KR20070024575A - 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해성 중합체, 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜, 제약 활성제 및 0.5% 미만의 생물학적으로 허용되는 유기 용매를 포함하는 액체 제약 조성물에 관한 것이다.
생분해성 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 제약 활성제, 유기 용매, 액체 제약 조성물

Description

분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING POLYETHYLENE GLYCOL HAVING A MOLECULAR WEIGHT OF LESS THAN 600 DALTONS}
본 발명은 액체 제약 조성물, 특히 제약 활성제를 포함하는 데포(depot) 제제 및 상기 데포 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
데포 제제는 전형적으로 비경구 투여된다. 액체 형태인 활성제는 작은 게이지 바늘을 통한 피하 또는 근육내로의 주사에 의해 투여되거나 또는 캐뉼러를 통해 접근가능한 조직 부위 내로 배치될 수 있다. 그러나, 비경구 투여는 특히 반복되는 주사가 필요한 경우에 매우 고통스러울 수 있다. 또한, 50% 이상의 유기 용매를 포함하는 액체 형태로 투여되고, 주사 후에 체내에서 고체 임플란트를 형성하는 데포 제제를 사용하는 것이 곤란할 수 있다. 종종 고체화 프로세스는 주사 전에 주사기에서 개시되어 바늘이 막히게 된다. 주사 후에 임플란트를 형성하는 데포 제제는 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 중합체는 유기 용매에서 용해되어야 한다. 유기 용매가 주사용 용액에 잔존하는 경우에 이는 이식 부위에서 심한 조직 자극 또는 괴사를 유발할 수 있다.
각종 접근법이 데포 제제의 제조 방법을 제공하기 위해 개발되어 왔다. 그 러나, 다수의 상이한 단계를 포함하는 이들 프로세스는 종종 매우 복잡하다. 몇몇의 프로세스는 데포 제제의 부형제, 예컨대 중합체의 심한 안전성 문제를 유발할 수 있는 가열 단계를 포함한다.
상기 어려움을 극복하는 개선된 데포 제제 및 상기 데포 제제의 단순화된 제조 방법을 제공하는 것이 요구된다.
놀랍게도, 조성물이 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 약 0.5% 미만의 임의의 다른 유기 용매를 포함하는 경우에 생분해성 중합체를 갖는 유익한 비경구용 데포 제제가 수득될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 한 측면에서
(a) 생분해성 중합체,
(b) 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜,
(c) 제약 활성제 및
(d) 약 0.5% 미만의 제약상 허용되는 용매, 및 임의로
(e) 첨가제
를 포함하는 액체 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 침전 없이 연장된 기간에 걸쳐 예컨대 예비충전된 주사기에 저장될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 잘 허용가능한데, 예컨대 무시가능한 자극, 괴사성 또는 독성 영향만 나타낼 수 있다.
본 발명의 데포 제제는 연장된 기간에 걸쳐 모두 또는 실질적으로 모든 활성제를 방출하는 데 적합하다.
본 발명은 또다른 측면에서
(i) 생분해성 중합체를 제약상 허용되는 유기 용매에 용해하는 단계,
(ii) 임의로 첨가제를 단계 (i)의 중합체/용매 용액에 첨가하는 단계,
(iii) 제약 활성제를 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜에 용해하는 단계,
(iv) 용액 (i)와 (iii) 또는 (ii)와 (iii)를 혼합하는 단계 및
(v) 예컨대 교반 및 감압하의 N2 퍼징에 의해 또는 접선 횡류 여과(tangential cross-flow filtration)하여 투석-여과를 제공함으로써 제약상 허용되는 유기 용매를 혼합물로부터 제거하는 단계
를 포함하는 데포 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가 측면에서
(i) 생분해성 중합체를 제약상 허용되는 유기 용매에 용해하는 단계,
(ii) 임의로 첨가제를 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하는 단계,
(iii) 제약 활성제를 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜 또는 단계 (ii)의 폴리에틸렌 글리콜/첨가제 혼합물에 용해하는 단계,
(iv) 용액 (i)와 (iii)를 혼합하는 단계 및
(v) 예컨대 교반 및 감압하의 N2 퍼징에 의해 또는 접선 횡류 여과하여 투석-여과를 제공함으로써 제약상 허용되는 유기 용매를 혼합물로부터 제거하는 단계
를 포함하는 데포 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 제약상 허용되는 유기 용매를 사용하여 생분해성 중합체를 용해하지만, 이 용매는 프로세스의 말기에서 제거된다. 본 발명의 생성된 조성물은 단지 미량의 유기 용매, 예컨대 자극 용매, 예컨대 조성물의 총중량을 기준으로 0.5 중량% 미만을 함유한다.
본 발명의 조성물의 중합체는 합성 또는 천연 중합체일 수 있다. 상기 중합체는 생분해성 또는 비-생분해성 중합체, 또는 생분해성 및 비-생분해성 중합체의 조합물일 수 있는데, 바람직하게는 생분해성 중합체를 사용할 수 있다.
"중합체"는 단독중합체 또는 공중합체를 의미한다.
본원에 사용되는 "생분해성"은 신체에 의해 용이하게 처분될 수 있는 생산물로 체내 프로세스에 의해 분해되어야하고 체내에서 축적되지 않아야 하는 물질을 의미한다.
적합한 중합체에는
(a) 폴리올 잔기로부터 방사되는 직쇄인 선형 또는 분지형 폴리에스테르, 예컨대 글루코스,
(b) 폴리에스테르, 예컨대 D-, L- 또는 라세미 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬렌 옥살레이트, 크렙스 회로(Kreb's cycle), 예컨대 시트르산 회로의 산의 폴리알킬렌 글리콜 에스테르 등 및 이들의 조합물,
(c) 유기 에테르, 무수물, 아미드, 및 오르토에스테르의 중합체,
(d) 유기 에스테르, 에테르, 무수물, 아미드, 및 오르토에스테르 그들 자체의 공중합체 또는 다른 단량체와의 조합인 공중합체가 포함된다.
중합체는 가교되거나 또는 가교되지 않을 수 있다. 보통 5% 이하, 전형적으로 1% 미만이 가교된다.
본 발명의 바람직한 중합체는 선형 폴리에스테르, 및 분지쇄 폴리에스테르이다. 선형 폴리에스테르는 락톤 이량체의 축합에 의해 α-히드록시 카르복실산, 예컨대 락트산 및 글리콜산으로부터 제조될 수 있다 (예컨대 US 3,773,919 참조; 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용됨). 선형 또는 분지형 (스타) 중합체 중의 바람직한 폴리에스테르 쇄는 α-카르복실산 잔기, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 또는 락톤 이량체의 공중합체이다. 바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 폴리락티드-코-글리콜리드의 락티드:글리콜리드의 몰비는 바람직하게는 약 95:5 내지 5:95, 예컨대 75:25 내지 25:75, 예컨대 60:40 내지 40:60, 55:45 내지 45:55, 예컨대 52:48 내지 48:52, 예컨대 50:50이다.
바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 선형 폴리에스테르, 예컨대 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 (PLG)는 중량 평균 분자량 (Mw)이 약 1,000 내지 약 50,000 Da, 예컨대 약 10,000 Da이고, 다분산도 Mw/Mn이 예컨대 1.2 내지 2이다. Mw 1000 내지 50,000의 선형 중합체의 고유 점도는 클로로포름 중에서 0.05 내지 0.6 dl/g이다. 적합한 예에는 예컨대 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터의 레소머(Resomer)(등록상표), 특히 레소머(등록상표) RG, 예컨대 레소머(등 록상표) RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H와 같은 통상적으로 공지되고 상업적으로 입수가능한 것이 포함된다.
바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 분지형 폴리에스테르, 예컨대 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예컨대 폴리올, 예컨대 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 제조할 수 있다. 폴리올의 이들 에스테르는 공지되어 있고, 예컨대 GB 2,145,422 B에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 참고로 본원에 인용된다. 폴리올은 3개 이상의 히드록시기를 함유하고, 분자량이 20,000 Da 이하이며, 폴리올의 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 예컨대 평균 3개의 히드록시기는 폴리-락티드 또는 코-폴리-락티드 쇄를 함유한 에스테르기의 형태이다. 전형적으로 0.2% 글루코스는 중합을 개시하기 위해 사용된다. 분지형 폴리에스테르 (Glu-PLG)는 선형 폴리락티드 쇄의 방사선을 갖는 중심 글루코스 잔기를 가지며, 예컨대 이들은 별 모양의 구조체이다.
선형 폴리락티드-코-글리콜리드 쇄의 방사선을 갖는 중심 글루코스 잔기를 갖는 분지형 폴리에스테르 (Glu-PLG)는 폴리올을 락티드 및 바람직하게는 또한 글리콜리드와 승온에서 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이는 적합하게 개환 중합된다.
선형 폴리락티드-코-글리콜리드 쇄의 방사선을 갖는 중심 글루코스 잔기를 갖는 분지형 폴리에스테르 (Glu-PLG)는 바람직하게는 약 1,000 내지 55,000, 바람직하게는 20,000, 예컨대 10,000 Da 범위의 중량 평균 분자량 Mw 및 예컨대 1.1 내 지 3.0, 예컨대 2.0 내지 2.5의 다분산도를 가진다. Mw 10,000 내지 Mw 50,000의 스타 중합체의 고유 점도는 클로로포름 중에서 0.05 내지 0.6 dl/g이다. Mw 50,000의 스타 중합체는 점도가 클로로포름 중에서 0.5 dl/g이다.
중합체의 목적하는 분해 속도 및 본 발명의 화합물에 대한 목적하는 방출 프로파일은 단독- 또는 공중합체, 또는 중합체의 혼합물이 사용되든지 간에 단량체 종류에 따라 변경될 수 있다.
중합체의 혼합물은 2종 이상의 상이한 종류의 중합체, 예컨대 상기 (a) 내지 (e)에 열거된 중합체, 또는 상이한 특성을 갖는 동일한 중합체 부류의 2종의 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체의 혼합물은 중간 중량 평균 분자량이 예컨대 약 30,000 내지 약 50,000 Da, 예컨대 약 20,000 Da인 중합체 및 저중량 평균 분자량이 예컨대 약 2.000 내지 약 20,000 Da, 예컨대 약 10,000 Da인 중합체를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 중합체 매트릭스는 선형 및/또는 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드를 포함한다. 더 바람직하게는, 중합체 매트릭스는 레소머(등록상표) RG 및/또는 중량 평균 분자량 약 10,000 Da의 스타 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 및/또는 중량 평균 분자량 약 50,000 Da의 스타 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함한다. 선형 대 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드의 비율은 바람직하게는 0:100 내지 100:0, 예컨대 50:50 내지 25:75이다.
본 발명의 용매는 폴리에틸렌 글리콜과 혼화될 수 있다. 이러한 용매의 예 에는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온이 포함된다. 바람직하게는 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드가 사용될 수 있다.
예컨대 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드에 용해되는 중합체의 양은 약 10% w/v 내지 약 40% w/v, 바람직하게는 약 15% w/v 내지 약 30% w/v일 수 있다.
임의로 첨가제는 중합체/용매 용액 및/또는 폴리에틸렌 글리콜/약물 물질 용액에 첨가될 수 있다. 첨가제는 활성 성분의 약물 물질 및 중합체의 용해도를 개선시킬 수 있다. 공용매는 시험관내 또는 생체내에서 약물 방출을 추가로 조정할 수 있다. 첨가제는 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 첨가제의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 액체 계면활성제, 예컨대 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 에스테르 (트윈) 또는 피마자유의 글리세린 폴리옥시에틸렌 에스테르 (크레모포르 EL(Cremophor EL)), 락트산, 아세트산, 글리세롤, N,N-디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트, 폴리옥시에틸화된 지방산, 레시틴, 대두유, 홍화유, 식물성 오일, 면실유, 폴리(락티드 코-글리콜리드)의 폴리(d,l-락티드)의 폴리(l-락티드)의 올리고머 또는 이들 올리고머의 혼합물이 포함된다.
제약 활성제는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 또는 PEG 600 [Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., p. 454] 또는 개질된 말단기를 갖는 PEG, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 모노 및 디-알킬 에테르 [Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit. p. 469] 또는 폴리에틸렌글리콜 600 일산 및 이산에 예컨대 공용매와 함께 또는 없이 이 용매에서 그의 용해도에 따라 실온에서, 예컨대 25 ℃에서 용해 또는 분산될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 부형제의 상세한 설명은 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe, Sheskey and Weller, 4th Edition 2003]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 참고로 인용된다.
본 발명의 목적을 위해 "제약 활성제"는 약리학적 또는 치료학적 효과를 생성하는 모든 물질을 의미한다. 제약 활성제의 예에는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 올리고뉴클레오티드, RNA 및 DNA가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 펩티드의 다소의 예에는 항체, 성장 호르몬, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF), 프로락틴, 루리베린 또는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 (LH-RH), 글루카곤, 가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크레틴, 엔케팔린, 엔도르핀, 안지오텐신, 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 인슐린, 옥트레오티드, 예컨대 US 4,395,403에 개시된 것, 인터페론, 에리트로포이에틴, 칼시토닌, 헤파린, 소마토스타틴 유사체, 예컨대 소마토스타틴 파모에이트 또는 디-아스파르테이트, 세포 자극 인자 및 부갑상선 호르몬이 있다.
바람직한 활성제는 폴리에틸렌 글리콜에 용해된 소마토스타틴 유사체일 수 있다. 더 바람직한 활성제는 폴리에틸렌 글리콜에 1:1로 용해되어 20 mg/ml 이하의 활성제를 갖는 용액을 형성할 수 있는 소마토스타틴 파모에이트 또는 디-아스파르테이트일 수 있다.
소마토스타틴은 하기 구조를 갖는 테트라데카펩티드이다.
Figure 112006091043074-PCT00001
특히 바람직한 소마토스타틴 유사체는 예컨대 WO 97/01579 및 WO 97/25977에 기재되어 있다. 상기 소마토스타틴 유사체는 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure 112006091043074-PCT00002
식 중,
X1 은 화학식 (a)
Figure 112006091043074-PCT00003
또는 화학식 (b)
Figure 112006091043074-PCT00004
의 라디칼이며;
여기서 R1은 치환체가 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시일 수 있는 임의로 치환된 페닐이고,
R2는 -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,
Figure 112006091043074-PCT00005
이며;
여기서 Z1은 O 또는 S이고,
X2는 Cα 측쇄 상에 방향족 잔기를 갖는 α-아미노산, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 시클로헥실-Ala 및 t-부틸-Ala로부터 선택된 아미노산 단위이며, 상기 서열의 잔기 Lys는 천연 소마토스타틴-14의 잔기 Lys9에 해당한다.
본원에 사용되는 소마토스타틴 유사체는 화학식 I의 서열을 포함하고, 추가적으로 1개 이상의 아미노산 단위가 생략되고/거나 하나 이상의 다른 아미노산 라디칼(들)로 치환되고/거나 하나 이상의 관능기가 하나 이상의 다른 관능기로 치환되고/거나 하나 이상의 기가 하나 또는 몇몇의 다른 등입체성 기에 의해 치환된 것인 자연 발생 소마토스타틴-14의 것으로부터 유래된 직쇄 또는 시클릭 펩티드를 의미한다. 일반적으로, 상기 용어는 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대해 nM 범위의 결합 친화성을 갖는 화학식 I의 상기 서열을 포함하는 천연 소마토스타틴-14의 모든 개질된 유도체를 포함한다.
바람직하게는, 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-14의 위치 8 내지 11에서의 잔기를 상기 정의된 화학식 I의 서열로 나타내는 화합물이다.
더 바람직하게는, 소마토스타틴 유사체는 헥사펩티드 단위를 포함하는 상기 개시된 화합물이며, 여기서 상기 헥사펩티드 단위의 위치 3 내지 6에서의 잔기는 화학식 I의 서열을 포함한다. 헥사펩티드 단위의 위치 1 및 2에서의 잔기가 당업계, 예컨대 문헌 [A.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993]에 개시되거나, 또는 소마토스타틴-14의 Phe6 및/또는 Phe7에 대한 치환체로서 공지된 임의의 것일 수 있는 소마토스타틴 헥사펩티드가 특히 바람직하다.
더욱 특히, 소마토스타틴 유사체는 헥사펩티드 단위가 예컨대 위치 6에서의 잔기의 α-카르보닐기와 위치 1에서의 잔기의 α-아미노기 사이에 직접 펩티드 연결기를 갖는 시클릭인 화합물이다.
화학식 I의 서열에서 Lys, X1 및 X2는 L-배위를 가지고, Trp는 D- 또는 L-배위를 가질 수 있다. 바람직하게는 Trp는 D-배위를 가진다.
X1은 바람직하게는 화학식 (a) 또는 (b)의 잔기이며, R2는 바람직하게는
Figure 112006091043074-PCT00006
이다.
X2가 Cα 측쇄 상의 방향족 잔기를 포함하는 경우에, 이는 적합하게는 천연 또는 비-천연 α-아미노산, 예컨대 Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, 벤조티에닐-Ala, Tic 및 티로닌, 바람직하게는 Phe 또는 Nal, 더 바람직하게는 Phe일 수 있다. X2는 바람직하게는 Cα 측쇄 상의 방향족 잔기를 갖는 α-아미노산이다.
R1은 치환된 페닐인 경우에, 이는 적합하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 (예컨대, 오르토 및/또는 파라 형태임)에 의해 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 R1은 비치환된 페닐이다.
Z1은 바람직하게는 O이다.
본 발명의 대표적 화합물은 예컨대 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112006091043074-PCT00007
식 중,
X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고,
A는 Pro,
Figure 112006091043074-PCT00008
로부터 선택된 이가 잔기이며,
여기서, R3은 NR8R9C2 - 6알킬렌, 구아니디노-C2 - 6알킬렌 또는 C2 - 6알킬렌-COOH이고, R3a는 H, C1 - 4알킬이거나 또는 R3에 대한 의미 중 하나를 독립적으로 가지고, R3b는 H 또는 C1 - 4알킬이고, Ra는 OH 또는 NR5R6이고, Rb는 -(CH2)1-3- 또는 -CH(CH3)-이고, R4는 H 또는 CH3이고, R4a는 임의로 고리-치환된 벤질이고, R5 및 R6은 각각 독립 적으로 H, C1 - 4알킬, ω-아미노-C1 - 4알킬렌, ω-히드록시-C1 - 4알킬렌 또는 아실이고, R7은 직접 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, ω-히드록시-C2 - 4알킬렌, 아실 또는 CH2OH(CHOH)cCH2-이며, 여기서 c는 0, 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테르시클릭기를 형성하고, R11은 임의로 고리-치환된 벤질, -(CH2)1-3-OH, CH3-CH(OH)- 또는 -(CH2)1-5-NR5R6이고,
ZZa는 천연 또는 비-천연 α-아미노산 단위이다.
ZZa는 D- 또는 L-배위를 가질 수 있다. ZZa는 천연 또는 비-천연 α-아미노산 단위이며, 적합하게는 예컨대 Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, 임의로 고리-치환된 Phe 또는 Nα-벤질-Gly일 수 있다. ZZa는 Phe인 경우에, 그의 벤젠 고리는 예컨대 NH2, NO2, CH3, OCH3 또는 할로겐에 의해, 바람직하게는 파라 위치에서 치환될 수 있다. ZZa는 Phe인 경우에, 그의 벤젠 고리는 바람직하게는 비치환된다.
A가 Pro 아미노산 잔기를 포함하는 경우에, 프롤린 고리 상에 존재하는 임의의 치환체, 예컨대 R3-NH-CO-O- 등은 바람직하게는 위치 4에 있다. 이러한 치환된 프롤린 잔기는 시스형, 예컨대
Figure 112006091043074-PCT00009
뿐만 아니라 트랜스형으로 존재할 수 있다. 기하 이성질체 각각 개별적으로 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물이다.
A가
Figure 112006091043074-PCT00010
이며, 여기서 NR8R9는 헤테로시클릭기를 형성하는 경우에, 이러한 기는 방향족이거나 또는 포화될 수 있고, 1개의 질소, 또는 1개의 질소, 및 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는 헤테로시클릭기는 예컨대 피리딜 또는 모르폴리노이다. 이 잔기 중의 C2 - 6알킬렌은 바람직하게는 -CH2 -CH2-이다.
A 중의 R5, R6, R8 및 R9로서의 임의의 아실은 예컨대 R12CO-일 수 있으며, 여기서 R12는 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. A 중의 R4a 또는 R11이 고리-치환된 벤질인 경우에, 벤젠 고리는 ZZa에 대해 상기 지시된 바와 같이 치환될 수 있다.
유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태인 하기 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112006091043074-PCT00011
식 중, C-2에서의 배위는 (R) 또는 (S), 또는 이들의 혼합이며,
여기서 R은 NR10R11 -C2 - 6알킬렌 또는 구아니딘-C2 - 6알킬렌이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
바람직하게는 R은 NR10R11 -C2 - 6알킬렌이다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 R이 2-아미노-에틸, 즉 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (화합물 A로서 본원에서 칭함) 및 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]인, 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태인 화합물이다. Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미한다.
보호된 형태인 본 발명의 화합물은 하나 이상의 아미노기가 보호되고, 이는 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물을 유도하는, 바람직하게는 생리학적으로 제거가능한 소마토스타틴 유사체에 상응한다. 적합한 아미노 보호기는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287]에 개시된 바와 같고, 이들의 내용은 본원에 참고로 인용된다. 이러한 아미노 보호기의 예에는 아세틸이 있다.
본 발명의 화합물은 예컨대 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 염에는 예컨대 무기산, 중합체성 산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 아세트산, 락트산, 아스파르트산, 벤조산, 숙신산 또는 파모인산을 사용하는 산 부가 염이 포함된다. 산 부가 염은 예컨대 일산 또는 이산 당량이 첨가되는가에 따라 일가- 또는 이가 염으로 존재할 수 있다. 바람직한 염은 락테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 숙시네이트 및 파모에이트 (일염 및 이염 포함), 더 바람직하게는 아스파르테이트 이염 및 파모에이트 일염이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 소마토스타틴 유사체, 예컨대 소마토스타틴 파모에이트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재된 바와 같이 중합체 및 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 조성물은 액체 형태, 예컨대 용액일 수 있다. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한 후에, 액체 조성물, 예컨대 용액을 주사기에 위치시킬 수 있다. 멸균은 냉각 조건, 예컨대 2 내지 8 ℃ 또는 -70 ℃ 하에 20 내지 30 kGy, 바람직하게는 25 kGy에서의 감마 조사를 사용하는 최종 멸균에 의해 달성될 수도 있다. 멸균된 용액은 바늘, 예컨대 20 G 이하의 바늘을 통해 체내로 피하적으로 또는 근육내로 주사될 수 있다. 적절하다면, 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜은 분산될 것이고, 중합체는 제약 활성제와 함 께 고체화되어 임플란트를 형성한다. 본 발명에 따라, 바람직하게는 예비충전된 주사기는 사용 설명서와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 제약 활성제의 연장된 방출을 위해 데포 제제를 제공한다. 체내 주사 후에 형성된 임플란트는 연장된 기간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있다. 목적하는 방출 프로파일은 단독- 또는 공-중합체이든지 간에, 또는 중합체의 혼합물이 사용되든지 간에 단량체의 종류에 따라 달라질 수 있다. 방출 기간은 1 내지 12주 이하, 예컨대 1 내지 8주의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물은 중합체에 도입된 특정 활성제의 공지된 징후의 치료에 유용하다. 소마토스타틴 유사체를 포함하는 본 발명의 조성물은 하기 징후에 유용할 수 있다:
a) 과잉 GH-분비 및/또는 IGF-1의 과잉을 포함하거나 그와 관련된 병인을 갖는 질병의 예방 또는 치료, 예컨대 말단비대증의 치료, 뿐만 아니라 I형 또는 II형 당뇨병, 특히 이들의 합병증, 예컨대 혈관병증, 당뇨성 증식성 망막병증, 당뇨성 황반 부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상, 및 인슐린 또는 글루카곤 방출과 관련된 다른 대사 장애, 예컨대 비만증, 예컨대 병적 비만증 또는 시상하부 또는 고인슐린혈증 비만증의 치료,
b) 장피부 및 췌장피부 누공, 과민성 대장 증후군, 염증 질환, 예컨대 그레이브스병, 염증성 장 질환, 건선 또는 류마티스 관절염, 다낭성 신병, 덩핑 증후군, 수성 설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요법-유도 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장 호르몬 분비 암 (예컨대, GEP 암, 예를 들어 VIP종, 글루카곤종, 인슐 린종, 유암종 등), 림프구 악성종양, 예컨대 림프종 또는 백혈병, 간세포성 암종 뿐만 아니라 위장관 출혈, 예컨대 정맥류 식도 출혈의 치료,
c) 염증성 안질환, 황반 부종, 예컨대 낭포 황반 부종, 특발성 낭포 황반 부종, 삼출성 연령-관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생 관련 질병 및 증식성 망막병증을 포함하는 상기 나타낸 바와 같은 염증 질병, 혈관신생의 예방 또는 치료,
d) 예컨대, 기관의 이식, 예컨대 심장, 폐, 병합된 심폐, 간, 신장 또는 췌장 이식에서 이식 혈관 질환, 예컨대 동종- 또는 이종이식 혈관병증, 예컨대 이식 혈관 아테롬성경화증의 예방 또는 제거, 또는 예컨대 혈관 내막 또는 내피의 통합성을 파괴하는 카테테르 시술 또는 혈관 찰과 시술, 예컨대 경피 경관 혈관성형술, 레이저 치료 또는 다른 침습성 시술에 의해 유발된 정맥 이식편 협착증, 재협착증 및/또는 혈관 폐쇄후 혈관 손상의 예방 또는 치료,
e) 소마토스타틴 수용체 발현 또는 축적 암, 예컨대 하수체 종양, 예컨대 쿠싱병, 위장췌장 종양, 유암종, 중추신경계 종양, 유방 종양, 전립선 종양 (진행성 호르몬-불응성 전립선암 포함), 난소 종양 또는 결장 종양, 소세포 폐암, 악성 장 폐쇄, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 수질성 갑상선암, 골수종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 골 종양 및 이들의 전이, 뿐만 아니라 자가면역 또는 염증 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 그레이브스병 또는 다른 염증성 안질환의 치료.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 말단비대증 및 암, 예컨대 쿠싱병의 치료에 유용하다.
본 발명의 액체 조성물의 활성 및 특성은 표준 임상 또는 동물 시험에서 나타날 수 있다.
본 발명의 조성물의 적절한 투여량은 물론 예컨대 치료될 상태 (예를 들어, 고유한 내성의 질환 유형), 사용될 약물, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
소마토스타틴 유사체를 포함하는 본 발명의 조성물의 경우에, 약 0.2 내지 약 60 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mg/주사/개월 또는 약 0.03 내지 약 1.2 mg/kg 동물 체중/개월에 속하는 투여량에서 1회 또는 분할된 투여로 투여, 예컨대 비경구 투여될 때 만족스러운 결과를 얻는다. 따라서, 환자에 대한 적합한 매월 투여량은 소마토스타틴 유사체, 예컨대 화합물 A 파모에이트의 약 0.3 mg 내지 약 40 mg에 속한다. 조성물은 매 2 내지 3개월 마다 투여될 수 있다. 매 3개월 투여에 적합한 투여량은 약 1 mg 내지 약 180 mg이다.
하기의 기재는 본 발명의 방법 및 조성물의 단지 예로서 제공된다.
실시예 1
폴리에틸렌 글리콜 중의 상이한 중합체 (선형 중합체)의 용해도를 시험하였다. 선형 중합체 (레소머(등록상표)) 및 스타 중합체 (폴리(D),L-락티드-코-글리콜리드), D,L PLG-Glu의 용해도를 하기 표 1에 나타낸다.
중합체 레소머(등록상표) RG 50:50 Mw: 2100 g/mol 레소머(등록상표) RG 502H Mw: 12000g/mol 레소머(등록상표) RG 502H D,L-PLG-Glu Mw: 50800 g/mol
PEG 300 중의 중합체 농도 10% 10% 20% 10%
외양 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액
실시예 2
중합체/PEG 용액 20 ml의 제조:
레소머 RG 502 H 4.004 g을 아세톤 13.3 ml에 용해하였다. 폴리에틸렌 글리콜 PEG 20 ml를 이 용액에 25 mg/ml의 화합물 A 파모에이트와 함께 첨가하였다. 완전한 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 N2 퍼징하였다. 멸균 여과 후에, 상기 용액을 주사기에 충전하였다. 수득한 예비충전된 주사기를 피하 투여를 위해 사용할 수 있었다.
실시예 3
레소머 RG502H 4 g을 메틸렌 클로라이드 6.6 ml에 용해하였다. 화합물 A 디-아스파르테이트 0.250 g을 물 2 ml에 용해하고, PEG 300 20 ml에 첨가하였다. 중합체 및 약물 물질 용액을 모두 함께 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 5시간 동안 40 ℃에서 물 배치 중에서 증발시켜 PEG 300 중의 1.25% w/v의 화합물 A 디-아스파르테이트 및 20% w/v의 레소머 RG502H의 주사가능 계내 형성 데포 제제를 수득하였다.
실시예 4
레소머 RG502H 1.5 g 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 50:50의 올리고머 1.0 g을 메틸렌 클로라이드 3.3 ml에 용해하였다. 화합물 A-파모에이트 0.250 g을 PEG 300 10 ml에 용해하였다. 중합체 및 약물 물질 용액을 모두 함께 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 5시간 동안 40 ℃에서 물 배치 중에서 증발시켜 PEG 300 중의 2.5% w/v의 화합물 A 파모에이트 및 15% w/v의 레소머 RG502H 및 10%의 올리고머의 주사가능 계내 형성 데포 제제를 수득하였다.
실시예 5
레소머 RG502H 1.54 g 및 벤질 벤조에이트 0.5 g을 메틸렌 클로라이드 3.3 ml에 용해하였다. 화합물 A-파모에이트 0.250 g을 PEG 300 10 ml에 용해하였다. 중합체 및 약물 물질 용액을 모두 함께 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 5시간 동안 40 ℃에서 물 배치 중에서 증발시켜 PEG 300 중의 2.5% w/v의 화합물 A 파모에이트 및 15% w/v의 레소머 RG502H 및 5%의 벤질 벤조에이트의 주사가능 계내 형성 데포 제제를 수득하였다.
실시예 6
레소머 RG502H 2.0 g을 메틸렌 클로라이드 3.3 ml에 용해하였다. 화합물 A-파모에이트 0.250 g을 PEG250 디에틸에테르 10 ml에 용해하였다. 중합체 및 약물 물질 용액을 모두 함께 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 5시간 동안 40 ℃에서 물 배치 중에서 증발시켜 PEG 250 디에틸에테르 중의 2.5% w/v의 화합물 A 파모에이트 및 20% w/v의 레소머 RG502H의 주사가능 계내 형성 데포 제제를 수득하였다.
실시예 7
레소머 RG502H 4 g을 메틸렌 클로라이드 6.6 ml에 용해하였다. 화합물 A-파모에이트 0.50 g을 PEG 300 20 ml에 용해하였다. 중합체 및 약물 물질 용액을 모두 함께 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 5시간 동안 40 ℃에서 물 배치 중에서 증발시켜 PEG 300 중의 2.5% w/v의 화합물 A 파모에이트 및 20% w/v의 레소머 RG502H의 주사가능 계내 형성 데포 제제를 수득하였다.

Claims (24)

  1. (a) 생분해성 중합체,
    (b) 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜,
    (c) 제약 활성제 및
    (d) 약 0.5% 미만의 제약상 허용되는 유기 용매, 및 임의로
    (e) 첨가제
    를 포함하는 액체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 PEG 600, 또는 디-알킬 에테르 PEG인 액체 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 선형 또는 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드인 액체 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 올리고뉴클레오티드, RNA 및 DNA로부터 선택되는 것인 액체 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 소마토스타틴 유 사체인 액체 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] 파모에이트 또는 디-아스파르테이트인 액체 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온으로부터 선택되는 것인 액체 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 액체 계면활성제, 예컨대 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 에스테르 (트윈(Tween)) 또는 리신(ricin) 오일의 글리세린 폴리옥시에틸렌 에스테르 (크레모포르 EL(Cremophor EL)), 락트산, 아세트산, 글리세롤, N,N-디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트, 폴리옥시에틸화된 지방산, 레시틴, 대두유, 홍화유, 식물성 오일, 면실유, 폴리(락티드 코-글리콜리드)의 폴리(d,l-락티드)의 폴리(l-락티드)의 올리고머 또는 이들 올리고머의 혼합물로부터 선택되는 것인 액체 제약 조성물.
  9. i) 생분해성 중합체를 제약상 허용되는 유기 용매에 용해하는 단계,
    ii) 임의로 첨가제를 단계 i)의 중합체/용매 용액에 첨가하는 단계,
    iii) 제약 활성제를 분자량 600 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜에 용해하는 단계,
    iv) 용액 (i)와 (iii) 또는 (ii)와 (iii)를 혼합하는 단계 및
    v) 제약상 허용되는 유기 용매를 혼합물로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 데포(depot) 제제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 임의로 첨가제를 폴리에틸렌 글리콜에 첨가한 후에 제약 활성제를 이 용액에 용해하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 중합체가 선형 또는 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드인 방법.
  12. 제9항 또는 제11항에 있어서, 2종 이상의 상이한 중합체를 제약상 허용되는 유기 용매에 용해하는 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 PEG 600 또는 디-알킬 에테르 PEG인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 올리고뉴클레오티드, RNA 및 DNA로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 소마토스타틴 유사체인 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성제가 파모에이트 또는 디-아스파르테이트인 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는, 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 제약 활성제가 소마토스타틴 유사체인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 소마토스타틴 유사체가 파모에이트 또는 디-아스파르테이트인 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제8항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용인 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제8항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 후에 체내에서 고체화된 임플란트를 형성하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제8항 및 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 1 내지 12주에 걸쳐 방출되는 것인 제약 조성물.
  24. 제1항 내지 제8항 및 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 예비충전된 주사기.
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