JP5469810B2

JP5469810B2 - ６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールを含む医薬組成物

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Publication number: JP5469810B2
Application number: JP2007526299A
Authority: JP
Inventors: オリビエ・ランベール
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2025-06-08
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Description

本発明は、薬学的活性剤を含む液体医薬組成物、特にデポ剤および該デポ剤を製造するための方法に関する。

デポ剤は、典型的に非経腸的に投与される。液体形態の活性剤は、小口径注射針を介して注射により皮下または筋肉内に投与され得るか、またはカニューレを介して到達可能な組織部位に入れられ得る。しかしながら、非経腸投与は、とりわけ反復注射が必要なとき、非常に苦痛を伴う可能性がある。さらに、５０％以上の有機溶媒を含む液体形態で投与され、かつ注射後に体内で固形インプラントを形成するデポ剤には困難が存在し得る。固形化工程はしばしば、注射前にシリンジ中で始まり、注射針の目詰まりを引き起こす。注射後インプラントを形成するデポ剤は、ポリマーまたはポリマーの混合物を含み得る。これらのポリマーは、有機溶媒中に溶解されなければならない。有機溶媒が注射用溶液中に残っているとき、それは埋込み部位で重度の組織炎症または壊死を引き起こすかもしれない。

多様な方法が、デポ剤を製造するための方法を提供するために開発されている。しかしながら、これらの方法はしばしば、多くの様々な工程を含み非常に複雑である。いくつかの方法は、例えば、ポリマーのようなデポ剤の賦形剤の安定性の深刻な問題をもたらす可能性のある加熱工程を含む。

上記の困難を克服するための、改良されたデポ剤および該デポ剤を製造するための簡素化された工程を提供する必要がある。

驚くことに、生分解性ポリマーを用いる有利な非経腸的デポ剤が、前記組成物が、６００ダルトン未満の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および約０．５％未満の他の有機溶媒を含むときに得られることが発見された。

本発明は、１つの局面において、
（ａ）生分解性ポリマー、
（ｂ）６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコール、
（ｃ）薬学的活性剤、および
（ｄ）約０．５％未満の薬学的に許容される溶媒、および所望により
（ｅ）添加剤
を含む液体組成物を提供する。

本発明の組成物は、長期間沈殿することなく、例えば予め充填されたシリンジ中で貯蔵され得る。さらに、本発明の組成物は、良好な耐容性を示し、例えば、わずかな刺激、壊死または毒性作用のみ示すかもしれない。

本発明のデポ剤は、長期間かけて活性剤の全てまたは実質的に全てを放出するのに適する。

他の局面において、本発明は、
（ｉ）薬学的に許容される有機溶媒中に生分解性ポリマーを溶解する工程
（ｉｉ）所望により工程（ｉ）のポリマー／溶媒溶液に添加剤を添加する工程
（ｉｉｉ）６００ダルトン未満の分子量のポリエチレングリコール中に薬学的活性剤を溶解する工程
（ｉｖ）溶液（ｉ）と（ｉｉｉ）または（ｉｉ）と（ｉｉｉ）を混合する工程
（ｖ）例えば、減圧下で撹拌しながらＮ_２通気により、またはダイアフィルトレーションを可能にする十字クロスフローろ過により、混合物から薬学的に許容される有機溶媒を除去する工程
を含むデポ剤を製造するための方法を提供する。

さらなる局面において、本発明は、
（ｉ）薬学的に許容される有機溶媒中に生分解性ポリマーを溶解する工程
（ｉｉ）所望により添加剤を６００ダルトン未満の分子量のポリエチレングリコールと混合する工程
（ｉｉｉ）薬学的活性剤を６００ダルトン未満の分子量のポリエチレングリコールまたは工程（ｉｉ）のポリエチレングリコール／添加剤混合物中に溶解する工程
（ｉｖ）溶液（ｉ）と（ｉｉｉ）を混合する工程
（ｖ）例えば、減圧下で撹拌しながらＮ_２通気により、またはダイアフィルトレーションを可能にする十字クロスフローろ過により、混合物から薬学的に許容される有機溶媒を除去する工程
を含むデポ剤を製造するための方法を提供する。

本発明によれば、薬学的に許容される有機溶媒を、生分解性ポリマーを溶解するために用いるが、この溶媒は工程の最後に除かれる。結果として得られる本発明の組成物は、ほんの少量、例えば組成物の全重量の０．５重量％未満の有機溶媒、例えば刺激性溶媒しか含まない。

本発明の組成物のポリマーは、合成または天然ポリマーであり得る。前記ポリマーは、生分解性または非生分解性ポリマーであるか、または生分解性および非生分解性ポリマーの組合せのいずれかであり得、好ましくは生分解性ポリマーが使用され得る。

“ポリマー”なる語は、ホモポリマーまたはコポリマーを意味する。

本明細書で用いる“生分解性”は、身体過程により体内ですぐに処理できる(readily disposable)産物に分解されるであろう物質、および体内に蓄積しないであろう物質を意味する。

適するポリマーには、
（ａ）ポリオール部分、例えばグルコースから放射状に伸びた直鎖である直鎖ポリエステルまたは分枝鎖ポリエステル
（ｂ）Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クレブス回路、例えばクエン酸回路の酸のポリアルキレングリコールエステルなど、ならびにそれらの組み合わせのようなポリエステル
（ｃ）有機エーテル、無水物、アミド、およびオルトエステルのポリマー
（ｄ）有機エステル、エーテル、無水物、アミド、およびオルトエステルの、それら自体または他のモノマーとの組み合わせのコポリマー
が含まれる。

前記ポリマーは、架橋または非架橋であり得る。通常５％以下、典型的には１％未満が架橋される。

本発明の好ましいポリマーは、直鎖ポリエステル、および分枝鎖ポリエステルである。直鎖ポリエステルを、α−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸およびグリコール酸から、ラクトンダイマーの縮合により製造することができる（例えば、参照によりその内容が本明細書に包含されるＵＳ３，７７３，９１９を参照のこと）。直鎖または星型ポリマーの好ましいポリエステル鎖は、α−カルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、またはラクトンダイマーのコポリマーである。本発明によって好ましくは用いられるポリラクチド−コ−グリコリドのラクチド：グリコリドのモル比は、好ましくは、約９５：５から５：９５、例えば７５：２５から２５：７５、例えば６０：４０から４０：６０、５５：４５から４５：５５、例えば５２：４８から４８：５２、例えば５０：５０である。

本発明によって好ましくは用いられる直鎖ポリエステル、例えば直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧ）は、約１，０００から約５０，０００Ｄａの間の平均分子量（Ｍｗ）、例えば約１０，０００Ｄａ、および例えば１．２から２の間の多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎを有する。Ｍｗ１０００から５０，０００の直鎖ポリマーの固有粘度は、クロロホルム中０．０５から０．６ｄｌ／ｇである。適する例には、例えば公知のものおよびBoehringer Ingelheimにより提供されるＲｅｓｏｍｅｒｓ（登録商標）、特にＲｅｓｏｍｅｒｓ（登録商標）ＲＧ、例えばＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、５０２Ｈ、５０３、５０３Ｈ、５０４、５０４Ｈとして市販のものが含まれる。

本発明によって好ましくは用いられる分枝鎖ポリエステル、例えば分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを、出発物質として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて製造することができる。ポリオールのこれらのエステルは公知であり、例えば参照によりその内容が本明細書に包含されるＧＢ２，１４５，４２２Ｂに記載される。前記ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含み、かつ２０，０００Ｄａまでの分子量を有し、それは、エステル基の形態であるポリオールのヒドロキシ基を少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均３個有し、ポリ−ラクチドまたはコ−ポリ−ラクチド鎖を含む。典型的に、０．２％グルコースを、ポリマー化の開始に用いる。分枝鎖ポリエステル（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）は、放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有し、例えばそれらは星型構造を有する。

放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステルは、開環ポリマー化を可能とする触媒の存在下、高温で、ポリオールをラクチドおよび好ましくはまたグリコリドと反応させることにより製造できる。

放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステルは、好ましくは、約１，０００から５５，０００の範囲の平均分子量Ｍ_ｗ、好ましくは２０，０００、例えば１０，０００Ｄａであり、そして例えば１．１から３．０、例えば２．０から２．５の多分散性を有する。Ｍ_ｗ１０，０００からＭ_ｗ５０，０００の星型ポリマーの固有粘度は、クロロホルム中０．０５から０．６ｄｌ／ｇである。５０，０００のＭ_ｗを有する星型ポリマーは、クロロホルム中０．５ｄｌ／ｇの粘度を有する。

ポリマー分解の所望の速度および本発明の化合物の所望の放出プロフィールは、モノマーの種類、ホモ−またはコポリマーが用いられるか、またはポリマーの混合物が用いられるかどうかに依存して変化し得る。

ポリマーの混合物は、例えば上記に列挙した（ａ）から（ｅ）のうち少なくとも２個の異なるポリマー、または異なる特性を有する同じポリマークラスの２個のポリマーを含んでいて良い。例えば、ポリマーの混合物には、例えば約３０，０００から約５０，０００Ｄａの平均分子量、例えば約２０，０００Ｄａのポリマー、および例えば約２．０００から約２０，０００Ｄａ、例えば約１０，０００Ｄａの低い平均分子量を有するポリマーが含まれ得る。

好ましくは、ポリマーマトリックスは、直鎖および／または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む。より好ましくは、前記ポリマーマトリックスは、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧおよび／または約１０，０００Ｄａの平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび／または約５０，０００Ｄａの平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む。直鎖対分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドの比は、好ましくは０：１００から１００：０、例えば５０：５０から２５：７５である。

本発明の溶媒は、ポリエチレングリコールと混和性であり得る。そのような溶媒の例には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、塩化メチレン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが含まれる。好ましくはアセトンまたは塩化メチレンを用いることができる。

例えばアセトンまたは塩化メチレン中に溶解されるポリマーの量は、約１０％ｗ／ｖから約４０％ｗ／ｖ、好ましくは約１５％ｗ／ｖから約３０％ｗ／ｖであり得る。

所望により、添加剤を、ポリマー／溶媒溶液および／またはポリエチレングリコール／薬剤溶液に添加して良い。前記添加剤は、ポリマーおよび活性成分の薬剤の溶解性を高め得る。前記共溶媒はさらに、インビトロまたはインビボでの薬剤放出を改善し得る。前記添加剤を、約０．１％から約２０％ｗ／ｖ、好ましくは約１％から約５％の量で含むことができる。そのような添加剤の例には、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、ポリ（オキシエチレン）ソルビタンエステル（トウィーン）またはひまし油のグリセリンポリオキシエチレンエステル（Cremophor EL）のような液体界面活性剤、乳酸、酢酸、グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、安息香酸ベンジル、ポリオキシエチル化脂肪酸、レシチン、大豆油、ベニバナ油、植物油、綿実油、ポリ（ｌ−ラクチド）もしくはポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）もしくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のオリゴマー、またはこれらのオリゴマーの混合物が含まれ得る。

前記薬学的活性剤は、例えば共溶媒の存在下または不存在下にてこの溶媒におけるその溶解度に依存して、室温、例えば２５℃で、液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０またはＰＥＧ６００（Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., p. 454）または修飾末端基を有するＰＥＧ、例えばポリエチレングリコールモノおよびジ−アルキルエーテル（Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit. p. 469）またはポリエチレングリコール６００一および二酸中に溶解または分散されていて良い。

本発明の方法における使用に適する賦形剤の詳細は、参照により包含される“Handbook of Pharmaceutical Excipients”、Rowe, Sheskey and Weller, 4^th Edition 2003に記載される。

本発明の目的に関して、“薬学的活性剤”とは、薬学的または治療的効果を生じる全ての物質を意味する。薬学的活性剤の例には、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡが含まれるが、それらに限定されない。ペプチドのいくつかの例は、抗体、成長ホルモン、例えば上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、ルリベリン（luliberin）または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、グルカゴン、ガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、エンケファリン、エンドロフィン、アンジオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、インスリン、オクトレオチド、例えばＵＳ４，３９５，４０３に開示のもの、インターフェロン、エリスロポエチン、カルシトニン、ヘパリン、ソマトスタチン類似体（アナログ）、例えばソマトスタチンパモ酸塩または二アスパラギン酸塩、細胞刺激因子および副甲状腺ホルモンである。

好ましい活性剤は、ポリエチレングリコール中に溶解されるソマトスタチン類似体であり得る。より好ましい活性剤は、ソマトスタチンパモ酸塩または二アスパラギン酸塩であり得、それらは、ポリエチレングリコール中に１：１で溶解され、２０ｍｇ／ｍｌまでの活性剤を含む溶液を形成し得る。

ソマトスタチンは、構造式

で示されるテトラデカペプチドである。

特に興味のあるソマトスタチン類似体は、例えばＷＯ９７／０１５７９およびＷＯ９７／２５９７７に記載されている。該ソマトスタチン類似体は、式Ｉ
−（Ｄ／Ｌ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｘ_１−Ｘ_２− Ｉ
［式中、Ｘ_１は、式（ａ）または（ｂ）

〔式中、Ｒ_１は、所望により置換フェニル（ここで、前記置換基は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得る。）であり、
Ｒ_２は、−Ｚ_１−ＣＨ_２−Ｒ_１、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１、

（式中、Ｚ_１は、ＯまたはＳである。）である。〕
で示されるラジカルであり、そして
Ｘ_２は、Ｃ_α側鎖上に芳香族残基を有するαアミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、（Ｂｚｌ）ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位、天然ソマトスタチン１４の残基Ｌｙｓ^９に対応する該配列の残基Ｌｙｓである。］
で示されるアミノ酸配列を含む。

本発明で用いるソマトスタチン類似体は、式Ｉの配列を含む、天然に存在するソマトスタチン１４のそれから誘導される直鎖または環状ペプチドを意味し、ここで、さらに１個以上のアミノ酸単位が、欠失されおよび／または１個以上の他のアミノ酸ラジカルにより置換されており、ならびに／または１個以上の官能基が、１個以上の他の官能基により置換されており、および／または１個以上の基が、１個またはいくつかの他の等配電子基（isosteric group）により置換されている。一般的に、本用語は、下記に記載の少なくとも１個のソマトスタチン受容体サブタイプにｎＭ範囲で結合親和力を有する上記の式Ｉの配列を含む天然ソマトスタチン−１４の全ての修飾誘導体を包含する。

好ましくは、ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記の式Ｉの配列で示される化合物である。

より好ましくは、ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位の３位から６位の残基に式Ｉの配列を含む、該ヘキサペプチド単位を含む上記に開示の化合物である。ヘキサペプチド単位の１位および２位の残基が、当業者に公知のもの、例えばA.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292−354, Elsevier, 1993に開示のものか、またはソマトスタチン−１４のＰｈｅ^６および／またはＰｈｅ^７に対する置換基のいずれかであり得るソマトスタチンヘキサペプチドが、特に好ましい。

より特には、ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位が、例えば６位の残基のαカルボニル基と１位の残基のαアミノ基との間の直接ペプチド結合を有する環状である化合物である。

式Ｉの配列中、Ｌｙｓ、Ｘ_１およびＸ_２がＬ配置を有するとき、Ｔｒｐは、ＤまたはＬ配置を有し得る。好ましくは、Ｔｒｐは、Ｄ配置を有する。

Ｘ_１は、好ましくは式（ａ）または（ｂ）の残基であり、Ｒ_２は、好ましくは、

である。

Ｘ_２が、Ｃ_α側鎖上に芳香族残基を含むとき、それは、好適には、天然または非天然αアミノ酸、例えばＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、ベンゾチエニル−Ａｌａ、Ｔｉｃおよびサイロニン（thyronin）であり得、好ましくはＰｈｅまたはＮａｌ、より好ましくはＰｈｅである。Ｘ_２は、好ましくはＣ_α側鎖上に芳香族残基を有するαアミノ酸である。

Ｒ_１が置換フェニルであるとき、それは、好適には、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより、例えばオルトおよび／またはパラにて置換され得る。より好ましくは、Ｒ_１は、非置換フェニルである。

Ｚ_１は、好ましくはＯである。
本発明の代表的な化合物は、例えば、式（ＩＩ）

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は、上記に定義の通りであり、
Ａは、Ｐｒｏ、

〔式中、Ｒ_３は、ＮＲ_８Ｒ_９−Ｃ_２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ_２−６アルキレンまたはＣ_２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ_３ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルであるか、または独立して、Ｒ_３に記載の意味のうち１つを有し、Ｒ_３ｂは、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_ａは、ＯＨまたはＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_ｂは、−（ＣＨ_２）_１−３−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_４は、ＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ_４ａは、所望により環により置換されたベンジルであり、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ωアミノ−Ｃ_１−４アルキレン、ωヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ_７は、直接結合またはＣ_１−６アルキレンであり、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ωヒドロキシ−Ｃ_２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ_２ＯＨ（ＣＨＯＨ）_ｃ−ＣＨ_２（ここで、ｃは、０、１、２、３または４である。）であるか、またはＲ_８およびＲ_９は、それらが結合される窒素原子と共に、さらなるヘテロ原子を含んでいてよいヘテロ環式基を形成し、そしてＲ_１１は、所望により環により置換されたベンジル、−（ＣＨ_２）_１−３−ＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−または−（ＣＨ_２）_１−５−ＮＲ_５Ｒ_６である。〕
から選択される二価の残基であり、そして
ＺＺ_ａは、天然または非天然αアミノ酸単位である。］
で示される化合物である。

ＺＺ_ａは、Ｄ−またはＬ−配置を有し得る。ＺＺ_ａが、天然または非天然αアミノ酸単位であるとき、それは、好適には、例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、所望により環により置換されたＰｈｅまたはＮ^α−ベンジル−Ｇｌｙであり得る。ＺＺ_ａが、Ｐｈｅであるとき、そのベンゼン環は、例えばＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはハロゲンにより、好ましくはパラ位にて置換され得る。ＺＺ_ａが、Ｐｈｅであるとき、そのベンゼン環は、好ましくは非置換である。

Ａが、Ｐｒｏアミノ酸残基を含むとき、プロリン環上に存在する任意の置換基、例えばＲ_３−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−などは、好ましくは４位に存在する。そのような置換プロリン残基は、シス形態、例えば、

ならびにトランス形態で存在し得る。各幾何異性体の個々ならびにその混合物は、本発明の化合物である。

Ａが、

（ここで、ＮＲ_８Ｒ_９は、ヘテロ環式基を形成する。）
であるとき、そのような基は、芳香族性または飽和であり得、そして１個の窒素または１個の窒素ならびに窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含み得る。好ましくは、前記ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のＣ_２−６アルキレンは、好ましくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

Ａ中のＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_９としての任意のアシルは、例えばＲ_１２ＣＯ−（ここで、Ｒ_１２は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはベンジルであり、好ましくはメチルまたはエチルである。）であり得る。Ａ中のＲ_４ａまたはＲ_１１が、環により置換されたベンジルであるとき、そのベンゼン環は、ＺＺ_ａについて上記の通り置換されていて良い。

遊離型、塩形態または保護形態の、式ＩＩＩ

［式中、Ｃ−２の配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であるか、またはその混合であり、
Ｒは、ＮＲ_１０Ｒ_１１−Ｃ_２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ_２−６アルキレンであり、そしてＲ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］
で示される化合物が、特に好ましい。

好ましくは、Ｒは、ＮＲ_１０Ｒ_１１−Ｃ_２−６アルキレンである。式ＩＩの好ましい化合物は、遊離型、塩形態または保護形態の、Ｒが、２−アミノ−エチルである化合物、すなわちシクロ［｛４−（ＮＨ_２−Ｃ_２Ｈ_４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］（本明細書中、化合物Ａと称する）およびシクロ［｛４−（ＮＨ_２−Ｃ_２Ｈ_４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］である。Ｐｈｇは、−ＨＮ−ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）−ＣＯ−を意味し、そしてＢｚｌは、ベンジルを意味する。

保護形態の本発明の化合物は、アミノ基の少なくとも１個が、好ましくは生理学的に除去可能に保護され、そして脱保護により式ＩＩの化合物に至る、ソマトスタチン類似体に相当する。適するアミノ保護基は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219−287中に開示される通りであり、その内容は参照により本明細書中に包含される。そのようなアミノ保護基の例は、アセチルである。

本発明の化合物は、例えば遊離型または塩形態で存在し得る。塩には、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモ酸との酸付加塩が含まれる。酸付加塩は、例えば１または２酸当量のいずれを添加するかに依存して、一価または二価塩として存在し得る。好ましい塩は、一価および二価塩を含む乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸塩であり、より好ましくはアスパラギン酸二価塩およびパモ酸一価塩である。

もう１つの局面において、本発明は、本発明の方法で得られるソマトスタチン類似体、例えばソマトスタチンパモ酸塩を含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、上記のポリマーおよびポリエチレングリコールをさらに含み得る。

本発明のさらなる局面において、本発明の方法で得られる組成物は、液体形態、例えば溶液であり得る。０．２マイクロメーターフィルターを通して滅菌ろ過後、その液体組成物、例えば溶液を、シリンジ中に入れることができる。滅菌はまた、冷却条件下、例えば２から８℃または−７０℃下で、２０から３０ｋＧｙ、好ましくは２５ｋＧｙでのガンマ線照射で最終的に滅菌することにより達成できる。滅菌溶液を、注射針、例えば２０Ｇまでの注射針を介して、体内に皮下または筋肉内に注射することができる。注射されると、溶媒、例えばポリエチレングリコールは分散し、そしてポリマーと薬学的活性剤である凝固剤は共にインプラントを形成する。本発明に従い、好ましくは予め充填したシリンジを、使用のための取扱説明書と共に提供することができる。

もう１つの局面において、本発明は、薬学的活性剤の持続放出のためのデポ剤を提供する。注射後に体内で形成されるインプラントは、長期間活性剤を放出することができる。所望の放出プロフィールは、モノマーの種類、ホモもしくはコポリマーか、またはポリマーの混合物が用いられるかどうかに依存して変化し得る。放出期間は、１から１２週間まで、例えば１から８週間の範囲であり得る。

本発明の組成物は、ポリマー中に組み込まれた特定の活性剤の既知の適応症の処置に有用である。ソマトスタチン類似体を含む本発明の組成物は、下記の適応症において有用であり得る：
ａ）過剰なＧＨ分泌および／または過剰なＩＧＦ−１を含むかまたはそれと関係する病因（aetiology）を有する疾患の予防または処置のために、例えば末端肥大症の処置、ならびにＩ型またはＩＩ型糖尿病、とりわけその合併症、例えば血管障害（angiopathy）、糖尿病性増殖型網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経症および暁現象（dawn phenomenon）、および他のインスリンまたはグルカゴン放出と関係する代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性肥満または高インスリン血症性肥満の処置

ｂ）腸管皮膚瘻および膵臓皮膚瘻（pancreaticocutaneous fistula）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多膿胞性腎疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳに関係する下痢、化学療法により誘導される下痢、急性または慢性膵炎および消化管ホルモン分泌腫瘍（例えば、ＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ（vipoma）、グルカゴノーマ（glucagonoma）、インスリノーマ（insulinoma）、カルチノイドなど）、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌ならびに消化管出血、例えば食道静脈瘤出血（variceal oesophagial bleeding）の処置

ｃ）炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば類嚢胞黄斑浮腫、特発性類嚢胞黄斑浮腫、滲出性加齢性黄斑変性、脈絡膜血管新生関連疾患および増殖性網膜症を含む上記の血管形成、炎症性疾患の予防または処置

ｄ）例えば、臓器移植、例えば心臓、肺、複合型心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における移植血管疾患、例えば同種または異種移植片血管障害、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症の予防または対処、または、例えば経皮経管的血管形成法、レーザー療法または血管内もしくは内皮の完全性を破壊する他の侵襲的方法のようなカテーテル法または血管剥離法により引き起こされる、静脈移植狭窄、再狭窄および／または血管損傷後の血管閉塞の予防または処置

ｅ）下垂体腫瘍、例えばクッシング病、胃腸膵臓腫瘍、カルチノイド腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳癌、前立腺癌（進行性ホルモン耐性前立腺癌を含む）、卵巣腫瘍または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびその転移、ならびに自己免疫性または炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患のようなソマトスタチン受容体発現または蓄積型腫瘍の処置。

好ましくは、本発明の組合せ剤は、末端肥大症および癌、例えばクッシング病の処置に有用である。

本発明の液体組成物の活性および特徴を、標準臨床試験または動物実験において示すことができる。

本発明の組成物の適当な投与量は、もちろん、例えば、処置すべき状態（例えば、耐性の性質の疾患型）、使用する薬剤、所望の効果および投与経路に依存して変化するだろう。

ソマトスタチン類似体を含む本発明の組成物について、満足のいく結果が、一度に投与されるかまたは分割用量で、１月当たり注射当たり約０．２から約６０ｍｇ、好ましくは約５から約４０ｍｇか、または１月当たり動物体重ｋｇ当たり約０．０３から約１．２ｍｇの範囲の投与量での投与、例えば非経口投与で得られる。従って、患者に適する毎月投与量は、約０．３ｍｇから約４０ｍｇの範囲のソマトスタチン類似体、例えば化合物Ａパモ酸塩である。組成物を、２から３月毎に投与してよい。３月毎の投与に適する投与量は、約１ｍｇから約１８０ｍｇである。

下記は、本発明の方法および組成物の例示のみを目的として説明する。

実施例１
異なるポリマー（直鎖ポリマー）の溶解度：ポリエチレングリコール中で試験する。直鎖ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標））および星型ポリマー（ポリ（Ｄ）、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、Ｄ，Ｌ−ＰＬＧ−Ｇｌｕの溶解度を、表１に示す。

実施例２
ポリマー／ＰＥＧ溶液２０ｍｌの調製：
４．００４ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈを、アセトン１３．３ｍｌ中に溶解する。ポリエチレングリコールＰＥＧ２０ｍｌを、２５ｍｇ／ｍｌの化合物Ａパモ酸塩と共にこの溶液に添加する。完全溶液を、減圧下、室温およびＮ_２通気しながら４時間撹拌する。滅菌ろ過後、溶液をシリンジ中に充填する。得られた予め充填したシリンジを、皮下投与用に用いることができる。

実施例３
４ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈを、６．６ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０．２５０ｇの化合物Ａ二アスパラギン酸塩を、２ｍｌの水に溶解し、そして２０ｍｌのＰＥＧ３００に添加した。ポリマーおよび薬剤溶液の両方を、共に混合した。塩化メチレンを、水浴中４０℃で５時間蒸発させ、その結果、ＰＥＧ３００中、１．２５％ｗ／ｖの化合物Ａ二アスパラギン酸塩および２０％ｗ／ｖのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈの注射可能なインサイチュウで形成されるデポ剤を得た。

実施例４
１．５ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈおよび１．０ｇのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０のオリゴマーを、３．３ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０．２５０ｇの化合物Ａパモ酸塩を、１０ｍｌのＰＥＧ３００中に溶解した。両ポリマーおよび薬剤溶液を、共に混合した。塩化メチレンを、水浴中４０℃で５時間蒸発させ、その結果、ＰＥＧ３００中、２．５％ｗ／ｖの化合物Ａパモ酸塩および１５％ｗ／ｖのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈおよび１０％のオリゴマーの注射可能なインサイチュウで形成されるデポ剤を得た。

実施例５
１．５４ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈおよび０．５ｇの安息香酸ベンジルを、３．３ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０．２５０ｇの化合物Ａパモ酸塩を、１０ｍｌのＰＥＧ３００中に溶解した。両ポリマーおよび薬剤溶液を、共に混合した。塩化メチレンを、水浴中４０℃で５時間蒸発させ、その結果、ＰＥＧ３００中、２．５％ｗ／ｖの化合物Ａパモ酸塩および１５％ｗ／ｖのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈおよび５％の安息香酸ベンジルの注射可能なインサイチュウで形成されるデポ剤を得た。

実施例６：
２．０ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈを、３．３ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０．２５０ｇの化合物Ａパモ酸塩を、１０ｍｌのＰＥＧ２５０ジエチルエーテル中に溶解した。両ポリマーおよび薬剤溶液を、共に混合した。塩化メチレンを、水浴中４０℃で５時間蒸発させ、その結果、ＰＥＧ２５０ジエチルエーテル中、２．５％ｗ／ｖの化合物Ａパモ酸塩および２０％ｗ／ｖのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈの注射可能なインサイチュウで形成されるデポ剤を得た。

実施例７
４ｇのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈを、６．６ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０．５０ｇの化合物Ａパモ酸塩を、２０ｍｌのＰＥＧ３００中に溶解した。両ポリマーおよび薬剤溶液を、共に混合した。塩化メチレンを、水浴中４０℃で５時間蒸発させ、その結果、ＰＥＧ３００中、２．５％ｗ／ｖの化合物Ａパモ酸塩および２０％ｗ／ｖのＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０２Ｈの注射可能なインサイチュウで形成されるデポ剤を得た。

Claims

（ａ）直鎖または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドである生分解性ポリマー、
（ｂ）６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールジアルキルエーテル、
（ｃ）薬学的活性剤としてのシクロ［｛４−（ＮＨ _２ −Ｃ _２Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモ酸塩または二アスパラギン酸塩、
（ｄ）約０．５％未満の薬学的に許容される有機溶媒、および所望により
（ｅ）添加剤
を含む液体医薬組成物。
薬学的に許容される有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンから選択される、請求項１に記載の液体医薬組成物。
添加剤が、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、液体界面活性剤、乳酸、酢酸、グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、安息香酸ベンジル、ポリオキシエチル化脂肪酸、レシチン、大豆油、ベニバナ油、植物油、綿実油、ポリ（ｌ−ラクチド）もしくはポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）もしくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のオリゴマー、またはこれらのオリゴマーの混合物から選択される、請求項１に記載の液体医薬組成物。
ｉ）薬学的に許容される有機溶媒中に直鎖または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドである生分解性ポリマーを溶解する工程、
ｉｉ）所望により、ｉ）のポリマー／溶媒溶液に添加剤を添加する工程、
ｉｉｉ）６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールジアルキルエーテルに、薬学的活性剤としてのシクロ［｛４−（ＮＨ _２ −Ｃ _２Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモ酸塩または二アスパラギン酸塩を溶解する工程、
ｉｖ）溶液（ｉ）と（ｉｉｉ）または（ｉｉ）と（ｉｉｉ）を混合する工程、および
ｖ）混合物から薬学的に許容される有機溶媒を除去する工程
を含む、デポ剤を製造する方法。
所望により、ポリエチレングリコールジアルキルエーテルに薬学的活性剤を溶解する前に、添加剤をそこに添加する、請求項４に記載の方法。
少なくとも２種の異なるポリマーを、薬学的に許容される有機溶媒中に溶解する、請求項４に記載の方法。
薬学的に許容される有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである、請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
請求項４から７のいずれか１項に記載の方法により得られる、薬学的活性剤を含む医薬組成物。
注射用の、請求項１から３または８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
薬学的活性剤が、１週間以上、１２週間までに放出される、請求項１から３または８から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
使用説明書が添付された、請求項１から３または８から１０のいずれか１項に記載の組成物が充填されたシリンジ。