análogo de somatostatina, por exemplo, incrustada em um polímero biocompatível farmacologicamente aceitável, em suspensão em um veículo adequado proporciona a liberação de todo ou de substancialmente todo o agente ativo durante um período de tempo prolongado, por exemplo, várias semanas até 6 meses, de preferência durante pelo menos 4 semanas.

[0031] Portanto, a presente invenção apresenta micropartículas compreendendo um composto da invenção, por exemplo, incrustado em um polímero biocompatível farmacologicamente aceitável, e uma formulação de depósito farmacêutica compreendendo as ditas micropartículas.

[0032] O composto da invenção pode estar presente em uma

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8/29 quantidade de cerca de 1 a cerca de 60%, mais comumente de cerca de 10 a cerca de 50%, de preferência de cerca de 20 a cerca de 40%, ainda mais preferivelmente de cerca de 25% a cerca de 35% em peso do peso seco de micropartículas.

[0033] De preferência, o composto da invenção usado para preparar as micropartículas é um pó amorfo com uma partícula de tamanho de cerca de 0,1 mícron a cerca de 15 mícrons, de preferência de menos de cerca de 5 mícrons, ainda mais preferivelmente de menos de cerca de 3 mícrons.

[0034] A distribuição de tamanhos de partículas do composto da invenção pode influenciar o perfil de liberação do medicamento das micropartículas. Tipicamente, quanto menor o tamanho de partícula, menores são o pico e a liberação durante a primeira fase de difusão, por exemplo, nos primeiros 20 dias. De preferência, a distribuição de tamanhos de partículas é de, por exemplo, x10 < 0,8 mícron, isto é, 10% das partículas são inferiores a 0,8 mícron; x50 < 1,5 mícron, isto é, 50% das partículas são inferiores a 1,5 mícron; ou x90 < 3,0 mícrons, isto é, 90% das partículas são inferiores a 3,0 mícrons.

[0035] A matriz polimérica das micropartículas pode ser um polímero sintético ou natural. O polímero pode ser um polímero biodegradável ou não biodegradável, ou uma combinação de polímeros biodegradáveis e não biodegradáveis, de preferência biodegradável.

[0036] Polímero significa um homopolímero ou um copolímero.

[0037] A matriz polimérica é projetada para se degradar suficientemente para ser transportada do local de administração em um a 6 meses após a liberação de todo ou substancialmente todo o agente ativo.

[0038] Polímeros adequados incluem:

(a) polímeros lineares ou ramificados que sejam cadeias lineares irradiando de uma fração poliol, por exemplo, glicose, por

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9/29 exemplo, um poliéster como ácido polilático D-, L- ou racêmico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, oxalato de polialquileno, ésteres polialquileno glicólicos de um ácido do ciclo de Kreb, por exemplo, ciclo do ácido cítrico, e outros ou uma combinação desses;

(b) polímeros ou copolímeros de éteres, anidridos, amidas e ortoésteres orgânicos, incluindo esses copolímeros com outros monômeros, por exemplo, um polianidrido, como um copolímero de 1,3bis-(p-carboxifenóxi)-propano e um diácido, por exemplo, ácido sebácico, ou um copolímero de dímero de ácido erúcico com ácido sebácico; um poliortoéster resultante da reação de um ortoéster com um triol, por exemplo, 1,2,6-hexanotriol, ou de um diceteno acetal, por exemplo, 3,9-dietilideno-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5,5]un-decano, com um diol, por exemplo, 1,6-diexanodiol, trietilenoglicol ou 1,10-decanodiol; ou uma amida de poliéster obtida com um monômero de amida-diol, por exemplo, 1,2-di-(hidroxiacetamido)-etano ou 1,10-di(hidroxiacetamido)-decano; ou (c) álcool polivinílico.

[0039] Os polímeros podem ser reticulados ou não reticulados, normalmente no máximo 5%, tipicamente menos de 1%.

[0040] Os polímeros preferidos desta invenção são poliésteres lineares e poliésteres de cadeia ramificada. Os poliésteres lineares podem ser preparados a partir de ácidos α-hidróxi carboxílicos, por exemplo ácido lático e/ou ácido glicólico, por condensação dos dímeros de lactona, veja, por exemplo, patente norte-americana n° 3.773.919, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. As cadeias de poliéster preferidas nos polímeros lineares ou ramificados (em estrela) são copolímeros das frações de ácido α-carboxílico, ácido lático e ácido glicólico, ou dos dímeros de lactona. A razão molar de lactida:glicolida das polilactida-co-glicolidas nos poliésteres lineares ou

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10/29 ramificados é, de preferência, de cerca de 75:25 a 25:75, por exemplo, 60:40 a 40:60, com 55:45 a 45:55, por exemplo, 52:48 a 48:52 a mais preferida.

[0041] Poliésteres lineares, por exemplo, polilactida-co-glicolidas lineares (PLG), de preferência usadas de acordo com a invenção, têm um peso molecular médio em peso (Mw) entre cerca de 10.000 e cerca de 500.000 Da, por exemplo, cerca de 50.000 Da. Esses polímeros têm uma polidispersão Mw/Mn, por exemplo, entre 1,2 e 2. Exemplos adequados incluem, por exemplo, poli(D,L-lactida-co-glicolida), por exemplo, com uma Fórmula genérica -[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n- (cada x, y e n possuindo um valor em que a soma total forneça os Mws acima indicados), por exemplo, aqueles comercialmente disponíveis, por exemplo, Resomers® da Boehringer Ingelheim, em particular Resomers® RG, por exemplo, Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

[0042] Poliésteres ramificados, por exemplo, polilactida-coglicolidas ramificadas, de preferência usados de acordo com a invenção, podem ser preparados usando-se compostos poliidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glicose ou manitol como o iniciador. Esses ésteres de um poliol são conhecidos e descritos, por exemplo, na GB 2.145.422 B, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e apresenta um peso molecular de até 20.000 Da, com pelo menos 1, de preferência pelo menos 2, por exemplo, como uma média, 3 dos grupos hidróxi do poliol estando na forma de grupos éster, que contenham cadeias poli-lactida ou co-poli-lactida. Tipicamente, 0,2% de glicose são usados para iniciar a polimerização. Os poliésteres ramificados (Glu-PLG) têm uma fração glicose central com raios de cadeias polilactida lineares, por exemplo, têm uma estrutura em forma de estrela.

[0043] Os poliésteres ramificados com uma fração glicose central

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11/29 com raios de cadeias polilactida-co-glicolida lineares (Glu-PLG) podem ser preparados por reação de um poliol com uma lactida e, de preferência, também com uma glicolida a uma temperatura elevada, na presença de um catalisador, o que torna possível a polimerização por abertura de anel.

[0044] Os poliésteres ramificados com uma fração glicose central com raios de cadeias polilactida-co-glicolida (Glu-PLG) lineares têm, de preferência, um peso molecular médio em peso Mw na faixa de cerca de 10.000 a 200.000, de preferência 25.000 a 100.000, particularmente 35.000 a 60.000, por exemplo, cerca de 50.000 Da, e uma polidispersão, por exemplo, de 1,7 a 3,0, por exemplo, 2,0 a 2,5. As viscosidades intrínsecas de polímeros em estrela de Mw 35.000 ou Mw 60.000 são de 0,36 ou 0,51 dL/g, respectivamente, em clorofórmio. Um polímero em estrela com um Mw 52.000 apresenta uma viscosidade de 0,475 dL/g em clorofórmio.

[0045] A taxa desejada de degradação de polímeros e o perfil de liberação desejado para compostos da invenção podem ser variados dependendo do tipo de monômero, se um homo- ou um copolímero ou se uma mistura de polímeros for empregada.

[0046] Uma mistura de polímeros pode compreender pelo menos dois tipos diferentes de polímeros, por exemplo, conforme relacionado de (a) a (e) acima, ou dois polímeros da mesma classe de polímeros com diferentes propriedades. Por exemplo, uma mistura de polímeros pode compreender um polímero com um médio peso molecular médio em peso, por exemplo, de 30.000 a cerca de 60.000 Da, por exemplo, de cerca de 50.000 Da, e um polímero com um baixo peso molecular médio em peso, por exemplo, de cerca de 2.000 a cerca de 20.000 Da, por exemplo, cerca de 10.000 Da.

[0047] De preferência, a matriz polimérica compreende uma polilactida-co-glicolida linear e/ou ramificada. Mais preferivelmente, a ma

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12/29 triz polimérica compreende um Resomer® RG, um polímero de polilactida-co-glicolida em estrela com um peso molecular médio em peso de cerca de 10.000 Da e/ou um polímero de polilactida-co-glicolida em estrela com um peso molecular médio em peso de cerca de 50.000 Da. A razão de polilactida-co-glicolida linear para ramificada é, de preferência, de 0:100 a 100:0, por exemplo, de 50:50 a 25:75.

[0048] A matriz polimérica pode estar presente em uma quantidade total de cerca de 40 a 99% em peso das micropartículas.

[0049] As micropartículas também podem compreender um agente que possa influenciar a porosidade das micropartículas. Esse agente pode ser, por exemplo,

a) Polivinil pirrolidona, de preferência com um peso molecular entre cerca de 2.000 e cerca de 20.000 Da. Exemplos adequados incluem aqueles comumente conhecidos como Povidone K12 F, com um peso molecular médio de cerca de 2.500 Da, Povidone K15, com um peso molecular médio de cerca de 8.000 Da, ou Povidone K17, com um peso molecular médio de cerca de 10.000 Da.

[0050] De preferência, a polivinil pirrolidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50%, por exemplo, cerca de 10%, em peso das micropartículas.

b) Carboximetil celulose sódica (CMC-Na), de preferência com um baixo peso molecular. A viscosidade pode ser, por exemplo, de até 20 cP para uma solução aquosa a 2% ou uma viscosidade de 8 a 25 mPa.s. Convenientemente, o grau de substituição é de cerca de 0,5 a cerca de 1,45, de preferência de cerca de 0,7. Tipicamente, o teor de sódio é de cerca de 5% a cerca de 12%.

[0051] De preferência, a CMC-Na está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 20%, por exemplo, cerca de 5%, em peso das micropartículas.

c) Dextrina, por exemplo, com um peso molecular médio

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13/29 variando de 1.000 a 50.000 Da, de preferência 5.000 Da. De preferência, a dextrina apresenta uma distribuição fina de tamanhos de partículas, por exemplo, x90 de menos de 20 mícrons.

[0052] De preferência, a dextrina está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 5%, em peso das micropartículas.

d) Polietilenoglicol, por exemplo, com um peso molecular médio em peso variando de cerca de 1.000 a cerca de 10.000 Da, de preferência de cerca de 1.000 a cerca de 3.350 Da. Exemplos adequados incluem aqueles comumente conhecidos e comercialmente disponíveis sob o nome comercial Carbowax® da Dow&Union Carbide, com, por exemplo, um Mw de 3.350 Da. Polietilenoglicol com um peso molecular médio em peso de 3.350 Da apresenta uma viscosidade de 76 a 110 cSt a 98,9 ± 0,3°C. Polietilenoglicol com um Mw variando de 1.000 a 3.500 Da apresenta viscosidades variando de 16 a 123 cSt a

98,9 ± 0,3°C.

[0053] As micropartículas também podem compreender um tensoativo. Tensoativos adequados incluem tensoativos não iônicos, como

a) Poloxâmeros, também conhecidos como copolímeros de blocos de polioxietileno polioxipropileno, por exemplo, com um peso molecular de cerca de 2.000 a cerca de 8.000 Da. O grau de polimerização da fração etileno é tipicamente de 80 a cerca de 110 unidades. O grau de polimerização da fração propileno é tipicamente de 20 a cerca de 60 unidades. Exemplos desses compostos adequados para uso de acordo com a presente invenção são aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis, por exemplo, sob o nome comercial Pluronic® F68, disponível na BASF Alemanha.

b) Polioxietileno-sorbitano-ésteres de ácidos graxos, por exemplo, ésteres mono- e trilaurílico, palmitílico, estearílico e oleílico, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o

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nome comercial TWEEN®, por exemplo, Tween 20 [polioxietile-
no(20)sorbitanomonolaurato],	Tween	40	[polioxietile-
no(20)sorbitanomonopalmitato],	Tween	60	[polioxietile-
no(20)sorbitanomonoestearato],	Tween	80	[polioxietile-

no(20)sorbitanomonooleato], Tween 65 [polioxietileno(20)sorbitanotriestearato], Tween 85 [polioxietileno(20)sorbitanotrioleato], Tween 21 [polioxietileno(4)sorbitanomonolaurato], Tween 61 [polioxietileno(4)sorbitanomonoestearato] e Tween 81 [polioxietileno(5)sorbitanomonooleato]. São preferidos o Tween 20 e Tween 80.

c) Ésteres de ácidos graxos de sorbitano, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial SPAN, por exemplo, incluindo ésteres sorbitano monolaurílico, monopalmitílico, monoestearílico, triestearílico, monooleílico e trioleílico.

d) Lecitinas, por exemplo, fosfolipídio de soja, por exemplo, conforme conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial Lipoid® S75 da Lipoid; ou fosfolipídio de ovo, por exemplo, conforme conhecido e comercialmente disponível sob os nomes comerciais Phospholipon® 90 da Nattermann, Epikuron 100H ou Epikuron 145V, Epikuron 170 ou Epikuron 200 da Degussa, Bioactives.

[0054] De preferência, usam-se poloxâmeros, Tween 20 e/ou Tween 80.

[0055] No caso de o polímero ou polímeros usados para incrustar o composto da invenção ser um poliéster, as micropartículas também compreendem, de preferência, um composto básico, como um sal básico ou uma base, por exemplo, carbonato de zinco básico, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio ou uma protamina, por exemplo, protamina humana ou protamina de salmão, ou um polímero natural ou sintético com resíduos amina, como polilisina ou metacrilato de dimeti

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15/29 laminoetila.

[0056] Faz-se referência à extensa literatura sobre o assunto desses e outros excipientes e procedimentos aqui mencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edição, editado por Ainley Wade e Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, EUA, e Pharmaceutical Press, Londres; e Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, editado por H. P. Fiedler, 4^a Edição, Editio Cantor, Aulendorf e edições anteriores, que são aqui incorporadas por referência.

[0057] De preferência, as micropartículas da invenção contêm, como ingrediente ativo, apenas um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula II, de preferência um composto de Fórmula III, ainda mais preferivelmente um Composto A. De preferência, as micropartículas da invenção contêm um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula II ou III, na forma de um sal pamoato, ainda mais preferivelmente o sal pamoato de Composto A.

[0058] Procedimentos que podem ser usados para preparar as micropartículas da invenção podem ser convencionais ou conhecidos na técnica ou baseados nesses procedimentos, por exemplo, aqueles descritos em L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Ed., 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Ed. (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores e em E. Mathiowitz' Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc., 1999).

[0059] A presente invenção, em outro aspecto, apresenta um processo para a preparação de micropartículas da invenção compreendendo:

(i) a preparação de uma fase orgânica interna compreenPetição 870180152183, de 16/11/2018, pág. 19/42

16/29 dendo (ia) a dissolução do polímero ou polímeros em um solvente orgânico adequado ou mistura de solventes, e, opcionalmente,

- dissolução/dispersão de um agente influenciador de porosidade na solução obtida na etapa (ia), ou

- adição de um sal básico à solução obtida na etapa (ia);

- adição de um tensoativo à solução obtida na etapa (ia);

(ib) a suspensão do composto da invenção na solução de polímero obtida na etapa (ia), ou a dissolução do composto da invenção em um solvente miscível com o solvente usado na etapa (ia) e misturação da dita solução com a solução de polímero, ou a dissolução direta do composto da invenção na solução de polímero, ou a dissolução do composto da invenção na forma de um sal solúvel em água em uma fase aquosa e emulsificação da dita solução aquosa com a solução de polímero (ia);

(ii) a preparação de uma fase aquosa externa compreendendo (iia) a preparação de um tampão para ajustar o pH em 7 -

7,5, por exemplo, tampão de acetato ou fosfato, por exemplo Na2HPO4 e KH2PO4, e (iib) a dissolução de um estabilizador na solução obtida na etapa (iia);

(iii) a misturação da fase orgânica interna com a fase aquosa externa, por exemplo, com um dispositivo que crie elevadas forças de cisalhamento, por exemplo, com um misturador de turbina ou estático, para formar uma emulsão; e (iv) o endurecimento das micropartículas por evaporação do solvente ou extração do solvente, lavagem das micropartículas, por exemplo, com água, coleta e secagem das micropartículas, por exem

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17/29 plo, secagem por congelamento ou secagem sob vácuo.

[0060] Solventes orgânicos adequados para os polímeros incluem, por exemplo, acetato de etila, acetona, THF, acetonitrila ou hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou hexafluoroisopropanol.

[0061] Exemplos adequados de um estabilizador para a etapa (iib) incluem

a) álcool polivinílico (PVA), de preferência com um peso molecular médio em peso de cerca de 10.000 a cerca de 150.000 Da, por exemplo, cerca de 30.000 Da. Convenientemente, o álcool polivinílico apresenta baixa viscosidade, com uma viscosidade dinâmica de cerca de 3 a cerca de 9 mPa.s, quando medida como uma solução aquosa a 4% a 20°C ou por DIN 53015. Adequadamente, o álcool polivinílico pode ser obtido a partir da hidrólise de acetato de polivinila. De preferência, o teor de acetato de polivinila é de cerca de 10 a cerca de 90% do álcool polivinílico. Convenientemente, o grau de hidrólise é de cerca de 85 a cerca de 89%. Tipicamente, o teor de acetila residual é de cerca de 10 a 12%. Marcas preferidas incluem Mowiol® 4-88, 8-88 e 18-88, disponível na Clariant AG Suíça.

[0062] De preferência, o álcool polivinílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 5%, por exemplo, cerca de 0,5%, em peso do volume da fase aquosa externa;

b) hidroxietil celulose (HEC) e/ou hidroxipropil celulose (HPC), por exemplo, formada por reação de celulose com óxido de etileno e óxido de propileno, respectivamente. HEC e HPC são disponíveis em uma ampla gama de tipos de viscosidade; de preferência, a viscosidade é média. Marcas preferidas incluem Natrosol® da Hercules Inc., por exemplo, Natrosol® 250MR e Klucel® da Hercules Inc.

[0063] De preferência, HEC e/ou HPC está presente em uma quantidade total de cerca de 0,01 a cerca de 5%, por exemplo, cerca

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18/29 de 0,5%, em peso do volume da fase aquosa externa;

c) polivinilpirrolidona, por exemplo, adequadamente com um peso molecular entre cerca de 2.000 e 20.000 Da. Exemplos adequados incluem aquelas comumente conhecidas como Povidone K12 F, com um peso molecular médio de cerca de 2.500 Da, Povidone K15, com um peso molecular médio de cerca de 8.000 Da, ou Povidone K17, com um peso molecular médio de cerca de 10.000 Da. De preferência, a polivinilpirrolidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50%, por exemplo, 10% em peso do volume da fase aquosa externa;

d) gelatina, de preferência gelatina de porco ou de peixe. Convenientemente, a gelatina apresenta uma viscosidade de cerca de 25 a cerca de 35 cps para uma solução a 10% a 20°C. Tipicamente, o pH de uma solução a 10% é de cerca de 6 a cerca de 7. Uma marca adequada apresenta um alto peso molecular, por exemplo, gelatina de peixo de alto peso molecular Norland, obtida na Norland Products Inc., Cranbury, Nova Jérsei, EUA.

[0064] De preferência, a gelatina está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 5%, por exemplo, cerca de 0,5%, em peso do volume da fase aquosa externa.

[0065] As micropartículas resultantes podem ter um diâmetro de poucos submícrons a poucos milímetros; por exemplo, buscam-se diâmetros de no máximo cerca de 250 mícrons, por exemplo, de 10 a 200 mícrons, de preferência de 10 a 130 mícrons, mais preferivelmente de 10 a 90 mícrons, ainda mais preferivelmente de 10 a 60 mícrons, por exemplo, para facilitar a passagem através de uma agulha de injeção. Pse refere uma distribuição estreita de tamanhos de partículas. Por exemplo, a distribuição de tamanhos de partículas pode ser, por exemplo, de x10 < 15 mícrons, x50 < 40 mícrons ou x90 < 70 mícrons. [0066] A uniformidade de conteúdo das micropartículas e de uma

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19/29 dose unitária é excelente. Podem-se produzir doses unitárias que variam de cerca de 75% a cerca de 125%, por exemplo, de cerca de 85% a cerca de 115%, por exemplo, de cerca de 90 a cerca de 110% ou de cerca de 95 a cerca de 105% da dose teórica.

[0067] As micropartículas em estado seco podem, por exemplo, ser misturadas, por exemplo, revestidas, com um agente antiaglomerante ou, por exemplo, cobertas com uma camada de um agente antiaglomerante, por exemplo, em uma seringa ou frasco preenchido.

[0068] Agentes antiaglomerantes adequados incluem, por exemplo, manitol, glicose, dextrose, sacarose, cloreto de sódio ou polímeros solúveis em água, como polivinilpirrolidona ou polietileno glicol, por exemplo, com as propriedades descritas acima.

[0069] De preferência, o agente antiaglomerante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 4% em peso das micropartículas.

[0070] Antes da administração, as micropartículas são postas em suspensão em um veículo adequado para injeção.

[0071] Portanto, a presente invenção também apresenta uma composição farmacêutica compreendendo micropartículas da invenção em um veículo. O veículo também pode opcionalmente conter: a) um ou mais agentes umectantes; e/ou b) um ou mais agentes de tonicidade; e/ou c) um ou mais agentes de aumento de viscosidade.

[0072] De preferência, o veículo à base de água, por exemplo, pode conter água, por exemplo, desionizada, e opcionalmente um tampão para ajustar o pH em 7 - 7,5, por exemplo, um tampão de fosfato, como uma mistura de Na2HPO4 e KH2PO4 e um ou mais agentes a), b) e/ou c), conforme acima indicados.

[0073] Entretanto, quando se usa água como um veículo, as micropartículas da invenção podem não entrar em suspensão e podem flutuar no topo da fase aquosa. Para melhorar a capacidade de as miPetição 870180152183, de 16/11/2018, pág. 23/42

20/29 cropartículas da invenção entrarem em suspensão em um meio aquoso, o veículo compreende, de preferência, um agente umectante a). O agente umectante é escolhido para permitir uma rápida e adequada capacidade de suspensão das micropartículas no veículo. De preferência, as micropartículas são rapidamente umectadas pelo veículo e formam rapidamente uma suspensão nele.

[0074] Agentes umectantes adequados para a suspensão das micropartículas da invenção em um veículo à base de água incluem tensoativos não iônicos, como poloxâmeros, ou ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, cujas características foram descritas acima. Pode-se usar uma mistura de agentes umectantes. De preferência, o agente umectante compreende Pluronic F68, Tween 20 e/ou Tween 80.

[0075] O agente ou agentes umectantes podem estar presentes em cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso da composição a ser administrada, de preferência, de 0,01 a 0,5%, e podem estar presentes em cerca de 0,01 a 5 mg/mL do veículo, por exemplo, cerca de 2 mg/mL.

[0076] De preferência, o veículo também compreende um agente de tonicidade b), como manitol, cloreto de sódio, glicose, dextrose, sacarose ou glicerina. De preferência, o agente de tonicidade é manitol.

[0077] A quantidade de agente de tonicidade é escolhida para ajustar a isotonicidade da composição a ser administrada. No caso de um agente de tonicidade estar contido nas micropartículas, por exemplo, para reduzir a aglomeração, conforme acima mencionado, a quantidade de agente de tonicidade deve ser entendida como a soma de ambos. Por exemplo, o manitol pode ser de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição a ser administrada, de preferência cerca de 4,5%.

[0078] De preferência, o veículo também compreende um agente de aumento de viscosidade c). Agentes de aumento de viscosidade

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21/29 adequados incluem carboximetil celulose sódica (CMC-Na), sorbitol, polivinilpirrolidona ou monoestearato de alumínio.

[0079] CMC-Na com uma baixa viscosidade pode ser convenientemente usada. As modalidades podem ser conforme acima descrito. Tipicamente, usa-se uma CMC-Na com um baixo peso molecular. A viscosidade pode ser de cerca de 1 a cerca de 30 mPa.s, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 15 mPa.s, quando medida como uma solução aquosa a 1% (p/v) a 25°C em um viscosímetro Brookfield LVT com um fuso 1 a 60 rpm, ou uma viscosidade de 1 a 15 mPa.s para uma solução de NaCMC 7LF (baixo peso molecular) como uma solução de 0,1 a 1% em água.

[0080] Pode-se usar uma polivinilpirrolidona com propriedades conforme acima descritas.

[0081] Um agente de aumento de viscosidade, por exemplo, CMCNa, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 2%, por exemplo, de cerca de 0,7% ou cerca de 1,75% do veículo (em volume), por exemplo, em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 30 mg/mL no veículo, por exemplo, cerca de 7 mg/mL ou cerca de 17,5 mg/mL.

[0082] Em um aspecto adicional, a presente invenção apresenta um kit compreendendo micropartículas da invenção e um veículo da invenção. Por exemplo, o kit pode compreender micropartículas compreendendo a quantidade exata do composto da invenção a ser administrado, por exemplo, conforme descrito abaixo, e cerca de 1 a cerca de 5 mL, por exemplo, cerca de 2 mL do veículo da invenção.

[0083] Em uma modalidade, as micropartículas secas, opcionalmente em mistura com um agente antiaglomerante, podem ser enchidas em um recipiente, por exemplo, um frasco ou uma seringa, e esterilizadas, por exemplo, usando radiação γ. Antes da administração, as micropartículas podem ser postas em suspensão no recipiente por

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22/29 adição de um veículo adequado, por exemplo, o veículo acima descrito. Por exemplo, as micropartículas, opcionalmente em mistura com um agente antiaglomerante, um agente de aumento de viscosidade e/ou um agente de tonicidade e o veículo para suspensão podem ser alojados separadamente em uma seringa de câmara dupla. Uma mistura das micropartículas com um agente antiaglomerante e/ou um agente de aumento de viscosidade e/ou um agente de tonicidade também faz parte da invenção.

[0084] Em outra modalidade, sob condições estéreis, micropartículas esterilizadas a seco, opcionalmente em mistura com um agente antiaglomerante, podem ser postas em suspensão em um veículo adequado, por exemplo, o veículo acima descrito, e enchidas em um recipiente, por exemplo, um frasco ou uma seringa. O solvente do veículo, por exemplo, água, pode ser, então, removido, por exemplo, por secagem por congelamento ou evaporação sob vácuo, gerando uma mistura das micropartículas e os componentes sólidos do veículo no recipiente. Antes da administração, as micropartículas e os componentes sólidos do veículo podem ser postos em suspensão no recipiente por adição de um veículo adequado, por exemplo, água, por exemplo, água para infusão, ou, de preferência, uma solução de tampão fosfato de baixa molaridade. Por exemplo, a mistura das micropartículas, opcionalmente o agente antiaglomerante e componentes sólidos do veículo e o veículo para suspensão, por exemplo, água, podem ser alojados separadamente em uma seringa de câmara dupla.

[0085] As micropartículas e as composições da invenção são utilizáveis:

a) para a prevenção ou o tratamento de distúrbios com uma etiologia que compreenda ou esteja associada a um excesso de secreção de GH e/ou excesso de IGF-1, por exemplo, no tratamento de acromegalia, assim como no tratamento de diabetes melito do tipo I ou

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23/29 do tipo II, particularmente suas complicações, por exemplo, angiopatia, retinopatia proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia e fenômeno do amanhecer, e outros distúrbios metabólicos relacionados à liberação de insulina ou glucagon, por exemplo, obesidade, por exemplo, obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinêmica,

b) no tratamento de fístulas enterocutâneas e pancreaticocutâneas, síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Grave, doença inflamatória do intestino, psoríase ou artrite reumatóide, doença renal policística, síndrome da evacuação, síndrome da diarréia aquosa, diarréia relacionada a AIDS, diarréia induzida por quimioterapia, pancreatite aguda ou crônica e tumores gastrointestinais secretores de hormônios (por exemplo, tumores GEP, por exemplo, vipomas, glucagonomas, insulinomas, carcinóides e outros), malignidades de linfócitos, por exemplo, linfomas ou leucemias, carcinoma hepatocelular, assim como sangramento gastrointestinal, por exemplo, sangramento esofagiano varicoso,

c) para a prevenção ou tratamento de angiogênese, distúrbios inflamatórios, conforme acima indicado, incluindo doenças oculares inflamatórias, edema macular, por exemplo, edema macular cistóide, edema macular cistóide idiopático, degeneração macular exsudativa relacionada à idade, distúrbios relacionados à neovascularização coroidal e retinopatia proliferativa,

d) para a prevenção ou combate a doenças de vasos enxertados, por exemplo, vasculopatias de alo- ou xenotransplantes, por exemplo, aterosclerose de vasos enxertados, por exemplo, em um transplante de órgão, por exemplo, transplante de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim ou pâncreas, ou para a prevenção ou tratamento de estenoses de enxertos de veias, reestenose e/ou oclusão vascular após uma lesão vascular, por exemplo, causada

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24/29 por procedimentos de cateterização ou procedimentos de raspagem vascular, como angioplastia transluminal percutânea, tratamento com laser ou outros procedimentos invasivos que rompam a integridade da íntima ou endotélio vascular,

e) para o tratamento de tumores que expressem ou acumulem o receptor da somatostatina, como tumores da hipófise, por exemplo, doença ou síndrome de Cushing, tumores gastroenteropancreáticos, carcinóides, do sistema nervoso central, de mama, de próstata (incluindo câncer de próstata refratário a hormônios avançado), ovário ou cólon, câncer pulmonar de células pequenas, obstrução intestinal maligna, paragangliomas, câncer de rim, câncer de pele, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas tireoidianos medulares, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, tumores ósseos e suas metástases, assim como distúrbios autoimunes ou inflamatórios, por exemplo, artrite reumatóide, doença de Graves ou outras doenças inflamatórias dos olhos.

[0086] De preferência, as micropartículas e as composições da invenção são utilizáveis no tratamento de acromegalia e câncer, por exemplo, doença ou síndrome de Cushing, carcinóides.

[0087] As propriedades das micropartículas e das composições da invenção podem ser testadas em testes padronizados com animais ou ensaios clínicos.

[0088] As micropartículas e as composições da invenção são bemtoleradas.

[0089] Os compostos da invenção são liberados das micropartículas da invenção e das composições da invenção durante um período de várias semanas, por exemplo, de cerca de 4 semanas a 6 meses. [0090] A dosagem apropriada da composição da invenção evidentemente variará, por exemplo, dependendo do estado a ser tratado (por exemplo, do tipo de doença ou da natureza de resistência), do

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25/29 medicamento usado, do efeito desejado e do modo de administração. [0091] Em geral, resultados satisfatórios são obtidos com a administração, por exemplo, administração parenteral, a dosagens da ordem de cerca de 0,2 a cerca de 100 mg, por exemplo, de 0,2 a cerca de 35 mg, de preferência de cerca de 3 a cerca de 100 mg do composto da invenção por injeção por mês, ou cerca de 0,03 a cerca de 1,2 mg, por exemplo, 0,03 a 0,3 mg por kg de peso corporal do animal por mês. As dosagens mensais adequadas para pacientes são, portanto, da ordem de cerca de 0,3 mg a cerca de 100 mg de um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula III, por exemplo, Composto A.

[0092] Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, sem nenhuma limitação.

Exemplos 1 a 4: Micropartículas [0093] A poli-(D,L-lactida-co-glicolida) é dissolvida em uma quantidade de cloreto de metileno conforme indicada na Tabela 1. A solução de polímero é, então, adicionada ao pamoato de Composto A. A suspensão resultante é tratada com um Ultra-Turrax durante 1 min.

[0094] 2 L de água são aquecidos a 90°C. Durante o aquecimento, os sais de fosfato na quantidade dada na Tabela 1 são adicionados um depois do outro. A 90°C, PVA 18-88 na quantidade dada na Tabela 1 é adicionado. A solução resultante é, então, resfriada a 20°C e completada com água até o volume requerido.

[0095] A suspensão de polímero/medicamento e a solução de PVA/fosfato são misturadas, o cloreto de metileno é evaporado sob vácuo, e as micropartículas são filtradas, lavadas com água (WBU) e secadas sob pressão reduzida (0,1 mbar) à temperatura ambiente.

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Tabela 1 (as quantidades são dadas em g)

	Ex. 1	Ex. 2a	Ex. 2b	Ex. 3	Ex. 4
Polímero em estrela: poli(D,L-lactida-co-glicolida) com um Mw de cerca de 50.000 Da Razão molar de lactida:glicolida 50:50	2,266	2,555	2,555	1,977	2,555
Cloreto de metileno	15,03 5	22,60 3	22,603	13,117	16,92 6
Pamoato de Composto A	1,734	1,445¹	1,445²	2,023	1,445
Álcool polivinílico (PVA) 18-88	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
KH2PO4	5,43	5,43	5,43	5,43	5,43
Na2HPÜ4 anidro	22,71	22,71	22,71	22,71	22,71
Água (WBU)	até 3,0 L	até 3,0 L	até 3,0 L	até 3,0 L	até 3,0 L

¹Distribuição de tamanhos de partículas: x90 < 15 mícrons ²Distribuição de tamanhos de partículas: x90 < 3 mícrons

Exemplos 5 a 8: Micropartículas

Tabela 2 (as quantidades são dadas em g)

	Ex. 5	Ex. 6	Ex. 7	Ex. 8
Polímero em estrela: Poli-(D,Llactida-co-glicolida) com um Mw de cerca de 50.000 Da Razão molar lactida:glicolida 50:50	1,916	1,916	1,278	1,278
Polímero em estrela: Poli-(D,Llactida-co-glicolida) com um Mw de cerca de 16.500 Da Razão molar lactida:glicolida 50:50	0,639		1,278
Resomer RG 502H	-	0,639	-	1,278

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Razão molar lactida:glicolida 50:50
Cloreto de metileno	16,926	16,92 6	16,926	16,92 6
Pamoato de Composto A	1,445	1,445	1,445	1,445
Álcool polivinílico (PVA) 18-88	15,00	15,00	15,00	15,00
KH2PO4	5,43	5,43	5,43	5,43
Na2HPÜ4 anidro	22,71	22,71	22,71	22,71
Água (WBU)	até 3,0 L	até 3,0 L	até 3,0 L	até 3,0 L
[0096] Os polímeros são disso	vidos na quantidade de cloreto de

metileno indicada na Tabela 2. A solução de polímero resultante é, então, adicionada ao pamoato de Composto A. A suspensão resultante é tratada com um Ultra-Turrax durante 1 min.

[0097] 2 L de água são aquecidos a 90°C. Durante o aquecimento, os sais de fosfato na quantidade dada na Tabela 2 são adicionados um depois do outro. A 90°C, PVA 18-88 na quantidade dada na Tabela 2 é adicionado. A solução resultante é, então, resfriada a 20°C e completada com água até o volume requerido.

[0098] A suspensão de polímero/medicamento e a solução de PVA/fosfato são misturadas, o cloreto de metileno é evaporado sob vácuo, e as micropartículas são filtradas, lavadas com água (WBU) e secadas sob pressão reduzida (0,1 mbar) à temperatura ambiente. Exemplo 10: Composições de veículo A a G [0099] CMC-Na, manitol e Pluronic F68 nas quantidades dadas na Tabela 3 são dissolvidos em cerca de 15 mL de água desionizada quente a uma temperatura de cerca de 90°C, sob forte agitação com um agitador magnético. A solução clara resultante é resfriada a 20°C e completada com água desionizada até 20,0 mL.

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Tabela 3 (as quantidades são dadas em g)

	A	B	C	D	E	F	G
CMC-Na	0	0	0,05	0,14	0,28	0,35	0,40
Manitol	0	1,04	0,99	0,90	0,76	0,74	0,68
Pluronic F68	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04

[00100] O veículo E é preferido para uso em uma seringa de câmara dupla.

Exemplo 10:

[00101] 384 mg ou 576 mg de micropartículas dos exemplos 2a e

2b são postos em suspensão em 2,0 mL de um veículo de composição D em frascos 6R. As suspensões são homogeneizadas por agitação durante cerca de 30 segundos. A suspensão reconstituída pode ser injetada sem nenhum problema com uma seringa de calibre 20. Exemplo 11:

[00102] 240 mg de micropartículas dos exemplos 2a e 2b são reconstituídos em 1 mL do veículo de composição F, homogeneizados com um misturador de hélice a 400 rpm durante 1 a 12 horas e, então, secados por congelamento em um liofilizador Telstar.

[00103] A reconstituição dos liofilizados de micropartículas com 1 mL de água pura (WBU) resultou em uma umectação rápida e boa das micropartículas, que podem ser injetadas sem nenhum problema com uma agulha de calibre 20.

Exemplo 12: Liberação de Composto A das Micropartículas [00104] Micropartículas dos exemplos 2a e 2b, em uma quantidade correspondente a 4 mg de Composto A por kg do coelho, são postas em suspensão em 1 mL do veículo de Composição D. A suspensão é homogeneizada por agitação durante cerca de 30 segundos e injetada no músculo gastronêmio esquerdo de coelhos pesando cerca de 3 kg antes do início do estudo, usando uma agulha 18G.

[00105] Amostras de sangue (cerca de 1 mL) são coletadas durante

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29/29 dias. Os níveis plasmáticos de Composto A são determinados usando-se um método ELISA. A concentração média de Composto A depois da administração é dada na Tabela 4. A AUC média (0 - 55 d) é encontrada em 454 ng/mL para o exemplo 2a e 296 ng/mL para o exemplo 2b.

Tabela 4 (concentração média em ng/mL)

Tempo após a administração (dias)	0,021	0,042	0,083	0,167	0,25	1	2	3	6	9
Micropartículas do Exemplo 2a	9,10	9,72	10,18	8,67	6,29	4,61	4,67	4,75	7,45	3,46
Micropartículas do Exemplo 2b	0	0	0	0	0	0	0	0,87	1,06	0,65

Tempo após a administração (dias)	13	16	20	23	27	30	34	37	41	44	48	55
Micropartículas do Exemplo 2a	2,10	1,65	4,62	8,95	16,39	18,71	26,97	12,50	7,33	5,52	4,04	2,25
Micropartículas do Exemplo 2b	0	0	7,93	15,71	18,74	16,04	8,94	6,45	3,75	2,17	1,23	0,68

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Claims

reivindicações

1. Micropartículas, caracterizadas pelo fato de que compreendem ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)Phe] na forma livre, na forma de sal ou na forma protegida, incrustadas em uma matriz polimérica, sendo que a dita matriz polimérica compreende uma polilactida-co-glicolida linear ou ramificada.
2. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-PhgDTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] está na forma de sal de pamoato.
3. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que a matriz polimérica compreende um polímero Resomer® RG e um polímero de polilactida-co-glicolida, na forma de estrela, apresentando um peso molecular médio de cerca de 50.000 Da.
4. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato de que a razão de polilactida-co-glicolida linear para ramificada é 50:50.
5. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de que o ciclo[{4-(NH2-C2H4NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] é um pó amorfo apresentando um tamanho de partícula inferior a cerca de 5 mícrons.
6. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que compreendem ainda um tensoativo, um agente influenciador de porosidade e/ou um sal básico.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende micropartículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo à base de água compreendendo um agente umectante.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri

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9. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o veículo compreende um agente de tonicidade.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o veículo compreende um agente de aumento de viscosidade.
11. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende micropartículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, e um veículo à base de água.
12. Uso de micropartículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio com uma etiologia que compreenda ou esteja associada a um excesso de secreção de GH e/ou IGF-1.