CN107207483B - α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂 - Google Patents

α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种能够调整β‑氨基‑β‑羧基粘康酸‑ε‑半醛脱羧酶(ACMSD)活性的化合物，所述化合物可用于预防和/或治疗与NAD+生物合成缺陷相关的疾病或病症，例如代谢紊乱，神经变性疾病，慢性炎症疾病，肾病和衰老相关病症。本申请还公开了包括所述化合物的药物组合物以及所述化合物用作药物的应用。

Description

α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
相关申请
本申请要求2014年8月29日提交的美国临时申请号为62/043,853的权益和 优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及能够调节α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)活性的化 合物。本公开的化合物可以应用于预防和/或治疗与NAD+生物合成缺陷相关的疾 病和病症，例如：代谢紊乱、神经退行性疾病、慢性炎症疾病、肾病，以及与衰 老相关的疾病的方法中。
背景技术
ACMSD是色氨酸代谢的关键酶，并调节源于色氨酸的NAD+生物合成。 ACMSD是一种参与吡啶甲酸(PA)、喹啉酸(QA)和NAD体内平衡的锌依赖 性酰胺水解酶。ACMSD位于通过色氨酸生物合成NAD+途径的分支点，并决定 氨基酸的最终命运，即，转化为PA，通过柠檬酸循环完全氧化，或通过QA合 成转化为NAD+。
ACMSD已从肝脏、肾脏和人类的大脑组织中提纯。ACMSD基因转录的差 异剪接形成ACMSD1和ACMSD2两种同源异构体，但是只有ACMSD1具有酶 活性。ACMSD1介导ACMS(α-氨基-ω-羧基粘康酸半醛)参与乙酰辅酶A途径， 当ACMSD1被抑制，则ACMS非酶转化为喹啉酸(QA)，导致NAD+的形成和 细胞内NAD+水平的提高。
NAD+水平升高已被证明可以保护小鼠免于神经元变性、改善小鼠肌肉功能 和氧化代谢，并延长蠕虫的寿命。同时，NAD+水平下降与一系列病理生理状态 有关，包括2型糖尿病(T2D)、高血脂症(胆固醇和TAGs升高)、线粒体疾 病、中性粒细胞减少症、癌症和肾脏疾病。
因此抑制ACMSD是一种提高NAD+水平以及改进与NAD+生物合成缺陷相 关的疾病的病理生理学的新方法。
发明内容
本公开的实施方案的一个目的是提供能够调节α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱 羧酶(ACMSD)活性的新型系列的化合物，所述化合物对于预防和/或治疗与 NAD+生物合成缺陷相关的疾病和病症，例如：代谢紊乱、神经退行性疾病、慢 性炎症疾病、肾脏疾病，以及与衰老相关的疾病有用。
本文所定义的式(I)的化合物，可以用于治疗ACMSD起作用的疾病或病症。 本公开特征在于治疗与ACMSD功能障碍或与NAD+生物合成异常相关的疾病或 病症的方法，其通过向患有或易于发展为与ACMSD功能障碍相关的疾病或病症 的受试者施用治疗有效量的一种或多种化合物，这种化合物通过抑制ACMSD1 提高细胞内的NAD+，其用量足以激活去乙酰化酶(SIRTs)和SIRTs的下游靶标， 例如PGC-1α、FoxO1和/或超氧化物歧化酶(SOD)。本公开的方法通过抑制 ACMSD可以用于治疗ACMSD依赖性疾病。抑制ACMSD可提供一种预防和治疗代谢紊乱、神经退行性疾病、慢性炎性疾病、肾病、与衰老相关的疾病和其它 ACMSD依赖性疾病，或以NAD+合成缺陷为特征的疾病的新方法。
因此，本公开的第一方面涉及由式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001283197340000021
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中，
X为O、OH或Cl；
L为–(CH2)mCH2CH2-、–(CH2)mY(CH2)p-、-(CH2)mC(O)(CH2)p-、 -(CH2)mC(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-或-(CH2)mNR2C(O)(CH2)p；
Y为O、N或S(O)q；
R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被Ra和Rb取代，并且任 选地被一个或多个Re取代；
R2为H或C1-C6烷基；
Ra和Rb中的一个为氢另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx、或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
Rf为H或不存在；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个m和p独立为0、1或2，其中m+p<3；
q为0、1或2；
r为0或1；以及
虚线是任选的双键；
条件是当X为O，L为–SCH2-且Rd为任选的取代的苯基时，Rc不为氢或–CN， 当X为O，L为–SCH2-且Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基，以及当X为O，L 为–SCH2-且Rd为2-呋喃基时，Rc不为–CN。
本公开的第二方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂中的至少一种。
本公开的第三方面涉及一种治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，其包括向患有或易于发展为与 ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)的化合物。
本公开的第四方面涉及一种预防与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，其包括向患有或易于发展为与 ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)的化合物。
本公开的第五方面涉及一种降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症风险的方法，其包括向患有或易于发展 为与ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种 式(I)的化合物。
本公开的第六方面涉及一种治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症的方法，其包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相关 的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物。
本公开的第七方面涉及一种预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症的方法，其包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相关 的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物。
本公开的第八方面涉及一种降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症风险的方法，其包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降 相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物。
本公开的第九方面涉及一种治疗与线粒体功能障碍相关的病症的方法，其包 括向患有或易于发展为代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的 化合物来增加细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。
本公开的第十方面涉及一种促进氧化代谢的方法，包括向患有或易于发展为 代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物来增加细胞内烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。
本公开的第十一方面涉及一种用于制备治疗由ACMSD介导的疾病或病症的 药物的方法，其中所述药物包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本公开的第十二方面涉及一种在治疗由ACMSD介导的疾病或病症的方法中 使用的药物组合物，其中所述药物包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本公开的第十三方面涉及一种治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用 治疗有效量的具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000041
Figure BDA0001283197340000051
或其药学上可接受的盐。
本公开的第十四方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用 于治疗、预防或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍 相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的第十五方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用 于治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下降相关的疾病或 病症的风险的药物中的应用。
本公开的第十六方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用 于治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的病症的风险的药物中的应用。
本公开的第十七方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 促进氧化代谢的药物中的应用。
本公开的第十八方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用 于治疗、预防或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍 相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的第十九方面涉及用作治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)水平下降相关的疾病或病症的风险的药物的式(I)的化合物，或其药 学上可接受的盐。
本公开的第二十方面涉及用作治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的病 症的风险的药物的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本公开的第二十一方面涉及用于治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下降相关的疾病或病症的风险的式(I)的化合物，或其药学上可 接受的盐。
本公开的第二十二方面涉及用于治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的 病症的风险的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本公开的第二十三方面涉及用于促进氧化代谢的式(I)的化合物，或其药学 上可接受的盐。
本公开的第二十四方面涉及一种在制备用于治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε- 半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中所使用的具有下式 之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000061
Figure BDA0001283197340000071
Figure BDA0001283197340000081
或其药学上可接受的盐。
本公开的第二十五方面涉及一种用作治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱 羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物的具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000082
Figure BDA0001283197340000091
或其药学上可接受的盐。
本公开的第二十六方面涉及一种用于治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱 羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症中的具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000092
Figure BDA0001283197340000101
Figure BDA0001283197340000111
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，所述ACMSD介导化合物可以单独或与其它化合物联合施用， 包括其它的ACMSD介导化合物或其它治疗剂。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学用语具有与本公开所属领域的普 通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上 下文另有明确规定。尽管类似于或等同于本文所述的那些方法和材料可以用于本 公开的实践和试验中，但下面仍描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版 物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用并入本文。本文引用的参考文献不 认为是所要求保护的本公开的现有技术。在冲突的情况下，本说明书，包括定义， 将受到限制。此外，所述材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。
根据下面的详细说明和权利要求书，本公开的其它特征和优点将变得显而易 见。
附图说明
图1是通过LC-MS/MS测量的用化合物4处理的人原代肝细胞中的NAD+水 平图。
图2是通过LC-MS/MS测量的用不同浓度的化合物17处理24小时的小鼠原 代肝细胞中NAD+水平图。数据表明用化合物17处理后小鼠原代肝细胞中NAD+水平升高。
图3是用不同浓度的化合物1和作为对照的单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯 (MEHP)处理的人原代肝细胞中NAD+含量图。
图4A是通过RT-qPCR测定的用化合物1处理24小时的AML-12细胞中 Acmsd、Sod-1和Sod-2的基因表达图。图4B是通过RT-qPCR测定的用化合物1 处理24小时的Hepa-1.6细胞中的Sod-1和Sod-2的基因表达图。图4C是通过 RT-qPCR测定的用化合物17处理24小时的原代鼠肝细胞中Acmsd、Sod-1、 Sod-2和Pgc1a的基因表达图。条线图表示平均值±SEM，***p≤0.005
图5A是用化合物1处理24小时的AML-12细胞中SOD2活性变化图。图 5B是用化合物17处理24小时的AML-12细胞中SOD2活性变化图。图5C是用 化合物17处理24小时的原代小鼠肝细胞中SOD2活性变化图。
图6A是显示化合物1对FoxO1磷酸化水平的影响的凝胶电泳图。图6B是 显示化合物17对FoxO1磷酸化水平的影响的凝胶电泳图。
图7A是通过对秀丽隐杆线虫(C.elegans)中的acmsd-1基因RNAi沉默在成年 期第二天的N2野生型蠕虫中测量的mRNA水平下的acsmd-1和sod-3表达的变 化图。图7B是在成年期第3天的N2蠕虫中蛋白质水平的sod-3表达的诱导图， 其通过对秀丽隐杆线虫(C.elegans)中的acmsd-1基因RNAi沉默后使用sod-3绿色 荧光蛋白报告株进行定量。图7C是通过在秀丽隐杆线虫中加入特异性RNAi在 acmsd-1下调时显示蠕虫的存活率图。图7C是acmsd-1的下调改善了以SIR-2.1 和daf-16依赖方式存在的蠕虫的存活率。图7D显示了当暴露于百草枯诱导的氧 化应激时，acmsd-1的下调提高了蠕虫的抗逆性的图。图7E是显示百草枯诱导的 氧化应激条件下供给acmsd-1 RNAi的蠕虫随时间的迁移率图。如图7C-7E所示，acmsd-1的下调表达改善了百草枯诱导的氧化应激下蠕虫的存活率和适应 性。图7F是显示在不同发育阶段暴露于acmsd-1 RNAi时百草枯诱导的应激条件 下蠕虫的存活率的图。图7F表明百草枯条件下蠕虫存活率的改善与暴露于 acmsd-1 RNAi的蠕虫的发育阶段无关。图7G是显示基于acmsd-1下调与通过 喂食秀丽隐杆线虫中的特异性RNAi而下调的daf-16相结合的百草枯诱导的应激 条件下的蠕虫存活率的图。图7G显示，在百草枯诱导的氧化应激条件下， acmsd-1下调对蠕虫存活率的提高是依赖于daf-16的。
图8A是当用不同浓度的化合物18与顺铂联合治疗时，MDCK细胞中由顺 铂诱导的半胱天冬酶3/7活力变化的曲线图。8B是在加入顺铂之前一小时用不同 浓度的化合物18处理时，MDCK细胞中顺铂诱导的半胱天冬酶3/7活力变化的 曲线图。
具体实施方式
式(I)的化合物
本公开涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0001283197340000121
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中，
X为O、OH或Cl；
L为–(CH2)mCH2CH2-、–(CH2)mY(CH2)p-、-(CH2)mC(O)(CH2)p-、 -(CH2)mC(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-或-(CH2)mNR2C(O)(CH2)p；
Y为O、N或S(O)q；
R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被Ra和Rb取代，并且任 选地被一个或多个Re取代；
R2为H或C1-C6烷基；
Ra和Rb中的一个为氢另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx、或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
Rf为H或不存在；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个m和p独立为0、1或2、其中m+p<3；
q为0、1或2；
r为0或1；以及
虚线是任选的双键；
条件是当X为O，L为–SCH2-且Rd为任选的取代的苯基时Rc不为氢或–CN， 当X为O，L为–SCH2-且Rd为甲基时Rc不为C1-C6烷基，以及当L为–SCH2-且 Rd为2-呋喃基时Rc不为–CN。
在式(I)的一些实施方式中，X为O、OH或Cl，在有些实施方式中，X为 O，在有些实施方式中，X为OH，在有些实施方式中，X为Cl。
在式(I)的一些实施方式中，L为–(CH2)mCH2CH2-、–(CH2)mY(CH2)p-、 -(CH2)mC(O)(CH2)p-、-(CH2)mC(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-或 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p。在有些实施方式中，L为–CH2CH2-、–CH2CH2CH2-、 –SCH2-、–SCH2CH2-、–CH2S-、–CH2SCH2-、–CH2CH2S-、–S(O)CH2-、–S(O)CH2CH2-、 –CH2S(O)-、–CH2S(O)CH2-、–CH2CH2S(O)-、–S(O)2CH2-、–S(O)2CH2CH2-、 –CH2S(O)2-、–CH2S(O)2CH2-、–CH2CH2S(O)2-、–OCH2-、–OCH2CH2-、–CH2O-、 –CH2OCH2-、–CH2CH2O-、–NR2CH2-、–CH2NR2-、-CH2NR2CH2-、-CH2CH2NR2-、 –NR2CH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)O-、-C(O)OCH2-、-CH2C(O)O-、 -C(O)NR2-、-C(O)NR2CH2-、-NR2C(O)、-NR2C(O)CH2或-CH2NR2C(O)。在有些 实施方式中，L为–CH2CH2-、–CH2CH2CH2-、–SCH2-、–SCH2CH2-、–S(O)CH2-、 –S(O)CH2CH2-、–S(O)2CH2-、–S(O)2CH2CH2-、–OCH2-、–OCH2CH2-、–NR2CH2-、 –NR2CH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)O-、-C(O)OCH2-、-CH2C(O)O-、 -C(O)NR2-、-C(O)NR2CH2-、-NR2C(O)或–NR2C(O)CH2。在有些实施方式中，L 为-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-NR2CH2-、-CH2NR2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-或-S(O)2CH2-。
在式(I)的一些实施方式中，R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基被Ra和Rb取代，并且任选地被一个或多个Re取代。在有些实施方式中， R1是被Ra和Rb取代的C6-C10芳基，并且任选地被一个或多个Re取代。在有些实 施方式中，R1是被Ra和Rb取代的杂芳基，并且任选地被一个或多个Re取代。还 有些实施方式中，R1是被Ra和Rb取代的苯基，并且任选地被一个或多个Re取代。
在式(I)的一些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四 唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Ra为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。
在式(I)的一些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四 唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Rb为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。还有些实施方式中，Rb为氢。
在式(I)的一些实施方式中，Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、 –CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代 烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、 –ORx或C1-C6烷基。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C3烷基。 在有些实施方式中，Rc为H、–CN或卤素。在有些实施方式中，Rc为–CN或卤 素。
在式(I)的一些实施方式中，Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任 选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的5-或6-元碳环。在有些实施方式中，Rd为 甲基、任选的环己基、任选的取代的吡啶基、任选的取代的噻唑基、任选的取代 的苯基或任选的取代的噻吩基。在有些实施方式中，Rd为甲基、环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯 基或噻吩基，其各自任选的被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基中的一个或多个取 代基取代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基， 其各自任选的被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代。在有些实施方式中， Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其中各自任选的被一个或多个卤 素取代。在另一些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。 在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯 基或噻吩基。
在式(I)的一些实施方式中，每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN。在有些实施方式中， 为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、-ORy、C1-C4卤代烷基、-NHRz、 -OH或–CN。
在式(I)的一些实施方式中，Rf为H或不存在。在有些实施方式中，Rf为 H。在有些实施方式中，当其所连接的N形成双键时，Rf不存在。
在式(I)的一些实施方式中，Rx为氢或C1-C6烷基。在有些实施方式中，Rx为氢或C1-C3烷基。还有些实施方式中，Rx为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在式(I)的一些实施方式中，Ry独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。 在有些实施方式中，Ry为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(I)的一些实施方式中，Rz各自独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷 基。在有些实施方式中，Rz为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(I)的一些实施方式中，m为0、1或2。在有些实施方式中，m为0。 在有些实施方式中，m为1。还有些实施方式中，m为2。
在式(I)的一些实施方式中，p为0、1或2。在有些实施方式中，p为0。 在有些实施方式中，p为1。还有些实施方式中，p为2。
在式(I)的一些实施方式中，m+p<3；
在式(I)的一些实施方式中，q为0、1或2。在有些实施方式中，q为0。 在有些实施方式中，q为1。在有些实施方式中，q为2。
在式(I)的一些实施方式中，r为0或1。在有些实施方式中，r为0。在有 些实施方式中，r为1。
在式(I)的一些实施方式中，虚线为单键。在有些实施方式中，虚线为双键。
在式(I)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、 CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。在有些实施方式中，Rb为氢Ra为CH2CO2H、四唑 或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(I)的一些实施方式中，Rb为氢，Rc为–CN，Rd为噻吩基，Ra为CH2CO2H、 四唑或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(I)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-Br，Ra为–CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为–CO2H，Rb为H。
在式(I)的一些实施方式中，Rc且卤素，Ra为四唑，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为-Br，Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为四唑， Rb为H。
在式(I)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有些 实施方式中，Rc为-Br，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在另一些实施方式中，Rc为-Cl， Ra为–CH2CO2H，Rb为H。
在式(I)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-Br，Ra为(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在 另一些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。
在式(I)的一些实施方式中，Rc为-CN，Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为-CN，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN， Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-CN，Ra为(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。
在式(I)的一些实施方式中，Rc不为氢或–CN且X为O，L为–SCH2-以及 Rd为任选取代的苯基。在有些实施方式中，Rc不为C1-C6烷基且X为O，L为–SCH2- 以及Rd为甲基。在有些实施方式中，Rc不为–CN且X为O，L为–SCH2-以及Rd为2-呋喃基。
在式(I)的一些实施方式中，当X为O，L为–SCH2-且Rd为任选的苯基时 Rc不为氢或–CN。
在式(I)的一些实施方式中，当X为O，L为–SCH2-且Rd为甲基时，Rc不 为C1-C6烷基。
在式(I)的一些实施方式中，当X为O，L为–SCH2-且Rd为2-呋喃基时Rc不为–CN。
在一个实施方式中，式(I)的化合物如式(Ia)所示：
Figure BDA0001283197340000171
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
L为–(CH2)mCH2CH2-、–(CH2)mY(CH2)p-、-(CH2)mC(O)(CH2)p-、 -(CH2)mC(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-或-(CH2)mNR2C(O)(CH2)p；
Y为O、N或S(O)q；
R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被Ra和Rb取代，并且任 选地被一个或多个Re取代；
R2为H或C1-C6烷基；
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、--(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个m和p独立为0、1或2，其中m+p<3；
q为0、1或2；以及
r为0或1；
条件是当L为–SCH2-且Rd为任选的取代的苯基时，Rc不为氢或–CN，当L 为–SCH2-且Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基，以及当L为–SCH2-和Rd为2-呋喃 基时，Rc不为–CN。
在式(Ia)的一些实施方式中，
L为-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-NR2CH2-、-CH2NR2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-或-S(O)2CH2-；
Y为O、N或S(O)q；
R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被Ra和Rb取代，并且任 选的被一个或多个Re取代；
R2为H或C1-C6烷基；
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 (-(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个m和p独立为0、1或2，其中m+p<3；
q为0、1或2；以及
r为0或1；
条件是当L为–SCH2-且Rd为任选的取代的苯基时，Rc不为–CN，当L为 –SCH2-且Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基，以及当L为–SCH2-且Rd为2-呋喃基 时，Rc不为–CN。
在式(Ia)的一些实施方式中，L为–(CH2)mCH2CH2-、–(CH2)mY(CH2)p-、 -(CH2)mC(O)(CH2)p-、-(CH2)mC(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-或 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p-。在有些实施方式中，L为–CH2CH2-、–CH2CH2CH2-,、 –SCH2-、–SCH2CH2-、–CH2S-、–CH2SCH2-、–CH2CH2S-、–S(O)CH2-、–S(O)CH2CH2-、 –CH2S(O)-、–CH2S(O)CH2-、–CH2CH2S(O)-、–S(O)2CH2-、–S(O)2CH2CH2-、 –CH2S(O)2-、–CH2S(O)2CH2-、–CH2CH2S(O)2-、–OCH2-、–OCH2CH2-、–CH2O-、 –CH2OCH2-、–CH2CH2O-、–NR2CH2-、–CH2NR2-、-CH2NR2CH2-、-CH2CH2NR2-、 –NR2CH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)O-、-C(O)OCH2-、-CH2C(O)O-、 -C(O)NR2-、-C(O)NR2CH2-、-NR2C(O)、-NR2C(O)CH2或-CH2NR2C(O)。在有些 实施方式中，L为–CH2CH2-、–CH2CH2CH2-、–SCH2-、–SCH2CH2-、–S(O)CH2-、 –S(O)CH2CH2-、–S(O)2CH2-、–S(O)2CH2CH2-、–OCH2-、–OCH2CH2-、–NR2CH2-、 –NR2CH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)O-、-C(O)OCH2-、-CH2C(O)O-、 -C(O)NR2-、-C(O)NR2CH2-、-NR2C(O)或–NR2C(O)CH2。在有些实施方式中，L 为-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-NR2CH2-、-CH2NR2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-或-S(O)2CH2-。
在式(Ia)的一些实施方式中，R1为C6-C10芳基或杂芳基，其中所述芳基或 杂芳基被Ra和Rb取代，并且任选的被一个或多个Re取代。在有些实施方式中， R1为被Ra和Rb取代的C6-C10芳基，并且任选的被一个或多个Re取代。在有些实 施方式中，R1为被Ra和Rb取代的杂芳基，并且任选的被一个或多个Re取代。还 有些实施方式中，R1为被Ra和Rb取代的苯基，并且任选的被一个或多个Re取代。
在式(Ia)的一些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Ra为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Rb为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。还有些实施方式中，Rb为氢。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、 –CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代 烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、 –ORx或C1-C6烷基。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C3烷基。 在有些实施方式中，Rc为H、–CN或卤素。在有些实施方式中，Rc为–CN或卤 素。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基， 任选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的取代的5-或6-元碳环。在有些实施方式中， Rd为甲基、任选的环己基、任选的取代的吡啶基、任选的取代的噻唑基、任选的 取代的苯基或任选的取代的噻吩基。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基，其各自任选的被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN或氨基中一个 或多个取代基取代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或 噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代。在有些实施 方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其中各自任选的被一个 或多个卤素取代。在有些实施方式中，Rd为甲基、环己基、吡啶基、噻唑基、苯 基或噻吩基。还有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。 在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯 基或噻吩基。
在式(Ia)的一些实施方式中，每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN。在有些实施方式中， 为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、-ORy、C1-C4卤代烷基、-NHRz、 -OH或–CN。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rx为氢或C1-C6烷基。在有些实施方式中， Rx为氢或C1-C3烷基。在又一些实施方式中，Rx为氢、甲基、乙基、正丙基或异 丙基。
在式(Ia)的一些实施方式中，Ry独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。 在有些实施方式中，Ry为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(Ia)的一些实施方式中，每个Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷 基。在有些实施方式中，Rz为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(Ia)的一些实施方式中，m为0、1或2。在有些实施方式中，m为0。 在有些实施方式中，m为1。还有些实施方式中，m为2。
在式(Ia)的一些实施方式中，p为0、1或2。在有些实施方式中，p为0。 在有些实施方式中，p为1。还有些实施方式中，p为2。
在式(Ia)的一些实施方式中，q为0、1或2。在有些实施方式中，q为0。 在有些实施方式中，q为1。在有些实施方式中，q为2。
在式(Ia)的一些实施方式中，r为0或1。在有些实施方式中，r为0。在有 些实施方式中，r为1。
在式(Ia)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、 CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。在有些实施方式中，Rb为氢，Ra为CH2CO2H、四 唑或(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rb为氢，Rc为–CN，Rd为噻吩基，Ra为CH2CO2H、 四唑或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为卤素、Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-Br，Ra为–CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为–CO2H，Rb为H。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为四唑，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为–Br，Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为四唑， Rb为H。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有 些实施方式中，Rc为–Br，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为 -Cl，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为–Br，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在 有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc为-CN，Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-CN，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN， Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-CN，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。
在式(Ia)的一些实施方式中，Rc不为氢或-CN，L为–SCH2-，Rd为任选的 取代的苯基。在有些实施方式中，Rc不为C1-C6烷基，L为–SCH2-，Rd为甲基。 在有些实施方式中，Rc不为–CN，L为–SCH2-，Rd为2-呋喃基。
在式(Ia)的一些实施方式中，当L为–SCH2-且Rd为任选的取代的苯基时， Rc不为氢或-CN。
在式(Ia)的一些实施方式中，当L为–SCH2-且Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基。
在式(Ia)的一些实施方式中，当L为–SCH2-且Rd为2-呋喃基时，Rc不为–CN。
在另一个实施方式中，式(I)的化合物如式(Ib)所示：
Figure BDA0001283197340000221
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ra和Rb中的一个为氢另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 (-(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
n为0、1、2或3；
条件是当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为氢或–CN，当Rd为甲基时Rc不 为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时Rc不为–CN。
在式(Ib)的一些实施方式中，
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、--(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
条件是当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为氢或–CN，当Rd为甲基时Rc不 为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时Rc不为–CN。
在式(Ib)的一些实施方式中，
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮；
Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C6烷基；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；以及
Rx为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
n为0、1、2或3；
条件是当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为–CN，当Rd为甲基时Rc不为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时Rc不为–CN。
在式(Ib)的一些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Ra为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Rb为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。还有些实施方式中，Rb为氢。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、 –CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代 烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为氢、–CN、 –ORx或C1-C6烷基。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C3烷基。 在有些实施方式中，Rc为H、–CN或卤素。在有些实施方式中，Rc为–CN或卤 素。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、 任选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的取代的5-或6-元碳环。在有些实施方式中， Rd为甲基、任选的环己基、任选的取代的吡啶基、任选的取代的噻唑基、任选的 取代的苯基或任选的取代的噻吩基。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN或氨基中一个 或多个取代基取代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或 噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代。在有些实施 方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其各自任选的被一个或 多个卤素取代。在有些实施方式中，Rd为甲基、环己基、吡啶基、噻唑基、苯基 或噻吩基。还有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。 在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯 基或噻吩基。
在式(Ib)的一些实施方式中，每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN。在有些实施方式中， 为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、-ORy、C1-C4卤代烷基、-NHRz、 -OH或–CN。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rx为氢或C1-C6烷基。在有些实施方式中， Rx为氢或C1-C3烷基。还有些实施方式中，Rx为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙 基。
在式(Ib)的一些实施方式中，Ry独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。 在有些实施方式中，Ry为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(Ib)的一些实施方式中，每个Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代 烷基。在有些实施方式中，Rz为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(Ib)的一些实施方式中，n为0、1、2或3。在有些实施方式中，n为 0或1。还有些实施方式中，n为0。
在式(Ib)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、 CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。在有些实施方式中，Rb为氢，Ra为CH2CO2H、四 唑或(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rb为氢，Rc为–CN，Rd为噻吩基，Ra为CH2CO2H、 四唑或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为卤素、Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-Br，Ra为–CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl,，Ra为–CO2H，Rb为H。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为卤素、Ra为四唑，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为-Br，Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为四唑， Rb为H。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有 些实施方式中，Rc为–Br，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为 -Cl，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为–Br，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在 有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc为-CN，Ra为-CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-CN，Ra为-CH2CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN,， Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-CN，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。
在式(Ib)的一些实施方式中，Rc不为氢或-CN，Rd为任选的取代的苯基。 在有些实施方式中，Rc不为C1-C6烷基，Rd为甲基。在有些实施方式中，Rc不为 –CN且Rd为2-呋喃基。
在式(Ib)的一些实施方式中，当Rd为任选的取代的苯基时，Rc不为氢或-CN。
在式(Ib)的一些实施方式中，当Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基。
在式(Ib)的一些实施方式中，当Rd为2-呋喃基时，Rc不为–CN。
在另一个实施方式中，式(I)的化合物如式(II)所示：
Figure BDA0001283197340000261
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rc为卤素、-CN、-ORx或C1-C6烷基；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；以及
Rx为氢或C1-C6烷基；
条件是当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为-CN，当Rd为甲基时Rc不为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时Rc不为-CN。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素、-CN、-ORx或C1-C6烷基；Rd为 甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的取 代的5-或6-元碳环；Rx为氢或C1-C6烷基；但是当Rd为甲基时，Rc不为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时，Rc不为–CN。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C6烷基。在有 些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C3烷基。还有些实施方式中，Rc为–CN或卤素。
在式(II)的一些实施方式中，Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、 任选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的取代的5-或6-元碳环。在有些实施方式中， Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、 C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、 CN或氨基中一个或多个取代基取代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个取代基取 代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其各自任选的被一个或多个卤素取代。还有些实施方式中，Rd为甲基、环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基。
在式(II)的一些实施方式中，Rb为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑 酮。在有些实施方式中，Rb为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4-恶二唑-5(4H)- 酮。还有些实施方式中，Rb为氢。
在式(II)的一些实施方式中，Ra为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑 酮。在另外一些实施方式中，Ra为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4-恶二唑-5(4H)- 酮。
在式(II)的一些实施方式中，每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN。
在式(II)的一些实施方式中，每个Ry独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷 基。
在式(II)的一些实施方式中，每个Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷 基。
在式(II)的一些实施方式中，n为0、1、2或3。在有些实施方式中，n为 0或1。还有些实施方式中，n为0。
在式(II)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为氢另一个为CO2Rx、 CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。在有些实施方式中，Rb为氢，Ra为CH2CO2H、四 唑或(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)。
在式(II)的一些实施方式中，Rb为氢，Rc为–CN，Rd为噻吩基，Ra为CH2CO2H、 四唑或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-Br，Ra为–CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为–CO2H，Rb为H。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为四唑，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为–Br，Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为四唑， Rb为H。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有 些实施方式中，Rc为–Br，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为 -Cl，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为–Br，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。在 有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。
在式(II)的一些实施方式中，Rc为-CN、Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-CN，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN， Ra为四唑，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。
在另一个实施方式中，式(I)的化合物如式(III)所示：
Figure BDA0001283197340000281
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
n为0、1、2或3。
在式(III)的一些实施方式中，
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、 -(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 (-(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基；
Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；
每个Rx在每次出现时独立为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN。
在式(III)的一些实施方式中，
Ra和Rb中的一个为氢另一个为CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。
Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C6烷基；
Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、任选的取代的5-或6-元杂芳基或 任选的取代的5-或6-元碳环；以及
Rx为氢或C1-C6烷基；
每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤 代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
n为0、1、2或3。
条件是当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为氢或–CN，当Rd为2-呋喃基时 Rc不为–CN。
在式(III)的一些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Ra为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Ra为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。
在式(III)的一些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑、-(CH2)r恶二唑酮、-(CH2)r四唑酮、-(CH2)r噻二唑醇、-(CH2)r异恶唑-3-醇、 -(CH2)rP(O)(OH)ORx、-(CH2)rS(O)2OH、-(CH2)rC(O)NHCN或-(CH2)rC(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、四唑、-(CH2)四唑、 恶二唑酮、-(CH2)恶二唑酮、四唑酮、-(CH2)四唑酮、噻二唑醇、-(CH2)噻二唑醇、 异恶唑-3-醇、-(CH2)异恶唑-3-醇、-P(O)(OH)ORx、-(CH2)P(O)(OH)ORx、-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN、-(CH2)C(O)NHCN、-C(O)NHS(O)2烷基或 -(CH2)C(O)NHS(O)2烷基。在有些实施方式中，Rb为氢、CO2Rx、CH2CO2Rx、四 唑或恶二唑酮。还有些实施方式中，Rb为氢、CO2H、CH2CO2H、四唑或1,2,4- 恶二唑-5(4H)-酮。还有些实施方式中，Rb为氢。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、 –CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为C1-C6烷基、C1-C6卤代 烷基、卤素、–CN、–ORx、-CO2Rx或NO2。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、 –ORx或C1-C6烷基。在有些实施方式中，Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C3烷基。 在有些实施方式中，Rc为H、–CN或卤素。还有些实施方式中，Rc为–CN或卤 素。
在式(III)的一些实施方式中，Rd为甲基、任选的取代的5-至10-元芳基、 任选的取代的5-或6-元杂芳基或任选的取代的5-或6-元碳环。在有些实施方式中， Rd为甲基、任选的环己基、任选的取代的吡啶基、任选的取代的噻唑基、任选的 取代的苯基或任选的取代的噻吩基。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、 噻唑基、苯基或噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN或氨基中一个 或多个取代基取代。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或 噻吩基，其各自独立任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代。在有些实施 方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基，其各自任选的被一个或 多个卤素取代。在有些实施方式中，Rd为甲基、环己基、吡啶基、噻唑基、苯基 或噻吩基。在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。 在有些实施方式中，Rd为环己基、吡啶基、噻唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯 基或噻吩基。
在式(III)的一些实施方式中，每个Re独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORy、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN。在有些实施方式中， C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、-ORy、C1-C4卤代烷基、-NHRz、-OH 或–CN。
在式(III)的一些实施方式中，Rx为氢或C1-C6烷基。在有些实施方式中， Rx为氢或C1-C3烷基。还有些实施方式中，Rx为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙 基。
在式(III)的一些实施方式中，Ry独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。 在有些实施方式中，Ry为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(III)的一些实施方式中，每个Rz独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代 烷基。在有些实施方式中，Rz为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在式(III)的一些实施方式中，n为0、1、2或3。在有些实施方式中，n为 0或1。在有些实施方式中，n为0。
在式(III)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、 CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮。在有些实施方式中，Rb为氢，Ra为CH2CO2H、四 唑或(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)。
在式(III)的一些实施方式中，Rb为氢，Rc为–CN，Rd为噻吩基，Ra为CH2CO2H、 四唑或(1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮)。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为卤素、Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-Br，Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-Cl,，Ra为–CO2H，Rb为H。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为四唑，Rb为H。在有些实施 方式中，Rc为–Br，Ra为四唑，Rb为H。在另外的实施方式中，Rc为-Cl，Ra为四 唑，Rb为H。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为卤素，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有 些实施方式中，Rc为–Br，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在另外的实施方式中，Rc为-Cl，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为卤素、Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。在有些实施方式中，Rc为–Br，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。 在有些实施方式中，Rc为-Cl，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)，Rb为H。
在式(III)的一些实施方式中，Rc为-CN、Ra为–CO2H，Rb为H。在有些实 施方式中，Rc为-CN，Ra为–CH2CO2H，Rb为H。在有些实施方式中，Rc为-CN， Ra为四唑，Rb为H。还有些实施方式中，Rc为-CN，Ra为(1,2,4-异二唑-5(4H)-酮)， Rb为H。
在式(III)的一些实施方式中，当Rd为任选的取代的苯基时Rc不为氢或-CN， 当Rd为甲基时Rc不为C1-C6烷基，以及当Rd为2-呋喃基时，Rc不为–CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra和Rb中的一个为羧酸 或羧酸生物电子等排体。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为-CO2H、-(CH2)CO2H 或-OCH2CO2H。在有些实施方式中，Ra为-CO2CH3、-CO2CH2CH3、 -CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、 -(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为-P(O)(OH)OH、 -(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、 -P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、 -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或 -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为-C(O)NHS(O)2CH3、 -C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为
Figure BDA0001283197340000321
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Ra为
Figure BDA0001283197340000322
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为-CO2H、-(CH2)CO2H 或-OCH2CO2H，在有些实施方式中，Rb为-CO2CH3、-CO2CH2CH3、 -CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、 -(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为-P(O)(OH)OH、 -(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、 -P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、 -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或 -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为-S(O)2OH、 -(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为-C(O)NHS(O)2CH3、 -C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为
Figure BDA0001283197340000331
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的一些实施方式中，Rb为
Figure BDA0001283197340000332
在一些实施方式中，式(I)的化合物是具有下式任一结构的化合物：
Figure BDA0001283197340000333
Figure BDA0001283197340000341
或其药学上可接受的盐。
上述式(I)的化合物在本文中指的是如本文定义的表述“化合物式(I)”或“式 (I)的化合物”等。上述式(Ia)的化合物在本文中通过如本文定义的表述“化合 物式(Ia)”或简单地“式(Ia)的化合物”等来表示。上述式(Ib)化合物在本文 中通过如本文定义的表述“化合物式(Ib)”或简单地“式(Ib)的化合物”等来表示。 上述式(II)的化合物在本文中通过如本文定义的表述“化合物式(II)”或简单地 “式(II)的化合物”等来表示。上述式(III)的化合物在本文中通过如本文定义 的表述“化合物式(III)”或者简单地“式(III)的化合物”等来表示。应当理解， 这样的指代不仅旨在包括上述通式，而且还包括下面讨论的每个实施方案等。还 应当理解，除非另有相反说明，这些指代还包括式(I)，式(Ia)、式(Ib)、 式(II)和式(III)的异构体、异构体混合物、药学上可接受的盐、溶剂合物和 前药。
定义
本文所用的用语“烷基”是指饱和的，直链或支链烃。所述链烃优选包含1-8 个碳原子(C1-8-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基)，特别是1-4个碳原子 (C1-4-烷基)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基。在优选的实 施方案中，“烷基”为C1-4烷基基团，其优选包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，用语“亚烷基”是指相应的双基(-烷基-)。
本文所用的用语“环烷基”或“碳环”是指环状烷基，优选包含3-10个碳原子 (C3-10环烷基或C3-10碳环)，例如3-8个碳原子(C3-8-环烷基或C3-10-碳环)， 优选3-6个碳原子(C3-6-环烷基或C3-10-碳环)，包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基。此外，本文所用的用语“环烷基”还可以包括多环基团， 例如双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚烷基、十氢化萘基和金刚烷基。相应地，用语 “亚环烷基”是指相应的双基(-环烷基-)。烷基和环烷基基团可以任选被1-4个取 代基取代。烷基上的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、卤素、卤代 烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨基甲酰基、氧代和-CN。
本文所用的用语“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃或环状烃， 包括二烯、三烯和多烯。通常，烯基基团包含2至8个碳原子(C2-8-烯基)，例 如2至6个碳原子(C2-6-烯基)，特别是2至4个碳原子(C2-4-烯基)，包含至 少一个双键。烯基基团的实例包括乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基或 1,3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1,3-己二烯基或1,3,5-己三烯基；1-、 2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1,3-辛二烯基，或1,3,5-辛三烯基或1,3,5,7-辛四 烯基或环己烯基。相应地，用语“亚烯基”是指相应的双基(-烯基-)。烯基可以 任选地被1-4个取代基取代。烯基上的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、 炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨基甲酰基、 氧代和-CN。
本文所用的用语“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃，包括二炔、 三炔和多炔。通常，炔基包含2至8个碳原子(C2-8-炔基)，例如2至6个碳原 子(C2-6-炔基)，特别是2至4个碳原子(C2-4-炔基)，包含至少一个三键。优 选的炔基的实例包括乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1,3-丁二炔基； 1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1,3-己二炔基或1,3,5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-辛炔基或1,3-辛二炔基、或1,3,5-辛三炔基或1,3,5,7-辛四炔基。相应地， 用语“亚炔基”是指相应的双基(-炔基-)。炔基可任选被1-4个取代基取代。炔基 上的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、 杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨基甲酰基、氧代和-CN。
本文所用的用语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。因此三卤甲基代表，如 三氟甲基或三氯甲基。优选地，用语“卤”和“卤素”为氟或氯。
本文所用的用语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代一次或多次的烷基。 卤代烷基的实例，包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
本文所用的用语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如前文所定义。
本文所用的用语“羟基烷基”是指被羟基取代一次或多次的烷基(如上文定 义)。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
本文所用的用语“氧基”是指“-O-”基团。
本文所用的用语“氧代”是指“＝O”基团。
本文所用的用语“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)、仲胺((R)2-NH，(R)2≠H)和叔胺((R)3-N，R≠H)。取代的胺指至少一个氢原子被取代基取代的胺。
本文所用的用语“氨基甲酰基”是指“H2N(C＝O)-”基团。
除非另有说明，本文所用的用语“芳基”包括芳烃中除去氢原子形成的碳环芳 香环体系。芳基还包括二环、三环和多环体系。优选的芳基包括苯基、萘基、茚 基、茚满基、芴基、联苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、并环戊二烯基、薁基和 联亚苯基。除非另有说明，优选的“芳基”为苯基、萘基或茚基，特别优选为苯基。 芳基可以任选地被取代。相应的，所述用语“亚芳基”指的是相对应的双基(-芳基 -)。芳基可以任选地被1-4个取代基取代。芳基上的取代基的实例包括但不限于， 烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环、羟基和-CN。
本文所用的用语“杂芳基”指的包含选自O、S和N中一个或多个杂原子的芳 基，优选为1-4个杂原子，更优选为1-3个杂原子。杂芳基还包括二环、三环或 多环基团，其中该基团的至少一个环是芳基，且至少一个环包含选自O、S和N 的杂原子。杂芳基还包括被一个或多个氧代基团取代的环。优选的杂芳基的实例 包括N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、 噻二嗪基、苯并噻吩基、二氢苯并[b]噻吩基、呫吨基、异吲哚基、吖啶基、苯并 异恶唑基、喹啉基、异喹啉基、唑基、氮杂基、二氮杂基、咪唑基、噻唑基、 咔唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 异恶唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌 啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、恶二唑基、噻 二唑醇基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并 恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉 基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮杂吲哚基、 吡唑啉基、1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮和吡唑烷基。部分氢化的衍生物的非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基和1-辛醛。相应地，用语“亚杂芳基”是指相应 的双基(-杂芳基-)。杂芳基可以任选地被1-4个取代基取代。杂芳基上的取代 基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、 芳基、碳环基、羟基和-CN。
本文所用的用语“杂环基”指的是含有选自O、S和N中一个或多个杂原子的 非-芳香族基团，优选为1-4个杂原子，更优选为1-3个杂原子。杂环基还包括二 环、三环或多环非-芳香族基团，且至少有一个环包含选自O、S和N的杂原子。 杂环基还包括被一个或多个氧代基团取代的环。杂环基团的实例为氧杂环丁烷、 吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、氧杂环戊烷基、呋喃基、硫杂环戊烷基、噻吩 基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-恶唑基、1,3-恶唑 基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-恶二唑基、哌啶基、吡啶基、氧杂环己烷基、 2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-噻喃基、哒嗪基、1,2-二嗪基、嘧啶基、1,3-二嗪基、吡嗪基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二恶烷基、1,3-二嗪基、 1,4-恶嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,4-氧硫杂环己烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃 基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、色原、异色满原、4H-色烯基、 1H-异色烯基(IH-isochromenyl)、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤 基、萘啶基、蝶啶基、中氮茚基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基和氮杂-8-二环[3.2.1] 辛烷。相应的，所述用语“亚杂环基”是指相应的双基(-杂环基-)。杂环基团可 以任选地被1-4个取代基取代。杂环基上取代基的例子包括但不限制于，烷基、 烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环、羟基和-CN。
本文所用的用语“N-杂环”是指具有至少一个氮原子并通过氮原子相连的如上 文所定义的杂环基或杂芳基。这种N-杂环的例子为吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯 基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-恶唑基、1,2-噻唑 基、1,3-噻唑基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基等。
异构体
在本说明书中，为了方便起见所述化合物的结构式在一些情况下表示某些异 构体，但是本公开包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构 体、立体异构体、互变异构体等。因此，应当理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III) 的化合物包括对应于式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的所有异构体，包括顺-反异 构体、立体异构体和互变异构体，以及这些化合物的外消旋混合物或其药学上可 接受的盐。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物也包括任意比例的化学 结构式的所有R-和S-异构体，比如，一种异构体富余(即对映体过量或非对映体 过量)和相应的较小比例的其它异构体。另外，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II) 和(III)所示的化合物可能存在多晶型现象。应注意，任何晶形、晶形混合物或 其酸酐或水合物均在本公开的范围内。此外，通过本发明化合物在体内降解产生 的所谓代谢物也在本公开的范围内。
“异构体”是指具有相同的分子式但其原子的键合顺序或原子空间排列不同的 化合物。原子空间排列上不同的异构体叫作“立体异构体”。彼此不是镜像异构的 立体异构体叫作“非对映异构体”，彼此不能叠合的镜像立体异构体称为“对映异构 体”或有时称为旋光异构体。含有等量具有相反手性的对映异构体形式的混合物称 为“外消旋混合物”。
与四个不同的取代基键合的碳原子叫作“手性碳原子”。
手性异构体是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的 化合物可以以单独的非对映异构体或以非对映异构体的混合物形式存在，叫作“非 对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的 绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指手性中心所连接的取代基的空间排列。 手性中心所连接的取代基的命名根据Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog. (Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew. Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al., Experientia1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
非对映异构体，即不能叠合的立体化学异构体，可以通过常规方法如色谱、 蒸馏、结晶或升华分离。光学异构体可以通过常规方法分离外消旋混合物获得， 例如通过用旋光活性酸或碱处理形成非对映异构体盐。合适的酸的实例包括但不 限于酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非 对映异构体的混合物可以通过结晶然后从这些盐中析出光学活性碱进行分离。另 一种分离光学异构体的方法包括使用优选的手性色谱柱以最大化的分离所述对 映异构体。另一种可用的方法包括通过式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III) 的化合物与活化的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应合成共价非对映异构体分子。 合成的非对映异构体可以通过常规方法如色谱法、蒸馏、结晶或升华进行分离，然后水解得到对映异构体纯化合物。同样可以通过使用光学活性起始原料和/或通 过使用手性催化剂获得式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的光学活性化 合物。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。Chiral Separation Techniques,A Practical Approach,2nded.by G.Subramanian,Wiley-VCH,2001给出 了手性分离技术的示例。
“几何异构体”是指双键旋转受阻的非对映异构体。这些构型名称通过前缀顺 和反，或Z和E区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团在分子中 双键的相同或相反方向。
此外，本公开中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阿托异构体(atropicisomers)。“阿托异构体”是一种立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不 同。阿托异构体的存在是由于大基团围绕中心键的旋转障碍而引起的旋转受限。 这种阿托异构体通常以混合物形式存在，然而由于最近色谱分析技术的进步；在 特殊情况下分离两种阿托异构体混合物已经成为可能。
“互变异构体”是平衡存在的两种或多种结构异构体之一，并且容易从一种异 构体形式转变为另一种异构体形式。这种转变导致氢原子发生形式迁移伴随着相 邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中以互变异构组混合物形式存在。在固体 中，通常以一种互变异构体为主。在可能进行互变异构化的溶液中，将达到互变 异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于多个因素，包括温度、溶剂和 pH。通过互变异构化互相转换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，有两种是常见的。在酮-烯醇互变异构 中电子和氢原子同时移动。环链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-CHO)与 同一分子中的羟基(-OH)之一反应而得到葡萄糖中所示的环状(环形)形式。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环(例如在 核酸碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)中的酰胺-亚胺酸互变异构、胺-烯胺 和烯胺-烯胺。应当理解，本公开的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当 理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式均在本公开的保护范围 内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
用语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶型”是指晶体结构，其中化合物(或 其盐或溶剂合物)可以以不同的晶体堆积排列方式结晶，所有这些化合物都具有 相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X射线衍射图谱、红外光谱、熔点、 密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速 率、储存温度和其他因素可能导致一种晶体形式占优势。化合物的晶体多晶型物 可以通过在不同条件下结晶制得。
另外，本公开的化合物，例如，所述化合物的盐，可以与其他溶剂分子一起 以水合或非水合(无水)形式或以溶剂合物形式存在。水合物的非限制性实例包 括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶 剂合物等。
“溶剂合物”是指溶剂加成形式，其包含化学计量或非化学计量量的溶剂。在 结晶固体状态中一些化合物具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶 剂合物。如果溶剂是水则形成的溶剂合物是水合物；如果溶剂是醇则形成的溶剂 合物是醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一分子物质组合而成，其中水 保持H2O的分子状态。
本公开旨在包括本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同原 子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和 氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
在本说明书的所有描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”以及这些词语的 变化形式，例如“含有”和“包括”是指“包括但不限于”，不排除其他部分、添加剂、 成份、整体或步骤。在本说明书的所有描述和权利要求中，除非上下文另有要求， 单数包括复数。特别地，在使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则所述描 述理解为考虑复数以及单数。
本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请，通过引用并入 本文。不承认任何参考文献构成现有技术。此外，不承认任何现有技术构成本领 域的公知常识的一部分。
治疗方法
另一方面，本公开涉及一种治疗α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD)起作用的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效 量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或 其药学上可接受的盐。
本公开又一方面涉及一种治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，包括向患有或易于发展为与 ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的 盐。
又一方面，本公开涉及一种预防与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，包括向患有或易于发展为与 ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的 盐。
又一方面，本公开涉及一种降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症风险的方法，包括向患有或易于发展为 与ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的 盐。
本公开的另一方面涉及一种改善与α-氨基-β-羧基粘康酸
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半醛脱羧酶 (ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症风险的方法，包括向患有或易于发展为 与ACMSD功能障碍相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的 盐。
又一方面，本公开涉及一种治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节起 作用的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多 种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接 受的盐。
本公开的又一方面涉及一种预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节起 作用的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多 种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接 受的盐。
又一方面，本公开涉及一种降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节起作 用的疾病或病症风险的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多 种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接 受的盐。
本公开的又一方面涉及一种改善烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节起作 用的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受 的盐。
另一方面，本公开涉及一种治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症的方法，包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相关的 疾病或病症的受试者施用治疗有效的量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及一种预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下降相关的 疾病或病症的方法，其包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相关的疾病或 病症的受试者施用治疗有效量的一种或更多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式 (II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症风险的方法，包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相 关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种改善与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平下 降相关的疾病或病症的方法，包括向患有或易于发展为与NAD+水平下降相关的 疾病或病症的受试者施用治疗有效的量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种治疗与线粒体功能障碍相关的病症的方法，包括 向患有或易于发展为代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式 (Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个 实施方案中，与线粒体功能障碍相关的病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢病 症、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症或慢性炎性疾病。在优选的实施 方案中，与线粒体功能障碍相关的疾病是常见的代谢疾病，如肥胖症或II型糖尿 病。
另一方面，本公开涉及一种预防与线粒体功能障碍相关的病症的方法，其包 括向患有或易于发展为代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)、 式(Ia)，式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在一 个实施方案中，与线粒体功能障碍相关的病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢 病症、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症或慢性炎性疾病。在优选的实 施方案中，与线粒体功能障碍相关的疾病是常见的代谢疾病，如肥胖症或II型糖 尿病。
本公开的另一方面涉及一种降低与线粒体功能障碍相关的病症的风险的方 法，包括向患有或易于发展为代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)或其药学上可接受的盐。在一 个实施方案中，与线粒体功能障碍相关的病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢 病症、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症或慢性炎性疾病。在优选的实 施方案中，与线粒体功能障碍相关的疾病是常见的代谢疾病，如肥胖症或II型糖 尿病。
本公开的另一方面涉及一种改善与线粒体功能障碍相关的病症的方法，其包 括向患有或易于发展为代谢紊乱的受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)、 式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在一 个实施方案中，与线粒体功能障碍相关的病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢 病症、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症或慢性炎性疾病。在优选的实 施方案中，与线粒体功能障碍相关的病症是常见的代谢病症，如肥胖症或II型糖 尿病。
另一方面，本公开涉及一种促进氧化代谢的方法，包括向患有或易于发展为 代谢紊乱的受试者治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，以提高细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸(NAD+)。
另一方面，本公开涉及一种制备用于治疗由ACMSD介导的疾病或病症的药 物的方法，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备用于预防由ACMSD介导的疾病或病症的药 物的方法，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种制备用于降低由ACMSD介导的疾病或病症的风 险的药物的方法，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开内容涉及一种制备用于改善由ACMSD介导的疾病或病症 的药物的方法，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式 (III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种在治疗由ACMSD介导的疾病或病症的方法中使 用的药物组合物，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种在预防由ACMSD介导的疾病或病症的方法中使 用的药物组合物，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种在降低由ACMSD介导的疾病或病症的风险的方 法中使用的药物组合物，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种在改善由ACMSD介导的疾病或病症的方法中使 用的药物组合物，其中所述药物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及用于一种在治疗由ACMSD介导的疾病或病症的方法 中使用的化合物，其中所述化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种在预防由ACMSD介导的疾病或病症的方法中使 用的化合物，其中所述化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式 (III)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种在降低由ACMSD介导的疾病或病症的风险的方 法中使用的化合物，其中所述化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及一种在改善由ACMSD介导的疾病或病症的方法中使 用的化合物，其中所述化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式 (III)或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与α-氨基-β-羧基粘 康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应 用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸(NAD+)水平下降相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐的化合物在制备用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸(NAD+)水平下降相关的疾病或病症的药物中的应用。
另一方面，本公开内容涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)水平下降相关的疾病或病症的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐的化合物在制备用于降低与烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸(NAD+)水平下降相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
另一方面，本公开内容涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)水平下降相关的疾病或病症的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与线粒体功能障碍 相关的病症的风险的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与线粒体功能障碍相关的病症 的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防与线粒体功能障碍相关的疾病 的药物中的应用。
在另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于降低与线粒体功能障碍相关的病症 的风险的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善与线粒体功能障碍相关的疾病 的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于促进氧化代谢的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与α-氨基-β-羧基粘 康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应 用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)水平下降相关的疾病或病症的风险的药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降相关的疾病或病症的药物。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降相关的疾病或病症的药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降相关的疾病或病症的风险的药物。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作改善与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降相关的疾病或病症的药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的 病症的风险的药物。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作预防与线粒体功能障碍相关的疾病的药物。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作降低与线粒体功能障碍相关疾病的风险的 药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作改善与线粒体功能障碍有关的疾病的药物。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用作促进氧化代谢的药物。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)水平下降有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降有关的疾病或病症。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降有关的疾病或病症的风险。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于改善与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水 平下降有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的 病症的风险。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与线粒体功能障碍相关的病症。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于预防与线粒体功能障碍相关的病症。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于降低与线粒体功能障碍相关的病症的风险。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于改善与线粒体功能障碍相关的病症。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐用于促进氧化代谢。
另一方面，本公开涉及一种治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸 -ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的 受试者施用治疗有效量的具有下列结构的化合物：
Figure BDA0001283197340000471
Figure BDA0001283197340000481
Figure BDA0001283197340000491
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及一种治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸 -ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的 受试者施用治疗有效量的具有下列结构的化合物：
Figure BDA0001283197340000492
Figure BDA0001283197340000501
Figure BDA0001283197340000511
或其药学上可接受的盐。
因此，本公开还涉及本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐用作药物。
本公开的另一方面涉及具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000512
Figure BDA0001283197340000521
Figure BDA0001283197340000531
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基 粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的 应用。
本公开的另一方面涉及具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000532
Figure BDA0001283197340000541
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基 粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的病症或疾病的风险的药物中的 应用。
另一方面，本公开涉及具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000542
Figure BDA0001283197340000551
Figure BDA0001283197340000561
或其药学上可接受的盐，用作治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康 酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的病症或疾病的风险的药物。
另一方面，本公开涉及一种具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000571
Figure BDA0001283197340000581
或其药学上可接受的盐，用作治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康 酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的病症或疾病的风险的药物。
本公开的另一方面涉及具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000582
Figure BDA0001283197340000591
Figure BDA0001283197340000601
或其药学上可接受的盐用于治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸 -ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的病症或疾病的风险中。
另一方面，本公开涉及具有下式之一的化合物：
Figure BDA0001283197340000602
Figure BDA0001283197340000611
或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防、改善或降低与α-氨基-β-羧基粘康 酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的病症或疾病的风险。
本文中所用的，“治疗”或“治疗”描述了以逆转、抑制或抵抗疾病、病症或障 碍为目的的对患者的管理和护理，包括给予本公开的化合物(即，式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III))或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶 型物或溶剂合物，以逆转疾病、疾病或病症，消除疾病、病症或障碍，或抑制疾 病、病症或障碍的进程。
本公开的化合物(即，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)) 的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或其溶剂合物也可用 于预防疾病、状况或病症或该疾病、状况或病症的一种或多种症状。本文中，“预 防”或“预防”描述减少或消除所述疾病、状况或病症的症状或并发症的发作。
本公开的化合物(即，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)) 的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或其溶剂合物也可用 于减轻该疾病、状况或病症的一种或多种症状。本文中，用语“减轻”是指描述病 症的征兆或症状的严重性降低的过程。重要的是，征兆或症状可以缓解，而不会 被消除。优选治疗是治愈或改善。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物的制备方法
本公开的化合物(例如，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)和式(II)) 的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本公开 的化合物可以使用下面描述的方法，以及有机化学合成领域中已知的合成方法或 本领域技术人员可以理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的 方法。本文所述的反应的最终产物可以通过常规技术分离，例如通过萃取、结晶、 蒸馏、色谱等。
本公开的化合物可以根据总体方案A至E中概括的步骤合成，其包含组装中 间体Ia-Ih和Ij-Io的不同序列。可以从市场上购买或通过文献中报道的的已知方 法或所阐述的制备起始材料。在制备所述化合物步骤中可能用到的有用步骤是本 领域技术人员已知的。下面的方法给出了一种制备所述化合物的非限制性示例。 总体方案A
Figure BDA0001283197340000621
其中，R1、Rc、Rd和L如式(I)所定义。
总体方案A中概括了使用中间体Ia和Ib制备式(I)的化合物的一般方法。 在溶剂(即，乙腈(CH3CN))中用碱(即，碳酸钾(K2CO3))使Ia和Ib偶联，任 选地在高温下得到所需的式(I)的产物。可以使用的碱包括但不限于，碳酸钠 (Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和三乙胺。在偶联反 应中使用的溶剂可以是极性或非极性溶剂。例如，溶剂可以是乙腈(CH3CN)、丙 酮或二甲基亚砜(DMSO)。
总体方案B
Figure BDA0001283197340000631
其中，X是优良的离去基团，即，Cl、Br、-SCH3或S(O)2CH3，R1、R2、Rc、 Rd和p的定义如式(I)。
或者，式(I)的化合物可以用总体方案B中概述的用中间体Ic和Id制备。 在溶剂中(即，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2O)等)用碱(即，氢 氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)等)使中间体Ic与Ie胺化，得到式(I) 的化合物。
总体方案C
Figure BDA0001283197340000632
其中，X是优良的离去基团，即，Cl、Br、-SCH3或S(O)2CH3，R1、R2、Rc、 Rd和p的定义如式(I)。
式(I)的化合物也可以用总体方案C概述的使用中间体Ie和If制备。在溶 剂(即甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2O)等)中用碱(即，氢氧化钠 (NaOH)、氢氧化钾(KOH)等)使中间体Ie与If胺化，得到式(I)的化合 物。
总体方案D
Figure BDA0001283197340000641
其中，R1、Rc和Rd的定义如式(I)。
或者，式(I)的化合物可以使用总体方案D中概述的用中间体Ig、Ih、Ij、 Ik和Im制得。在溶剂(即，四氢呋喃(THF)、水(H2O))中用碱(即，碳酸 钾(K2CO3)和二乙基(氰基甲基)磷酸酯)使中间体Ig烯化，任选的在高温下 的得到中间体Ih。在溶剂中(即，乙醇(EtOH)和/或四氢呋喃(THF))中用 金属催化剂(即，钯碳(Pd/C)、二氧化铂(PtO2)等)和氢气(H2)氢化Ih， 得到中间体Ij。在溶剂中(即，乙醇(EtOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)等用酸(即盐酸 (HCl))，然后用碱(即，氨(NH3))处理中间体Ij得到中间体Ik。在溶剂 中(即，二甲基乙酰胺(DMA))用碱(即，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH) 等)晶化中间体Ik和Im，任选的在高温下，得到式(I)的化合物。
总体方案E
Figure BDA0001283197340000642
其中R1、Rc和Rd的定义如式(I)。
或者，式(I)的化合物可以通过如通用方案D中概述的用中间体In和Io制 备。在溶剂中(即甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2O)等)用碱(即氢 氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)等)使In和Io酰化，得到式(I)的化合 物。
根据分离物的性质，上述方法得到的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式 异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正相、反相或手性柱色谱层析分离成 其单一组分。
应该理解，在上面的描述和公式中，除非另有说明，所述不同的基团R1、R2、 X、L、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rx、Ry、Rz、m、n、p、q、r和其他变量 如上文所定义。此外，为了合成目的，总体方案A-E中的化合物仅用选出的基团 代表以说明本文定义的式(I)的化合物的一般合成方法。
生物试验和动物研究
筛选抑制ACMSD1的方法
作为ACMSD1抑制剂的化合物的活性通过分光光度法体外测定。孵育预分 析混合物，然后加入式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物 或其药学上可接受的盐和ACMSD1溶液。通过改变预分析混合物中3-羟基邻氨 基苯甲酸(3OH-HA)浓度来研究ACMS浓度对酶活性的影响。使用米氏方程通 过初始速度数据计算动力学参数。
细胞试验方法
培养小鼠肝细胞细胞系并铺板。将细胞在37℃下培养，一旦细胞贴壁，即加 入不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其 药学上可接受的盐或DMSO。约24小时后收获原代肝细胞。
HEK293T细胞中ACMSD-1基因调节的测定
接种并转染HEK293T细胞以瞬时表达ACMSD。然后用不同浓度的化合物1 刺激细胞，然后裂解细胞并用分光光度法体外测定ACMSD活性。通过Bradford 分析检测细胞裂解物中总蛋白含量，并用于获得均一到所有样品中酶的特异性活 性。
测定人原代肝细胞中的NAD+含量
接种后用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式 (III)的化合物或其药学上可接受的盐或MEHP(对照)处理原代肝细胞。每24 小时更换一次化合物，然后直接收获细胞并裂解，通过LCMS/MS(液相色谱质 谱/质谱)检测NAD+含量。
AML12细胞和小鼠原代肝细胞中SOD2活性的调节
裂解初级肝细胞或AML-12细胞，并用Bradford测定法测定总蛋白浓度。用 式(I)、式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上 可接受的盐处理后，在特定时间用SOD测定试剂盒测定SOD2活性。测定吸光 度，结果按照标准曲线和测定的蛋白浓度以U/ml/mg的蛋白质表达。
小鼠原代肝细胞中NAD+含量的测定
使用酸性提取法提取NAD+，收集样品并均一化。将不溶性蛋白质造粒后， 通过高效液相色谱(HPLC)分离样品，并通过质谱法进行分析。通过Bradford 测定法定量颗粒中的蛋白，并用于均一化。
细胞中ACMSD和SIRT1调节基因的RNA制备和RT-qPCR分析
用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或(II))化合物或其 药学上可接受的盐处理细胞(AML-12，Hepa-1.6，HEK-293，原代人和鼠肝细胞)， 使用RT-qPCR测定ACMSD、Pgc1a、Sod1和Sod2(MnSOD)的基因表达。从 细胞中提取总RNA，用DNase处理提取的RNA，并用于逆转录(RT)。
MDCK细胞中半胱天冬酶3/7活性的调节
将MDCK细胞在基础培养基中培养至最终浓度为10％。将细胞接种在96孔 中培养24小时后，用补充有1％FBS的新鲜培养基替换原来的培养基。用顺铂诱 导细胞损伤。并与顺铂同时或在加入顺铂之前加入不同浓度的式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)或其药学上可接受的盐(在DMSO中)。根据标 准程序使用读板器上的发光信号读数确定半胱天冬酶3/7活性(Promega)。每个 实验/条件平行三组进行。分析半胱天冬酶活性作为对单独的顺铂和媒介物处理的 细胞标准化的百分比效应。
细胞毒性和hERG筛选
接种HePG2和AML-12细胞，并以不同的浓度进行化合物的剂量反应。刺 激细胞，并用上清液作为坏死的量度进行LDH释放，同时裂解细胞检测ATP水 平以确定细胞活力。
Predictor hERG测定试剂盒用hERG钾通道和高亲和性红色荧光hERG通道 配体稳定转染，并用于测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 化合物或其药学上可接受的盐的hERG通道亲和力。亲合hERG通道蛋白(竞争 者)的化合物通过其取代示踪剂而引起较低荧光偏振的能力来辨认。
秀丽隐杆线虫实验-ACMSD1沉默、寿命试验、流动性评价和GFP定量
ACMSD1沉默：在线虫秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)中进行细菌接种RNAi 实验来确定acmsd-1基因的下调或沉默对基因表达和存活的影响。用于细菌接种 实验的克隆是acmsd-1基因、SIR-2.1和daf-16基因。从细胞中提取总RNA，用 DNase处理提取的RNA，并用于逆转录(RT)。
在另外含有羧苄青霉素和IPTG的NGM琼脂平板上培养蠕虫，并用细菌培 养物接种。RNAi处理后，将蠕虫转移到含有百草枯的板上并用RNAi细菌接种。 对照动物在含有空载体(对照)的RNAi细菌上培养，然后转移到含有百草枯的 平板上并用RNAi细菌接种。使用RT-qPCR进行mRNA水平和蛋白水平的sod-3 基因基因表达的定量并进行存活分析。在成年的第1、3和5天记录蠕虫的运动。 C57BL/6J和KK-Ay小鼠抗糖尿病效果研究
用常规食物或高脂肪食物(HFD)喂食小鼠。每天给予式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，并收集血液和 组织用于RNA分离、脂质测量和组织学。测量耗氧量并进行组织学分析和透射 电子显微观察。还进行口服葡萄糖耐量试验和腹膜内胰岛素耐量试验以量化葡萄 糖以及测量血浆胰岛素浓度。
LepR突变的db/db小鼠中抗糖尿病和抗肥胖研究
用高脂肪食物(HFD)喂食动物。对于亚慢性干预，用式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐每天处理动物一 次，共14天。收集血样并测量每个血样中葡萄糖浓度。对于急性干预，收集初 始血样，然后给予式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐。限制饮食，收集第二血样。对小鼠进行口服葡萄糖耐量 试验以及血糖浓度测量。
对于正常血糖高胰岛素钳夹测定，动物接受已接触抗原的连续的[3-3H]葡萄 糖注入，然后收集血样以测定血浆胰岛素、葡萄糖和[3-3H]葡萄糖浓度，并计算 基础内源性葡萄糖出现率。然后小鼠通过管饲法接受载体或式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐。随后，这些动物 接受包含胰岛素的[3-3H]葡萄糖注入，从而导致血浆胰岛素浓度的适度净增长。 测量血糖浓度，并通过调节葡萄糖注入速率确定目标血糖。然后静脉给予2-脱氧 -D-[1-14C]葡萄糖并收集血样。之后处死小鼠。收集腓肠肌和附睾脂肪组织，在脱 蛋白血浆中测定血浆[3H]-和[14C]-放射性。
评估体重，解剖并称量褐色脂肪组织(BAT)和性腺白色脂肪组织(WAT)。 测量体积氧(VO2)和体积二氧化碳(VCO2)产量，并以平均VO2每小时标准化 至体重(mL/h/kg)。同时测量红外光束中断和食物摄入活动计数。
雄性C57BL/6J小鼠的非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 研究
用“西方的”HF-HSD(高脂肪高蔗糖食物)或作为对照的正常食物饮食(NCD) 喂养小鼠。然后用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐处理动物4、12或20周，之后将动物处死。每周监测体 重和食物摄入量并分析总脂肪量。还进行腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)，并 在给予葡萄糖测量尾静脉葡萄糖水平。用胰岛素耐受性稳态模型计算胰岛素耐受 性。然后通过心脏穿刺取血处死小鼠。收集血浆，并同时收集组织用于进一步的 生物化学和分子分析或用于组织学分析。
甲硫氨酸和胆碱缺乏小鼠中非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究
用甲硫氨酸和胆碱缺乏食物(MCD诱导NASH)或普通食物(作为对照) 喂食重量为25g的小鼠。用前面所述的与高脂肪和高蔗糖食物喂食C57BL/6J小 鼠相同的方法进行NAFLD和NASH的动物实验和评价。
高胆固醇供应LDL-R敲除小鼠的动脉粥样硬化研究
LDL-R敲除(KO)小鼠在开始致动脉粥样化饮食后约12周处死，之后用PBS 灌注心脏和主动脉，随后固定。用合适的市售试剂盒测量动脉粥样硬化和生物化 学参数。对于活体内脂多糖(LPS)研究，在小鼠腹膜内注射LPS，并从尾静脉 取血。用小鼠TNFαELISA测定法定量TNFα水平。测量血细胞计数。
Sco2KO/KI小鼠中遗传线粒体疾病研究
将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物溶于水中并 以适当浓度加入到标准粉末食物中。每三天更换一次食物供应，随意管理一个月。 收集组织用于组织学分析。对于肌肉四头肌样品，测量cI、cII、cIII和cIV以及 CS的分光光度活性。分别用酸性和碱性提取方法从组织中提取NAD+，用质谱法 进行分析。
Deletor小鼠中遗传线粒体疾病研究
用食物饮食(CD)或与CD混合的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物喂食Deletor和WT雄性小鼠。定期监测小鼠的体重、食物 消耗和身体耐力并测量其运动能力。记录耗氧量和二氧化碳产量，以及自发移动 和摄食活性。收集和制备四头肌、肝和BAT中组织切片。用四头肌的冷冻切片 测定原位组织化学COX和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性，BAT和肌肉中的crista 含量由电子显微照片测量，并用骨骼肌样品分析柠檬酸合酶活性。
肾脏疾病研究
用标准的市面上可以买到的食物喂养C57BL/6JWT小鼠，并分为四组：对照 组；顺铂；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药 学上可接受的盐和顺铂；以及单独的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。处死小鼠并收集组织样品和血清。测 量血清肌酐和BUN水平，并定量血清或肾组织匀浆中的促炎细胞因子TNF-α、 IL-1b和IL-6。收集小鼠肾脏并染色用于分析。基于皮质肾小管坏死的比例进行 肾小管损伤检查和评分。通过计数每个高功率场的嗜中性粒细胞数量，定量评估染色组织的嗜中性粒细胞浸润。
或者，将C57BL/6JWT小鼠编号并在适应的环境中保持一段时间，然后根据 体重随机分成不同的治疗组。不同的组在特定的饮食中维持一段时间。测量体重 并评估食物消耗。在轻度麻醉条件下通过眶后穿刺收集血液，并用于基本的血液 尿素氮水平(BUN)的分析。
将小鼠麻醉并置于手术台上。通过切口将两个肾暴露出来，并使用血管夹夹 住肾蒂。然后取下夹具，缝合手术部位。假手术组也进行类似的手术过程，但不 使用闭塞夹具。监测动物直至麻醉恢复并返回笼中。每天观察动物的临床症状以 及死亡数。
在结束的前一天，将动物单独饲养在代谢笼中，并收集尿液以估算尿素、肌 酐、钠和钾。在轻度麻醉条件下通过眶后穿刺收集血液，血浆用于血液尿素氮水 平(BUN)和血清肌酐的分析。然后将动物安乐死并收集器官。固定一个肾脏并 快速冷冻另一个以用于评估脂质过氧化、GSH、MPO和SOD水平。
缺血/再灌注诱导的急性肾损伤研究
用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上 可接受的盐处理CD-1(ICR)小鼠，每天口腔喂食一次。将CD-1小鼠分为四组： (1)假损伤的幼鼠；(2)缺血/再灌注(I/R)损伤的幼鼠；(3)假损伤的成年 鼠；(4)I/R损伤的成年鼠。另外27只成年鼠被随机分为两组：接受式(I)、 式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的小鼠； 以及接受载体的作为对照的小鼠。测量血肌酐水平，并记录BUN测量值。然后评估肾组织并评分肾小管损伤。
测定对FoxO1磷酸化水平的影响
用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐处理AML-12细胞。然后裂解细胞，并通过SDS-PAGE/ 蛋白质印迹分析。然后进行阻断和抗体孵育，并用其特异性抗体检测每种存在的 蛋白质。
抑制作用
本公开还涉及本文定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐，在抑制ACMSD的活性的方法中的应用。所述 方法包括使细胞与式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐接触。在一个相关实施方案中，所述方法进一步提供了所 述化合物以有效量的足以选择性的抑制ACMSD细胞的浓度存在。
因此，优选在ACMSD抑制试验(即，本文所述的ACMSD试验，例如实施 例29或文献中已知的ACMSD试验)中，优选的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)或其药学上可接受的盐，是能够降低或优选的抑制ACMSD 和增加NAD+水平和/或激活SIRTs和SIRTs的下游靶标(例如PGC-1α、FoxO1 和/或SOD)的化合物。优选地，所述抑制作为所述式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物相对于所述ACMSD抑制测定的IC50而确定。优选 的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受 的盐具有或低于1μM的IC50，更优选小于300nM，例如小于100nM，例如相对 于ACMSD的抑制小于50nM。
药学上可接受的盐
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物可以以任何适合 给药的方式提供，特别包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
药学上可接受的盐指的是在临床和/或兽医中可接受的式(I)、式(Ia)、式 (Ib)、式(II)或式(III)化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过式 (I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物与矿物质或有机酸或有 机或无机碱反应制备的那些盐。这些盐分别叫作酸加成盐或碱加成盐。形成任何 盐的一部分的特定的抗衡离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药学上可接 受的以及只要抗衡离子不会对盐作为一个整体产生不期望的性质即可。这些盐可 以通过本领域人员已知的方法制备。药学上接受的盐为，例如，那些在Remington's Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),MackPublishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985以及更近的版本以及在Encyclopedia ofPharmaceutical Technology中所记载和讨论那些。
药学上可接受的加成盐的实例包括与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；和有机酸，例如琥珀酸、马来酸、 乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙 酸、乙醇酸、葡萄糖酸、樟脑酸、异硫磺酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、糖酸、葡 萄糖醛、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、 乌头酸(双羟萘酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸； 和芳基磺酸，例如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸；有机碱如N，N-二苄 基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、 赖氨酸和普鲁卡因与碱金属和碱土金属形成的碱加成盐；和内部形成的盐。应当 理解，所有提到的药学上可接受的盐包括同种盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或 本文定义的结晶形式(多晶型物)。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接 受的盐，可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等一起以溶解或非溶解的形式 供给。非溶解形式还包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合 物、四水合物等。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接 受的盐，可以以前药形式供给。本文所用的用语“前药”是指在某一化合物，当暴 露于某一生理条件下，将释放式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 化合物，或其药学上可接受的盐，然后其能发挥预期的生物作用。一个典型的例 子为胺的不稳定氨基甲酸酯。
由于已知前药能够增加药物的许多优良的性质(例如，溶解度、生物利用度、 制备等)，本公开的所述化合物可以以前药形式供给。因此，本公开旨在涵盖目 前要求保护化合物的前药、其递送方式、以及含有该化合物的组合物。“前药”旨 在包括任何共价键合的载体，当将这种前药施用于受试者时，其体内释放本发明 的活性母体药物。本公开的前药通过改变化合物中的官能团的方式制备，用这种 方式，所述修饰物可以通过常规操作或体内裂解成母体化合物。前药包括本公开 的化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基可与分别在体内裂解形成游离羟 基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任何基团键合。
前药的例子包括但不限于，本公开化合物中羟基官能团的酯(例如，乙酸酯， 二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯 (例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如，C1-6烷基酯，例如甲 酯，乙酯，2-丙基酯，苯基酯，2-氨基乙基酯，吗啉代乙醇酯等)，氨基官能团 的N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)N-曼尼希碱，席夫碱和烯胺基，酮和醛官能 团的肟，缩醛，缩酮等。见Bundegaard，H.，DesignofProdrugs，p1-92，Elesevier， NewYork-Oxford(1985)。
所述化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，经口、鼻、皮、肺、吸入、 口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施 用。在一个实施方案中，所述化合物口服给药。本领域技术人员了解到特定给药 方式的优点。
所述化合物的剂量方案根据患者的种类，种族，年龄，体重，性别和医疗状 况；待治疗病况的严重程度；给药方式；患者的肾功能和肝功能；以及使用的特 定的化合物或其盐等多种因素选择。普通技术的医生或兽医可以容易地确定和规 定预防、反击或阻止病情进展所需的有效量的药物。
本公开所公开的化合物的制备和给药方法可以参见Remington:the Science andPractice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一 个实施方式中，本文所述的化合物，及其药学上可接受的盐，与药学上可接受的 载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填 充剂或稀释剂和无菌的水或有机溶液。所述化合物在该药物组合物中以足以在本 文所述范围内提供所需剂量的量存在。
在本公开的一个方面，提供了一种药物组合物，包含作为活性组分的至少一 种本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)所示的化合物，或其药学上 可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐可以 单独施用，或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以单剂量或多剂量组合施 用。合适的药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、 无菌水溶液和各种有机溶剂。
“药物组合物”为一种包含本公开的化合物的以适合给受试者施用的形式存在 的配方。所述药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知 的佐剂和赋性剂一起按照常规技术进行配制，例如雷明顿(Remington)出版的下 述文献：TheScience and Practice of Pharmacy,21st Edition,2000,Lippincott Williams&Wilkins。
如本文中所使用的用语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合 用于与人和动物的组织相接触，并且没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它 问题或并发症，具有合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物、载体和/或剂 型。
“药学上可接受的赋性剂”是指可用于制备药物组合物的赋性剂，其通常是安 全、无毒的，在生物学上和其它方面均不是不良的，并且包括兽药用和人体药用 均可接受的赋性剂。用于说明书和权利要求中的“药学上可接受的赋形剂”包括一 种或多种这样的赋形剂。
由本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋性剂结合形成的药物组合物 可以以各种剂型施用，例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、栓剂、可注射溶液等。 在粉剂中，载体为细碎的固体，例如滑石粉或淀粉，其与细碎的活性组分形成混 合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体按照合适的比例混合，并 压制成所需要的形状和尺寸。
所述药物组合物可以特别制备成能通过各种适合的途径给药，例如口服和肠 胃(包括皮下、肌肉鞘内、静脉和皮内)途径。应当理解的是，优选的途径应取 决于待治疗的受试者的一般条件和年龄，待治疗的病症性质以及所选择的活性组 分。
用于口服给药的药物组合物包括例如胶囊、片剂、糖衣丸、药丸、锭剂、粉 剂和颗粒剂的固体剂型。在适当的情况下，它们可以用包衣例如肠溶衣制备，或 可以制备成控制活性组分释放，例如根据本领域已知方法制备成持续或延长释 放。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以适当地与口服、无毒的药 学上可接受的载体例如乙醇、丙三醇和水等组合。此外，视情况而定，合适的粘 结剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂可加入混合物中。合适的粘结剂包括例 如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇和蜡等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙 酸钠和氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、 羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等。可用于胶囊的其它赋形剂 包括大粒凝胶或脂质。
对于固体组合物例如片剂的制备，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的活性化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂(例如上述的赋形剂)以及 其他药物稀释剂(例如水)混合，以制备含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受盐的均质混合物的固体预制剂组合物。术语“均质”应 理解为是指式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐 均匀地分散在组合物中，使得组合物可以容易地再分为等效的单位剂型，例如片 剂和胶囊。
用于口服或肠胃给药的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的液体组合物，包括例如水剂、糖浆剂、酏剂、水性或油性混悬 剂和具有食用油(例如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的乳剂。用于水性 混悬剂中的合适的分散剂或悬浮剂包括合成树脂或天然树脂，例如黄芪胶、海藻 酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷 酮。
用于肠胃给药的药物组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、 悬浮液或乳状液，以及在使用前在无菌可注射溶液或分散液中再造的无菌粉末。
对于静脉注射给药，合适的载体包括生理浓盐水、抑菌水、聚氧乙烯蓖麻油 TM(Cremophor ELTM)(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲液(PBS)。在所有 情况下，所述组合物必须是无菌的，并且应该是流体程度以使其容易注射。其在 制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作 用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙 二醇等)及其适当混合物的溶剂或分散介质。举例来说，可通过使用例如卵磷脂 的包衣，通过在分散的情况下维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂以保持适 当的流动性。防止微生物的污染作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂实现，例如对 羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞等。在多种情况下，所述组合 物中优选包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨糖醇)和氯化钠。注射 组合物的延长吸收可通过使组合物中包含有延迟吸收的试剂来实现，例如，单硬 脂酸铝和明胶。
根据本领域技术人员熟知的标准制药技术，在无菌条件下所有上述溶液的制 备很容易完成。
例如，无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物溶于适当的溶剂中，按 需求与上述的成分中的一种或组合合并，然后经过滤灭菌制备。通常，分散剂通 过将活性化合物溶于含有基础分散介质和来自上述的所需其它成分的无菌载体 中制备。至于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，制备方法是采用真空干燥和冷 冻干燥，得到一种含有活性成分与任何额外需要的来自于前述无菌过滤液的成分 的粉末。积存注射组合物也涵盖在本公开的范围内。
对于肠胃给药，含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中的溶液均可以使 用。如果需要，所述水溶液应该适当缓冲，并且首先用足够的浓盐水或葡萄糖使 液体稀释剂等渗。这些特别的水溶液特别适合用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内 给药。油溶液适合用于关节内、肌内和皮下注射给药。
除了上述成分，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的活性化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包括一种或多种额外的成分，例如稀释剂、缓冲剂、 调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂和防腐剂，具体例子有对羟基苯甲酸甲酯 (包括抗氧化剂)，乳化剂等类似物。
本文中所用的术语“治疗有效量”是指能治疗、改善或预防一种确定的疾病、 障碍或病症，或能显示出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。所述效果可以通 过本领域已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量取决于受试者的体重、 身高和健康状况，病症的性质和程度，以及选择用于给药的治疗剂或组合治疗剂。 对于给定情况的治疗有效量，可通过在临床医生的技能和判断范围内的常规试验 来确定。在一个优选的方面，待治疗的疾病或障碍为与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε- 半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或障碍。
对于任何化合物来说，治疗有效量最初可通过例如在细胞或动物模型(通常 是大鼠、小鼠、兔子、狗或猪)内进行细胞培养分析来预估。动物模型也可以用 来确定适当的浓度范围和给药途径。这些信息然后可用来确定人体给药的有用剂 量和途径。治疗/预防功效和毒性可通过在细胞培养或实验动物中的标准药学程序 来确定，例如ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死 的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以比值LD50/ED50表达。显示出大治疗指数的药物组合物是优选。所述剂量可在取决于所采用的剂 型、患者的敏感性和给药途径的范围内变化。
对剂量和给药进行调节以提供足够量的活性剂或维持所需的效果。可考虑的 因素包括疾病状态的严重程度，受试者的健康状况、年龄、体重和性别，饮食， 给药时间和频率，联合用药，反应敏感性，以及对于治疗的耐受性/反应。长效的 药物组合物可以每3-4天、每周或每两周的频率给药，给药频率取决于特定制剂 的半衰期和清除率。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的活性化合物或其药学上可接受的盐的合适剂量取决于患者的年龄和状况，待治疗疾病的严重程度和其他执业医师熟知 的因素。举例来说，所述化合物可以根据不同的给药方案例如以每天或间隔(每 周一次)的方式进行口服、肠胃或局部给药。一般来说，单次剂量的范围为 0.01-500mg/kg体重，优选为0.05-100mg/kg体重，更优选为0.1-50mg/kg体重， 最优选为0.1-25mg/kg体重。所述化合物可以大剂量(也就是一次性给药整个日 剂量)或以分剂量每天两次或多次进行给药。基于上述剂量范围的变化可由普通 技术医师根据已知的考虑因素例如被治疗人的体重、年龄和情况，疾病的严重程 度和特定的给药途径来确定。
本文中所用的“受试者”或“有需要的受试者”是指患有与α-氨基-β-羧基粘康酸 -ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或障碍的受试者。“受试者”包括 哺乳动物。所述哺乳动物可以举例为任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、鸟、 小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，所述哺乳动 物为人。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，可单独或与单剂量或多剂量的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合制备包含一 种或多种其他活性物质的药物组合物。合适的药学上可接受的载体、稀释剂和赋 形剂如上文所述，一种或多种其他活性物质可以为任何活性物质，或者优选为如 下文“组合治疗”部分所描述的活性物质。
临床条件和化合物的其他用途
本文中所定义的如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物，或其药学上可接受的形式，组合物，药物以及所用的化合物，对于治疗α-氨基-β-羧基粘康 酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)调节起作用的疾病或病症是有用的。所述化合物可 用于人或兽医学中，患者可以是任何哺乳动物，特别是人。治疗可包括向任何患 有α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)调节起作用的疾病或病症的哺 乳动物(特别是人)施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式 (II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐用于与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功 能障碍相关的疾病或病症，例如肥胖症、II型糖尿病及其并发症(例如糖尿病性 视网膜病变和肾病)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 或慢性肾脏疾病。
术语“与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病 或病症”是指至少在某些病例中以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)表达和/或活性降 低为特征的任何疾病，或能够通过升高NAD+水平而改善的疾病。
本公开中使用的方法、药物和化合物可用于治疗、缓解与线粒体功能异常相 关的病症或延缓其发作。与线粒体功能异常相关的疾病包括，例如代谢病症，神 经变性疾病，衰老相关病症和慢性炎症疾病。线粒体疾病还包括遗传和/或后天获 得的线粒体功能障碍疾病(例如腓骨肌萎缩症、2A2型、线粒体脑病乳酸酸中毒 和中风(MELAS)、亚急性坏死性脑脊髓病、巴氏症候群和利伯氏视神经病变)， 线粒体脂肪酸氧化功能障碍，遗传性耳聋和失明，以及由暴露于有毒化学品和/ 或药品而引起代谢异常(例如顺铂诱发的耳聋)。
代谢疾病包括，例如，II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、 胰岛素抵抗(即高胰岛素血症、代谢综合征、X综合征)、高胆固醇血症、高血 压、高脂蛋白血症、高血脂(即血脂异常)、高甘油三脂血症、心血管疾病、动 脉粥样硬化、外周血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿 病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、 癌症和水肿。
神经变性疾病包括诸如感光细胞退化(即色素性视网膜炎)、痴呆、阿尔兹 海默症、帕金森病和亨廷顿症的疾病。
慢性炎症疾病包括诸如乳糜泻、血管炎、狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、 肠易激综合征、动脉粥样硬化、关节炎和牛皮癣的疾病。
衰老相关病症包括诸如癌症、痴呆、心血管病(即动脉硬化)、高血压、糖 尿病(I型或II型)、关节炎、白内障、阿尔兹海默症、黄斑变性和骨质疏松症 的疾病。
所述受试者可以为患有或易于发展成代谢疾病。患有或具有发展成代谢疾病 风险的受试者通过本领域已知的方法认定。举例来说，糖尿病可通过测定空腹血 糖水平或胰岛素或葡萄糖耐量试验诊断。正常成人的血糖水平约为60-126mg/dl。 正常的胰岛素水平约为7mU/mL±3mU。高血压可通过血压读数始终等于或高于 约140/90确诊。心血管疾病可通过测量胆固醇水平诊断。例如，低密度脂蛋白胆 固醇高于约137或总胆固醇高于约200就是心血管疾病的征兆。高血糖症可通过 血糖水平高于约10mmol/l(180mg/dl)确诊。葡萄糖耐受不良可通过进行75g口服 两小时葡萄糖耐量试验后葡萄糖水平为140-199mg/dL(7.8-11.0mmol)确诊。胰岛 素抵抗可通过空腹血糖胰岛素水平大于约60pmol/L确诊。低血糖症可通过血糖 水平低于约2.8-3.0mmol/L(50-54mg/dl)确诊。肥胖症可通过诸如身体质量指数诊 断。身体质量指数(BMI)的单位为kg/m2(或lb/in2X 704.5)。作为选择，可测量 腰围(用于估计脂肪分布)，腰臀比(用于估计脂肪分布)，皮褶厚度(如果在 几个部位测量，可用于估计脂肪分布)，或生物阻抗(基于肌肉的导电性能优于 脂肪的原理(即脂肪阻碍电流)来估计脂肪的百分比)。正常、超重或肥胖个体 的参数如下：体重不足：BMI<18.5；正常：BMI为约18.5至约24.9；超重：BMI 为约25至29.9。超重个体的特点是男人腰围>94cm或女人腰围>80cm，并且男 人腰臀比≥0.95和女人腰臀比≥0.80。肥胖个体的特点是BMI为约30至34.9，超 出“正常”体重的20％，女人体脂百分比>30％，男人体脂百分比>25％，男人腰 围>102cm(40英寸)或女人腰围>88cm(35英寸)。严重或病态肥胖个体的特点是 BMI≥35。
本文所描述的方法可导致代谢疾病严重程度的降低或者一种或多种症状的 减轻。举例来说，糖尿病症状包括空腹血糖水平升高、血压等于或高于140/90 mm/Hg；血脂水平异常，例如高密度脂蛋白(HDL)低于或等于35mg/dL，或三 酸甘油酯高于或等于250mg/dL(mg/dL＝毫克葡萄糖/分升血液)。可通过结合用于 诊断代谢疾病的任何已知方法来确定治疗的疗效。代谢疾病一种或多种症状的减 轻标志着所述化合物具有临床益处。
本公开的方法可用于治疗、减轻肾脏疾病症状或延缓其发作。肾脏疾病包括 急性肾损伤(AKI)和慢性肾病(CKD)。
受试者可患有或易于发展成急性肾损伤(AKI)。急性肾损伤可以一种或多 种临床标准或条件为特征(即肾脏从血液中分泌含氮废物的能力突然下降，导致 氮血症)。通过本领域已知的方法来认定患有或具有发展成急性肾损伤(AKI)风险 的受试者。举例来说，急性肾损伤可具有如下特征：血清肌酐的增加超出基线至 少50％，血清肌酐的绝对增加超出基线至少0.3mg/dL，肾小球滤过率与基线相比 至少降低了25％，连续6小时每小时的尿量减少至0.5ml/千克体重或更低，或其 任意组合。急性肾损伤可由局部缺血，药物或毒性剂(即放射性对照介质、非甾 体抗炎药物(NSAID)、酒精或化疗药物)，病毒和阻塞引起。
受试者可患有或易于发展成慢性肾病(CKD)。慢性肾病(CKD)被定义为： (1)具有由肾脏结构或功能异常所定义的肾损伤持续3个月或更长时间，伴有 或不伴有肾小球滤过率(GFR)降低，或(2)GFR小于60mL/min/1.73m2持续3 个月或更长时间，伴有或不伴有肾损伤。通过本领域已知的方法来认定患有或具 有发展成慢性肾病(CKD)风险的受试者。结构或功能异常可通过症状表现，例 如病理学异常或肾损伤标志物，包括在成像研究中鉴定的异常或者血液或尿液的 成分。
例如，CKD可通过测试特异性标志物诊断。举例来说，肾损伤的标志物包括， 高于约1.6mg/dL的血浆肌酐浓度和高于约20mg/dL的血尿素氮(BUN)。通常， 在患有CKD的个体中这两种标志物升高。其他肾损伤的标志物可包括血尿(即 尿液中任何可检测量的血液)，蛋白尿(即尿液中蛋白质浓度高于约100mg/dL)， 白蛋白尿(即尿液中白蛋白浓度高于约100mg/dL)，血液中全段甲状旁腺激素 (PTH)浓度高于约150pg/mL，或者血磷水平高于约4.5mg/dL。肾损伤的一个 标志物是肾小球滤过率(GFR)高于正常(即GFR高于约90mL/min/1.73m2)， 然而GFR低于正常也指示CKD。
本公开的方法可用于治疗、减轻非酒精性脂肪肝(NAFLD)和/或非酒精性脂肪 性肝炎(NASH)的症状或延缓其发作。受试者可为患有或易于发展成非酒精性脂肪 肝(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。患有或具有发展成非酒精性脂肪 肝(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)风险的受试者通过本领域已知的方 法认定。例如，可通过肝活组织检查来诊断NAFLD和/或NASH。
本文中所定义的非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种在肝脏上有脂肪沉积的疾 病，其发生在酒精摄入史不足以引发肝损伤的患者中。非酒精性脂肪肝(NAFLD) 可进一步分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 指的是与炎症、肝细胞坏死、气胀和纤维化相关的病理学。非酒精性单纯性脂肪 肝的发病是由肝脏细胞中的脂肪沉积诱导的，并且这种脂肪的积累由增长因素 (肝细胞中脂肪的流入和合成)和下降因素(脂肪的分解代谢及其从肝细胞中释 放)之间的平衡所定义。一旦出现肝细胞损伤，除了这种脂肪沉积之外，非酒精 性单纯性脂肪肝会进一步发展成非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎是进 行性的并且最终发展成肝硬化和肝细胞癌。
组合治疗
使用的化合物、组合物、药物和式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受盐，也可与一种或多种其它治疗剂组合使用。所述治疗剂包 括但不限于其他的ACMSD抑制剂；抗糖尿病剂诸如PPARy激动剂、PPARα/γ 双重激动剂、PPAR激动剂、双胍类药物、蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)、 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、磺酰脲类药物、氯茴苯酸类药物、α葡萄糖苷水 解酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂、胰岛素促分泌素、A2拮抗剂、胰岛素或胰岛素模 拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、GLP-1激动剂、非噻唑烷二酮类药物、糖激酶和11 βHSD-1抑制剂；抗肥胖剂诸如解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂、β3肾上腺素能受体(β3)、甲状腺激素β激动剂、脂肪酸合酶(PAS)抑制剂、磷酸 二酯酶(PDE)抑制剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺再摄取抑制剂、 Mc4r激动剂、5HT2c激动剂、生长激素促分泌素(GHS)激动剂、CNTF衍生物、 睫状神经营养因子(CNTh)、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、阿片样物质拮抗剂、食 欲素拮抗剂、酰基雌激素、瘦素、NPY 5拮抗剂、神经肽Y5(NPY5)拮抗剂、神 经肽Y2(NPY2)拮抗剂、黑色素浓集激素受体(MCHLR)拮抗剂和黑色素浓集激素 2受体(MCHL2R)、MCH1R拮抗剂、神经肽Y1、饥饿素拮抗剂、大麻素受体 1(CB-1)、5-羟色胺(5HT)转运抑制剂、CCK-A激动剂和组胺3(H3)拮抗剂/反向激 动剂；胆固醇降低剂例如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂、 HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、纤维酸、胆汁酸结合树脂丙丁酚 以及尼克酸(烟碱酸)；提高NAD+水平的化合物例如NAD+前体(即烟酰胺核 糖(NA)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟碱酸(NA)和烟酰胺)以及抑制NAD+消耗的 化合物例如PARP抑制剂和CD38抑制剂。
用于本公开的PPARy激动剂包括但不限于格列酮类(例如巴格列酮、环格 列酮、达格列酮、恩格列酮、伊格列酮(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格 列酮、CLX-0921和5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、 R483(Roche)、T131(Tularik)以及公开于专利W097/27857、97/28115、97/28137 和97/27847中的化合物及其药学上可接受的盐或酯。用于本公开的PPARα/β双 重激动剂包括但不限于CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、 L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994和莫格列他及其药学上可接受的盐或酯。 KRP-297为5[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基] 苯甲酰胺及其药学上可接受的盐或酯。用于本公开的PPAR激动剂包括但不限 于GW501516、GW590735、公开于专利JP10237049和WO02/14291中的化合物 及其药学上可接受的盐或酯。
用于本公开的双胍类药物包括但不限于丁双胍、二甲双胍、苯乙双胍及其药 学上可接受的盐或酯。二甲双胍
Figure BDA0001283197340000803
适用于非胰岛素依赖性糖尿病患者， 特别是那些患有难治性肥胖症的患者。
Figure BDA0001283197340000801
(Physician's Desk
Figure BDA0001283197340000802
) 1080-1086页,(56thed.2002)。
用于本公开的蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)包括但不限于A-401、674、 KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453和公开在 专利WO 02/26707、WO02/26743、JP 2002114768中的化合物及其药学上可接受 的盐或酯。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的例子有，异亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、 P32/98和LAP 237、P 3298、TSL 225、氨酸吡咯烷、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑 制剂、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274A444以及公开在专 利WO 03/00449、WO 03/004496、EP 1 258 476、WO 02/083128、WO 021062764、 WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、 WO 03/000180和WO 03/000181中的化合物。
用于本公开的磺酰脲类药物包括但不限于乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、特 泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、甲磺双环脲、格列戊脲、格 列喹酮、格列索脲、甲磺氮草脲和甲苯磺丁脲及其药学上可接受的盐或酯。用于 本公开的氯茴苯酸类药物包括但不限于瑞格列奈和那格列奈，及其药学上可接受 的盐或酯。
用于本公开的α葡萄糖苷水解酶抑制剂(或葡萄糖苷抑制剂)包括但不限于， 阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、以格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉定霉 素Q，沙司他汀(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR 14 及其药学上可接受的盐或酯，以及公开在美国专利4,062,950、4,174,439、 4,254,256、4,701,559、4,639,436、5,192,772、4,634,765、5,157,116、5,504,078、 5,091,418、5,217,877、和5,091,524中的化合物。用于本公开的α-淀粉酶抑制剂 包括但不限于，淀粉酶抑肽、萃他丁和A1-3688及其药学上可接受的盐或酯，以 及在公开美国专利4,451,455、4,623,714和4,273,765中的化合物。
用于本公开的胰岛素促分泌素包括但不限于，利诺格列和A-4166，及其药学 上可接受的盐或酯。
用于本公开的脂肪酸氧化抑制剂包括但不限于，氯莫克舍和乙莫克舍及其药 学上可接受的盐或酯。用于本公开的A2拮抗剂包括但不限于咪格列唑、伊格列 哚、得格列哚、苯恶唑、依法克生(earoxan)、弗洛克生及其药学上可接受的盐 或酯。用于本公开的胰岛素或胰岛素模拟物包括但不限于，比奥塔、LP-100、诺 维拉德、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(长效和超长 效)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(促胰岛素)和GLP-1(7-36)-NH2)及其药学 上可接受的盐或酯。
用于本公开的糖原磷酸化酶抑制剂包括但不限于CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401、公开于专利WO 01/94300和WO 02/20530的化合物及其药学上可接 受的盐和酯。用于本公开的GLP-1受体激动剂包括但不限于毒蜥外泌肽-3、毒蜥 外泌肽-4、公开于US2003087821和NZ 504256中的化合物，及其药学上可接受 的盐和酯。
用于本公开的非噻唑烷二酮类包括但不限于JT-501和法格列酮 (GW-2570/GI-262579)及其药学上可接受的盐和酯。用于本公开的糖激酶活化 剂包括但不限于，诸如US2002103199中公开的稠合芳杂环化合物以及诸如WO 02/48106中公开的异吲哚啉-1-酮取代的丙烯酰胺化合物。
用于本公开的5-羟色胺(5HT)转运抑制剂包括但不限于帕罗西汀、氟西汀、 氟苯丙胺、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪。用于本公开的去甲肾上腺素(NE)转运抑 制剂包括但不限于GW 320659、地昔帕明、他叔普伦和氢苯甲异喹。用于本公开 的大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂包括：专利号为5,532,237、4,973,587、 5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084的美国专利， 专利号为WO 96/33159、WO 98/33765、W098/43636、W098/43635、WO 01/09120、 WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 02/076949、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 03/007887的PCT申请和专利号为EP-658546的欧 洲专利申请中公开的大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂。用于本公开的特定 的CB-1拮抗剂/反向激动剂包括但不限于利莫那班(Sanofi Synthelabo)、 SR-147778(SanofiSynthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLY 319(Solvay)。 用于本公开的CCK-A激动剂包括GI 181771和SR 146,131。用于本公开的饥饿素 拮抗剂包括专利号为WO 01/87335和WO02/08250的PCT申请中公开的拮抗剂。 用于本公开的组胺3(H3)拮抗剂/反向激动剂包括：专利号为WO 02/15905的PCT 申请中公开的化合物和O-[3-(1H-咪唑4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz,K. 等,Pharmazie,55:349-55(2000))，含哌啶的组胺H3受体拮抗剂(Lazewska,D. 等,Pharmazie,56:927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse,A.等 Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister,S.等,Pharmazie,55:83-6(2000))，以及伏西芬(proxifan)衍生 物(Sasse,A.等,J.Med.Chem.43:3335-43(2000))。用于本公开的特定的H3拮 抗剂/反向激动剂包括但不限于噻普酰胺、3-(1H-咪唑4-基)丙基N-4-戊烯基)氨基 甲酸酯、氯苯丙酸(clobenpropit)、碘苯丙酸(iodophenpropit)、依伏西芬 (imoproxifan)、GT2394(Gliatech)和A331440。
用于本公开的黑色素浓集激素受体(MCHLR)拮抗剂和黑色素浓集激素2受 体(MCH2R)激动剂/拮抗剂包括申请号为WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433和WO 02/51809的PCT专利申请以及申请号为JP 13226269的日本专利申请中公开的化合物。用于本公开的具体的MCH1R拮抗剂 包括但不限于T-226296(Takeda)、SB 568849和SNAP 7941。用于本公开的神经 肽Y1(NPY1)拮抗剂包括申请号为6,001,836的美国专利以及申请号为WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173 和WO 01/89528的PCT专利申请中公开的化合物。用于本公开的NPY1拮抗剂 的具体实例包括但不限于BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906 和GI-264879A。用于本公开的神经肽Y2(NPY2)激动剂包括但不限于肽 YY(PYY)、PYY3_36、肽YY类似物、PYY激动剂、以及专利WO 03/026591、 WO 03/057235和WO 03/027637中公开的化合物。用于本公开的神经肽Y5(NPY5) 拮抗剂包括但不限于，申请号为6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、 6,337,332、6,329,395、6,340,683、6,326,375、6,329,395、6,337,332和6,335,345 的美国专利，申请号为EP-01010691、EP 01044970的欧洲专利和申请号为WO97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648和WO 01/14376的PCT-国际专利公布文 本中公开的化合物。用于本公开组合物的具体的NPY5拮抗剂包括但不限于 GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR226928、 FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、 LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22。可用 于本公开组合的其他具体NPY5拮抗剂包括但不限于文献Norman等,J.Med. Chem.43:42884312(2000).中描述的化合物。瘦素包括但不限于重组人瘦蛋白 (PEG-OB,Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰人瘦蛋白(Amgen)。可用于本公开的 瘦素衍生物(即瘦蛋白的截短形式)包括：申请号为5,552,524、5,552,523、 5,552,522、5,521,283的专利以及申请号为WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520的PCT国际公布文本中公开的化合物。
可用于本公开的阿片样物质拮抗剂包括：申请号为WO 00/21509的PCT申 请中公开的化合物。可用于本公开的具体的阿片样物质拮抗剂包括但不限于钠镁 芬
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3-甲基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮。可用于本公开的食欲素拮抗剂 包括：申请号为WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838和 WO 03/023561的PCT专利申请中公开的化合物。可用于本公开的具体的食欲素 拮抗剂包括但不限于SB-334867-A。可用于本公开的酰基雌激素包括油酰基-雌激 素(del Mar-Grasa,M.等,Obesity Research,9:202-9(2001))。可用于本公开的缩胆囊 素-A(CCK-A)激动剂包括公开于美国专利5,739,106中的化合物。具体的CCK-A 受体激动剂包括但不限于AR-R 15849、GI181771、JMv-180、A-71378、A-71623 和SR146131。可用于本公开的具体的睫状神经营养因子(CNTh)包括但不限于 GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、[S-(R*,R*)]-1-(2- 氨基-1-氧代丁基)-N-丁基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(butabindide)和PD170,292、 PD149164(Pfizer)。用于本公开的CNTF衍生物包括但不限于阿索开(Regeneron) 和申请号为WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813的PCT申请中公开的化 合物。用于本公开的生长激素促分泌素(GHS)激动剂包括：美国专利6,358,951 和美国专利申请2002/049196、2002/022637以及PCT申请WO 01/56592、WO 02/32888中公开的化合物。具体的GHS受体激动剂包括但不限于NN703、海沙 瑞林、MK-0677、SM-130686、CP424 391、L-692,429和L-163,255。
可用于本公开的5HT2c激动剂包括：美国专利3,914,250以及PCT申请WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公开的化合物。具体的5HT2c激动剂 包括但不限于BVT933、DPCA37215、1K264、PNU 22394、WAY161503、R-1065 和YM 348。
可用于本公开的Mc4r激动剂包括：PCT申请WO 99/64002、WO 00/74679、 WO 01/991752、WO 01/74844、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/059095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO 02/059117、WO 02/12166、WO 02111715、WO 02/12178、WO 02/15909、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949和WO 03/009847中公开的化合物。可用于本公开的具 体的Mc4r激动剂包括CIR86036(Chiron)和ME-10142、ME-10145(Melacure)。
可用于本公开的单胺再摄取抑制剂包括PCT申请WO 01/27068和WO 01/62341中公开的化合物。可用于本公开的具体的单胺再摄取抑制剂包括但不限 于美国专利4,746,680、4,806,570、5,436,272和美国专利申请2002/0006964中公 开的西布曲明(美瑞迪亚/
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)。
可用于本公开的羟色胺再摄取抑制剂和释放物包括：右芬氟拉明、氟西汀以 及其他羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于美国专利6,365,633和PCT专利申请 WO 01/27060、WO 01/162341中公开的化合物。
可用于本公开的11βHSD-1抑制剂包括但不限于BVT 3498、BVT 2733和在 专利WO01/90091、WO 01/90090和WO 01/90092中公开的化合物。可用于本公 开的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂包括PCT专利申请WO 99/00123中公开的化合物。可用于本公开的具体的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2 和UCP-3)活化剂包括但不限于植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2- 萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸。
可用于本公开的β3肾上腺素受体(β3)激动剂包括美国专利5,705,515、 5,451,677以及PCT专利申请WO 01/74782和WO 02/32897中公开的化合物。可 用于本公开的具体β激动剂包括但不限于AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、 CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、GW 427353、曲卡君、泽尼卡D7114和SR 59119A。
可用于本公开的甲状腺激素β激动剂包括：PCT申请WO 02/15845和日本专 利申请JP 2000256190中公开的化合物。可用于本公开的具体的甲状腺激素β激 动剂包括但不限于KB-2611(KaroBioBMS)。可用于本公开的具体的脂肪酸合酶 (PAS)包括但不限于浅蓝菌素和C75。可用于本公开的具体的磷酸二酯酶(PDE) 抑制剂包括但不限于茶碱、己酮可可碱、敏喘宁、西地那非、氨力农、米力农、 西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特。
可用于本公开的脂肪酶抑制剂包括但不限于在PCT申请WO 01/77094以及 美国专利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、 4,189,438和4,242,453中公开的化合物。可用于本公开的具体的脂肪酶抑制剂包 括但不限于四氢利泼斯汀(奥利司他/
Figure BDA0001283197340000851
)、特里同WR1339、RHC80267、利 普司他汀、差皂素、磷酸二乙基伞形基酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、 缬氨内酯、酯酸、厄比内酯A、厄比内酯B和RHC80267。
HMG-CoA还原酶抑制剂的具体实例包括但不限于，洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀和氟伐他汀。HMG-CoA合酶抑制剂的具体实例为美国专利4,806,564、 4,816,477、4,847,271和4,751,237中公开的β-内酯衍生物，美国专利4,983,597 和19990年6月20日提交的美国专利07/540,992中公开的β-内酰胺衍生物，以 及欧洲专利申请EP 0 411 703中公开的取代的氧杂环丙烷类似物。角鲨烯环氧酶 抑制剂的具体实例公开于欧洲专利申请EP 0318 860和日本专利申请J02 169-571A中。低密度脂蛋白受体基因诱导分子的具体实例公开于1991年3月18 日提交的美国专利5,182,298中。其它的可以施用的胆固醇降低剂包括尼克酸、 普罗布考、纤维酸(即氯贝丁酯和二甲苯氧庚酸)以及低密度脂蛋白受体基因诱导物。
PARP抑制剂的实例包括但不限于碘硝基香豆素(iodonitocoumarin)、5-碘 -6-硝基香豆素、3,4-二氢-5-甲基-异喹啉酮、4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺、3-甲氧基 苯甲酰胺、8-羟基-2-甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮、2-{3-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氢-1(2h)- 吡啶基]丙基}-8-甲基-4(3h)-喹唑啉酮、5-氟-1-[4-(4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(丁基) 喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮、3-(4-氯苯基)喹喔啉-5-甲酰胺、2-(3'-甲氧基苯基)苯并咪 唑-4-甲酰胺、苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺、3-氨基邻苯二甲酰肼和1,5-二羟基异 喹啉。
可与式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的上述化合物，可以按照本领域诸如上述文献中所描述的进行制备和给 药。
上述化合物仅仅是可用于本公开组合物的ACMSD抑制剂、抗糖尿病剂、抗 肥胖剂、胆固醇降低剂、提高NAD+水平的化合物、抑制NAD+消耗的化合物的 示例性说明。由于这些化合物的列举并不全面，本公开的方法可以使用任何肥胖 剂和任何抗糖尿病剂，并且不限于任何特定结构类别的化合物。
如本文中所使用的“组合疗法”包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶形物或其溶剂合物、以及至少一种第二药剂作为特定治 疗方案的一部分，以提供这些治疗剂协同作用的有益效果。组合的有益效果包括 但不限于由治疗剂的组合产生的协同作用，例如协同效应和/或药代动力学或药 效动力学协同作用，或其任何组合。这些组合治疗剂的给药通常应该在限定的时 间段(通常为数分钟、数小时、数天活数周，取决于所选择的组合)。“组合疗法” 可以是但通常不旨在包括施用两种或更多种的作为单独的单药治疗方案的一部 分的治疗剂，以偶然地和任意地导致本公开的组合。
“组合疗法”旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂，其中每种治疗剂在不同的 时间以任何顺序施用，或交替的以任何顺序施用，以及以基本上同时的方式施用 这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时施用可以通过以下方式实现，例如通 过给受试者施用具有固定比例的每种治疗剂的单个胶囊或同时施用每种治疗剂 的单一胶囊。以顺序方式或基本上同时施用每种治疗剂可以通过任何适当的途径 实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉途径以及通过黏膜组织直接吸 收。所述治疗剂可以相同或不同的途径给药。例如，所选组合中的第一治疗剂可 通过静脉内注射给药，而组合中的其他治疗剂可通过口服给药。作为选择，例如， 所有治疗剂可通过口服给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。治疗剂的给药 顺序并不是非常关键。
本文中所用的所有百分比和比例，除非另有说明，均为重量比。通过不同的 实施例，本公开的其它特点和优点将更加明显。提供的实施例示出了用于实现本 公开的不同组分和方法。一般来说，本公开延伸到本说明书(包括权利要求和附 图)中公开的任何新颖的特征或任何新颖特征的组合。这些实施例并不限制所要 求保护的公开内容。因此，结合本公开的特定方面、实施方式或实施例描述的特 征、整体、特性、化合物或化学结构应理解为可适用于本文所述的任何其他方面、 实施方式或实施例，除非与其不相容。基于本公开的内容，本领域技术人员可识 别和使用其他用于实施本公开的组分和方法。此外，除非另有说明，本文公开的 任何特征可被具有相同或相似目的替代特征替换。
现在将通过仅参考以下实施例的实施方式来描述本公开：
实施例
Ⅰ.化合物的制备
一般方法和材料
所有化学品均购自Sigma-Aldrich、Alfa Aesar。通过使用如下所述的氘化溶 剂，记录200和400MHz的1H NMR谱，并记录100.6和50.3MHz的13C NMR 谱。TLC在铝基二氧化硅板((硅胶60F254)上进行。所有反应在氮气气氛下使 用蒸馏溶剂进行。通过HPLC分析测定，所有试验化合物都具有>95％的纯度。 HPLC级水通过串联的Milli-Ro/Milli-Q超纯水设备获得。分析HPLC测量在日本 岛津公司生产的LC-20A高效液相色谱仪上进行，其配备有一个CBM-20A通讯 总线模块、两个LC-20AD双活塞泵、一个SPD-M20A光敏二极管阵列检测器和一个具有20μL不锈钢定量环的Rheodyne 7725i进样器。
方案1：中间体1.4的制备
Figure BDA0001283197340000871
实施例1：中间体1.4的制备
向化合物1.1(0.52ml,4.9mol)、1.2(372mg,4.9mmol)和1.3(0.5mL,0.83mL,4.9mmol)与乙醇(25mL)的搅拌溶液中加入K2CO3(812mg,5.88mmol)。在回流下 继续搅拌过夜。冷却后收集浅黄色固体，用沸水吸收并再次过滤。水相用乙酸 (AcOH，15滴)酸化至pH值为5，过滤沉淀物并在真空下干燥。得到题述化合物 1.4，为浅黄色固体(500g,2.18mmol)。产率为44％。
方案2：中间体2.2的制备
Figure BDA0001283197340000872
实施例2：中间体2.2的制备
向化合物1.1(0.96g,8.8mmol)、1.2(672mg,8.8mmol)和2.1(1g,0.83mL)与乙 醇(55mL)的搅拌溶液中加入K2CO3(1.57g,11.44mmol)。在回流下继续搅拌过夜。 冷却后收集微黄色固体，用热水吸收并再次过滤。将水相酸化至pH值为1，过 滤沉淀物并在真空下干燥。得到题述化合物2.2，为微黄色固体(1g,4.25mmol)。 产率为49％。1H NMR(200MHz,DMSO)δ7.22(m,1H),7.68(m,1H),7.85(d,J＝ 4.8Hz,1H),8.05(s,1H)。
方案3：中间体3.2的制备
Figure BDA0001283197340000881
实施例3：中间体3.2的制备
向化合物1.1(0.96g,8.8mmol)、1.2(672mg,8.8mmol)和3.1(1g,1.29mL)与乙 醇(55mL)的搅拌溶液中加入K2CO3(1.57g,11.44mmol)。在回流下继续搅拌过夜。 冷却后收集微黄色固体，用热水吸收并再次过滤。将水相酸化至pH为1，过滤 沉淀物并在真空下干燥。得到题述化合物3.2，为微黄色固体(1g,4.25mmol)。产 率为49％。
方案4：中间体4.2的制备
Figure BDA0001283197340000882
实施例4：中间体4.2的制备
向化合物1.1(1.42mL,13.37mmol)、1.2(1.01g,13.3mmol)和4.1(1.62mL,13.3mL)与乙醇(50mL)的搅拌溶液中加入哌啶(2.64mL,26.7mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。冷却后收集固体，用热水吸收并再次过滤。将水相酸化至pH值为1并 用EtOA(3x 25mL)萃取。有机相用浓盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过快速色谱 (flash chromatography)(以CHCl3/MeOH作为梯度剂，0-2％产物)纯化反应粗 产物，得到白色固体状的题述化合物4.2(930mg,3.95mmol)。产率为30％。
方案5：中间体5.2的制备
Figure BDA0001283197340000883
实施例5：中间体5.2的制备
向化合物1.1(0.49mL,4.67mmol)、1.2(355mg,4.67mmol)和5.1(0.44mL,4.67mmol)与乙醇(25mL)的搅拌溶液中加入K2CO3(773mg,5.6mmol)。在回流下 继续搅拌过夜。冷却后收集白色固体，在真空下干燥并用于下一步(反应)(不 需要进一步的纯化)。得到题述化合物5.2，为白色固体(300mg,1.3mmol)。产 率为29％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝4.7Hz,2H),8.78(d,J＝4.7Hz, 2H),12.98(s,1H)。
方案6：中间体6.2的制备
Figure BDA0001283197340000891
实施例6：中间体6.2的制备
向乙醇钠(NaOEt)(1.02mL,2.73mmol)与无水乙醇(EtOH abs)(20mL)的 搅拌溶液中加入化合物6.1(500mg,2.73mmol)和1.2(207mg,2.73mmol)。在回流 下继续搅拌4h。在真空下除去挥发物。用水吸收反应粗产物并用乙酸(AcOH) 酸化。沉淀物收集溶于水中，并用氯仿(CHCl3)和甲醇(MeOH)的混合物洗涤。 水相用乙酸乙酯(EtOAc，3x 20mL)萃取。收集到的有机相用浓盐水洗涤，并用 Na2SO4干燥。得到题述化合物6.2，为白色固体(250mg,1.49mmol)。产率为55％。
方案7：中间体7.3的制备
Figure BDA0001283197340000892
实施例7a：中间体7.2的制备
向化合物1.1(0.14mL,1.3mmol)和7.1(150mg,1.3mmol)与乙醇(5mL)的搅 拌溶液中加入哌啶(1滴)。在室温下继续搅拌过夜。在真空下除去溶剂。通过快速 色谱纯化反应粗产物，得到题述化合物7.2(160mg,0.77mmol)，为微黄色固体。 产率为58％。
实施例7b：中间体7.3的制备
向化合物7.2(150mg,0.72mmol)和化合物1.2(55mg,0.72mmol)与乙醇(5mL) 的搅拌悬浮液中加入K2CO3(99mg,0.72mmol)。在回流下继续搅拌过夜。收集白 色沉淀物并用于下一步(反应)，不需要进一步的纯化。得到题述化合物7.3(150 mg,0.48mmol)，微黄色固体，为二钾盐。产率为67％。
方案8：中间体8.5的制备
Figure BDA0001283197340000901
实施例8a：中间体8.2的制备
向NH2OH*HCl和NaHCO3与水(7mL)的搅拌溶液中逐次加入间甲基苯甲腈 (8.1)(2mL,17.0mmol)与乙醇(EtOH)(13.3mL)的溶液。在80℃下继续搅拌4h。 在真空下除去挥发物。用水吸收反应粗产物并用乙酸乙酯(EtOAc，3x 25mL)萃 取。收集有机相，用浓盐水洗涤并用Na2SO4干燥。得到题述化合物8.2(1.5g,9 mmol)，为白色固体。产率为59％。
实施例8b：中间体8.3的制备
在0℃下向化合物8.2(1g,6mmol)与无水丙酮(Me2CO)(5mL)的溶液中滴加 氯甲酸乙酯(EtOCOCl)(0.63mL,6.6mmol)。在此温度下继续搅拌1h。然后向混 合物中加入5％NaOH溶液。继续再搅拌1h。在真空下除去溶剂。将反应粗产物 倒入水中，用乙酸乙酯(EtOAc，3x50mL)萃取。用浓盐水洗涤收集的有机相， 并用Na2SO4干燥。获得题述化合物8.3(600mg,2.7mmol)，为白色固体，产率为 45％。
实施例8c：中间体8.4的制备
向化合物8.3(300mg,1.35mmol)在无水乙醇(EtOH abs)(5mL)的溶液中分 批加入钠(50mg)。在室温下再继续搅拌4h。通过加入甲醇(MeOH)使反应猝灭。 减压除去溶剂并用快速色谱法(急骤层析法)纯化反应粗产物。获得题述化合物 8.4(150mg,0.85mmol)，为白色固体，产率为63％。
实施例8d：中间体8.5的制备
向化合物8.4(326mg,1.85mmol)在CCl4(10mL)形成的悬浮液中加入偶氮二 异丁腈(AIBN)(60.7mg,0.37mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(493mg,2.77 mmol)。在回流下继续搅拌过夜。减压除去溶剂。用水吸收反应物，用乙酸乙酯 (EtOAc)(3x 20mL)萃取，用浓盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯 化粗产物，用石油醚(Pet.Ether)/乙酸乙酯(产物的30％)洗脱。得到题述化合物 8.5(280mg,1.09mmol)，为白色固体，产率为59％。
方案9：中间体9.2的制备
Figure BDA0001283197340000911
实施例9：中间体9.2的制备
向化合物9.1(750mg,5mmol)在CCl4(15mL)中形成的悬浮液中加入 AIBN(41mg,0.25mmol)和NBS(933.7mg,5.24mmol)。在回流下继续搅拌过夜。 减压除去溶剂。用水吸收反应产物，乙酸乙酯(EtOAc)(3x 20mL)萃取，用浓 盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/甲醇(3％产 物)洗脱。得到题述化合物9.2(800mg,3.49mmol)，为白色固体，产率为70％。
方案10：中间体10.2的制备
Figure BDA0001283197340000912
实施例10a：中间体10.2的制备
在回流下加热化合物10.1(1.02mL,8.54mmol)、NaN3(832mg,12.8mmol)和 三乙基胺*HCl(1.76g,12.8mmol)的混合物4h。在真空下除去溶剂。将粗产物倒入 水中，酸化至pH值为1并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用浓盐水洗涤有机相， 用Na2SO4干燥，并减压浓缩。获得题述化合物10.2(1.22g,7.6mmol)，为白色固 体，产率为89％。
实施例10b：中间体10.3的制备
向化合物10.2(300mg,1.87mmol)在CH3CN(15mL)中形成的悬浮液中加入 AIBN(31mg,0.18mmol)和NBS(333mg,1.87mmol)。在回流下继续搅拌过夜。 减压除去溶剂。用水吸收反应产物，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，用浓盐水洗涤 并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/甲醇(7％产物)洗脱。 得到题述化合物10.3(150mg,0.62mmol)，为鹅黄色固体，产率为34％。
方案11：中间体11.3的制备
Figure BDA0001283197340000913
实施例11：中间体11.3的制备
向化合物11.1(2.5g,23mmol)在CH2Cl2(25mL)形成的溶液中加入吡啶(1.63 mL,20.3mmol)和化合物11.2(1.68mL,20.3mmol)。在室温下继续搅拌过夜。减 压除去溶剂。用水吸收反应产物，用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用浓盐水洗涤并用 Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(产物的25％) 洗脱。得到题述化合物11.3(7.5mg,3.19mmol)，为褐色固体，产率为14％。
方案12：中间体12.2的制备
Figure BDA0001283197340000921
实施例12：中间体12.2的制备
向化合物12.1(2g,10.41mmol)在乙醇(15mL)形成的溶液中加入乙醇钠(7mL,18.7mmol)和化合物1.2(1.18g,15.61mmol)。在回流下继续搅拌过夜。减压除去 溶剂。用水吸收反应产物，酸化至pH值为3，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，用浓 盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/甲醇(2.5％ 产物)洗脱。得到题述化合物12.2(500mg,2.44mmol)，为白色固体，产率为24％。
方案13：中间体13.2的制备
Figure BDA0001283197340000922
实施例13a：中间体13.2的制备
在0℃下向2,6-二异丙基苯胺(DIPA)(7.6mL,54mmol)与四氢呋喃(THF)(53 mL)的搅拌溶液中加入正丁基锂(n-BuLi)(21.6mL)。在该温度下继续搅拌10分 钟。然后将混合物冷却至-78℃，并向其中滴加乙酸乙酯(EtOAC)(2.4mL,27 mmol)。在此温度下继续搅拌30分钟。之后，滴加化合物13.1(3mL,27mmol)在 THF(20mL)中的溶液。使反应升温至室温，搅拌过夜。将反应粗产物倒入水中并 用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用浓盐水洗涤收集的有机相，用Na2SO4干燥，并进 行真空浓缩。得到题述化合物13.2，为褐色油状物(4.8g,24.3mmol)，产率为90％。
实施例13b：中间体13.3的制备
向中间体13.2(2g,10mmol)在乙醇(15mL)中形成的溶液中加入乙醇钠(21％ wt/wt在乙醇中)(7.5mL,20mmol)和化合物1.2(1.15g,15.1mmol)。在回流下继 续搅拌过夜。减压除去溶剂。用水吸收反应产物。在pH值为10的条件下收集未 反应的起始物料。然后将混合物酸化至pH值为5，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取， 用浓盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/甲醇(7％ 产物)洗脱。得到题述化合物13.3(435mg,2.06mmol)，为微黄色固体，产率为21％。
方案14：化合物1的制备
Figure BDA0001283197340000931
实施例14：化合物1的制备
向中间体1.4(1.6g,6.98mmol)和K2CO3(2.88g,20.9mmol)在CH3CN(80mL) 中形成的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(1.19g,6.98mmol)。在回流下继续 搅拌过夜。在真空下除去挥发物。用水吸收粗产物，酸化至pH值为5，用乙酸 乙酯洗涤以除去杂质。然后调节pH值至3/4，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取混合 物。用热丙酮滴定，获得化合物1(936mg,2.78mmol)，为微黄色固体，产率为 40％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.58(s,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.61 (m,3H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.27Hz,2H), 8.04(s,1H),13(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.5,93.2,115.6,128.2,128.4,128.4,128.5,128.5,128.6,129.7,130.8,131.5,133.3,135.1,137.4,165.4,166.8,167.3.HPLC:96.3％。
方案15：化合物4的制备
Figure BDA0001283197340000932
实施例15：化合物4的制备
向中间体2.2(250mg,1.06mmol)和K2CO3(440mg,3.18mmol)在CH3CN(15 mL)中形成的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(180mg,1.06mmol)。在回流下 继续搅拌过夜。在真空下除去挥发物。用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化 至pH值为1，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用热丙酮滴定，获得化合物4(45mg, 0.12mmol)，为微黄色固体，产率为12％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ4.62(s,2H), 7.33(t,J＝4.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝ 7.5Hz,1H),8.05(m,2H),8.26(d,J＝3.8Hz,1H),12.99(s,1H)；13C NMR(100 MHz,DMSO)δ33.9,88.7,116.5,128.8,129.3,129.9,130.2,131.5,132.1,133.7, 135.4,137.9,139.7,159.0,161.2,165.3,167.4.HPLC:97.2％。
方案16：化合物3的制备
Figure BDA0001283197340000941
实施例16：化合物3的制备
向中间体3.2(250mg,1.06mmol)和K2CO3(440mg,3.18mmol)在CH3CN(15 mL)中形成的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(180mg,1.06mmol)。在回流下 继续搅拌过夜。在真空下除去挥发物。用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化 至pH值为1，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用乙醚/丙酮混合物滴定，获得化合 物3(260mg,0.7mmol)，为微黄色固体，产率为70％。1H NMR(400MHz,DMSO) δ4.63(s,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(dd,J＝5Hz,J＝ 2.9Hz,1H),7.84(m,2H),8.05(s,1H),8.58(m,1H),13.0(s,1H)；13C NMR(100 MHz,DMSO)δ35.3,90.1,118.0,130.2,130.7,131.3,131.6,132.9,133.5,135.1, 136.8,139.3,141.1,160.4,162.7,166.7,168.8.HPLC:95.0％。
方案17：化合物6的制备
Figure BDA0001283197340000942
实施例17：化合物6的制备
向中间体4.2(250mg,1.18mmol)和K2CO3(495mg,3.56mmol)在CH3CN(15 mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(202mg,1.18mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。在真空下除去挥发物。用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH 值为1，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用乙醚(Et2O)滴定，获得化合物6(90mg, 0.24mmol)，为白色固体，产率为21％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.24(m,3H), 1.60(m,7H),2.74(m,1H),4.52(s,2H),7.45(t,J＝7.18Hz,1H),7.67(d,J＝6.83Hz, 1H),7.82(d,J＝7.17Hz,1H),8.04(s,1H),13.0(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO) δ25.4,25.7,25.7,30.3,30.3,33.8,44.9,94.1,115.3,128.6,129.2,130.1,131.3,133.6, 138.5,161.1,166.2,167.4,177.9.HPLC:98.1％。
方案18：化合物7的制备
Figure BDA0001283197340000951
实施例18：化合物7的制备
向中间体5.2(220mg,0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.18mL,1.05mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(5mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(178 mg,1.05mmol)。在室温下继续搅拌过夜。收集鹅黄色固体，用碎冰和水洗涤，在 真空下干燥。用热乙醚(EtOAc)滴定，获得化合物7(180mg,0.49mmol)，为鹅 黄色固体，产率为53％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.55(s,2H),7.44(m,1H), 7.66(d,J＝6Hz,1H),7.81(m,3H),8.02(s,1H),8.80(s,2H),13.1(s,1H)；13C NMR (100MHz,DMSO)δ34.1,94.8,115.8,122.8,122.8,128.7,129.2,130.4,131.3, 133.9,138.1,143.1,150.5,150.5,161.8,165.7,167.4,167.4.HPLC:95.1％。
方案19：化合物11的制备
Figure BDA0001283197340000952
实施例19a：化合物14的制备
向中间体12.2(100mg,0.43mmol)和K2CO3(178mg,1.29mmol)在CH3CN(15 mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(74mg,0.43mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。在真空下除去挥发物。用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH 值为3，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用乙醚/丙酮的混合物滴定，获得化合物 14(30mg,0.088mmol)，为白色固体，产率为21％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 4.59(s,2H),6.69(s,1H),7.41(m,1H),7.46(m,3H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d, J＝7.74Hz,1H),8.06(m,3H),12.85(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.8, 127.3,127.3,128.5,129.1,129.2,130.1,131.0,131.3,131.5,133.6,136.3,138.8, 167.5。
实施例19b：化合物11的制备
向中间体14(100mg,0.29mmol)在醋酸(5mL)的搅拌溶液中加入二氧化铅(77.2mg,0.32mmol)和溴(0.02mL,0.32mmol)。在室温下继续搅拌6h。将混合物 倒入Na2S2O5溶液中，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用水和浓盐水洗涤收集的有 机相，然后用Na2SO4对其进行干燥。用乙醚/丙酮的混合物滴定，获得化合物11(40 mg,0.09mmol)，为白色固体，产率为33％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.44(s,2H), 7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,3H),7.61-7.65(m,3H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.0 (s,1H),13.1(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.9,128.4,128.6,129.14, 129.3,129.3,129.3,130.1,130.2,131.3,133.9,138.1,138.4,167.5.HPLC:94.2％。
方案20：化合物12的制备
Figure BDA0001283197340000961
实施例20a：化合物15的制备
向中间体13.3(235mg,1.11mmol)和K2CO3(460mg,3.33mmol)在CH3CN(15 mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(190mg,1.11mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。真空下出去挥发物。用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH值 为3，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用乙醚/丙酮的混合物滴定，获得化合物15(150 mg,0.44mmol)，为白色固体，产率为39％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.55(s, 2H),6.64(s,1H),7.19(dd,J＝4.9Hz,J＝3.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.74 (d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝3.6 Hz,1H),8.08(s,1H),12.80(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.5,101.6, 128.1,128.6,129.1,129.1,130.1,131.1,131.4,133.7,138.9,141.7,167.4。
实施例20b：化合物12的制备
向化合物15(134mg,0.39mmol)在醋酸(5mL)的搅拌溶液中加入二氧化铅 (102mg,0.42mmol)和溴(0.022mL,0.42mmol)。在室温下继续搅拌6h。将混合物 倒入Na2S2O5溶液中，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用水和浓盐水洗涤收集的有 机相，然后用Na2SO4对其进行干燥。用快速色谱法对反应粗产物进行纯化，以 CH2Cl2/甲醇(10％产物)洗脱。获得化合物12(45mg,0.11mmol)，为白色固体， 产率为27％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.56(s,2H),7.27(t,J＝3.5Hz,1H), 7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.92(d,J＝ 4.5Hz),8.07(s,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),13.1(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.8,128.6,128.7,128.7,129.2,130.1,131.4,132.3,132.8,133.6,138.3,141.1,152.1,158.5,159.6,167.4.HPLC:95.2％。
方案21：化合物13的制备
Figure BDA0001283197340000971
实施例21：化合物13的制备
向化合物14(100mg,0.29mmol)在醋酸(5mL)的搅拌溶液中加入二氧化铅(55.8mg,0.35mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(47mg,0.35mmol)。在室温下继 续搅拌6h。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用水和浓盐水洗 涤收集的有机相，然后用Na2SO4进行干燥。用乙醚/丙酮混合物滴定，得到化合 物13(40mg,0.1mmol)，为白色固体，产率为37％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 4.47(s,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(m,3H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(m, 2H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(s,1H),13.1(s,1H),13.25(s,1H)；13C NMR(100 MHz,DMSO)δ33.9,128.4,128.4,128.6,129.1,129.4,130.2,131.3,131.3,133.8, 136.5,138.3,167.5.HPLC:95.3％。
方案22：化合物22的制备
Figure BDA0001283197340000972
实施例22：化合物22的制备
化合物1(160mg,0.44mmol)与POCl3(3mL)形成的搅拌悬浮液在70℃加热 6h。白色悬浮液变为红色。过量的POCl3用碎冰和水依次仔细地破碎。混合物用 乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用水和浓盐水洗涤收集的有机相，然后用Na2SO4干燥 并蒸发。用快速色谱法对反应粗产物进行纯化(以CH2Cl2/甲醇梯度洗脱)，得 到化合物22(60mg,0.16mmol)，为白色固体，产率为36％。1H NMR(400MHz, DMSO)δ4.58(s,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.62(m,2H),7.66(d,J＝7.17 Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.1Hz,2H), 8.08(s,1H),12.98(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ34.9,102.5,115.2,128.7,129.2,129.2,129.6,129.6,130.4,131.4,132.7,133.9,134.7,138.0,162.9,167.5,169.0,174.3.HPLC:98.8％。
方案23：化合物10的制备
Figure BDA0001283197340000981
实施例23：化合物10的制备
向中间体6.2(145mg,0.86mmol)和K2CO3(599mg,4.33mmol)在CH3CN(15 mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(148mg,0.86mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。在真空下除去挥发物，用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH 值为3并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用快速色谱法对反应粗产物进行纯化，以 (CH2Cl2/甲醇+醋酸3％)洗脱，得到化合物10(60mg,0.2mmol)，为白色固体， 产率为23％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.44(s,3H),4.49(s,2H),7.45(t,J＝7.6 Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(m,1H),13.1(s,1H)； 13C NMR(100MHz,DMSO)δ23.3,33.9,95.3,115.6,128.7,129.1,130.6,131.2,134.1,138.0,161.1,165.7,167.4,170.9.HPLC 96.5％。
方案24：化合物5的制备
Figure BDA0001283197340000982
实施例24：化合物5的制备
向中间体7.3(414mg,1.27mmol)和K2CO3(526mg,3.81mmol)在CH3CN(20 mL)的搅拌悬浮液中加入3-(氯甲基)苯甲酸(217mg,1.27mmol)。在回流下继续搅 拌过夜。在真空下除去挥发物，用水吸收粗产物，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH 值为3并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用乙醚/丙酮混合物滴定后，获得题述化 合物5(260mg,0.7mmol)，为纯浅黄色固体，产率为55％。1H NMR(400MHz, DMSO)δ4.62(s,2H),7.45(m,1H),7.74(d,J＝5.9Hz,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H), 8.08(s,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),12.9(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ 34.0,90.5,114.9,127.7,128.8,129.3,130.1,131.4,133.7,138.1,146.2,156.7,161.9, 163.8,166.5,167.4.HPLC 96.5％。
方案25：化合物19的制备
Figure BDA0001283197340000991
实施例25：化合物19的制备
向中间体2.2(100mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.07mL,0.47mmol)在DMSO(5mL)的搅拌悬浮液中加入中间体8.5(120mg,0.47mmol)。 在室温下继续搅拌过夜。将粗产物倒入水中，用乙酸乙酯洗涤，然后酸化至pH 值为3并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用快速色谱法进行纯化，以 CH2Cl2/MeOH(10％产物)洗脱，获得题述化合物19(65mg,0.15mmol)，为纯的橙 色固体，产率为38％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.37(s,2H),7.20(t,J＝4Hz, 1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,2H),7.75(d,J＝4.3Hz,1H),7.88(s, 1H),8.07(d,J＝3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.7,85.7,120.4,124.9,125.4,126.7,128.7,128.8,129.5,131.1,132.3,140.6,142.2,159.1,159.9,163.3,170.4,171.3.HPLC 94.1％。
方案26：化合物18的制备
Figure BDA0001283197340000992
实施例26：化合物18的制备
向中间体2.2(500mg,0.mmol)和DIPEA(0.4mL,2.12mmol)在DMSO(5mL) 的搅拌悬浮液中加入中间体9.2(487mg,2.12mmol)。在室温下继续搅拌过夜。将 粗产物倒入水中，用乙酸乙酯洗涤，然后酸化至pH值为3并用乙酸乙酯(3x 50mL) 萃取。用快速色谱法进行纯化，以CH2Cl2/MeOH(10％的产物)洗脱，并用乙醚/ 丙酮混合物滴定。获得题述化合物18(200mg,0.52mmol)，为纯微黄色固体，产 率为25％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.49(s,2H),4.53(s,2H),7.16(d,J＝6.8 Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(m,3H),8.05(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(s,1H), 12.13(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ34.3,40.9,88.5,116.8,127.6,128.9, 129.1,129.8,130.4,131.9,135.2,135.8,137.0,139.9,159.1,161.6,165.7,172.9. HPLC 95.8％。
方案27：化合物17的制备
Figure BDA0001283197340001001
实施例27：化合物17的制备
向中间体2.2(160mg,0.66mmol)和DIPEA(0.09mL,0.55mmol)在DMSO(3 mL)的搅拌悬浮液中加入中间体10.3(171mg,0.55mmol)。在室温下继续搅拌过 夜。将粗产物倒入水中，用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH值为3并用乙酸乙酯(3x 50 mL)萃取。用快速色谱法进行纯化，以CH2Cl2/MeOH(5％的产物)洗脱，并用乙醚 /丙酮混合物滴定。获得题述化合物17(90mg,0.22mmol)，为纯橙色固体，产率 为23％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.59(s,2H),7.29(t,J＝4.6Hz,1H),7.54(t,J ＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝4.9Hz, 1H),8.16(s,1H),8.22(d,J＝3.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ33.9,88.9, 117.6,125.0,126.2,127.9,129.6,129.9,131.2,131.9,134.4,139.3,140.4,155.8, 159.1,163.8,167.0.HPLC 96.2％。
方案28：化合物23的制备
Figure BDA0001283197340001002
实施例28：化合物23的制备
向中间体2.2(150mg,0.63mmol)和K2CO3(96.6mg,0.70mmol)在丙酮(10mL) 的搅拌悬浮液中加入中间体11.2(173mg,0.72mmol)。在室温下继续搅拌过夜。 在真空下除去挥发物，用水吸收粗产物，酸化至pH值为3并用乙酸乙酯(3x 50 mL)萃取。用快速色谱法进行纯化，以CH2Cl2/MeOH(产物的5％)洗脱，并先用 热乙醚滴定，获得题述化合物23(150mg,0.39mmol)，为纯的橙色固体，产率为 62％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.92(s,2H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝ 7.6Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(t,J＝4.26Hz,1H),7.77(d,J＝4.7Hz, 1H)；7.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.0(d,J＝3.5Hz,1H)；9.59(s,1H),9.80(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ35.12,86.2,115.5,119.2,120.1,121.0,124.4,127.0,128.7,129.2,131.4,141.8,147.3,159.2,167.9,169.1,170.5.HPLC 97.7％。
Ⅱ.生物活性
实施例29：ACMSD1抑制的测定
化合物1-19和21-23作为ACMSD1抑制剂的活性通过分光光度体外测定法 测定3OH-邻氨基苯甲酸转化为产品(即ACMS)的量来确定。
由3-羟基邻氨基苯甲酸(3OH-HA)、3-羟基2-氨基苯甲酸、3,4-双加氧酶(HAO) 和表达重组酶的大肠杆菌BL21(DE3)细胞的透析粗提物组成的预分析混合物，在 25℃孵化，同时监测由于从3OH-HA形成ACMS而导致在360nm处吸光度的增 加。在～2分钟完成反应后，加入等分的ACMSD1溶液[由表达重组酶的毕赤酵母 (Pichia Pastoris)制备和纯化而来]，15秒的间隔之后在360nm处的吸光度下降。 通过在2至20μM之间改变3OH-HA的浓度来研究ACMS浓度对酶活力的影响。 通过使用双倒数作图法根据初始速度数据计算动力学参数。
由ACMSD1引起的吸光度下降速率通过从上述数据中减去没有ACMSD的 对照反应混合物的数据来计算。一个单位的ACMSD活力表示为在25℃下每分钟 转化1mol ACMS的酶的量。ASMD1活性的缺失或减少(例如通过使用ACMSD 抑制剂)导致缓慢的ACMS自发降解(即，环化形成喹啉酸)。
在下面表1中的化合物存在下，在10μM的HAA浓度下测定酶活力。在约5 μM和10μM的浓度下测试化合物，并计算显示出抑菌活性高于50％的化合物的 IC50。结果列于表1中。
表1
Figure BDA0001283197340001011
Figure BDA0001283197340001021
Figure BDA0001283197340001031
Figure BDA0001283197340001041
实施例30：HEK293T细胞中ACMSD-1调节的测定
将HEK293T细胞(ATCC)接种在六孔板中，并使用Fugene HD转染以瞬时表 达ACMSD。转染24h后，细胞用不同浓度的化合物1刺激48h-72h，然后细胞裂 解以测量ACMSD活性，通过分光光度体外测定法测量OH-邻氨基苯甲酸转化为 产物(即，α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛,ACMS)的量进行。通过Bradford分析 测定细胞裂解物中总蛋白质含量的量。该值用于获得在所有样品中标准化酶的特 异性活力(mU/ml或总蛋白的ΔE/Δt/mg)。
ACMSD-1酶已知在肝脏、肾脏和脑中表达，因此测试这些细胞类型的可用 细胞系可以确定ACMSD的表达水平。我们确定ACMSD-1在肝脏和肾脏的转化 细胞系中不表达，例如HepG2、HEK293T、Hep3B等。进行ACMSD转染以在不 同细胞背景例如COS-7、HEK293T和HepG2中表达酶。HEK293T细胞背景被证 明是最好的系统，具有最高的蛋白质产量，保证测量ACMSD1酶活力的可靠性。 这可能是由于在HEK293T中观察到的较好的转染效力。
在确定了最佳刺激时间和转染方案(protocol)后，细胞用不同浓度的化合物 1(约50nM至约5uM)刺激。在这种基于细胞的过表达测定中，化合物1以剂 量依赖的方式抑制ACMSD-1的活性。
实施例31：化合物4处理的人原代肝细胞中NAD+含量的测定
测定用化合物4处理的人原代肝细胞中NAD+的浓度或含量。用载体(NT)作 为对照。
在接种48h后至少进行三组实验，用不同浓度的化合物4(0.5μM和5μM) 处理人原代肝细胞。每24h更换化合物4，然后直接收获细胞并用乙腈/水(比例 为5:1)裂解。用LCMS/MS检测和测量NAD+浓度/含量。筛选数据显示，化合 物4在低至0.5μM和5μM的浓度下抑制ACMSD-1酶(图1)。
实施例32：化合物1处理的人原代肝细胞中NAD+含量的测定
测定化合物1和MEHP(一种已知的ACMSD抑制剂)处理的人原代肝细胞 中NAD+的浓度或含量。用MEHP作为对照。
在接种48h后至少进行三组实验，用不同浓度的化合物1(0.5μM、5μM和 50μM)处理人原代肝细胞。每24h更换化合物1，然后直接收获细胞并用乙腈/水 (比例为5:1)裂解。用LCMS/MS检测和测量NAD+浓度/含量。筛选数据显示， 500μM的MEHP可抑制70％的纯的ACMSD-1酶，0.5μM的化合物1具有与 250μM的MEHP类似的抑制活性(图3)。
实施例33：AML-12细胞和小鼠原代肝细胞中SOD2活性的调节
测量了用化合物1或17处理的AML-12细胞和小鼠原代肝细胞中SOD2活 性的调节。
小鼠肝细胞细胞系AML-12(α小鼠肝脏12)获自ATCC，并在37℃、含5％ CO2/95％空气的潮湿气氛中，在杜氏培养液(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) /营养混合物F-12(DMEM/F-12)中生长，杜氏培养液中添加有0.005mg/ml胰岛 素、0.005mg/ml转铁蛋白、5ng/ml硒、40ng/ml地塞米松和1％庆大霉素。ACMSD 抑制剂最初在DMSO中从粉末稀释至浓度为1mM的原液。该原液进一步用水稀 释至浓度为100μM，用于细胞处理。
通过胶原酶灌注法由8-12周龄的C57BL/6J小鼠制备原代肝细胞。小鼠肝脏 用Hank's平衡盐溶液(HBSS,KCl,5.4mM；KH2PO4,0.45mM；NaCl,138mM； NaHCO3,4.2mM；Na2HPO4,0.34mM；葡萄糖,5.5mM；HEPES,1M；EGTA,50 mM；CaCl2,50mM；pH 7.4)灌注。然后以5ml/min的速度通过门静脉冲洗肝脏。 冲洗之后，肝脏用胶原酶(0.025％)溶液灌注。通过台盼蓝(trypan blue)法评价细 胞活力。分离的原代肝细胞接种于含有10％FCS的DMEM培养基(Gibco)，以 10单位/ml青霉素和HEPES作为缓冲。将细胞保持在37℃、含5％CO2/95％空气的潮湿气氛中培养。附着6-8h后，用含有不同浓度ACMSD抑制剂(即化合物1 或化合物17)或相应浓度DMSO(作为对照)的培养基替换该培养基。如果没有 显示不同，大约24h后收获原代肝细胞。
然后将原代肝细胞或AML-12细胞在含有1mM EGTA(Sigma)、210mM 甘露醇(Sigma)和70mM蔗糖(AMRESCO)，pH为7.2的20mM的HEPES缓冲 液(Gibco)中裂解。使用Bradford法(BioRad)测定总蛋白浓度。通过SOD试剂 盒(开曼化学)根据制造商的说明书在ACMSD抑制处理后的指定时间测定SOD-2 活性。为了明确地检测SOD2活性，在测定中加入2nM氰化钾，其可抑制 Cu/Zn-SOD和细胞外SOD，从而仅检测Mn-SOD(SOD-2)活性。用Victor X4多 标记板读数器(Perkin-Elmer)在450nm测定吸光度。根据标准曲线和测定的蛋 白质浓度，结果以U/ml/mg的蛋白质表示。
氧化应激抵抗途径，其似乎是由ACSMD抑制诱导的，通过测量SOD2的 活性对其进行了探讨。结果表明，SOD2以剂量依赖的方式在AML-12和原代鼠 肝细胞中被化合物17和化合物1诱导。在以显著高于AML-12的水平表达 ACMSD的原代肝细胞中，在约5nM的剂量观察到效应，并在约50nM的剂量下 达到最大值。化合物17和化合物1都能够以剂量依赖的方式诱导SOD2的活性。 (图5A和图5B)
实施例34：小鼠原代肝细胞中NAD+含量的测定
在用化合物17处理的人体原代肝细胞中测定NAD+水平。
使用酸性提取法提取NAD+。收集样品并在70％冰冷的高氯酸(HClO 4)中 均化。通过加入碳酸钾不溶性蛋白质部分沉淀后，通过高效液相色谱(HPLC) 分离样品，并通过质谱法分析。通过Bradford测定法定量沉淀中的蛋白质，并用 于标准化。
原单肝细胞暴露在5nM、10nM和50nM的ACMSD抑制剂化合物17中24h， 导致细胞内NAD+水平显着地和剂量依赖性地增加。在低至5nM浓度的浓度下 观察到对NAD+水平的显著影响。(图2)
实施例35：用化合物1或17处理的AML-12细胞、Hepa-1.6细胞和原代小鼠肝细胞中 SIRT1调节型基因的RT-qPCR分析
在用化合物1或17处理的AML-12细胞、Hepa-1.6细胞和原代小鼠肝细胞 中分析ACMSD的基因表达和已知由SIRT1(一种严格依赖NAD+的酶)调节的 基因，例如Pgc1a、Sod1、Sod2(MnSOD)。
细胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、原代人和小鼠肝细胞)用不同浓度的 化合物1或17处理。使用试剂盒(Invitrogen)通过根据制造商的说明书从细胞 中萃取总RNA。用脱氧核糖核酸酶处理RNA，取2μg的RNA用于反转录(RT)。 50X稀释的cDNA用于RT-定量PCR(RT-qPCR)反应。使用Light-Cycler系统 (Roche Applied Science)和具有引物的qPCRSupermix(QIAGEN)进行RT-qPCR 反应。每个生物数据点使用至少三个技术重复的平均值。
已知由SIRT1(一种严格依赖NAD+的酶)例如Pgc1a、Sod2(MnSOD)，但 不是Sod1(Cu-Zn SOD)调节的基因的mRNA表达水平的剂量依赖增加在用化合 物17(5nM-500nM的范围)处理24h的原代小鼠肝细胞中被观察到。
实施例36：MDCK细胞中半胱天冬酶3/7活性的调节
进行体外研究以确定在MDCK细胞中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐对急性肾损伤的作用。
将MDCK细胞(MDCK(NBL-2)
Figure BDA0001283197340001071
CCL-34TM)在基础培养基ATCC- 配制的目录号30-2003，含有胎牛血清(FBS)的Eagle's Minimum Essential培养 基中培养至终浓度为10％。将10,000个细胞接种到96孔中，并在细胞铺板后24 小时，将培养基改变为补充有1％FBS的新鲜培养基。然后使用顺铂(50μM，16h) 诱导细胞损伤。加入不同浓度的化合物18(在1％DMSO中)与顺铂结合(图1)， 或在加入顺铂1小时前加入(图2)。
使用Victor V多标记分析仪(PerkinElmer)上的发光信号读数，根据标准程序 测定半胱天冬酶3/7活性(Promega)。每组实验/情况进行三次。
分析半胱天冬酶活性，其百分比效应归一化为单独的顺铂为(100％)、载 体处理的细胞为0％的半胱天冬酶活性。数据由GraphPad Software分析。单因素 方差分析(Dunnett's Multiple Comparison Test)用于统计学分析。
如图1所示，MDCK细胞用不同浓度的化合物18(0.01M至100M)结 合顺铂(cisp)处理。经计算EC50值等于70M。与顺铂单独处理的细胞相比， 用化合物18处理的细胞在100微米的浓度显著降低了半胱天冬酶活性(p <0.001)。
在添加顺铂(cisp)一小时之前，MDCK细胞也用不同浓度(1μM至125μM) 的化合物18处理。如图2所示，与顺铂单独处理的细胞相比，用不同浓度的化 合物18处理的MDCK细胞在约30M至约125M的浓度显著降低了半胱天 冬酶活性(p<0.001)。经计算EC50值等于30M。
数据显示，化合物18可显着降低由顺铂诱导的半胱天冬酶3/7的活性(图1)， 如果化合物18在与损伤剂(顺铂)混合之前加入，应特别注意保护作用，如图2 所示。
实施例37：细胞毒性和hERG筛选
细胞毒性：将20000HePG2和AML-12细胞接种在96孔板上(ViewplatePerkinElmer)。使用HP D300数字分配器进行表2中化合物的剂量反应，范围为 10nM至300μM，培养基中含有DMSO 1％。细胞在37℃下刺激4小时，根据制 造商的说明书，上清液用于进行LDH释放(Cytotox-one，Promega)，作为坏死 的量度；同时裂解细胞以检测ATP水平，用于测定细胞活力(Celltiter-glo， Promega)。
含有用hERG钾通道稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞的膜标本和高亲和性红色 荧光hERG通道配体(示踪剂)的Predictor hERG分析试剂盒(Invitrogen)用于 测定hERG通道结合表2中化合物的亲和力。与hERG通道蛋白(竞争者)结合 的化合物通过其取代示踪剂的能力来鉴定，这种取代会造成较低的荧光偏振。每 个孔中DMSO的终浓度保持在1％。根据制造商的方案(Invitrogen)进行分析。
结果示于表2中。
表2
Figure BDA0001283197340001081
Figure BDA0001283197340001091
实施例38：秀丽隐杆线虫实验-ACMSD1沉默、寿命测定、流动性评估和GFP荧光定量
C.elegans(秀丽隐杆线虫)菌株由秀丽隐杆线虫遗传中心(明尼苏达大学) 提供。除非另有说明，在20℃下将蠕虫保持在用大肠杆菌OP50细菌接种的线虫 生长培养基(NGM)琼脂板上。用于实验的菌株如下：Bristol N2、NL2099 (rrf-3(pk1426)II)和KN259(huIs33[sod-3::GFP+pRF4(rol-6(su1006))])。
细菌饲养RNAi的实验按照如下进行：蠕虫在含有羧苄青霉素和IPTG的 NGM琼脂平板上分别生长终浓度为25μg/ml和1mM，并用来自Ahringer文库的 细菌培养物接种。使用的克隆是acmsd-1(Y71D11A.3)、sir-2.1(R11A8.4)和daf-16 (R13H8.1)。克隆购自GeneService，并通过测序确认其身份。对于双RNAi实验， 将细菌培养物在接种在NGM平板上之前混合。这种实验中的对照RNAi用对照 空载体RNAi细菌进行50％的稀释。
使用秀丽隐杆线虫作为模型系统，以证实我们在完整生物体水平的细胞中观 察到的氧化应激防御活化。在秀丽隐杆线虫中通过RT-qPCR评估acmsd-1 RNAi 的作用。根据制造商的说明书，使用TRIzol(Invitrogen)从细胞中提取总RNA。 RNA用脱氧核糖核酸酶处理，取2μgRNA用于逆转录(RT)。将50X稀释的cDNA 用于RT-定量PCR(RT-qPCR)反应。使用Light-Cycler系统(Roche Applied Science)和具有引物的qPCR Supermix(QIAGEN)进行RT-qPCR反应。每个生物 数据点使用至少三个技术重复的平均值。
秀丽隐杆线虫的寿命分析在20℃下进行如下：从幼年成年阶段开始，将动物 暴露于从0.5M的水原液至终浓度为5mM的NAC(N-乙酰半胱氨酸)中。向含 有羧苄青霉素(100lg/mL)1)的NGM板中加入终浓度为2.5mM的丙酮酸钠， 并用UV-杀死的OP50接种。RNAi处理5天后，将蠕虫转移到含有百草枯的平板 上，并用acmsd-1 RNAi细菌接种。对照动物在其成年期的前5天在含有空载体 的RNAi细菌上生长，然后转移到含有百草枯的平板上，并用acmsd-1 RNAi细菌 接种。使用Kaplan-Meier法进行存活分析，并使用对数秩检验计算存活曲线之间 的差异的重要性。使用的统计软件为XLSTAT 2007(XLSTAT，Brooklyn，NY， USA)，所有P值<0.05均认为是有意义的。每种条件使用100个蠕虫，每2天 打分一次。审查的依据是《exploded vulva》表型或从板上爬下来的蠕虫。需要指 出的是，百草枯以指定浓度加入到琼脂板的上部。一旦百草枯溶液完全干燥，将 L4蠕虫转移到这些琼脂平板上，每天监测，持续5-6天。在第6天，所有的百草 枯试验均停止，因为蠕虫种群的一小部分可能会自然死亡，而不是由于百草枯效 应而死。
在蠕虫成年期的第1、3和5天，使用与计算机和标准亮视场显微镜连接的 NikonDS-L2/DS-Fi1摄像机和控制器，对其运动记录45秒。对于每个条件，使 用五个蠕虫板，每个板有10个蠕虫。蠕虫在老化过程中的运动是通过采用速度 值的积分来计算的，该速度值是通过使用修改后的可自由用于MATLAB的并行 蠕虫追踪器对蠕虫中心进行跟随评估而来的。
使用Victor X4多标记板读数器定量表达GFP报道蛋白的蠕虫菌株中的荧光 强度。以下列方式准备动物：每种条件挑取80只蠕虫(相应年龄)(黑壁96孔 板，每孔20只)，放入M9培养基中。每个实验重复至少两次。
acmsd-1mRNA的表达水平显着降低，表明RNAi调节基因功效下降(图7A)。 MnSOD、SOD-3的蠕虫直系同源物在其mRNA水平上诱导，伴随着RNAi的 acmsd-1基因的下调。在成年期的第3天还观察到了SOD-3蛋白水平的显着升高 (图7B)。ACMSD下调提高了蠕虫的寿命，这种改善是SIR-2.1-和DAF-16依 赖的(图7C)。
此外，暴露于acmsd-1 RNAi的蠕虫寿命更长，并且在百草枯处理时的迁移 率测定中表现出改良性能，百草枯是众所周知的ROS诱导物，其广泛用于秀丽隐 杆线虫中的模拟氧化应激(图7D和7E)。
百草枯条件下的更好的生存与蠕虫暴露于acmsd-1 RNAi的发育阶段相互独 立(图7F)。
当DAF-16(FoxF1的蠕虫直系同源物)下调时，观察不到氧化应激条件下寿 命的增加，这意味着更好的抗氧化应激依赖于DAF-16(图7G)。
实施例39：在C57BL/6J和KK-Ay小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的 化合物抗糖尿病作用的研究
对雄性C57BL/6J和KK-Ay小鼠进行葡萄糖耐量试验以确定式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对葡萄糖和胰岛素水平的影响。
6-7周龄的雄性C57BL/6J和KK-Ay小鼠分别得自于例如查尔斯河实验室 (CharlesRiver Laboratories，法国)和CLEA(日本)。小鼠从8周龄起喂食定 期食物(CD-Harlan2018)，高脂饮食(HFD-Harlan 06414)。将式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐以180mg/kg食 物的浓度与HFD混合。根据每天摄入的食物，每日摄入量约为15mg/kg体重。 将小鼠禁食4小时，然后收集血液和组织用于RNA分离，脂质测量和组织学。 氧气消耗量用Oxymax仪器(Columbus Instruments)测量。进行组织学分析和透射电子显微镜分析。
在禁食过夜的动物中进行口服葡萄糖耐量试验。葡萄糖通过管饲法以2g/kg 的剂量给药。在禁食4小时的动物中进行腹膜内胰岛素耐量试验。以0.75U/kg 体重的剂量注射胰岛素。葡萄糖使用Maxi Kit Glucometer 4(Bayer Diagnostic) 或Glucose RTU(bioMerieux Inc.)定量，血浆胰岛素浓度通过ELISA(Cristal Chem Inc.)测量。统计学差异通过方差分析(ANOVA)或Student's t检验确定。
实施例40：在具有LepR突变的db/db小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式 (III)的化合物抗糖尿病和肥胖作用的研究
在遗传性肥胖Leprdb/J(db/db)小鼠中进行式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的抗糖尿病作用的研究。
按照FELASA协议，使动物繁育并安置在温度和湿度可控的环境中。从三周 龄开始，给小鼠喂食高脂饮食(HFD)(Harlan 06414)。大多数药理学研究开 始于糖尿病八周龄的db/db，并以野生型(wt)作为参考。
亚慢性干预
db/db小鼠每天一次用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的 化合物或其药学上可接受的盐处理14天，于天黑(6PM)之前5-6PM间进行。在 第一次给药之前和在最后一次给药后的18±2小时，收集小鼠禁食4小时后的血液 样品。确定每个血液样品的葡萄糖浓度。
急性干预葡萄糖
在于光照(6AM)之后6-8AM间随机喂养的db/db小鼠中收集初始血液样品， 然后施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学 上可接受的盐，限制进食，并且在处理后的4小时收集第二血液样品。此后，对 小鼠进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT1：1g葡萄糖/kg体重)，并在每次葡萄糖 挑战后的0.5、1、2、3和4小时测定血糖浓度。
血糖正常性高胰岛素血症钳夹测定
db/db小鼠在氯胺酮/甲苯噻嗪的麻醉下接受永久性颈静脉导管。稍后(6AM 之后)食物通道受到限制六至七天。将清醒的小鼠放置在超大的大鼠限制器中， 并通过温热垫加热。然后将导管末端连接到CMA402泵(Axel Semrau， Sprockhoevel，德国)的注射器。在110分钟的引发连续[3-3H]葡萄糖输注(1.85kBq /min)后，收集血液样品以测定血浆胰岛素、葡萄糖和[3-3H]葡萄糖浓度，并计 算基础内源性葡萄糖出现率。然后，小鼠通过管饲法接受载体或式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
随后，用含有胰岛素(36pmol/kg*min-1；HumulinR,Lilly,USA)的[3-3H]葡萄糖 输注(3.7kBq/min)开始葡萄糖-1钳夹，导致血浆胰岛素浓度的稳定净增长。每10 分钟测量血糖浓度，并通过调节20％葡萄糖输注(GIR)的速率建立目标血糖。 在第120分钟，通过静脉注射2-脱氧-D-[1-14C]葡萄糖(370kBq)。在第30分钟、 60分钟、90分钟、110分钟、110分钟、120分钟、122分钟、125分钟、130分钟和 140分钟，收集血样。然后处死小鼠(即通过静脉注射过量氯胺酮/甲苯噻嗪)。 收集腓肠肌和附睾脂肪组织，立即在液氮中快速冷冻，并在-80℃储存。从组织中 提取2-[14C]脱氧葡萄糖-6-磷酸并计算葡萄糖摄取率(Rg)。
蒸去[3H2O]后，在去蛋白质等离子体中测定血浆[3H]-和[14C]-放射性。基础状 态下的葡萄糖通量以及葡萄糖钳夹60分钟至90分钟和90分钟至120分钟之间的葡 萄糖通量估计如下：全身葡萄糖消失率(Rd)＝[3-3H]GIR(dpm/min)/血浆[3-3H] 葡萄糖比活性(dpm/min*mol)；基础内切(Endo)Ra＝[3-3H]GIR(dpm/min) /血浆[3-3H]葡萄糖特异性(dpm/min*mol)；葡萄糖钳夹内切(Endo) Ra＝GIR□Rd。Ultima-Gold scintillation-cocktail、放射性同位素和Tri-Carb2910TR 得自Perkin Elmer(德国)。
血液、血浆和尿液分析
从侧尾静脉收集血样。血糖用血糖仪(Contour，Bayer Vital，Germany)测 量，尿液和血浆葡萄糖用比色Glucose LabAssay(Wako，德国)和具有A1cNow+ 的HbA1c(BayerVital)或Clover Analyzer(Inopia，韩国)测量。
疾病发病和生存分析
疾病发病被定义为在体重逐渐减少发生之前的个体峰值体重的最后一天。疾 病的阶段定义如下：疾病的早期阶段定义为峰值体重与直至峰值体重减少10％之 间的持续时间。疾病的晚期阶段定义为峰值体重减少10％直至疾病的最后阶段之 间的持续时间。疾病的最后阶段被定义为一个动物在连续三次试验中均不能使自 己在30秒内平稳站立的当天。动物在疾病的最后阶段被安乐死。
身体成分测量
每周评估体重持续至少13周。在指定年龄进行棕色脂肪组织(BAT)和性 腺白色脂肪组织(WAT)的解剖和称重。总瘦肉质量、WAT和BMD的百分比 (骨矿物质密度)由DEXA(PIXImus DEXA；GE)确定。
间接测热法，食物摄取和活动
动物最初称重并使其适应测试笼。使用Oxymax综合实验动物监测系统 (CLAMS)(Columbus Instruments)每20分钟测量氧体积(VO2)和产生的二 氧化碳体积(VCO2)，并报告为平均VO2/小时，标准化至体重(mL/h/公斤)。 使用CLAMS机器，同时测量通过红外光束中断的活动计数和食物摄取。更具体 地，通过从实验开始时的粉末状食品颗粒起始重量中扣除实验结束时的粉末状食 品颗粒的重量来测量食物摄取量。为了补充这个实验并控制可能影响进食行为的 新型环境，我们还进行了更多的“手动”实验，其中固定重量的食物颗在每天的同 一时间放入干净的家庭笼中，笼中有一只老鼠。第二天记录剩余颗粒的重量，并 从起始重量中扣除。本实验连续进行14天。每只小鼠的体重也每天记录。每个 基因型的结果与从CLAMS获得的结果相似。
统计分析
考虑到1-β大于0.9的统计学强度，我们从先前的实验研究估计适当的组数。 进行方差(Bonferroni后测试)的单向或双向分析或t检验。
实施例41：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对小鼠非酒精性脂 肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用的研究
进行研究以确定在喂食高脂肪和高蔗糖饮食的雄性C57BL/6J小鼠中，式(I)、 式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐对非酒精 性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用。
将雄性C57BL/6J小鼠(The Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine,USA)在 21-23℃下置于14h光照-10h黑暗循环的环境中，并且在整个实验期间随意获得 水。从6周龄开始，给小鼠喂食‘Western’HF-HSD，其44.6％的千卡来自脂肪(其 中61％饱和脂肪酸)和40.6％的千卡来自碳水化合物(主要是蔗糖340g/kg饮食) (TD.08811,45％千卡脂肪饮食，Harlan Laboratories Inc.,Madison,Wisconsin, USA)，或者正常饮食(NCD)作为对照(V1534-000ssniff R/MH，
Figure BDA0001283197340001131
Soest,Germany)。然后将动物用式(I)、式(Ia)、式 (Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或对照物处理4、12 或20周(每个时间点每组n＝8)，之后他们被处死。
在每周的同一天监测体重和食物摄取量。用戊巴比妥钠(腹膜内注射，50mg /kg体重)镇静后，通过双能X射线吸收法(DEXA)(PIXImus密度计，Lunar Corp.， Madison,Wisconsin,USA)分析总脂肪量。在禁食6小时的小鼠中进行腹膜内葡萄 糖耐量试验(IPGTT)。在葡萄糖给药(1g葡萄糖/kg体重)之前(时间点0分钟) 和15、30、60、90和150分钟之后，立即用拜耳轮廓血糖计测量尾静脉葡萄糖水 平。使用胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数的稳态模型：(空腹胰岛素(ng/mL×空 腹血糖(mg/dL))/405，来计算胰岛素抵抗。
处死
禁食6小时后，用戊巴比妥钠(腹腔内注射，50mg/kg体重)麻醉小鼠，并 通过心脏穿刺进行采血处死。通过对收集在肝素注射器中的血液进行离心 (6000rpm，4℃下5分钟)获得血浆。组织可以在液氮中快速冷冻，也可以在-80℃ 下与血浆一起储存，直到进一步的生化和分子分析，或者进行保存用于组织学分 析。
组织学分析
肝脏样品通常固定在缓冲的福尔马林(4％)中并包埋在石蜡中。连续4毫米 厚的切片用H&E和天狼猩红染色以评估纤维化。冷冻肝切片用油红O染色以评 估脂质积累。所有肝穿刺活检均由专家肝脏病理学家进行分析，无视于饮食条件 或手术干预。脂肪变性、活动和纤维化被半定量评分根据NASH-Clinical Research Network标准。脂肪变性量(含脂肪滴的肝细胞百分比)可评分为0(<5％)，1 (5-33％)，2(>33-66％)和3(>66％)。肝细胞气胀分为0(无)，1(少数)或2(许 多细胞/突出的气胀)。小叶炎症的焦点评分为0(无焦点)，1(每200×场<2个 焦点)，2(每200×场2-4个焦点)和3(每200×场>4个焦点)。纤维化评分为F0阶段(无纤维化)，F1a阶段(轻度，3区，窦周纤维化)，F1b阶段(中度， 3区，窦周纤维化)，F1c阶段(门静脉/门静脉周围纤维化)，F2阶段(窦周和 门静脉/门静脉周围纤维化)，F3阶段(桥接纤维化)和F4阶段(肝硬化)。 NASH的诊断是基于公认的组织学标准。疾病的严重程度使用NAS(NAFLD活 动评分)来评估，作为脂肪变性、肝细胞气胀和小叶炎症评分的未加权总和。通 过在视觉控制下调整纤维化检测阈值之后应用Aperio系统的数字化天狼猩红染色切片的形态测量学来定量是纤维化的百分比。结果表示为胶原比例面积。
实施例42：式(I)，式(Ia)，式(Ib)，式(II)，或式(III)的化合物在蛋氨酸和胆碱不 足的小鼠中对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用的研究
进行研究以确定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)化合物 或其药学上可接受的盐在喂养蛋氨酸和胆碱缺乏型饮食的雄性野生型小鼠中对 非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用。
野生型小鼠被置于12h光照/黑暗循环的环境中，可自由获得食物和水。每个 时间点至少5只动物进行分析。所有实验重复至少三次。对于饮食治疗，重量为 25g的8-12周龄雄性小鼠喂食蛋氨酸和胆碱缺乏型饮食(MCD，以诱导NASH) 或食物饮食(作为对照)。如上述实施例40所述的NAFLD和NASH的动物实 验和评估用于喂食高脂肪和高蔗糖饮食的小鼠。
实施例43：在高胆固醇喂养LDL-R基因敲除小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物对动脉粥样硬化作用的研究
进行研究以确定在高胆固醇喂养LDL-R基因敲除小鼠中式(I)、式(Ia)、 式(Ib)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐对动脉粥样硬化的 作用。
用C57BL/6J小鼠与LDL-R基因敲除(KO)小鼠回交十代，产生同源C57BL/ 6J动物。所有实验中使用的对照组均为同窝仔。动物用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐或对照物进行处理。在喂食致 动脉粥样化饮食(TD94059；Harlan)开始后12周处死小鼠，然后用PBS灌注心脏 和主动脉，随后固定(Shandon FormalFixx,Thermo Scientific)。动脉粥样硬化通 过主动脉根部的油红O染色评估，并用MetaMorph软件定量。用COBAS C111 (Roche)中的适当试剂盒测量生化指标。对于体内脂多糖(LPS)研究，小鼠腹 膜内注射100mg LPS，从尾静脉取血。用小鼠肿瘤坏死因子(TNF)α酶联免疫吸附 实验(ELISA)Ready-SET-Go！(单抗)分析来定量肿瘤坏死因子(TNF)α水平。血液 细胞计数用Advia2120(Siemens Healthcare Diagnostics)确定。
Student’s t检验用于计算统计显著性。在多次测试的情况下(即，比较两个 以上组)，此测试之前是方差分析测试。P<0.05被认为具有统计学意义。结果表 示平均值±SEM。
实施例44：在Sco2KO/KI小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对 遗传性线粒体疾病的作用的研究
进行研究以确定在Sco2KO/KI小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐对遗传性线粒体疾病的作用。
抗COI、抗COX5a、抗Ndufa9、抗SDH-HA和抗Core 2来自Invitrogen公 司；抗GAPDH来自Millipore公司；抗FoxO1和抗乙酰化的FoxO1分别来自Cell Signaling公司和SantaCruz公司。抗小鼠二级抗体来自Amersham公司。化学品 来自Sigma公司。寡核苷酸来自意大利PRIMM公司。
将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上 可接受的盐溶解于水中，并以50mg/Kg/天的适当浓度加入标准粉末饮食 (Mucedola,Italy)中。含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III) 的化合物或其药学上可接受的盐或载体的颗粒，由手工重组并在-20℃冷冻保存 直至需要。饮食供应每三天更换，每次仅解冻所需的量，随意给药一个月。将 Sco2KO/KI小鼠养在温度和湿度可控的动物照顾设施中，12h光照/黑暗循环，并且 可以自由获得水和食物。动物通过颈椎脱位法处死。
形态分析
对于组织化学分析，组织冷冻在液氮预冷异戊烷中。将一系列的8mm厚的切 片染色用于COX和SDH。
MRC复合物的生化分析
储存在液氮中的肌肉四头肌样品在10mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中均化，并 且如前所述测量cI、cII、cIII和cIV以及CS的分光光度活性。应注意，在所有板中， cII的活动乘以10以便可视化清晰。
NAD+测定
使用酸性和碱性提取方法分别提取NAD+。组织NAD+如前所述用质谱分析。
实施例45：在Deletor小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对 遗传性线粒体疾病的作用的研究
进行研究以确定在Deletor小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或 式(III)的化合物或其药学上可接受的盐对遗传性线粒体疾病的作用。
Deletor小鼠模型是在C57BL/6同基因背景中产生的，并且之前已被表征(Tyynismaa等人，2005)；WT小鼠是来自相同的同基因小鼠C57BL/6J的同窝 仔。给予Deletor和WT小鼠食物饮食(CD)，或者以适当的浓度与CD混合的式(I)、 式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受 的盐。通过将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其 药学上可接受的盐混合到如实施例43中的Sco2KO/KI小鼠所描述的粉末状食物中来 手动制备食物颗粒，并在-20℃储存。将小鼠置于标准动物设施中，在12小时的黑 暗/光照循环下。它们可随意获得食物和水。前显示组由12只Deletors小鼠和12只 WT小鼠组成，后显示组由24只Deletors小鼠和24只WT小鼠组成，给予式(I)、 式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，或 CD饮食。在干预期间，定期监测小鼠的体重、摄食量和身体耐力。在饮食开始和 结束时，通过跑步机运动测试(Exer-6M跑步机,Columbus Instrument)测量两次 他们的运动能力。运动试验方案包括7m/s的初始运行速度，每2分钟增加2m/s， 持续直到动物在刺激下无法再跑动或反复从皮带跌落为止。
耗氧量和二氧化碳产量，以及自发运动和摄食活动通过Oxymax Lab动物监 测系统(CLAMS；Columbus Instruments,OH,USA)记录。将小鼠养在CLAMS 室内的独立的笼子中3天；第一个白天和黑夜是一个非记录调整期，随后是在热 中性(+30℃)下记录24小时。O2消耗量和二氧化碳产量的结果用于计算呼吸交 换率，并与当天的光照(不活动)和黑暗(活动)期分开分析。
形态分析
组织切片由四头肌，肝脏和BAT制备。将样品嵌入OCT复合包埋培养基 (Tissue-Tek)，并在液氮中快速冷冻在2-甲基丁烷中。来自四头肌的冷冻切片 (12lm)同时用于原位组织化学COX和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性分析。计算来 自四头肌的切片，COX阴性、COX阴性加SDH阳性以及正常纤维的活性。从每只 小鼠样品计数大约2000个纤维。来自四头肌的氧化和非氧化纤维的COX组织化学 活性的强度用Image J软件测量。肝脏和BAT的冷冻切片(8m)用油红O染色。 对于塑料包埋，四头肌、肝脏和BAT样品固定在2.5％的戊二醛中，用1％四氧化 锇处理，在乙醇中脱水，并嵌入环氧树脂中。、半薄(1微米)切片用甲基蓝(0.5％ w/v)和硼酸(1％w/v)染色。超微结构分析的兴趣区域是通过光学显微镜检 查来选择的。对于透射电子显微镜，在网格上切割超薄(60-90nm)切片，并用 乙酸双氧铀和柠檬酸铅染色，并用透射电子显微镜观察。BAT和肌肉中的嵴含量 由电子显微照片确定，使用垂直于嵴放置的1m“线粒体内测量棒”。还分析了骨 骼肌样品的柠檬酸合酶活性。
实施例46：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对肾脏疾病的作用 的研究
进行研究以确定在C57BL/6J WT小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐对肾脏疾病的作用。(Wei,Q.,等. “Mouse model ofischemic acute kidney injury:technical notes and tricks”American Journal ofPhysiology-Renal Physiology,303(11),F1487-F1494)
C57BL/6J WT小鼠购自Charles-River。所有小鼠喂食标准商业饮食，在12/12 小时的光照—黑暗循环下，安置于环境温度为20–22℃、相对湿度为50±5％的特 定的无菌设施中。实验小鼠为8周龄，分为4组：对照组(n＝5)；顺铂组(20mg/ kg；Sigma Chemical，StLouis，MO；n＝5)；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和顺铂组(n＝5)；以及式(I)、式 (Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐单独使用 组(40mg/kg；n＝5)。顺铂治疗肾毒性的剂量和时间根据公开的方法选择。式(I)、 式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，每天 口服一次，持续4天。第一次施用式(I)、式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐后12小时，注射一次顺铂。在单独顺 铂注射后72小时处死小鼠。
肾功能标记物和促炎细胞因子的分析
对于肾功能分析，将血清分离并在-80℃储存直至使用。血清肌酐和BUN水平 通过使用测定试剂盒根据制造商的说明书(BioVision，Milpitas，CA)测量。此 外，根据制造商的说明书，通过ELISA(Quantikine Kit；R&D Systems，Minneapolis， MN)定量来自血清或来自肾组织匀浆的促炎细胞因子TNF-α、IL-1b和IL-6。对于 测量细胞因子，肾组织在含有0.05％Tween-20的磷酸盐缓冲浓盐水中均质。使用 含有300mg总蛋白质的等分试样。代谢笼用于收集尿液以分析尿细胞因子水平。 每组的样本尺寸为5。
式(I)、式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对肾脏 疾病的作用的方案研究
作为选择，在开始实验前，将C57BL/6J WT小鼠编号并保驯化5-7天。(Wei， Q.，等.“Mouse model of ischemic acute kidney injury:technical notes and tricks”American Journal of Physiology-Renal Physiology,303(11),F1487-F1494)根据他们的体重，小鼠被随机地分为不同治疗组。不同的组保持喂食Harlan饮食2916。然 后在双侧缺血性肾损伤之前，小鼠保持喂食各自的饮食10天。体重随机测定一次， 第7天测定一次。第7天评价一次摄食量。第9天在轻微的异氟醚麻醉下，通过眼 眶后穿刺采血，并用于基础血液尿素氮水平(BUN)分析。
小鼠用氯胺酮(80mg/kg i.p.)和/或赛拉嗪(10mg/kg，腹膜内)麻醉，并 置于背卧位的手术平台上。两个肾通过侧面切口暴露，并且使用血管钳夹夹闭肾 蒂25分钟。然后取下钳夹，缝合手术部位。闭合伤口后通过腹腔内给予1ml生理 浓盐水以防止脱水。假手术组经受类似的外科手术，除了不使用夹闭钳夹。监测 动物，直至其从麻醉状态恢复并返回笼中。每天观察动物的一般临床症状和体征 及死亡率。
在终止前一天，将动物单独置于代谢笼中12小时，并收集尿液以估算尿素， 肌酐、钠和钾。
在第12、14和16天，在轻微的异氟烷麻醉下通过眼眶后穿刺采血，血浆用于 分析血液尿素氮水平(BUN)和血肌酐。然后通过CO2吸入将动物安乐死并收集 器官。将一个肾脏固定在10％中性缓冲福尔马林中，另一个肾脏在液氮中快速冷 冻，在-80℃储存，用于估计脂质过氧化、GSH、MPO和SOD水平。
组织学分析和中性粒细胞计数
小鼠肾脏固定在4％甲醛中并包埋在石蜡中。将5mm厚的切片在二甲苯中脱 蜡并通过分级浓度的乙醇再水化。使用标准方案进行H&E和PAS染色。收集图像 并使用带有DP分析仪软件(DP70-BSW,Tokyo,Japan)的光学显微镜(IX71, Olympus,Tokyo,Japan)分析。在光学显微镜下检查PAS染色的肾切片中的管状损 伤，并根据皮质肾小管坏死的百分比进行评分：0＝正常，1＝1-10％，2＝11-25％， 3＝26-45％，4＝46-75％和5＝76-100％。幻灯片以盲法记录，结果为10个代表性域/ 组±s.d。用于显示近端肾小管刷状腺和铸造形成的损失的肾小管坏死的严重程度 标准用于对样品进行分类。每组的样本量为10。通过计数每个高倍视野的中性粒 细胞数(x400)，由肾脏病理学家对PAS染色组织定量评估中性粒细胞浸润。在 每个幻灯片的外部髓质的外条中至少计算10个字段。
所有值表示为平均值±s.d。单因素方差分析用于计算所有检测结果的统计学 显著性，P值<0.05被认为具有统计学意义。
实施例47：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物对缺血/再灌注引起 的急性肾损伤的作用的研究
进行研究以确定在CD-1(ICR)小鼠中式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II) 或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐对缺血/再灌注诱导急性肾损伤的作用。
CD-1(ICR)小鼠购自Charles River Laboratory(Wilmington,MA)。小鼠置于温度和湿度可控的环境中，12:12小时的光照—黑暗循环，并允许自由地获取标准的 啮齿动物食物(TekLad，Madison，WI)和饮用水。
对小鼠进行中线后切，并用微动脉瘤钳夹(00396-01；Fine Science Tools，Foster City，CA)将两个肾蒂夹闭45分钟。取出钳夹后，检查肾脏以恢复血流量。 允许动物恢复，并且在再灌注后48小时处死。小鼠每天用100mg/kg的式(I)、 式(Ia)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受 的盐通过口服管饲法处理一次。CD-1小鼠分为四组：(1)具有假手术损伤的青 年小鼠(n＝4)(6-7周龄)；(2)具有I/R损伤的青年小鼠(n＝8)；(3)具有 假手术损伤的成年小鼠(n＝4)(20-24周龄)；和(4)I/R损伤的成年小鼠(n＝11)。 另外27只成年小鼠(20-24周龄)随机分为两组：13只小鼠接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，另外14只小鼠 接受载体作为对照。
血肌酐水平使用QuantiChrom肌酸酐测定试剂盒(DICT-500，BioAssay Systems，Hayward，CA)测量。BUN测量使用无限尿素(Nitrogen)液体稳定试 剂(TR12421；ThermoTrace，Victoria，AU)记录。
肾组织的评价
肾脏固定在4％的多聚甲醛中，包埋在石蜡中，并用苏木精和曙红染色(4 毫米厚)。基于坏死、扩张或细胞肿胀的肾小管的百分比，肾小管损伤的评分为 0-4；0，小于5％；1，5-25％；2，25-50％；3，50-75％；4，超过75％。在大脑 皮层和外髓中的所有高倍视野(x400)都由病理学家以盲法方式进行评估。
所有值均表示为平均值±s.e。使用GraphPad Prism 4.00(San Diego，CA)和 非成对Student's t测试对两组数据进行统计分析，并使用Bonferroni后测试对多组 进行方差分析。P<0.05被认为是有意义的。
实施例48：化合物1和17对FoxO1磷酸化水平的影响的测定
AML-12细胞用不同浓度的化合物1或化合物17处理24小时。然后将细胞在含 有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(50mM Tri,150mM KCl,EDTA 1mM, NP40 1％)中裂解，并通过SDS-PAGE/western印迹分析。在5％的牛奶中进行阻 断和抗体孵育。存在的每种蛋白质用其特异性抗体检测。微管蛋白抗体获自Sigma Inc，FoxO1和phopho-FoxO1(Ser256)抗体获自Cell Signaling。使用x射线拍摄， 通过增强化学发光(Advansta，CA，USA)开发抗体检测反应。
在Ser256处的FoxO1磷酸化导致其核输出和抑制其转录因子活性。观察到在Ser256处的FoxO1磷酸化随着化合物1和17的剂量增加而减少(图6A和图6B)， 表明核转位的FoxO1的增加，因此FoxO1的转录活性增加。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普 通技术人员的通常理解相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除 非上下文另有明确规定。尽管与本文所述相似或相当的方法和材料可用于本公开 的测试实践中，合适的方法和材料将在下面描述。本文提及的所有出版物、专利 申请、专利和其它参考文献通过引用明确地并入本文。本文引用的参考文献不被 认为是所要求披露的现有技术。在冲突的情况下，本规范(包括定义)将受到控 制。另外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。
实施例49：示例化合物的合成
Figure RE-GDA0002312549970000011
参见Hirose M,等,“Design and synthesis of novel DFG-out RAF/vascularendothelial growth factor receptor 2(VEGFR2)inhibitors:3.Evaluation of 5-amino-linked thiazolo[5,4-d]pyrimidine and thiazolo[5,4-b]pyridinederivatives.” Bioorg.Med.Chem.2012,15；20(18):5600-15。
Figure BDA0001283197340001211
参见Clift MD,Silverman RB.,“Synthesis and evaluation of novelaromatic substrates and competitive inhibitors of GABA aminotransferase,”Bioorg.Med.Chem. Lett,.2008,15；18(10):3122-5。
Figure BDA0001283197340001212
A.M.El-Reedy,A.O.Ayyad and A.S.Ali,“Azolopyrimidines andpyrimidoquinazolines from 4-chloropyrimidines,”J.Het.Chem.1989,26,313-16。
Figure BDA0001283197340001221
参见Iwahashi M,等,“Design and synthesis of new prostaglandin D2receptor antagonists,”Bioorg.Med.Chem.2011,19(18):5361-71。
Figure BDA0001283197340001222
参见美国专利2008/004,302(A1)和美国专利8,716,470(B2)。
等同替换
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体实 施方案和方法的许多等同替换。这些等同替换旨在被本公开的范围所涵盖。

Claims (31)

1.一种由式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002427967560000011
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X为O、OH或Cl；
L为-(CH2)mY(CH2)p-；
Y为O、N或S(O)q；
R1为C6-C10的芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被Ra和Rb取代，并任选地被一个或多个Re取代；
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑或-(CH2)r恶二唑酮；
Rc为C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、卤素、－CN、－ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任意取代的5-10元芳基、任意取代的5-6元杂芳基或任意取代的5-6元碳环，其中每个5-10元芳基、5-6元杂芳基或5-6元碳环任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代；
每个Rx在每次出现时独立地为氢或C1-C6的烷基；
每个Re独立地为C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、卤素、-ORy，C1-C6的卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
Rf为H或不存在；
每个Ry和Rz独立地为氢、C1-C6的烷基或C1-C6的卤代烷基；
每个m和p独立地为0、1或2，其中m+p<3；
q为0、1或2；
r为0或1；以及，
虚线为任选的双键；
条件为，当X为O、L为－SCH2-以及Rd为任意取代的苯基时，Rc不为－CN；当X为O、L为–SCH2-以及Rd为甲基时，Rc不为C1-C6的烷基；当X为O、L为–SCH2-以及Rd为2-呋喃基时，Rc不为－CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如式(Ia)所示，
Figure FDA0002427967560000021
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如式(Ib)所示：
Figure FDA0002427967560000022
或其药学上可接受的盐，其中n为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮；
Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C6的烷基；
Rd为甲基、任意取代的5-10元芳基、任意取代的5-6元杂芳基或任意取代的5-6元碳环，其中每个5-10元芳基、5-6元杂芳基或5-6元碳环任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代；以及，
Rx为氢或C1-C6的烷基；
每个Re独立地为C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、卤素、-ORy、C1-C6的卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立地为氢、C1-C6的烷基或C1-C6的卤代烷基；以及，
条件为，当Rd为任意取代的苯基时，Rc不为－CN；当Rd为2-呋喃基时，Rc不为－CN。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中：
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为CO2Rx、CH2CO2Rx、四唑或恶二唑酮；
Rc为卤素、–CN、–ORx或C1-C6的烷基；
Rd为甲基、任意取代的5-10元芳基、任意取代的5或6元杂芳基或任意取代的5或6元碳环，其中每个5-10元芳基、5或6元杂芳基或5或6元碳环任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代；以及，
Rx为氢或C1-C6的烷基；
每个Re独立地为C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、卤素、-ORy、C1-C6的卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每个Ry和Rz独立地为氢、C1-C6的烷基或C1-C6的卤代烷基；以及，
n为0、1、2或3；
条件为，当Rd为任意取代的苯基时，Rc不为－CN；当Rd为2-呋喃基时，Rc不为－CN。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如式(II)所示：
Figure FDA0002427967560000031
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Rc为卤素、-CN、-ORx或C1-C6的烷基，Rd为甲基、任意取代的5-10元芳基、任意取代的5-6元杂芳基或任意取代的5-6元碳环，其中每个5-10元芳基、5-6元杂芳基或5-6元碳环任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代，Rx为氢或C1-C6的烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Rc为-CN或卤素。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Rd为甲基、环己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Rd为甲基、环己基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或任选的取代苯基，其中取代苯基任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代。
11.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中Ra为氢、CH2CO2H、四唑或恶二唑酮。
12.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中Rb为氢、CH2CO2H、四唑或恶二唑酮。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中恶二唑酮为1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中恶二唑酮为1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮。
15.根据权利要求3或5所述的化合物，其中n为0。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如式(III)所示
Figure FDA0002427967560000041
或其药学上可接受的盐，n为0、1、2或3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为-(CH2)rCO2Rx、-OCH2CO2Rx、-(CH2)r四唑或-(CH2)r恶二唑酮；
Rc为C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、卤素、-CN、-ORx、-CO2Rx或NO2；
Rd为甲基、任意取代的5-10元芳基、任意取代的5-6元杂芳基或任意取代的5-6元碳环，其中每个5-10元芳基、5-6元杂芳基或5-6元碳环任选地被独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OH、CN和氨基的一个或多个取代基取代；
每个Rx在每次出现时独立的为氢或C1-C6的烷基；
每个Re独立地为C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、卤素、-ORy、C1-C6的卤代烷基、-NHRz、-OH或–CN；
每个Ry和Rz独立地为氢、C1-C6的烷基或C1-C6的卤代烷基；
n为0、1、2或3。
18.根据权利要求1所述的化合物，具有如下的任意一种化学式：
Figure FDA0002427967560000042
Figure FDA0002427967560000051
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，包含权利要求1-18中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自载体和稀释剂。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其包含一种或多种其他治疗剂。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
23.权利要求1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低相关的疾病或病症的风险的药物中的应用。
24.权利要求1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或降低与线粒体功能障碍相关的病症的风险的药物中的应用。
25.权利要求1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于促进氧化代谢的药物中的应用。
26.具有下式之一的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症的药物中的应用，
Figure FDA0002427967560000061
Figure FDA0002427967560000071
27.根据权利要求22所述的应用，其中，所述与α-氨基-β-羧基粘康酸-β-半醛脱羧酶(ACMSD)功能障碍相关的疾病或病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢紊乱、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症、慢性炎性疾病或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
28.根据权利要求23所述的应用，其中，与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低相关的疾病或病症是遗传性线粒体疾病、常见的代谢紊乱、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症、慢性炎性疾病或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
29.根据权利要求24所述的应用，其中，所述与线粒体功能障碍相关的疾病是遗传性线粒体疾病、常见的代谢紊乱、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症、慢性炎性疾病或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
30.根据权利要求25所述的应用，其中，促进氧化代谢与遗传性线粒体疾病、常见的代谢紊乱、神经退行性疾病、衰老相关病症、肾脏病症、慢性炎性疾病或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的应用，其中，所述非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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Substituted Heteroaromatic Anthranilie Acids with Antiinflammatory Activity;E.FALCH et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;19680501;第11卷(第3期);第608-611页；第609页表2、第608页右栏第3段 *

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