RU2395274C2 - Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат - Google Patents

Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат Download PDF

Info

Publication number
RU2395274C2
RU2395274C2 RU2007128101/15A RU2007128101A RU2395274C2 RU 2395274 C2 RU2395274 C2 RU 2395274C2 RU 2007128101/15 A RU2007128101/15 A RU 2007128101/15A RU 2007128101 A RU2007128101 A RU 2007128101A RU 2395274 C2 RU2395274 C2 RU 2395274C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
somatostatin
composition according
salt
disuccinate
Prior art date
Application number
RU2007128101/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007128101A (ru
Inventor
Оливье ЛАМБЕР (FR)
Оливье Ламбер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2007128101A publication Critical patent/RU2007128101A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2395274C2 publication Critical patent/RU2395274C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую диаспартатную или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина формулы III, где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигураци, или их смесь, и где R означает NR10R11(С2-С6)алкилен или гуанидино(С2-С6)алкилен и каждый из R10 и R11 независимо означает H или С1-С4алкил и воду, величина рН в которой составляет от 3,0 до 7,0, образующие после инъекции гелеобразную систему-депо при контактировании с жидкой средой в организме, в которой соли аналогов соматостатина характеризуются соотношением соль/основание в интервале от 0,1 до 2 и из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат в течение продолжительного периода времени от 1 до 90 сут. Изобретение обеспечивает получение композиций, включающих диаспартатную или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина с замедленным высвобождением. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, прежде всего к композициям с замедленным высвобождением, включающим аналоги соматостатина, и к способу получения указанных композиций с замедленным высвобождением.
Композиции с замедленным высвобождением обычно вводят парентерально. Композиции с замедленным высвобождением, включающие соматостатин, вводят подкожным или внутримышечным способом с помощью небольшой иглы или через канюлю в определенный участок ткани. Однако парентеральное введение оказывается болезненным в тех случаях, если необходимы повторные инъекции. Кроме того, возникают проблемы при введении составов с замедленным высвобождением в жидкой форме, которые образуют в организме после инъекции твердый имплантат. Часто процесс отверждения начинается еще до инъекции в шприце и вызывает засорение иглы.
Кроме того, указанные композиции с замедленным высвобождением могут включать полимер или смесь полимеров, которые растворены в органическом растворителе, например, они могут включать более 50% органического растворителя. Если органический растворитель остается в растворе для инъекции, он может вызывать сильное раздражение ткани или некроз в участке имплантации.
В патенте ЕР 779805 описана фармацевтическая композиция, включающая растворимую соль пептида, которая при контактировании с жидкой средой в организме образует гель, и до 30 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, в рассчете на массу композиции. Пептидами, описанными в ЕР 779805, являются соматостатин или аналоги соматостатина, например, ланреотид.
Неожиданно было установлено, что перспективные композиции соматостатина с замедленным высвобождением, пригодные для парентерального введения, можно получать в виде композиции, включающей соль аналога соматостатина и воду при рН от 3 до 7 в отсутствие полимера или органического растворителя.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая аспартат аналога соматостатина, например, моно- или диаспартат, глютамат, например, моно- или диглютамат, сукцинат, например, моно- или дисукцинат, ацетат или цитрат и воду, образующие после инъекции при контактировании с жидкой средой в организме гелеобразное депо. Соотношение соль/основание в составе солей аналогов соматостатина находится в диапазоне от 0,1 до 2 и обеспечивает растворимость соли аналога соматостатина. рН фармацевтической композиции составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,0 и более предпочтительно от приблизительно 4,0 до 5,0. Композиция необязательно включает фармацевтически приемлемый буферный раствор в количестве, необходимом для стабилизации рН от приблизительно 3, 0 до 7,0, предпочтительно приблизительно от 4,0 до 6,0, наиболее предпочтительно от 4,0 до 5,0.
В другом варианте предлагается фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая аспартат аналога соматостатина, например, моно- или диаспартат, глютамат, например, моно- или диглютамат, лактат, сукцинат, например, моно- или дисукцинат, ацетат или цитрат аналога соматостатина и воду, рН которой составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, образующие после инъекции при контактировании с жидкой средой в организме гелеобразное депо.
Композиция, рН которой составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, обеспечивает достаточно высокую растворимость и, следовательно, композицию по изобретению можно хранить в течение длительного периода времени без осаждения. Композицию вводят пациенту инъекцией, при этом композиция образует гелеобразное депо после взаимодействия с жидкой средой в организме, но не до него. Из гелеобразного депо в организме пациента высвобождается в течение длительного периода времени аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат аналога соматостатина.
В другом варианте изобретения предлагается способ получения композиции с замедленным высвобождением, включающий:
1) растворение в воде аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата или цитрата аналогов соматостатина,
2) необязательно добавление буферного раствора для стабилизации рН раствора, и
3) необязательно наполнение раствором шприца.
В другом варианте изобретения предлагается способ получения композиции замедленного действия, включающий:
1) растворение в воде аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата или цитрата аналога соматостатина в воде при рН от 3,0 до 7,0.
2) необязательно добавление буферного раствора для стабилизации рН раствора, и
3) необязательно наполнение раствором шприца.
Настоящее изобретение относится к аспартату, например, моно- или диаспартату, лактату, сукцинату, например, моно- или дисукцинату, ацетату, глютамату, например, моно- или диглютамату или цитрату аналогов соматостатина.
Соматостатин является тетрадекапептидом следующей структуры:
Figure 00000001
Наибольший интерес представляют аналоги соматостатина, описанные, например, в заявках WO 97/01579 и WO 97/25977. Указанные аналоги соматостатина включают аминокислотную последовательность формулы I
Figure 00000002
где X1 означает радикал формулы (а) или (b)
Figure 00000003
Figure 00000004
где R1 означает необязательно замещенный фенил, заместителем которого является
галоген, метил, этил, метокси или этокси,
R2 означает -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где Z означает О или S,
а X2 означает α-аминокислоту, включающую в качестве Сα-боковой цепи ароматический остаток или аминокислоту, которую выбирают из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, а остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys9 природного соматостатина-14.
Аналог соматостатина, описанный в данном контексте, означает прямую пептидную цепь или циклический пептид, полученный из природного соматостатина-14, содержащий последовательность формулы I, в которой дополнительно отсутствуют один или более аминокислотных остатков и/или они заменены одним или более аминокислотными радикалами, и/или в которой одна или более функциональных групп заменены одной или более других функциональных групп, и/или одна или более групп заменены одной или более других изостерических групп. В основном термин включает все модифицированные производные природного соматостатина-14, включая вышеуказанную последовательность формулы I, которая характеризуется аффинностью связывания в интервале нМ концентрации по крайней мере в отношении к одному из типов рецепторов соматостатина, как определено в данном контексте.
Аналог соматостатина предпочтительно является соединением, в котором остатки в положении 8-11 соматостатина-14 представлены последовательностью формулы I, как определено выше.
Более предпочтительно аналог соматостатина является соединением, описанным выше, включающим гексапептидный фрагмент, в котором остатки 3-6 включают последовательность формулы I. Наиболее предпочтительным является гексапептид соматостатина, в котором остатки в положениях 1 и 2 гексапептида могут включать любые аминокислоты, описанные в предшествующем уровне техники, например, в работе A.S.Dutta «Small Peptides», т.19, стр.292-354, Elsevier (1993) или заместители Phe6 и/или Phe7 соматостатина-14.
Более предпочтительно аналог соматостатина является соединением, в котором гексапептидный фрагмент является циклическим, например, включающим пептидную связь непосредственно между α-карбонильной группой остатка в положении 6 и α-аминогруппой остатка в положении 1.
В то время как Lys, X1 и Х2 в последовательности формулы I находятся в L-конфигурации, остаток Тrр находится в D- или L-конфигурации. Предпочтительно остаток Тrр находится в D-конфигурации.
X1 предпочтительно означает остаток формулы (а) или (b), R2 предпочтительно означает
Figure 00000007
или
Figure 00000008
Если Х2 содержит ароматический остаток в Сα-боковой цепи, он является природной или необычной α-аминокислотой, такой как, например, Phe, Туr, Тrр, Nal, Pal, бензотиенил-Ala, Tic и тиронин, предпочтительно Phe или Nal, более предпочтительно Phe. X2 предпочтительно является α-аминокислотой, содержащей ароматический остаток в Сα-боковой цепи.
Если R1 означает замещенный фенил, он содержит в качестве заместителей, например, в орто- и/или пара-положении галоген, метил, этил, метокси или этокси. Более предпочтительно R1 означает незамещенный фенил. Z1 предпочтительно означает О.
Примеры соединений по изобретению включают, например, соединения формулы (II)
Figure 00000009
где X1 и Х2 имеют значение, как определено выше. А означает дивалентный остаток, выбранный из группы, включающей Pro,
Figure 00000010
где R3 означает NR8R9(C2-C6)алкилен, гуанидино(С2-С6)алкилен или C2-C6алкилен-СООН, R3а означает Н, C1-C4алкил или независимо имеет одно из значений, описанных для R3, а R3b означает Н или C1-C4алкил, Ra означает ОН или NR5R6, Rb означает -(CH2)1-3- или -СН(СН3)-, R4 означает Н или СН3, R4a необязательно означает замещенное бензильное кольцо, каждый из R5 и R6 независимо означает Н, C1-C4алкил, ω-амино(С1-C4)алкилен, ω-гидрокси(С1-С4)алкилен или ацил, R7 означает прямую связь или C1-C6алкилен, каждый из R8 и R9 независимо означает Н, C1-C4алкил, ω-гидрокси(С2-С4)алкилен, ацил или СН2OН-(СНОН)c-СН2-, где с равно 0, 1, 2, 3 или 4, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая включает дополнительный гетероатом, и R11 необязательно означает необязательно замещенный в цикле бензил, -(CH2)1-3-OH, СН3-СН(ОН)- или - (CH2)1-5-NR5R6, a
ZZa означает природный или необычный α-аминокислотный остаток.
ZZa находится в D- или L-конфигурации. Если ZZa означает природный или необязательно α-аминокислотный остаток, он означает, например, Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Туr, Тrр, необязательно замещенный в цикле Phe или Nα-бензил-Gly. Если ZZa означает Phe, то бензольное кольцо является замещенным, например, группами NH2, NO2, СН3, ОСН3 или галогеном, предпочтительно в пара-положении. Если ZZa означает Phe, бензольное кольцо предпочтительно является незамещенным.
Если А включает аминокислотный остаток Pro, то любой заместитель в кольце Pro, например, R3-NH-CO-O-, находится предпочтительно в положении 4. Такой замещенный остаток Pro существует в цис-форме, например,
Figure 00000011
а также в транс-форме. Каждый индивидуальный геометрический изомер, а также их смесь включены в объем изобретения.
Если А означает (NR8R9(C2-C6)алкилен-NН-СО-O)Рrо-, где NR8R9 образует гетероциклическую группу, то такая группа является ароматической или алифатической и может включать один атом азота или один атом азота и второй гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот. Гетероциклическая группа предпочтительно означает пиридил или морфолино. С2-С6алкилен в этом случае предпочтительно означает -СН2-СН2-.
Любой ацил, такой как R5, R6, R8 и R9 в составе А, означает, например, R12CO-, где R12 означает Н, C1-C4алкил, С2-С4алкенил, С3-С6циклоалкил или бензил, предпочтительно метил или этил. Если R4a или R11 в составе А означает замещенный в цикле бензил, то бензольный цикл замещен, как указано выше для ZZa.
Наиболее предпочтительными являются соединения формулы III,
Figure 00000012
где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигурации, или их смесь, и где R означает NR10R11(C2-C6)алкилен или гуанидино(С2-С6)алкилен и каждый из R10 и R11 независимо означает Н или C1-C4алкил в свободной форме, в форме соли или в защищенной форме для синтеза, как описано, например, в заявке WO 2002/10192, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Соли получают способом, например, как описано в заявке WO 2002/10192, которая включена в данное описание в качестве ссылки.
R предпочтительно означает NR10R11(C2-C6)алкилен. Соединения формулы II являются предпочтительно соединениями, в которых R означает 2-аминоэтил, а именно цикло [{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], который в данном контексте назван соединением А, и цикло[{4-(NН2-С2Н4-NН-CO-O)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] в свободной форме, в форме соли или в защищенной форме. Phg означает -НN-СН(С6Н5)-СО и Bzl означает бензил.
Соли по настоящему изобретению в защищенной форме соответствуют аналогу соматостатина, в котором по крайней мере одна из аминогрупп защищена, а удаление защитной группы позволяет получить соединение формулы II, предпочтительно физиологически выводимого. Группы, пригодные для защиты аминогрупп, описаны, например, в книге T.W. Greene «Protective Groups in Organic Synthesis», Ed. J. Wiley & Sons NY, 219-287 (1981), содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки. Примером такой защитной аминогруппы является ацетил.
Композиция по настоящему изобретению включает буферный раствор. Пригодные буферные растворы включают без ограничения перечисленный ацетатный буферный раствор, лактатный буферный раствор, глициновый буферный раствор и тартратный буферный раствор. Концентрации буферных растворов составляют от приблизительно 5 мМ до 30 мМ, предпочтительно от приблизительно 10 мМ до 25 мМ.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде вязкой жидкости, которую вводят инъекцией шприцом с иглой размером от 18 до 25 G, например, 20 G. Раствор, вязкость которого составляет от 1 до 104 мПа·с, помещают в шприц после стерильного фильтрования через поры 0,2 мкм или после стерильной фильтрации, и растворитель удаляют упариванием или сублимацией до вязкости от 102 до 106 мПа·с. Растворитель можно удалять после заполнения шприца раствором.
Раствор из шприца вводят пациенту через иглу размером, например, 20 G, подкожным, внутримышечным, внутрикожным или внутрибрюшинным способом, либо вводят в требуемый участок ткани через канюлю. В месте контактирования с жидкой средой в организме пациента немедленно образуется гелевое депо. Жидкой композицией для парентерального введения заполняют шприц, предпочтительно используют предварительно заполненный шприц, к которому прилагаются инструкции по применению.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается композиция с депо, обеспечивающим пролонгированное высвобождение фармацевтически активного агента. Из имплантата, образующегося после инъекции в организме, высвобождается активный агент в течение продолжительного периода времени. Период высвобождения может составлять от 1 до 90 сут, например, от 1 до 60 сут, например, от 30 до 60 сут.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения известных показаний с использованием конкретного активного агента.
Композиции по настоящему изобретению, включающие соли аналогов соматостатина: аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат, можно использовать в следующих случаях:
а) для профилактики или лечения нарушений, включающих избыток секреции GH и/или избыток IGF-1 или связанных с этими факторами, например, при лечении акромегалии, а также сахарного диабета типа I и II, прежде всего осложнений, например, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетической розеолы, невропатии и болезни Дауна, а также других нарушений метаболизма, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например ожирение, например, ожирение, препятствующее нормальному функционированию организма, гипоталамическое или гиперинсулинемическое ожирение,
б) при лечении энтерокожной или панкреатикокожной фистулы, синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, псориаз или ревматоидный артрит, поликистозное заболевание почек, демпинг-синдром, диарейный синдром, связанный со СПИД синдром, индуцированная химиотерапией диарея, острый и хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормон-секретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например, липомы, глюкагономы, инсулиномы, карциноиды и т.п.), злокачественного лимфолейкоза, например, лимфомы или лейкозы, гепатоцеллюлярной карциномы, а также желудочно-кишечных кровотечений, например, варикозного эзофагеального кровотечения,
в) для профилактики или лечения ангиогенеза, воспалительных нарушений, указанных выше, включая воспалительные глазные заболевания, розеолу, например цистоидную розеолу, идиопатическую цистоидную розеолу, эксудативную возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальные неоваскулярные заболевания и пролиферативную ретинопатию,
г) для профилактики или лечения заболеваний, связанных с пересадкой сосудов, например, алло- или ксенотрансплантатных вазопатий, например атеросклероз после пересадки сосудов, например в органе-трансплантате, например, в трансплантате сердца, легкого, сердца-легкого, печени, почек или поджелудочной железы, или для профилактики или лечения стеноза, рестеноза после пересадки сосудов и/или окклюзии сосудов после повреждения сосудов, например после установки катетера или процедуры выскабливания сосудов, такой как подкожной транслюминальной ангиопластики, применения лазера или других хирургических процедур, которые нарушают целостность сосудистой интимы или эндотелия.
д) для лечения опухолей, экспрессирующих или накапливающих рецептор соматостатина, таких как опухоли гипофиза, например, болезнь Кушинга, гастроэнтеропанкреатит, карциноиды, заболевания центральной нервной системы, молочной железы, предстательной железы (включая прогрессирующий гормоно-устойчивый рак предстательной железы), опухоли яичника или ободочной кишки, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная обструкция кишечника, параганглиомы, рак почек, рак кожи, нейробластомы, феохромоцитомы, медуллярная карцинома щитовидной железы, миеломы, лимфомы, лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина, опухоли костной ткани и их метастазы, а также аутоиммунные или воспалительные заболевания, например, ревматоидный артрит, болезнь Грейвса и другие воспалительные глазные заболевания.
Предпочтительно композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения акромегалии, карциноидов и/или болезни Кушинга.
Активность и характеристику жидких композиций изобретения оценивают методом стандартных клинических испытаний или испытаний на моделях животных.
Соответствующая лекарственная форма композиции по настоящему изобретению зависит, например, от состояния, подлежащего лечению (например, типа заболевания и природы устойчивости), от используемого лекарственного средства, требуемого эффекта и способа введения лекарственного средства.
Для композиций по настоящему изобретению, включающих аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат соматостатина, удовлетворительные результаты получены при введении, например, парентеральным способом, в дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 60 мг на инъекцию в месяц или приблизительно от 0,01 до приблизительно 4 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг на кг массы тела животного в месяц, однократным введением или разделенными дозами. Соответствующие месячные дозы для пациентов составляют таким образом от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 80 мг соли аналога аспартата, лактата, сукцината, ацетата, глютамата или цитрата.
В настоящем изобретении предлагается простая фармацевтическая композиция соли аналога соматостатина: аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата, или цитрата при соотношении соль/основание от 0,1 до 2, содержащая воду при рН от 3,0 до 7,0, предпочтительно от приблизительно 4,0 до 6,0, более предпочтительно от приблизительно 4,0 до 5,0. Соотношении соль/основание от 0,1 до 2 обеспечивает растворимость соли аналога соматостатина при указанном рН, а также осаждение и образование депо при контактировании с жидкой средой в организме и при изменении рН в указанной среде. рН стабилизируют буферным раствором. Способ получения композиции заключается в простом добавлении воды к соли аналога соматостатина. При рН от приблизительно 4,0 до 6,0 композиция характеризуется достаточно высокой растворимостью и следовательно осаждение и засорение, например, при заполнении шприца или иглы исключены. Не используются также органические растворители, которые могут вызывать некоторые серьезные побочные действия в участке введения.
Ниже представлены только примеры способов и композиций по настоящему изобретению.
Пример 1
Исходный материал Масса (г) Требуемая масса Действительная масса
Диаспартат соматостатина 58,8235 0,8 г 0,8 г
Вода для инъекции (WFI) 100 1,36 мл 1,36 мл
2 мл раствора фармацевтической композиции по настоящему изобретению получали смешиванием 0,8 г диаспартата соматостатина с 1,36 мл воды для инъекций.
Пример 2
Профиль высвобождения лекарственного средства в плазме кролика для композиции состава, описанного в примере 1.
Композицию вводили парентеральным способом и отбирали образцы крови несколько раз в течение 2 месяцев для измерения содержания диаспартата соматостатина.
Figure 00000013
Пример 3
Исходный материал Требуемая масса Действительная масса
Дисукцинат соматостатина 1,0 г 0,999 г
Вода для инъекции (WFI) 1,6 мл 1,6 мл
Дисукцинатную форму фармацевтической композиции по настоящему изобретению получали смешиванием 0,999 г дисукцината соматостатина с 1,6 мл воды для инъекций.
Пример 4
Исходный материал Требуемая масса Действительная масса
Диглютамат соматостатина 0,916 г 0,916 г
Вода для инъекции (WFI) 1,44 мл 1,44 мл
Диглютаматную форму фармацевтической композиции настоящего изобретения получали смешиванием 0,916 г дигютамата соматостатина с 1,44 мл воды для инъекций.
Пример 5
Профиль высвобождения лекарственного средства в плазме кролика для композиции состава, описанного в примерах 3 и 4
Композицию вводили парентеральным способом и отбирали образцы крови несколько раз в течение 2 месяцев для измерения содержания дисукцината соматостатина и диглютамата соматостатина.
Содержание соматостатина в плазме кролика
Figure 00000014

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая диаспартатную, или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина формулы III
Figure 00000012

где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигурации, или их смесь, и где R означает NR10R11(С2-С6)алкилен или гуанидино(С2-С6)алкилен и каждый из R10 и R11 независимо означает Н или С1-С4алкил и воду, величина рН которой составляет от 3,0 до 7,0, образующие после инъекции гелеобразную систему-депо при контактировании с жидкой средой в организме, в которой соли аналогов соматостатина характеризуются соотношением соль/основание в интервале от 0,1 до 2 и из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат в течение продолжительного периода времени от 1 до 90 сут.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где аналог соматостатина включает аминокислотную последовательность формулы I
Figure 00000015

где X1 означает радикал формулы (а) или (b)
Figure 00000003
Figure 00000004

где R1 означает необязательно замещенный фенил, заместителем которого является
галоген, метил, этил, метокси или этокси,
R2 означает -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,
Figure 00000005
или
Figure 00000006

где Z означает О или S, а
Х2 означает α-аминокислоту, включающую в качестве Сα-боковой цепи ароматический остаток или аминокислоту, которую выбирают из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, а остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys9 природного соматостатина-14.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой аналогом соматостатина является цикло [{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe].
4. Фармацевтическая композиция по п.1, величина рН которой составляет от приблизительно 4, 0 до 6,0.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, величина рН которой составляет от приблизительно 4, 0 до 5,0.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая фармацевтически приемлемый буфер в количестве, необходимом для достижения рН от приблизительно 3 до 7.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый буфер выбирают, по крайней мере, из одного из следующих растворов: ацетатный, тартратный, глициновый и лактатный буферный раствор.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемым буфером является ацетатный буферный раствор.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой ацетатный буфер используется в концентрации приблизительно от 10 до 25 мМ.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, причем из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат, в течение продолжительного периода времени от 1 до 60 сут.
11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, вязкость которой составляет от 1 до 106 мПа·с.
12. Предварительно заполненный шприц, включающий композицию по пп.1-11.
13. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-11, включающий растворение в воде соли аналога соматостатина: диаспартата, диглютамата или дисукцината.
14. Способ по п.13, при котором добавляется фармацевтически приемлемое количество буфера.
15. Способ по п.13, при котором фармацевтической композицией заполняют шприц.
16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.1-11, включающий
1) растворение в воде соли аналога соматостатина: диаспартата, диглютамата или дисукцината,
2) заполнение раствором шприца.
17. Способ по п.16, при котором добавляется фармацевтически приемлемое количество буфера.
RU2007128101/15A 2004-12-22 2005-12-20 Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат RU2395274C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0428151.5A GB0428151D0 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Organic compounds
GB0428151.5 2004-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007128101A RU2007128101A (ru) 2009-01-27
RU2395274C2 true RU2395274C2 (ru) 2010-07-27

Family

ID=34113101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007128101/15A RU2395274C2 (ru) 2004-12-22 2005-12-20 Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20100029550A1 (ru)
EP (1) EP1830806B1 (ru)
JP (1) JP4977622B2 (ru)
KR (1) KR101335757B1 (ru)
CN (1) CN101072551B (ru)
AR (1) AR051803A1 (ru)
AU (1) AU2005318454B2 (ru)
BR (1) BRPI0519209A2 (ru)
CA (1) CA2585116C (ru)
ES (1) ES2515097T3 (ru)
GB (1) GB0428151D0 (ru)
GT (1) GT200500358A (ru)
MX (1) MX2007007572A (ru)
PE (1) PE20060769A1 (ru)
PL (1) PL1830806T3 (ru)
PT (1) PT1830806E (ru)
RU (1) RU2395274C2 (ru)
TW (1) TW200637612A (ru)
WO (1) WO2006066868A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
CN101883785B (zh) 2007-12-03 2014-01-15 意大利法尔马科有限公司 新的非选择性生长抑素类似物
EP2067786A1 (en) 2007-12-07 2009-06-10 ITALFARMACO S.p.A. Novel non selective analogs of somatostatin
CA2786181C (en) 2010-01-13 2017-12-12 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
US8535544B2 (en) 2010-07-26 2013-09-17 International Business Machines Corporation Structure and method to form nanopore
WO2013131879A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag New application for pasireotide
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
WO2018048609A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Monell Chemical Senses Center Method of regulating immunity in the intestines
MX2019010732A (es) * 2017-03-09 2019-11-01 Corcept Therapeutics Inc Uso de moduladores de receptor de glucocorticoide en el tratamiento de tumores secretores de catecolamina.
GR1009814B (el) * 2019-07-29 2020-09-11 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης
CN118302211A (zh) * 2021-11-22 2024-07-05 Specgx有限责任公司 可注射缓释药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0083305B1 (de) * 1981-12-24 1985-07-10 Ciba-Geigy Ag Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
PT949905E (pt) 1996-12-20 2001-12-28 Alza Corp Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
GB0018891D0 (en) * 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
ATE432689T1 (de) * 2002-03-04 2009-06-15 Ipsen Pharma Arzneimittelformulierungen mit verzögerter freisetzung mit einem trägerpeptid
GB0300095D0 (en) 2003-01-03 2003-02-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
JP5721624B2 (ja) * 2008-07-08 2015-05-20 ノバルティス アーゲー 内因性高インスリン血症性低血糖症の治療のためのパシレオチドの使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caron P et. al. «One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel.», Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jun; 60(6):734-40. *
Sun Woo Jang et. al. " Stability of Octastatin, a Somatostatin Analog Cyclic Octapeptide, in Aqueous Solution, Pharmaceutical Development and Technology, 1997, Vol.2, No.4, Pages 409-414, реферат. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0519209A2 (pt) 2009-01-06
KR101335757B1 (ko) 2013-12-02
CA2585116C (en) 2014-05-20
ES2515097T3 (es) 2014-10-29
GB0428151D0 (en) 2005-01-26
KR20070090942A (ko) 2007-09-06
PT1830806E (pt) 2014-11-24
WO2006066868A3 (en) 2006-10-12
EP1830806B1 (en) 2014-09-03
CA2585116A1 (en) 2006-06-29
AU2005318454A1 (en) 2006-06-29
WO2006066868A2 (en) 2006-06-29
US9303067B2 (en) 2016-04-05
CN101072551A (zh) 2007-11-14
PL1830806T3 (pl) 2015-03-31
JP2008524290A (ja) 2008-07-10
AU2005318454B2 (en) 2009-08-20
GT200500358A (es) 2006-08-07
US20150038414A1 (en) 2015-02-05
JP4977622B2 (ja) 2012-07-18
RU2007128101A (ru) 2009-01-27
EP1830806A2 (en) 2007-09-12
US20100029550A1 (en) 2010-02-04
CN101072551B (zh) 2013-04-24
MX2007007572A (es) 2007-07-24
TW200637612A (en) 2006-11-01
PE20060769A1 (es) 2006-09-28
AR051803A1 (es) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2395274C2 (ru) Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат
JP5469810B2 (ja) ６００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールを含む医薬組成物
RU2404749C2 (ru) Микрочастицы, содержащие аналоги соматостатина
JP3784418B2 (ja) ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合
EP1648934B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclic somatostatin analogues

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181221