JP2004504406A - グレリンアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
グレリンとして知られている成長ホルモン放出ペプチドに拮抗する特性をもつ新規なペプチドが開示されている。この新ペプチドは、哺乳動物の成長ホルモンの血中濃度を低下させることにおいて有用であり、治療上の価値を持つ。
Description
【0001】
(関係のある特許申請の参照)
本出願は、2000年7月13日に出願した仮特許出願登録番号第60/220,178号の利益を主張する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、血中の成長ホルモン濃度を低下させるために哺乳動物に投与することのできる、新しい成長ホルモンアンタゴニストに関する。
【0003】
(背景技術)
グレリンは、ラットおよび人間の異なった細胞タイプにおいて胃中で単離されている27個または28個のアミノ酸が関係したペプチド類に対する名称である(M.コジマら、Nature、402巻、656〜660ページ、1999年; H.ホソダら、J.Biol.Chem.2000年5月8日号)。さらに、グレリンは、セリン残基に結合した必須のオクタノイルエステルを持っていることによって特徴づけられる。グレリンは、動物および人の成長ホルモン(GH)の、効力のある放出因子であることが知られている。
【0004】
これらのペプチドの合成変種がその改良になっているかどうかを確認するために調べ、その研究から本発明を紹介する。
【0005】
(発明の要約)
本発明者は、一般式、Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−A(ここで、Aは−OH、NH2)、Leu−Ser−Pro−Glu−X、または−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Arg−B(ここで、Bは−OHまたはNH2)をもつ新規なペプチドが、おそらくこれらのペプチドがグレリンの効果に拮抗するために、驚くべきことに哺乳動物のGHの血中濃度を上昇させるよりも低下させることを発見した。この理由により、これらのペプチドは、先端巨大症の患者において、または他の腫瘍関連性過剰分泌GHにおいて見出されているような成長ホルモンの高濃度を正常化させる、または、低下させる上で価値がある。
【0006】
(発明の詳細な説明)
即製のペプチド類は、P.ロイド=ウイリアムズ他著“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”(『ペプチドおよび蛋白の合成への化学的アプローチ』)(CRCプレス、ニューヨーク 1997年)に例証されている多くの合成法およびペプチド化学者に周知の類似の手法によって調製することができる。
【0007】
これらのペプチドは、ボーラス注射によって、または緩徐非経口的注入によって、体重1kg当たり約1〜10mgの用量で皮下に水溶液で投与される。また、これらのペプチドは、鼻腔内投与または肺内投与の製剤、あるいはペプチド含有生分解性高分子を含む徐放性製剤によって、あるいは、移植可能な浸透ポンプなどのような当業者に周知の他の方法によって、投与することができる。
【0008】
実施例
以下の例は、これらの新規なペプチドの有効性を例示する。
【0009】
実施例1
固相合成法によって下記のペプチドを合成した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu
分子量の計算値:948.9、実測値:948.9
水への溶解性:0.7mg/ml
HPLC分析による純度:97.8%
【0010】
このペプチドと溶媒対照とグレリンをそれぞれ、10日齢のラットの皮下に300mg/kgの用量で皮下注射し、R.デゲンギら、Life Sciences(生命科学)54巻、1321〜1328ページ(1994年)に記載されているように、15分で血中のGHを測定した。結果は次の通りであった。
【0011】
【表1】
【0012】
この結果は、本ペプチドがGH放出をほとんどゼロの濃度まで、そして、溶媒対照より非常に低い濃度まで低下させることによって、グレリンの効果に拮抗することを証明している。
【0013】
実施例2
実施例1と同じ方法によって、下記のテトラデカペプチドを調製した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Arg。
分子量の計算値:1642.7、実測値:1642.7
水への溶解性:0.9mg/ml
HPLC分析による純度:95.0%
【0014】
このペプチドを、上の実施例1に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【0015】
【表2】
【0016】
再び、本発明のペプチドは、GH放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗していることが分かる。
【0017】
実施例3
実施例1と同じ方法によって、下記のペプチドを調製した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe
分子量の計算値:522.4、実測値:522.4
水への溶解性:不溶
HPLC分析による純度:95.6%
【0018】
このペプチドを、上の実施例1に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【0019】
【表3】
【0020】
また再び、本発明のペプチドは、GH放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗している。
(関係のある特許申請の参照)
本出願は、2000年7月13日に出願した仮特許出願登録番号第60/220,178号の利益を主張する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、血中の成長ホルモン濃度を低下させるために哺乳動物に投与することのできる、新しい成長ホルモンアンタゴニストに関する。
【0003】
(背景技術)
グレリンは、ラットおよび人間の異なった細胞タイプにおいて胃中で単離されている27個または28個のアミノ酸が関係したペプチド類に対する名称である(M.コジマら、Nature、402巻、656〜660ページ、1999年; H.ホソダら、J.Biol.Chem.2000年5月8日号)。さらに、グレリンは、セリン残基に結合した必須のオクタノイルエステルを持っていることによって特徴づけられる。グレリンは、動物および人の成長ホルモン(GH)の、効力のある放出因子であることが知られている。
【0004】
これらのペプチドの合成変種がその改良になっているかどうかを確認するために調べ、その研究から本発明を紹介する。
【0005】
(発明の要約)
本発明者は、一般式、Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−A(ここで、Aは−OH、NH2)、Leu−Ser−Pro−Glu−X、または−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Arg−B(ここで、Bは−OHまたはNH2)をもつ新規なペプチドが、おそらくこれらのペプチドがグレリンの効果に拮抗するために、驚くべきことに哺乳動物のGHの血中濃度を上昇させるよりも低下させることを発見した。この理由により、これらのペプチドは、先端巨大症の患者において、または他の腫瘍関連性過剰分泌GHにおいて見出されているような成長ホルモンの高濃度を正常化させる、または、低下させる上で価値がある。
【0006】
(発明の詳細な説明)
即製のペプチド類は、P.ロイド=ウイリアムズ他著“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”(『ペプチドおよび蛋白の合成への化学的アプローチ』)(CRCプレス、ニューヨーク 1997年)に例証されている多くの合成法およびペプチド化学者に周知の類似の手法によって調製することができる。
【0007】
これらのペプチドは、ボーラス注射によって、または緩徐非経口的注入によって、体重1kg当たり約1〜10mgの用量で皮下に水溶液で投与される。また、これらのペプチドは、鼻腔内投与または肺内投与の製剤、あるいはペプチド含有生分解性高分子を含む徐放性製剤によって、あるいは、移植可能な浸透ポンプなどのような当業者に周知の他の方法によって、投与することができる。
【0008】
実施例
以下の例は、これらの新規なペプチドの有効性を例示する。
【0009】
実施例1
固相合成法によって下記のペプチドを合成した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu
分子量の計算値:948.9、実測値:948.9
水への溶解性:0.7mg/ml
HPLC分析による純度:97.8%
【0010】
このペプチドと溶媒対照とグレリンをそれぞれ、10日齢のラットの皮下に300mg/kgの用量で皮下注射し、R.デゲンギら、Life Sciences(生命科学)54巻、1321〜1328ページ(1994年)に記載されているように、15分で血中のGHを測定した。結果は次の通りであった。
【0011】
【表1】
【0012】
この結果は、本ペプチドがGH放出をほとんどゼロの濃度まで、そして、溶媒対照より非常に低い濃度まで低下させることによって、グレリンの効果に拮抗することを証明している。
【0013】
実施例2
実施例1と同じ方法によって、下記のテトラデカペプチドを調製した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Arg。
分子量の計算値:1642.7、実測値:1642.7
水への溶解性:0.9mg/ml
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【0014】
このペプチドを、上の実施例1に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【0015】
【表2】
【0016】
再び、本発明のペプチドは、GH放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗していることが分かる。
【0017】
実施例3
実施例1と同じ方法によって、下記のペプチドを調製した:
Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe
分子量の計算値:522.4、実測値:522.4
水への溶解性:不溶
HPLC分析による純度:95.6%
【0018】
このペプチドを、上の実施例1に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【0019】
【表3】
【0020】
また再び、本発明のペプチドは、GH放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗している。
Claims (18)
- Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−A(ここで、Aは−OH、NH2)、Leu−Ser−Pro−Glu−B、または−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Arg−B(ここで、Bは−OH、またはNH2)なる式を有するグレリンアンタゴニストペプチドであって、哺乳動物に投与したときにグレリンの効果に拮抗するペプチド。
- Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Gluである請求項1記載のペプチド。
- Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Argである請求項1記載のペプチド。
- Gly−Ser−Ser(オクタノイル)−Pheである請求項1記載のペプチド。
- 薬剤学的に採択し得る塩の形態をした請求項1記載のペプチドを含む薬剤組成物。
- さらに担体を含む請求項5記載の組成物。
- 非経口投与のための徐放性の製剤またはデバイスの形態をした請求項5記載の組成物。
- 薬剤学的に採択し得る鼻腔内投与の製剤の形態をした請求項5記載のペプチド。
- 薬剤学的に採択し得る吸入製剤の形態をした請求項5記載のペプチド。
- 請求項1記載のペプチドの少なくとも1種の有効量を、成長ホルモン濃度を正常化する処置が必要な哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の上昇した成長ホルモン濃度を正常化する方法。
- ペプチドはGly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Gluである請求項10記載の方法。
- ペプチドはGly−Ser−Ser(オクタノイル)−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−Ala−Lys−Leu−Gln−Pro−Argである請求項11記載の方法。
- ペプチドはGly−Ser−Ser(オクタノイル)−Pheである請求項12記載の方法。
- ペプチドを徐放性製剤として、または非経口投与のために使用されるデバイスを通して投与する請求項10記載の方法。
- ペプチドを薬剤学的に採択し得る鼻腔内投与の製剤として投与する請求項10記載の方法。
- ペプチドを薬剤学的に採択し得る吸入製剤で投与する請求項10記載の方法。
- ペプチドを哺乳動物の体重1kgに対して約1〜10mgの用量で投与する請求項10記載の方法。
- ペプチドを先端巨大症である哺乳動物に投与する請求項10記載の方法。
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