MX2007007572A - Formulacion de liberacion sostenida que comprende bisfosfonato. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica para la administracion parenteral de una sal de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o di-succinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, o citrato de un analogo de somatostatina, y agua, la cual forma un sistema de deposito gelificante despues de su inyeccion en contacto con el fluido corporal.

Description

FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE COM PREN DE BISFOSFONATO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas l íquidas, en particular a formulaciones de depósito que comprenden análogos de somatostatina, y a un proceso para la preparación de estas formulaciones de depósito. Las formulaciones de depósito típicamente se administran parenteralmente. Las formulaciones de depósito de somatostatina se pueden administrar mediante inyección subcutánea o intramuscular a través de una aguja de calibre pequeño, o se pueden colocar en los sitios de tejido accesibles a través de una cánula. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa, en especial si son necesarias las inyecciones repetidas. Adicionalmente, puede haber dificultades con las formulaciones de depósito, las cuales se administran en forma líquida, y las cuales forman un implante sólido en el cuerpo después de la inyección. Con frecuencia, el proceso de solidificación empieza en la jeringa antes de la inyección, y causa una obstrucción de la aguja. Además, estas formulaciones de depósito pueden comprender un pol ímero o una mezcla de pol ímeros que se tiene que disolver en un solvente orgánico, por ejemplo, pueden comprender más del 50 por ciento de un solvente orgánico. Si el solvente orgánico permanece en la solución para inyección, podría causar una severa irritación del tejido o necrosis en el sitio del i mplante .

La Patente Europea Número EP 779805 proporciona una composición farmacéutica que consiste en una sal peptídíca soluble, la cual formará un gel al contacto con un fluido corporal, y hasta el 30 por ciento en peso de la composición de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los péptidos descritos en la Patente Europea Número EP 779805 son somatostatinas o análogos de somatostatina , por ejemplo lanreotida. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que se pueden obtener formulaciones de depósito de somatostatina parenterales convenientes, con una composición que comprenda una sal de un análogo de somatostatina y agua, con un pH de 3 a 7, sin utilizar un pol ímero y sin utilizar un solvente orgánico. La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica para la administración parenteral, la cual comprende una sal de aspartato de, por ejemplo mono- o di-aspartato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, o succinato, por ejemplo mono- o di-succinato, lactato, acetato, o citrato de un análogo de somatostatina, y agua, que forma un depósito gelificante después de su inyección en contacto con el fluido corporal. La proporción de sal:base de las sales de un análogo de somatostatina puede estar en el intervalo de 0J a 2, y proporciona la solubilidad de la sal del análogo de somatostatina . La composición farmacéutica tiene un pH de entre aproximadamente 3.0 y 7.0, de preferencia de entre 4.0 y 6.0, y más preferiblemente de entre aproximadamente 4.0 y 5.0. Opcionalmente, la composición puede comprender un regulador del pH farmacéuticamente aceptable, en una cantidad para estabilizar el pH entre aproximadamente 3.0 y 7.0, de preferencia entre aproximadamente 4.0 y 6.0, y de una manera muy preferible entre aproximadamente 4.0 y 5.0. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración parenteral, la cual comprende una sal de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o di-succinato, acetato o citrato de un análogo de somatostatina, y agua, con un pH de entre aproximadamente 3.0 y 7.0, la cual forma un depósito gelificante después de su inyección en contacto con el fluido corporal. La composición que tiene un pH de entre aproximadamente 3.0 y 7.0, proporciona una buena solubilidad y, por consiguiente, la composición de la invención se puede almacenar durante un período de tiempo prolongado sin precipitación. La composición se administra al paciente mediante inyección, en donde la composición empezará a formar un depósito gelificante después, y no antes, de su interacción con el fluido corporal del paciente. El depósito gelificante libera la sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato o citrato de un análogo de somatostatina dentro del paciente durante un período de tiempo prolongado. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de una formulación de depósito mediante: i) disolver una sal de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o d í-succinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o d i-glutamato, o citrato de un análogo de somatostatina, en agua, ii) opcionalmente agregar un regulador para estabilizar el pH de la solución, y opcíonalmente iii) llenar la solución en una jeringa. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de una formulación de depósito mediante: i) disolver una sal de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o d í-succinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, o citrato de un análogo de somatostatina , en agua, que tiene un pH de entre 3.0 y 7.0, ¡i) opcionalmente agregar un regulador para estabilizar el pH de la solución , y opcionalmente iii) llenar la solución en una jeringa. La presente invención se refiere a sales de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o dí-succínato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, o citrato de un análogo de somatostatina. La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura : H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phß-Phß-T -Lys-Thr-Ph?-Thr-Sßr-Cyß-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Los análogos de somatostatina de interés particular se han descrito, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/01 579 y WO 97/25977. Estos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de la fórmula I : -(D/L)Trp-Lys-X1-X2- en donde XT es un radical de la fórmula (a) ó (b): en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halógeno, metilo, etilo, metoxilo, o etoxilo, R2 es -Z1-CH2-R? , -C HZ-CO-O-CHZ-RL en donde Z^ es O ó S, y X2 es un a-aminoácido que tiene un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de amino-ácido seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm , His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, cicIohexil-Ala, y terbutil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia al residuo Lys9 de la somatostatina-14 nativa. Análogo de somatostatina, como se utiliza en la presente, significa un péptido de cadena recta o cíclico derivado a partir de aquél de la somatostatina-14 que se presenta naturalmente, el cual comprende la secuencia de la fórmula I , y en donde adicionalmente, una o más unidades de aminoácidos han sido omitidas y/o reemplazadas por uno o más radicales de aminoácidos diferentes, y/o en donde uno o más grupos funcionales han sido reemplazados por uno o más grupos funcionales diferentes, y/o uno o más grupos han sido reemplazados por uno o varios grupos isoestéricos diferentes. En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostatina-14 nativa, los cuales comprenden la secuencia anterior de la fórmula I , y tienen una afinidad de enlace en el intervalo de nM con cuando menos un subtipo de receptor de somatostatina, como se define posteriormente en la presente. De preferencia, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde los residuos en las posiciones 8 a 1 1 de la somatostatina-1 4, están representados por la secuencia de la fórmula I como se define anteriormente. De una manera más preferible, el análogo de somatostatina es un compuesto como se da a conocer anteriormente, el cual comprende una unidad de hexapéptido, comprendiendo los residuos en las posiciones 3 a 6 de esta unidad de hexapéptido a la secuencia de la fórmula I . Se prefiere en particular un hexapéptido de somatostatina en donde los residuos en las posiciones 1 y 2 de la unidad de hexapéptido pueden ser cualquiera de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo como son dados a conocer por A. S. Dutta en Small Peptides, Volumen 1 9, 292-354, Elsevier, 1 993, o como sustituyentes para Phe6 y/o Phe7 de la somatostatína-14. De una manera más particular, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde la unidad del hexapéptido es cíclica, por ejemplo, tiene un enlace peptídico directo entre el grupo a-carbonilo del residuo en la posición 6, y el grupo a-amino del residuo en la posición 1 .

Aunque Lys, Xi , y X2 en la secuencia de la fórmula I , tienen la configuración-L, Trp puede tener la configuración D ó L. De preferencia, Trp tiene la configuración-D. XT es de preferencia un residuo de la fórmula (a) ó (b), siendo R2 de preferencia: - CH. -R, -©- O-CH^.

Cuando X2 comprende un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, adecuadamente puede ser un a-amino-ácido natural o no natural, por ejemplo Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, benzotienil-Ala , Tic, y tironina, de preferencia Phe ó Nal, más preferiblemente Phe. X2 es de preferencia un a-aminoácido que lleva un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca. Cuando Ri es fenilo sustituido, adecuadamente puede estar sustituido por halógeno, metilo, etilo, metoxilo, o etoxílo, por ejemplo en orto y/o para. De una manera más preferible, Ri es fenilo insustituido. Z es preferiblemente O. Los compuestos representativos de la invención son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula ( I I ): ciclo (A - ZZ - (D/L)Trp - Lys - X - X ] 1 2 3 4 8 ß en donde: X y X2 son como se definen anteriormente, A es un residuo divalente seleccionado a partir de Pro, (R3-NH-CO-0) C0" R^N-íCpy^-CO-NH-Pro- , R^N-ÍCH^-S-Pro- R3-NH-CO-0-R6-CH(NR4)-CO- , R?rCH(NR4)-CO- -NR4-CH2-CO- I I en donde R3 es NR8R9-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, guanidino-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-COOH ; R3a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o tiene independiente-mente uno de los significados dados para R3; R3b es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ra es OH ó NR5R6; R es -(CH2)?-3- ó -CH(CH3)-; R4 es H ó CH3; R4a es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-amino-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, ?-hidroxi-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo; R7 es un enlace directo o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-hidroxi-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, acilo, ó CH2OH-(CHOH )c-CH2-, en donde c es 0, 1 , 2, 3, ó 4, ó R8 y R9 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un grupo heterocíclico que puede comprender un heteroátomo adicional , y Rn es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo, -(CH2)?-3-OH , CH3-CH(OH)-, ó -(CH2)?-5-NR5Rß, y ZZa es una unidad de a-aminoácído natural o no natural. ZZa puede tener la configuración D ó L. Cuando ZZa es una unidad de a-aminoácido natural o no natural, puede ser adecuadamente, por ejemplo, Thr, Ser, Ala , Val, Me, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal , Pal, Tyr, Trp, Phe opcionalmente sustituido en el anillo, ó Na-bencil-Gly. Cuando ZZa es Phe, el anillo de benceno del mismo puede estar sustituido, por ejemplo, por NH2, NO2, CH3, OCH3, o halógeno, de preferencia en la posición para. Cuando ZZa es Phe, el anillo de benceno del mismo de preferencia está insustituido. Cuando A comprende un residuo de aminoácido Pro, cualquier sustituyente presente sobre el anillo de prolina, por ejemplo R3-NH-CO-O-, etc. , de preferencia está en la posición 4. Este residuo de prolina sustituido puede existir en la forma cis, por ejemplo, así como en la forma trans. Cada isómero geométrico individualmente, así como las mezclas del mismo, son compuestos de la invención. Cuando A es: (NR8R9-alquileno C2-6-NH-CO-O)Pro- I en donde NR8R9 forma un grupo heterocíclico, este grupo puede ser aromático o saturado, y puede comprender un nitrógeno, o un nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno y oxígeno. De preferencia, el grupo heterocíclíco es, por ejemplo, piridilo o morfolino. Alquileno de 2 a 6 átomos de carbono en este residuo es de preferencia -CH2-CH2-. Cualquier acilo como R5, R6, R8, y Rg en A puede ser, por ejemplo, R12CO-, en donde R12 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o bencilo, de preferencia metilo o etilo. Cuando R a ó Rn en A es bencilo sustituido en el anillo, el anillo de benceno puede estar sustituido como se indica anteriormente para ZZa. Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula l l l : en donde la configuración en C-2 es (R) ó (S), o una mezcla de las mismas, y en donde R es NR?0Rn -alquileno de 2 a 6 átomos de carbono o guanidina-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, y cada uno de Río y Rn es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida, cuya síntesis se puede llevar a cabo como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 2002/10192, la cual se incorpora a la presente como referencia. Las sales se obtienen mediante el proceso descrito, por ejemplo, en la Publicación I nternacional Número WO 2002/1 0192, la cual se incorpora a la presente como referencia.

De preferencia, R es NR10Rn-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula II son los compuestos en donde R es 2-amino-etilo, es decir, ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O- )Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyer(4-Bzl)-Phe] (referido en la presente como el Compuesto A), y ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys- Tyer(4-Bzl)-Phe], en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida.

Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, y Bzl significa bencilo. Una sal de la invención en forma protegida corresponde a un análogo de somatostatina en donde cuando menos uno de los grupos amino está protegido, y el cual, mediante desprotección, conduce a un compuesto de la fórmula I I , de preferencia fisiológicamente removible.

Los grupos protectores de amino adecuados son, por ejemplo, como se dan a conocer en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W.

Greene, J . Wiley & Sons NY ( 1 981 ), 219-287, incorporándose el contenido del mismo a la presente como referencia. Un ejemplo de este grupo protector de amino es acetilo. La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender un regulador del pH. Los reguladores adecuados incluyen , pero no se limitan a, un regulador de acetato, un regulador de lactato, un regulador de glicina, y un regulador de tartrato. Las concentraciones de los reguladores pueden ser de aproximadamente 5 m M a 30 mM, de preferencia de aproximadamente 10 mM a 25 mM. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica en una forma l íquida viscosa que se puede inyectar con u na jeri nga a través de una aguja en el intervalo de 1 8 G a 25 G, por ejemplo de 20 G . La solución se puede colocar en una jeringa después de la filtración estéril a través de un filtro de 0.2 mieras teniendo una viscosidad de 1 a 1 04 mPa.s, o después de la filtración estéril de la remoción del solvente mediante evaporación o sublimación teniendo una viscosidad de 102 a 106 mPa.s. La remoción del solvente se puede hacer después de colocar la solución en la jeringa. La solución de la jeringa se puede inyectar en el cuerpo a través de una aguja , por ejemplo una aguja de 20 G, subcutáneamente, intramuscularmente, intradérmicamente, o intraperitonealmente, o se puede colocar en sitios de tejido accesibles a través de una cánula . Una vez en su lugar en contacto con el fluido corporal del paciente, se formará el depósito gelificante. La composición líquida para administración parenteral se puede llenar en una jeringa, de preferencia se puede proporcionar una jeringa previamente llenada junto con las instrucciones para usarse. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación de depósito para la liberación prolongada del agente farmacéuticamente activo. El implante formado después de la inyección en el cuerpo, puede liberar al agente activo durante un período de tiempo prolongado. El período de liberación puede ser de 1 a 90 d ías, por ejemplo de 1 a 60 d ías, por ejemplo entre 30 y 60 d ías. Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de las indicaciones conocidas del agente activo particular. Las composiciones de la invención que comprenden una sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato, o citrato de un análogo de somatostatina, pueden ser útiles en las siguientes indicaciones: a) para la prevención o el tratamiento de trastornos con una etiolog ía que comprenda o que esté asociada con un exceso de secreción de GH y/o con un exceso de IGF-1 , por ejemplo en el tratamiento de acromegalia, así como en el tratamiento de diabetes mellitus tipo I o tipo I I , en especial de las complicaciones de la misma, por ejemplo angiopatía, retinopatía proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno del amanecer, y otros trastornos metabólícos relacionados con la liberación de insulina o glucagon, por ejemplo obesidad, por ejemplo obesidad patológica u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica, b) en el tratamiento de fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, s índrome de intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo Enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad de riñon policístico, síndrome de volteo, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SI DA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormonas gastrointestinales (por ejemplo tumores GEP, por ejemplo vipomas, glucogonomas, insulinomas, carcinoides, y similares), malignidades de linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular así como sangrado gastrointestinal, por ejemplo sangrado esofágico variceal, c) para la prevención o el tratamiento de angiogénesis, trastornos inflamatorios como se indican anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias de los ojos, edema macular, por ejemplo edema macular cistoide, edema macular cistoide idiopático, degeneración macular exudativa relacionada con la edad , trastornos relacionados con neovascularización coroidal, y retínopatía proliferativa, d) para prevenir o combatir las enfermedades de vasos de injerto, por ejemplo vasculopatías por alo- o xeno-trasplantes, por ejemplo ateroesclerosis de vasos de injerto, por ejemplo en un trasplante de órgano, por ejemplo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, h ígado, riñon, o páncreas, o para prevenir o tratar estenosis de injerto de venas, restenosis y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, por ejemplo causada por procedimientos de cateterización o por procedimientos de raspado vascular, tales como angioplastía transluminal percutánea, tratamiento con láser, u otros procedimientos invasivos q ue alteren la integridad de la íntima o del endotelio vascular, e) para el tratamiento de tumores que expresen o acumulen el receptor de somatostatina, tales como tumores de pituitaria, por ejemplo Enfermedad de Cushing , tumores gastro-enteropancreáticos, carcinoides del sistema nervioso central, de mama, prostáticos (incluyendo cáncer de próstata refractario hormonas avanzado), de ovario, o colónicos, cáncer pulmonar de células pequeñas, obstrucción maligna del intestino, paragangliomas, cáncer de riñon, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas medulares de tiroides, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkins y que no son de Hodgkins, tumores óseos y metástasis de los mismos, así como trastornos autoinmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves, u otras enfermedades inflamatorias de los ojos.

De preferencia, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de acromegalia, carcinoides, y/o Enfermedad de Cushing .

La actividad y las características de las composiciones l íquidas de la invención se pueden indicar en pruebas clínicas o animales convencionales.

La dosificación apropiada de la composición de la invención, por supuesto, variará , por ejemplo, dependiendo de la condición que se vaya a tratar (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la naturaleza de la resistencia), del fármaco utilizado, del efecto deseado, y del modo de administración . Para las composiciones de la invención que comprenden la sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato, o citrato de somatostatina, se obtienen resultados satisfactorios con su administración, por ejemplo administración parenteral, en dosificaciones del orden de aproximadamente OJ a aproximadamente 100 miligramos, de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 60 miligramos por inyección al mes, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4 miligramos, de preferencia de 0J a 1 miligramo por kilogramo del peso corporal del animal al mes, administrados una vez o en dosis divididas. Las dosificaciones mensuales adecuadas para los pacientes, por lo tanto, son del orden de aproximadamente OJ miligramos a aproximadamente 80 miligramos de una sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato, o citrato de somatostatina. La presente invención proporciona una composición farmacéutica simple de una sal de aspartato, por ejemplo mono- o di-aspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o di-succinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o di-glutamato, o citrato de un análogo de somatostatina, en una proporción de sah base en el intervalo de OJ a 2, y agua, a un pH definido de entre 3.0 y 7.0, de preferencia de entre aproximadamente 4.0 y 6.0, más preferiblemente de entre aproximadamente 4.0 y 5.0. La proporción de sal: base que está en el intervalo de 0J a 2 proporciona la solubilidad de la sal del análogo de somatostatina a un pH dado, y la precipitación y la formación de depósito después del contacto con los fluidos corporales, y por consiguiente, un cambio del pH medio-ambiental. El pH se puede estabilizar mediante un regulador del pH . El proceso para preparar la composición es simple, mediante la adición de agua a la sal del análogo de somatostatína. A un pH de entre aproximadamente 4.0 y 6.0, la composición muestra una buena solubilidad, y por consiguiente, precipitación, por ejemplo en una jeringa previamente llenada o aguja, se evita la obstrucción. No se utilizan solventes orgánicos que puedan causar efectos secundarios severos en el lugar de la administración .

En seguida hay una descripción, a manera de ejemplo solamente, de los procesos y com posiciones de la invención .

Ejemplo 1 Una solución de 2 mililitros de la composición farmacéutica de la presente invención, se hace mezclando 0.8 gramos de diaspartato de somatostatina con 1 .36 mili-litros de agua para inyecciones.

Ejemplo 2 Perfil de liberación en conejos, del producto de fármaco que tiene la composición dada en el Ejemplo 1 . La composición se ha inyectado parenteralmente, y se han tomado muestras de sangre varias veces durante un período de 2 meses, para medir el diaspartato de somatostatina (ver Figura 1 ).

Ejemplo 3 La forma de di-succinato de la composición farmacéutica de la presente invención se hace mezclando 0.999 gramos de di-succinato de somatostatina con 1 .6 mili-litros de agua para inyecciones. Ejemplo 4 La forma de di-glutamato de la composición farmacéutica de la presente invención se hace mezclando 0.916 gramos de di-glutamato de somatostatina con 1 .44 mili-litros de agua para inyecciones. Ejemplo 5 Perfil de liberación en conejos, del producto de fármaco que tiene la composición dada en los Ejemplos 3 y 4. La composición se ha inyectado parenteralmente, y se han tomado muestras de sangre varias veces durante un período de 2 meses, para medir el di-succinato de somatostatina y el di-glutamato de somatostatina (ver Figura 2).

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica para administración parenteral, la cual comprende una sal de mono- o di-aspartato, mono- o di-glutamato, mono- o di-succinato, acetato, o citrato de un análogo de somatostatina, y agua, que forma un sistema de depósito gelificante después de su inyección en contacto con el fluido corporal.

2. Una composición farmacéutica para administración parenteral, la cual comprende una sal de mono- o di-aspartato, mono- o dí-glutamato, lactato, mono- o di-succinato, acetato, o citrato de un análogo de somatostatina, y agua, que tiene un pH de entre 3.0 y 7.0, la cual forma un sistema de depósito gelificante después de su inyección en contacto con el fluido corporal.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal del análogo de somatostatina tiene una proporción de sah base en el intervalo de OJ a 2.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual tiene un pH de entre aproximada-mente 4.0 y 6.0.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual tiene un pH de entre aproximadamente 4.0 y 5.0.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un regulador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para proporcionar un pH de entre aproximadamente 3 y

7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, la cual tiene un pH de entre aproximada-mente 4.0 y 5.0.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 6 y 7, en donde el regulador farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de cuando menos uno de un regulador de acetato, un regulador de tartrato, un regulador de glicina, y un regulador de lactato.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8, en donde el regulador farmacéuticamente aceptable es un regulador de acetato. 1 0. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el regulador de acetato se utiliza en una concentración de aproximadamente 1 0 mM a 25 mM. 1 1 . La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema de depósito gelificante libera la sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato, o citrato del análogo de somatostatina continuamente dentro del paciente durante un período de tiempo prolongado de 1 a 90 d ías. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 , en donde el sistema de depósito gelificante libera la sal de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato, o citrato del análogo de somatostatina continua-mente dentro del paciente durante un período de tiempo prolongado de 1 a 60 d ías. 1 3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual tiene una viscosidad de 1 a 106 mPa s. 1 4. Una jeringa previamente llenada, la cual comprende a la composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, e instrucciones para su uso. 1 5. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, el cual comprende: i) disolver una sal de mono- o di-aspartato, mono- o di-glutamato, lactato, mono- o di-succinato, acetato, o citrato de un análogo de somatostatina en agua, ii) opcionalmente agregar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un regulador del pH, y iii) llenar la solución en una jeringa. 1 6. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, el cual comprende: i) disolver una sal de mono- o di-aspartato, mono- o di-glutamato, lactato, mono- o di-succinato, acetato, o citrato de un análogo de somatostatina en agua, ii) agregar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un regulador del pH, para obtener un pH de entre 3.0 y 7.0, y opcionalmente ¡i i ) llenar la solución en una jeri nga .