KR101335757B1 - 비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제 - Google Patents

비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101335757B1
KR101335757B1 KR1020077014069A KR20077014069A KR101335757B1 KR 101335757 B1 KR101335757 B1 KR 101335757B1 KR 1020077014069 A KR1020077014069 A KR 1020077014069A KR 20077014069 A KR20077014069 A KR 20077014069A KR 101335757 B1 KR101335757 B1 KR 101335757B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
somatostatin
salt
buffer
Prior art date
Application number
KR1020077014069A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070090942A (ko
Inventor
올리비에 랑베르
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070090942A publication Critical patent/KR20070090942A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101335757B1 publication Critical patent/KR101335757B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트, 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트) 또는 시트레이트 염 및 물을 포함하며, 주사 후 체액과 접촉시 겔화 데포 시스템을 형성하는 비경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
소마토스타틴, 데포 제제, 주사, 비경구 투여

Description

비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제 {SUSTAINED RELEASE FORMULATION COMPRISING BISPHOSPHONATE}
본 발명은 액상 제약 조성물, 특히 소마토스타틴 (somatostatin) 유사체를 포함하는 데포 (depot) 제제, 및 상기 데포 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
데포 제제는 통상적으로 비경구로 투여된다. 소마토스타틴 데포 제제는 작은 게이지의 바늘을 통한 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여되거나, 캐뉼러를 통해 도달가능한 조직 부위로 투여될 수 있다. 그러나, 비경구 투여는 반복적인 주사가 요구되는 경우에는 매우 고통스러울 수 있다. 또한, 액체 형태로 투여되어, 주사 후 체내에 고체 이식물을 형성하는 데포 제제에는 곤란한 점들이 있을 수 있다. 종종, 주사 전에 주사기 (syringe) 내에서 고화 과정이 시작되어 바늘 막힘 (needle clogging)을 초래한다. 또한, 데포 제제는 유기 용매 중에 용해되어야 하는 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함할 수 있는데, 예를 들어 유기 용매를 50％ 넘게 포함할 수 있다. 유기 용매가 주사액 중에 남아 있는 경우, 이는 이식 부위에서 심각한 조직 자극 또는 괴사를 초래할 수 있다.
EP 779 805는 체액과 접촉시 겔을 형성하는 가용성 펩티드 염, 및 30 중량％ 이하 (조성물 기준)의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. EP 779 805에 기재된 펩티드는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 란레오티드 (lanreotide)이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 중합체 및 유기 용매를 사용하지 않으면서 소마토스타틴 유사체의 염 및 물을 포함하는 pH 3 내지 7의 조성물로부터 유익한 비경구용 소마토스타틴 데포 제제가 얻어질 수 있음을 발견하였다.
한 측면에서, 본 발명은 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트), 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 락테이트, 아세테이트 또는 시트레이트 염 및 물을 포함하며, 주사 후 체액과 접촉시 겔화 데포 (gelling depot)를 형성하는 비경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 소마토스타틴 유사체 염의 염:염기 비율은 0.1 내지 2의 범위일 수 있고, 이 경우에 소마토스타틴 유사체 염이 용해된다. 상기 제약 조성물은 약 3.0 내지 7.0, 바람직하게는 4.0 내지 6.0, 보다 바람직하게는 약 4.0 내지 5.0의 pH를 갖는다. 임의로, 상기 조성물은 제약상 허용되는 완충액을, 약 3.0 내지 7.0, 바람직하게는 약 4.0 내지 6.0, 가장 바람직하게는 4.0 내지 5.0의 pH를 안정화시키기 위한 양으로 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트 또는 시트레이트 염 및 물을 포함하며, 주사 후 체액과 접촉시 겔화 데포를 형성하는 pH 약 3.0 내지 7.0의 비경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
pH 약 3.0 내지 7.0의 조성물은 우수한 용해성을 제공하고, 따라서 본 발명의 조성물은 장기간에 걸쳐 침전 없이 저장될 수 있다. 상기 조성물은 환자에게 주사로 투여되어, 환자의 체액과 상호작용시 또는 그 후에 겔화 데포를 형성하기 시작할 것이다. 상기 겔화 데포는 환자 내에서 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트, 락테이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글루타메이트 또는 시트레이트 염을 장기간에 걸쳐 방출한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
i) 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트, 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트) 또는 시트레이트 염을 물에 용해시키는 단계,
ii) 임의로, 완충액을 첨가하여 용액의 pH를 안정화시키는 단계, 및
iii) 임의로, 용액을 주사기에 충전하는 단계
에 의해 데포 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
i) 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트, 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트) 또는 시트레이트 염을 물에 용해시키는 단계 (이 용액은 3.0 내지 7.0의 pH를 가짐),
ii) 임의로, 완충액을 첨가하여 용액의 pH를 안정화시키는 단계, 및
iii) 임의로, 용액을 주사기에 충전하는 단계
에 의해 데포 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트, 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트) 또는 시트레이트 염에 관한 것이다.
소마토스타틴은 하기 구조를 갖는 테트라데카펩티드이다.
Figure 112007044932676-pct00001
특히 관심이 있는 소마토스타틴 유사체는 예를 들어, WO 97/01579 및 WO 97/25977에 기재되어 있다. 상기 소마토스타틴 유사체는 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure 112007044932676-pct00002
Figure 112007044932676-pct00003
Figure 112007044932676-pct00004
식 중,
X1은 상기 화학식 a 또는 b의 기이고,
R1은 임의로 치환된 페닐이며, 여기서 치환체는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시일 수 있고,
R2는 -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,
Figure 112007044932676-pct00005
이며, 여기서 Z1은 O 또는 S이고,
X2는 Cα 측쇄 상에 방향족 잔기를 갖는 α-아미노산, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 시클로헥실-Ala 또는 t-부틸-Ala로부터 선택되는 아미노산 단위이고, 상기 서열의 Lys 잔기는 천연 소마토스타틴-14의 Lys9 잔기에 대응된다.
본원에서 사용된 소마토스타틴 유사체란, 추가적으로 하나 이상의 아미노산 단위가 생략되고/거나 하나 이상의 다른 아미노산 기(들)로 대체되고/거나, 하나 이상의 관능기가 하나 이상의 다른 관능기로 대체되고/거나, 하나 이상의 기가 하나 이상의 다른 등배체성 기 (isosteric group)로 대체된, 화학식 I의 서열을 포함 하며 천연 소마토스타틴-14로부터 유래된 직쇄형 또는 시클릭 펩티드를 의미한다. 일반적으로, 상기 용어는 하기 정의된 바와 같은 소마토스타틴 수용체 아형 1종 이상에 대해 nM 범위의 결합 친화도를 갖는, 상기 화학식 I의 서열을 포함하는 천연 소마토스타틴-14의 변형된 모든 유도체를 포함한다.
바람직하게는, 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-14의 8번 내지 11번 위치의 잔기가 상기 정의된 화학식 I의 서열로 표시되는 화합물이다.
보다 바람직하게는, 소마토스타틴 유사체는 헥사펩티드 단위를 포함하는 상기 개시된 화합물 (상기 헥사펩티드 단위의 3번 내지 6번 위치의 잔기는 화학식 I의 서열을 포함함)이다. 헥사펩티드 단위의 1번 및 2번 위치의 잔기가 당업계에 알려져 있는 임의의 것들 (예를 들어, 문헌 [A.S. Dutta in Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993]에 개시된 것들) 또는 소마토스타틴-14의 Phe6 및/또는 Phe7에 대한 치환기일 수 있는 소마토스타틴 헥사펩티드가 특히 바람직하다.
보다 구체적으로, 소마토스타틴 유사체는 헥사펩티드 단위가 시클릭이고, 예를 들어 6번 위치의 잔기의 α-카르보닐기 및 1번 위치의 잔기의 α-아미노기 사이에 직접 펩티드 결합을 갖는 화합물이다.
화학식 I의 서열 중 Lys, X1 및 X2는 L 형태이고, Trp는 D 또는 L 형태일 수 있다. Trp는 D 형태를 갖는 것이 바람직하다.
X1은 바람직하게는 화학식 a 또는 b의 잔기이고, R2는 바람직하게는
Figure 112007044932676-pct00006
이다.
X2가 Cα 측쇄 상에 방향족 잔기를 포함하는 경우, X2는 적합하게는 천연 또는 비-천연 α-아미노산, 예를 들어 Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, 벤조티에닐-Ala, Tic 및 티로닌, 바람직하게는 Phe 또는 Nal, 보다 바람직하게는 Phe일 수 있다. 바람직하게는, X2는 Cα 측쇄 상에 방향족 잔기를 갖는 α-아미노산이다.
R1이 치환된 페닐인 경우, R1은 적합하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시에 의해, 예를 들어 오르토 및/또는 파라로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R1은 비치환 페닐이다.
Z1은 바람직하게는 O이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112007044932676-pct00007
식 중,
X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고,
A는 Pro,
Figure 112007044932676-pct00008
로부터 선택되 는 2가 잔기이며, 여기서
R3은 NR8R9-C2-6알킬렌, 구아니디노-C2-6알킬렌 또는 C2-6알킬렌-COOH이고, R3a는 H 또는 C1-4알킬이거나, R3에 대해 주어진 의미들 중 하나를 독립적으로 갖고, R3b는 H 또는 C1-4알킬이고, Ra는 OH 또는 NR5R6이고, Rb는 -(CH2)1-3- 또는 -CH(CH3)-이고, R4는 H 또는 CH3이고, R4a는 임의로 고리-치환된 벤질이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, ω-아미노-C1-4알킬렌, ω-히드록시-C1-4알킬렌 또는 아실이고, R7은 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, ω-히드록시-C2-4알킬렌, 아실 또는 CH2OH-(CHOH)c-CH2- (식 중, c는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로시클릭기를 형성하고, R11은 임의로 고리-치환된 벤질, -(CH2)1-3-OH, CH2-CH(OH)- 또는 -(CH2)1-5-NR5R6이고,
ZZa는 천연 또는 비-천연 α-아미노산 단위이다.
ZZa는 D 형태 또는 L 형태를 가질 수 있다. ZZa가 천연 또는 비-천연 α-아미노산 단위인 경우, ZZa는 적합하게는 예를 들어, Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, 임의로 고리-치환된 Phe 또는 Nα-벤질-Gly일 수 있다. ZZa가 Phe인 경우, 그의 벤젠 고리는 예를 들어, NH2, NO2, CH3, OCH3 또는 할로겐에 의해, 바람직하게는 파라 위치로 치환될 수 있다. ZZa가 Phe인 경우, 그의 벤젠 고리는 바람직하게는 비치환 상태이다.
A가 Pro 아미노산 잔기를 포함하는 경우, 프롤린 고리 상에 존재하는 임의의 치환기 (예를 들어, R3-NH-CO-O- 등)는 바람직하게는 4번 위치에 있다. 이와 같이 치환된 프롤린 잔기는 트랜스 형태 뿐 아니라,
Figure 112007044932676-pct00009
와 같은 시스 형태로도 존재할 수 있다. 개별적인 각 기하이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물이다.
A가
Figure 112007044932676-pct00010
(식 중, NR8R9는 헤테로시클릭기를 형성함)인 경우, 이러한 기는 방향족 또는 포화일 수 있고, 1개의 질소, 또는 질소 또는 산소로부터 선택되는 제2 헤테로원자 및 1개의 질소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로고리기는 예를 들어, 피리딜 또는 모르폴리노이다. 상기 잔기의 C2-6알킬렌은 바람직하게는 -CH2-CH2-이다.
A 중 R5, R6, R8 및 R9로서의 임의의 아실은 예를 들어, R12CO- (식 중, R12는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)일 수 있다. A 중 R4a 또는 R11이 고리-치환된 벤질인 경우, 벤젠 고리는 ZZa에 대해 상기 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태의 하기 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하고, 상기 화합물의 합성은 예를 들어, WO 2002/10192 (이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112007044932676-pct00011
식 중,
C-2에서의 배열은 (R) 또는 (S), 또는 이들의 혼합이고,
R은 NR10R11-C2-6알킬렌 또는 구아니딘-C2-6알킬렌이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.
염은 예를 들어, WO 2002/10192 (이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 방법에 의해 얻어진다.
바람직하게는, R은 NR10R11-C2-6알킬렌이다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 R이 2-아미노-에틸, 즉 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (이하 화합물 A로 지칭됨) 및 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]인 유리 형태, 염 형태 또는 보호된 형태의 화합물이다. Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미한다.
보호된 형태의 본 발명의 염은 하나 이상의 아미노기가 보호되어 있고, 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 생리학적으로 제거가능한 화학식 II의 화합물을 생성하는 소마토스타틴 유사체에 해당한다. 적합한 아미노 보호기는 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley ＆ Sons NY(1981), 219-287]에 개시되어 있고, 상기 문헌의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 이러한 아미노 보호기의 예로는 아세틸이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 완충액을 포함할 수 있다. 적합한 완충액은 아세테이트 완충액, 락테이트 완충액, 글리신 완충액 및 타르트레이트 완충액이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 완충액의 농도는 약 5 mM 내지 30 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 25 mM일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 주사기를 이용하여 18G 내지 25G (예를 들어, 20G)의 바늘을 통해 주사할 수 있는 점성 액체 형태의 제약 조성물을 제공한다. 상기 용액은 0.2 ㎛ 여과기를 통한 멸균 여과 후 (1 내지 104 mPa.s의 점도를 가짐), 또는 증발 또는 승화에 의한 멸균 여과 및 용매 제거 후에 (102 내지 106 mPa.s의 점도를 가짐) 주사기에 담을 수 있다. 용액을 주사기에 담은 후에 용매를 제거할 수도 있다.
주사기 중의 용액은 바늘 (예를 들어, 20G 바늘)을 통해 신체의 피하, 근육내, 피부내 또는 복강내로 주사되거나, 캐뉼러를 통해 도달가능한 조직 부위로 투 여될 수 있다. 환자의 체액과 접촉시, 적절한 장소에 겔화 데포가 형성될 것이다. 비경구 투여용 액상 조성물은 주사기에 충전될 수 있으며, 바람직하게는 사용설명서와 함께 사전 충전된 (prefilled) 주사기가 제공될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 활성인 작용제의 장기간 방출을 위한 데포 제제를 제공한다. 체내로 주사된 후에 형성된 이식물은 장기간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있다. 방출 기간은 1 내지 90일, 예를 들어 1 내지 60일, 예를 들어 30 내지 60일의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물은 특정 활성제의 공지된 적응증의 치료에 유용하다. 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트, 락테이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글루타메이트 또는 시트레이트 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 하기 처방에 유용할 수 있다:
a) GH의 과다 분비 및/또는 과량의 IGF-1을 포함하거나 이와 관련된 병인을 갖는 장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 말단 비대증의 치료, 및 I형 또는 II형 당뇨병, 특히 그의 합병증 (예를 들어, 혈관병증, 당뇨병성 증식성 망막병증, 당뇨성 황반부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상 (dawn phenomenon)), 및 인슐린 또는 글루카곤 분비와 관련된 여타 대사 장애, 예를 들어 비만 (예를 들어, 병리적 (morbid) 비만, 시상하부성 비만 또는 고인슐린혈증성 비만)의 치료,
b) 장피부 누공 및 췌장피부 누공, 과민성 장 증후군, 염증성 질환, 예를 들어 그레이브 질환 (Grave's Disease), 염증성 장 질환, 건선 또는 류마티스성 관절염, 다낭성 신장 질환, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요 법-유발 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비 종양 (예를 들어, GEP 종양, 예를 들어 VIP종, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시노이드 등), 림프구암, 예를 들어 림프종 또는 백혈병, 간세포암종 및 위장관 출혈, 예를 들어 정맥류 식도 출혈의 치료,
c) 맥관형성, 염증성 안구 질환을 비롯한 상기 명시된 바와 같은 염증성 장애, 황반부종, 예를 들어 낭포 황반 부종, 특발성 낭포 황반 부종, 삼출성 연령-관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생-관련 장애 및 증식성 망막병증의 예방 또는 치료,
d) 예를 들어, 심장, 폐, 심장과 폐, 간, 신장 또는 췌장의 이식과 같은 장기 이식에서의 이식 혈관 질환, 예를 들어 동종이식 또는 이종이식 혈관병증, 예를 들어 이식 혈관 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 퇴치, 또는 예를 들어, 카테터 삽입 시술 또는 혈관 스크레이핑 시술, 예를 들어 경피적 경혈관 혈관확장술 (percutaneous transluminal angioplasty), 레이저 치료, 또는 혈관 내막 또는 내피의 통합성을 파괴하는 여타 침습 (invasive) 시술로 인한 정맥 이식 협착증, 재협착증 및/또는 혈관 손상에 따른 혈관 폐색의 예방 또는 치료,
e) 소마토스타틴 수용체 발현성 또는 축적성 종양, 예를 들어 뇌하수체 종양, 예를 들어 쿠싱 질환 (Cushing's Disease), 위-장췌장 (gastro-enteropancreatic) 종양, 카르시노이드 종양, 중추신경계암, 유방암, 전립선암 (진행성 호르몬-난치성 전립선암 포함), 난소 또는 대장 종양, 소세포 폐암, 악성 장 폐색, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 갑상선수질암종, 골수종, 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 및 비-호지킨 림프종, 골 종양 및 그의 전이, 및 자가면역성 또는 염증성 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 그레이브 질환 또는 여타 염증성 안구 질환의 치료.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 말단비대증, 카르시노이드 및/또는 쿠싱 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 액상 조성물의 활성 및 특성은 표준 임상 또는 동물 시험에서 확인될 수 있다.
물론, 본 발명의 조성물의 적절한 투여량은 예를 들어, 치료할 증상 (예를 들어, 질병 유형 또는 내성), 사용되는 약물, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
소마토스타틴의 아스파르테이트, 락테이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글루타메이트 또는 시트레이트 염을 포함하는 본 발명의 조성물의 경우, 1 개월 당 1회 주사마다 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 60 mg 정도, 또는 1 개월 당 동물 체중 1 kg마다 약 0.01 내지 약 4 mg, 바람직하게는 0.1 내지 1 mg 정도 (1회 투여되거나 분할 용량으로 투여됨)의 투여량으로 투여 (예를 들어, 비경구 투여)시 만족스러운 결과가 얻어진다. 따라서, 환자에게 투여하기에 적합한 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트, 락테이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글루타메이트 또는 시트레이트 염의 1 개월 당 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 80 mg 정도이다.
본 발명은 소마토스타틴 유사체의 아스파르테이트 (예를 들어, 모노- 또는 디아스파르테이트), 락테이트, 숙시네이트 (예를 들어, 모노- 또는 디숙시네이트), 아세테이트, 글루타메이트 (예를 들어, 모노- 또는 디글루타메이트) 또는 시트레이트 염 (염:염기 비율은 0.1 내지 2 범위임) 및 물을 포함하며, 3.0 내지 7.0, 바람직하게는 약 4.0 내지 6.0, 보다 바람직하게는 약 4.0 내지 5.0의 정해진 pH를 갖는 간단한 제약 조성물을 제공한다. 0.1 내지 2 범위의 염:염기 비율은 주어진 pH에서 소마토스타틴 유사체 염을 용해시키고, 체액과 접촉 후에 침전되고 데포가 형성되면 주위의 pH가 변한다. pH는 완충액에 의해 안정화될 수 있다. 상기 조성물의 제조 방법은 소마토스타틴 유사체 염에 물을 첨가함으로써 간단하게 수행된다. 상기 조성물은 pH 약 4.0 내지 6.0에서 우수한 용해성을 나타내며, 이에 따라 예를 들어, 사전 충전된 주사기에서의 침전 또는 바늘 막힘이 방지된다. 투여시 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 유기 용매는 전혀 사용되지 않는다.
다음 기재는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한다.
실시예 1
원료 중량
g		 필요 중량 실제 중량
소마토스타틴 디아스파르테이트 58.8235 0.8 g 0.8 g
주사용수 (WFI) 100 1.36 mL 1.36 mL
0.8 g의 소마토스타틴 디아스파르테이트를 1.36 mL의 주사용수와 혼합함으로써 본 발명의 제약 조성물의 2 mL 용액을 제조하였다.
실시예 2
실시예 1에 제시된 조성을 갖는 약품의 토끼에서의 방출 프로파일. 조성물 을 비경구 주사하고, 2 개월의 기간 동안 혈액 샘플을 수회 취하여 소마토스타틴 디아스파르테이트의 양을 측정하였다.
Figure 112007044932676-pct00012
실시예 3
원료 필요 중량 실제 중량
소마토스타틴 디-숙시네이트 1.0 g 0.999 g
주사용수 (WFI) 1.6 mL 1.6 mL
0.999 g의 소마토스타틴 디-숙시네이트를 1.6 mL의 주사용수와 혼합함으로써 본 발명의 제약 조성물의 디-숙시네이트 형태를 제조하였다.
실시예 4
원료 필요 중량 실제 중량
소마토스타틴 디-글루타메이트 0.916 g 0.916 g
주사용수 (WFI) 1.44 mL 1.44 mL
0.916 g의 소마토스타틴 디-글루타메이트를 1.44 mL의 주사용수와 혼합함으 로써 본 발명의 제약 조성물의 디-글루타메이트 형태를 제조하였다.
실시예 5
실시예 3 및 4에 제시된 조성을 갖는 약품의 토끼에서의 방출 프로파일. 조성물을 비경구 주사하고, 2 개월의 기간 동안 혈액 샘플을 수회 취하여 소마토스타틴 디숙시네이트 및 소마토스타틴 디글루타메이트의 양을 측정하였다.
Figure 112007044932676-pct00013

Claims (16)

  1. 소마토스타틴 유사체인 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (여기서, Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미함)의 락테이트, 아세테이트, 디아스파르테이트, 디글루타메이트 또는 디숙시네이트 염 및 물을 포함하며, 주사 후 체액과 접촉시 겔화 데포 시스템 (gelling depot system)을 형성하는 pH 3.0 내지 7.0의 비경구 투여용 액상 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염이 락테이트인 액상 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염이 아세테이트인 액상 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염이 디아스파르테이트인 액상 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염이 디글루타메이트인 액상 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염이 디숙시네이트인 액상 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 4.0 내지 6.0의 pH를 갖는 액상 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 4.0 내지 5.0의 pH를 갖는 액상 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 완충액을 3 내지 7의 pH를 제공하기 위한 양으로 포함하는 액상 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 4.0 내지 5.0의 pH를 갖는 액상 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 제약상 허용되는 완충액이 아세테이트 완충액, 타르트레이트 완충액, 글리신 완충액 및 락테이트 완충액 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 액상 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 제약상 허용되는 완충액이 아세테이트 완충액인 액상 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 아세테이트 완충액이 10 mM 내지 25 mM의 농도로 사용되는 것인 액상 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 소마토스타틴 유사체 염이 0.1 내지 2 범위의 염:소마토스타틴 유사체인 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (여기서, Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미함) 몰비를 갖는 것인 액상 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 액상 제약 조성물 및 사용설명서를 포함하는 사전 충전된 (prefilled) 주사기.
  16. 삭제
KR1020077014069A 2004-12-22 2005-12-20 비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제 KR101335757B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0428151.5 2004-12-22
GBGB0428151.5A GB0428151D0 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Organic compounds
PCT/EP2005/013703 WO2006066868A2 (en) 2004-12-22 2005-12-20 Sustained release formulation comprising bisphosphonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070090942A KR20070090942A (ko) 2007-09-06
KR101335757B1 true KR101335757B1 (ko) 2013-12-02

Family

ID=34113101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077014069A KR101335757B1 (ko) 2004-12-22 2005-12-20 비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20100029550A1 (ko)
EP (1) EP1830806B1 (ko)
JP (1) JP4977622B2 (ko)
KR (1) KR101335757B1 (ko)
CN (1) CN101072551B (ko)
AR (1) AR051803A1 (ko)
AU (1) AU2005318454B2 (ko)
BR (1) BRPI0519209A2 (ko)
CA (1) CA2585116C (ko)
ES (1) ES2515097T3 (ko)
GB (1) GB0428151D0 (ko)
GT (1) GT200500358A (ko)
MX (1) MX2007007572A (ko)
PE (1) PE20060769A1 (ko)
PL (1) PL1830806T3 (ko)
PT (1) PT1830806E (ko)
RU (1) RU2395274C2 (ko)
TW (1) TW200637612A (ko)
WO (1) WO2006066868A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
JP5331817B2 (ja) 2007-12-03 2013-10-30 イタルファルマコ ソシエタ ペル アチオニ 新規な非選択的ソマトスタチン類似体
EP2067786A1 (en) 2007-12-07 2009-06-10 ITALFARMACO S.p.A. Novel non selective analogs of somatostatin
PT2523653T (pt) 2010-01-13 2018-06-28 Ipsen Pharma Sas Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a libertação prolongada de análogos de somatostatina
US8535544B2 (en) 2010-07-26 2013-09-17 International Business Machines Corporation Structure and method to form nanopore
WO2013131879A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag New application for pasireotide
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
WO2018048609A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Monell Chemical Senses Center Method of regulating immunity in the intestines
CN110475558A (zh) * 2017-03-09 2019-11-19 科赛普特治疗学股份有限公司 糖皮质激素受体调节剂在儿茶酚胺分泌型肿瘤治疗中的应用
GR1009814B (el) * 2019-07-29 2020-09-11 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης
CN118302211A (zh) * 2021-11-22 2024-07-05 Specgx有限责任公司 可注射缓释药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1475114A2 (en) * 1994-09-02 2004-11-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Injection system suitable for the administration of semisolid, sustained-release pharmaceutical compositions of gelable peptide salts

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE14226T1 (de) * 1981-12-24 1985-07-15 Ciba Geigy Ag Cyclische octapeptide und pharmazeutische praeparate davon, sowie verfahren zur herstellung derselben und ihre anwendung.
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
ES2158611T3 (es) 1996-12-20 2001-09-01 Alza Corp Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion.
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
EP1480618B1 (en) * 2002-03-04 2009-06-03 Ipsen Pharma Sustained release drug formulations containing a carrier peptide
GB0300095D0 (en) 2003-01-03 2003-02-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
PL2310042T3 (pl) * 2008-07-08 2013-05-31 Novartis Ag Zastosowanie pasyreotydu do leczenia endogennej hipoglikemii hiperinsulinemicznej

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1475114A2 (en) * 1994-09-02 2004-11-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Injection system suitable for the administration of semisolid, sustained-release pharmaceutical compositions of gelable peptide salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006066868A3 (en) 2006-10-12
PT1830806E (pt) 2014-11-24
BRPI0519209A2 (pt) 2009-01-06
US20150038414A1 (en) 2015-02-05
GT200500358A (es) 2006-08-07
EP1830806B1 (en) 2014-09-03
CN101072551A (zh) 2007-11-14
PE20060769A1 (es) 2006-09-28
AR051803A1 (es) 2007-02-07
GB0428151D0 (en) 2005-01-26
CN101072551B (zh) 2013-04-24
US9303067B2 (en) 2016-04-05
EP1830806A2 (en) 2007-09-12
CA2585116A1 (en) 2006-06-29
AU2005318454B2 (en) 2009-08-20
KR20070090942A (ko) 2007-09-06
RU2007128101A (ru) 2009-01-27
US20100029550A1 (en) 2010-02-04
JP4977622B2 (ja) 2012-07-18
WO2006066868A2 (en) 2006-06-29
CA2585116C (en) 2014-05-20
MX2007007572A (es) 2007-07-24
JP2008524290A (ja) 2008-07-10
RU2395274C2 (ru) 2010-07-27
AU2005318454A1 (en) 2006-06-29
TW200637612A (en) 2006-11-01
PL1830806T3 (pl) 2015-03-31
ES2515097T3 (es) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101335757B1 (ko) 비스포스포네이트를 포함하는 서방형 제제
JP5469810B2 (ja) ６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールを含む医薬組成物
KR20030033002A (ko) 그렐린 길항제
KR101233892B1 (ko) 소마토스타틴 유사체를 포함하는 미소입자
EP1648934B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclic somatostatin analogues
EP2705835A1 (en) Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171027

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee