KR20030033002A - 그렐린 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 그렐린으로 알려진 성장호르몬을 분비시키는 펩티드에 대한 길항특성을 갖는 새로운 펩티드를 제공한다. 본 발명의 펩티드는 포유류 체내의 성장호르몬의 순환수준을 감소시키는 데에 유용하며, 치료효과를 갖는다.

Description

그렐린 길항제{Ghrelin antagonists}
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2000년 7월 24일자 미국가출원 제60/220,178호에 근거한 우선권을 주장한다.
그렐린 (Ghrelin) 은, 쥐 (rats) 와 인간의 독특한 세포에 의해, 위 (stomach) 에서 분리된, 27 또는 28개의 아미노산으로 된 관련 펩티드군에 대한 명칭이다 [M. Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999; H. Hosoda et al., J. Biol. Chem., May 8, 2000]. 그렐린은 또한, 세린 잔기 (serine residue) 에 부착된 옥타노일에스테르 (octanoyl ester) 를 필수적으로 갖는 것을 특징으로 한다. 그렐린 화합물은, 동물과 인간의 성장호르몬 (growth hormone : GH) 의 분비유발물질 (releasers) 로서의 효능을 갖는 것으로 알려져 있다.
이러한 펩티드의 합성변형체 (synthetic variations) 가 상기 펩티드보다 개선된 효과를 가질 수 있는 지의 여부가 연구되었으며, 본 발명은 그러한 연구의 결과이다.
본 발명은 포유류 체내의 성장호르몬 순환의 정도를 감소시키기 위하여 포유류에 투여될 수 있는 새로운 성장호르몬 길항제에 관한 것이다.
놀랍게도, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-A 의 일반식으로 표시되는 새로운 펩티드가, 포유류 체내의 성장호르몬 순환의 정도를 증가시키기 보다는 오히려 감소시킨다는 사실이 발견되었는데, 그 이유는 이들 펩티드가 그렐린에 대해 길항효과를 가지기 때문인 것으로 추정된다. 상기 일반식에서, A는 -OH, NH2, Leu-Ser-Pro-Glu-B 또는 -Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-B 이며, 이때 B는 -OH 또는 NH2이다. 이러한 이유로, 상기 펩티드는, 선단비대증 환자 (acromegalic patients) 또는 성장호르몬 과잉생산과 관련된 기타 종양에서 발견되는 것과 같은 성장호르몬의 상승된 수준을 정상화하거나 감소시키는 데에 이용될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 수많은 합성법에 의하여 제조될 수 있으며, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins (P. Lloyd-Williams et al., CRC Press, New York, 1997)" , 및 펩티드 화학자에게 잘 알려진 문헌에 합성법의 예가 소개되어 있다.
상기 펩티드는, 급속주입주사 (bolus injection) 에 의하거나 저속의 비경구 주입 (slow parenteral infusion) 에 의하여, 수용액 상태로 피하에 투여될 수 있다. 이때, 상기 펩티드의 투여량은 체중 1kg 당 약 1 mg 내지 약 10 mg 이다. 또한, 상기 펩티드는 비강 또는 폐를 통하여, 또는 상기 펩티드를 포함하는 생분해성폴리머를 함유하는 서방성제형 (sustained release formulation) 을 통하여, 또는 이식가능한 삼투펌프 (osmotic pumps) 등과 같은 당업자에게 잘 알려진 기타 수단에 의하여 투여될 수도 있다.
하기의 실시예를 통하여 상기 펩티드의 효능을 자세히 설명한다.
실시예 1
고상합성법 (solid phase synthesis) 으로, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu 로 표시되는 펩티드를 제조하였다.
이렇게 제조된 펩티드의 이론분자량은 948.9, 실제분자량은 948.9, 물에 대한 용해도는 0.7 mg/ml, HPLC 분석으로 측정된 순도는 97.8 % 이었다.
상기 펩티드를 생후 10일의 쥐에게 300 mg/kg의 투여량으로 피하주사하였다. 이와 함께 용매대조군 (solvent control) 및 그렐린을 투여하였다. 투여 후 15분 경과시에, 데겐기 (Deghenghi) 등이 제안한 방법으로 [R. Deghenghi et al., Life Science 54, 1321-1328 (1994)], 순환되는 성장호르몬의 양을 측정하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
투여 물질 성장호르몬의 양 (ng/ml)
용매대조군 10.11 ±1.6
그렐린 (인간) 139.80 ±15.37
실시예 1의 펩티드 1.40 ±0.32
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 펩티드를 사용한 경우, 성장호르몬의 분비는 거의 제로로 감소되는 데, 이는 용매대조군의 경우보다도 훨씬 낮은 수준이다. 이는 본 발명의 펩티드가 그렐린의 효과를 억제한다는 것을 보여준다.
실시예 2
실시예 1에서와 같은 방법으로, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg 로 표시되는 테트라데카펩티드 (tetradecapeptide) 를 제조하였다.
이렇게 제조된 펩티드의 이론분자량은 1642.7, 실제분자량은 1642.7, 물에 대한 용해도는 0.9 mg/ml, HPLC 분석으로 측정된 순도는 95.0 % 이었다.
상기 펩티드를 실시예 1과 같은 방법으로 쥐에게 투여하였다. 그 결과는 표 2와 같다.
투여 물질 성장호르몬의 양 (ng/ml)
용매대조군 10.11 ±1.6
그렐린 (인간) 140 ±15
실시예 2의 펩티드 7.00 ±3.5
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 펩티드를 사용한 경우, 성장호르몬의 분비가 용매대조군의 경우보다 더 낮은 수준으로 상당히 감소되었으며, 이로부터 본 발명의 펩티드가 그렐린의 효과를 억제한다는 것을 알 수 있다.
실시예 3
실시예 1에서와 같은 방법으로, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe 로 표시되는 펩티드를 제조하였다.
이렇게 제조된 펩티드의 이론분자량은 522.4, 실제분자량은 522.4, 물에 대한 용해도 측정결과는 불용성, HPLC 분석으로 측정된 순도는 95.6 % 이었다.
상기 펩티드를 실시예 1과 같은 방법으로 쥐에게 투여하였다. 그 결과는 표 3과 같다.
투여 물질 성장호르몬의 양 (ng/ml)
용매대조군 10.1 ±1.6
그렐린 (인간) 139.8 ±15.4
실시예 3의 펩티드 7.7 ±1.1
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 펩티드를 사용한 경우, 성장호르몬의 분비가 용매대조군의 경우보다 더 낮은 수준으로 상당히 감소되었으며, 이로부터 본 발명의 펩티드가 그렐린의 효과를 억제한다는 것을 다시 한번 알 수 있다.

Claims (18)

  1. Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-A 의 일반식으로 표시되며, 상기 A는 -OH, NH2, Leu-Ser-Pro-Glu-B 또는 -Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-B 이며, 상기 B는 -OH 또는 NH2이며, 포유류에 투여되었을 때 그렐린의 효과를 억제하는, 그렐린 길항제 펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu 로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  3. 제 1 항에 있어서, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg 로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  4. 제 1 항에 있어서, Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe 로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  5. 제 1 항에 따른 펩티드를, 약학적으로 허용될 수 있는 염 (salt) 의 형태로 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 캐리어 (carrier) 를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 서방성제형 (sustained release formulation) 또는 비경구투여용 장치 (device for parenteral administration) 의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비강용 제형 (intranasal formulation) 의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 흡입용 제형 (inhalation formulation) 의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 상승된 성장호르몬의 수준을 정상화시킬 필요가 있는 포유류에게, 유효 투여량 만큼의 제 1 항에 따른 펩티드를 투여함으로써, 포유류 체내의 상승된 성장호르몬의 수준을 정상화하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu 로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg 로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 Gly-Ser-Ser(octanoyl)-Phe 로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는, 서방성제형 (sustained release formulation) 으로서 또는 비경구투여용 장치 (device for parenteral administration) 를 통하여, 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 약학적으로 허용가능한 비강용 제형 (intranasal formulation) 으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 약학적으로 허용가능한 흡입용 제형 (inhalation formulation) 으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법 .
  17. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는, 포유류의 체중 1 kg당 1 mg 내지 10 mg 의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드는 선단비대증을 앓고 있는 포유류에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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