JP7189915B2 - α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤 - Google Patents

α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１４年８月２９日に出願された米国仮出願第６２／０４３，８５３号（その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）の利益及び優先権を主張する。
発明の分野
本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる化合物に関する。本開示の化合物は、ＮＡＤ+生合成の欠陥に関連する疾患及び障害、例えば代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症性疾患、腎疾患、並びに加齢に関連する疾患及び障害などの予防及び／又は治療方法に使用することができる。
ＡＣＭＳＤは、トリプトファン代謝にとって重要な酵素であり、トリプトファンからのＮＡＤ+生合成を調節する。ＡＣＭＳＤは、ピコリン酸（ＰＡ）、キノリン酸（ＱＡ）、及びＮＡＤホメオスタシスに関与する亜鉛依存性アミドヒドロラーゼである。ＡＣＭＳＤは、トリプトファンからのＮＡＤ+生合成経路の分岐点にあり、アミノ酸の最終運命、すなわちＰＡへの変換、クエン酸回路による完全な酸化、又はＱＡ合成によるＮＡＤ+への変換、を決定する。
ＡＣＭＳＤは、肝臓、腎臓、及び脳のヒト組織から精製されている。ＡＣＭＳＤ遺伝子転写の示差的スプライシングに由来するＡＣＭＳＤ１とＡＣＭＳＤ２の２つのアイソフォームが存在するが、ＡＣＭＳＤ１のみが酵素活性を有する。ＡＣＭＳＤ１はＡＣＭＳ（α－アミノ－ω－カルボキシムコン酸セミアルデヒド）をアセチル－ＣｏＡ経路に導き、ＡＣＭＳＤ１が阻害されると、ＡＣＭＳは非酵素的にキノリン酸（ＱＡ）に変換されて、ＮＡＤ+の形成をもたらし、ＮＡＤ+の細胞内レベルが増加する。
ＮＡＤ+のレベルの増加は、マウスのニューロンの変性を防ぎ、筋肉機能及び酸化的代謝を改善し、虫の寿命を延ばすことが示されている。低レベルのＮＡＤ+は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高脂血症（高コレステロール及びＴＡＧ）、ミトコンドリア疾患、好中球減少症、癌、及び腎臓障害を含む一連の病態生理学的状態と関連している。
従って、ＡＣＭＳＤの阻害は、ＮＡＤ+レベルを増加させ、ＮＡＤ+生合成の欠陥に関連する疾患の病態生理を改変するための、新規なアプローチである。
本開示の実施態様の目的は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる新規な一連の化合物を提供することであり、これらの化合物は、ＮＡＤ+生合成における欠陥に関連する疾患及び障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症性疾患、腎疾患、及び加齢に関連する疾患の呼ぼう及び治療に有用である。
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、ＡＣＭＳＤが関与する疾患又は障害の治療に使用することができる。本開示は、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、サーチュイン（ＳＩＲＴ）及びＳＩＲＴの下流の標的（例えばＰＧＣ－１α、ＦｏｘＯ１、及び／又はスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ））を活性化するのに十分な量で、ＡＣＭＳＤ１阻害により細胞内ＮＡＤ+を増加させる１種以上の化合物の治療有効量を投与することにより、ＡＣＭＳＤ機能障害又はＮＡＤ+生合成における異常に関連する疾患又は障害を治療する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＡＣＭＳＤを阻害することによりＡＣＭＳＤ依存性疾患の治療に使用することができる。ＡＣＭＳＤの阻害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症性疾患、腎疾患、加齢に関連する疾患、及び他のＡＣＭＳＤ依存性疾患、又はＮＡＤ+合成の欠陥を特徴とする疾患の、予防及び治療に対する新規アプローチを提供し得る。
従って、本開示の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 0007189915000001
又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体に関し、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌであり；
Ｌは、－（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p－、又は－（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）qであり；
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、１つ以上のＲeで任意に置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
Ｒfは、Ｈであるか又は存在せず；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；
各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であり、ここでｍ＋ｐ＜３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｒは、０又は１であり；そして
点線は任意の二重結合であるが、
ただし、
ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない。
本開示の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。
本開示の第３の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。
本開示の第４の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害を予防する方法に関する。
本開示の第５の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを低減する方法に関する。
本開示の第６の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。
本開示の第７の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害を予防する方法に関する。
本開示の第８の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを低減する方法に関する。
本開示の第９の態様は、代謝性障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）を増加させる治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療する方法に関する。
本開示の第１０の態様は、代謝性障害に罹患しているか又はこれを発症し易い被験体に、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）を増加させる治療有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、酸化的代謝を促進する方法に関する。
本開示の第１１の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を治療するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬の、製造方法に関する。
本開示の第１２の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状の治療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物に関する。
本開示の第１３の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の、以下の式：
Figure 0007189915000002
Figure 0007189915000003
の１つを有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、上記方法に関する。
本開示の第１４の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の第１５の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の第１６の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の第１７の態様は、酸化的代謝を促進するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
本開示の第１８の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の第１９の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
本開示の第２０の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクを治療、予防、又は軽減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の第２１の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクの治療、予防、又は軽減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の第２２の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクの治療、予防、又は軽減に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の第２３の態様は、酸化的代謝の促進に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の第２４の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000004
Figure 0007189915000005
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、上記化合物又は塩に関する。
本開示の第２５の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000006
Figure 0007189915000007
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するための医薬として使用するための、上記化合物又は塩に関する。
本開示の第２６の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000008
Figure 0007189915000009
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するために使用される、上記化合物又は塩に関する：
いくつかの態様において、ＡＣＭＳＤ調節化合物は、単独で、又は他のＡＣＭＳＤ調節化合物又は他の治療剤を含む他の化合物と組み合わせて、投与することができる。
特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本開示が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上別の指定がなければ、単数形は複数形を包含する。本明細書に記載されたものと類似又は同等の方法及び材料は、以下に記載されるように、本開示の実施と試験、適切な方法、及び材料に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された参考文献は、特許請求された本開示の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配する。更に、材料、方法、及び実施例は例示的なものに過ぎず、本発明を限定することを意図するものではない。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより検出された、化合物４で処理されたヒト初代肝細胞における、測定されたＮＡＤ+レベルのグラフである。 異なる濃度の化合物１７で２４時間処理されＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより検出された、マウス初代肝細胞における、測定されたＮＡＤ+レベルのグラフである。データは、化合物１７で処理されたマウス初代肝細胞におけるＮＡＤ+レベルの増加を示す。 対照として種々の濃度の化合物１及びモノ－（２－エチルヘキシル）フタレート（ＭＥＨＰ）で処理したヒト初代肝細胞における、測定されたＮＡＤ+含量のグラフである。 図４Ａは、化合物１で２４時間処理されたＡＭＬ－１２細胞における、ＲＴ－ｑＰＣＲにより測定されたＡｃｍｓｄ、Ｓｏｄ－１、及びＳｏｄ－２の遺伝子発現のグラフである。図４Ｂは、化合物１で２４時間処理されたＨｅｐａ－１．６細胞における、ＲＴ－ｑＰＣＲにより測定されたＳｏｄ－１及びＳｏｄ－２の遺伝子発現のグラフである。図４Ｃは、化合物１７で２４時間処理された初代マウス肝細胞における、ＲＴ－ｑＰＣＲにより測定されたＡｃｍｓｄ、Ｓｏｄ－１、Ｓｏｄ－２、及びＰｇｃ１ａの遺伝子発現のグラフである。棒グラフは平均±ＳＥＭを表し、＊＊＊ｐ≦０．００５である。 図５Ａは、化合物１で２４時間処理されたＡＭＬ－１２細胞における、ＳＯＤ２活性の調節を示すグラフである。図５Ｂは、化合物１７で２４時間処理されたＡＭＬ－１２細胞における、ＳＯＤ２活性の調節のグラフを示す。図５Ｃは、化合物１７で２４時間処理された初代マウス肝細胞における、ＳＯＤ２活性の調節のグラフを示す。 図６Ａは、ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する化合物１の作用を示すゲルである。図６Ｂは、ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する化合物１７の作用を示すゲルである。 図７Ａは、カエノラブディティス・エレガンス （Caenorhabditis elegans）（シー・エレガンス （C. elegans））におけるａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉサイレンシングによる、成体期の２日目にＮ２野生型虫で測定された、ｍＲＮＡレベルのａｃｓｍｄ－１及びｓｏｄ－３発現の変化のグラフである。図７Ｂは、シー・エレガンス （C. elegans）におけるａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉサイレンシング後の、ＳＯＤ－３ｇｆｐレポーター株を使用して定量された、成人期の３日目にＮ２虫のタンパク質レベルでのｓｏｄ－３発現の誘導のグラフである。図７Ｃは、シー・エレガンスにおいて特異的ＲＮＡｉを供給することによる、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーション時の虫の生存を示すグラフである。図７Ｃは、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーションが、ＳＩＲ－２．１及びＤＡＦ－１６依存的に虫の生存を改善することを示す。図７Ｄは、虫がパラコート誘導性酸化ストレスに曝された時、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーションが虫のストレス耐性を改善することを示すグラフである。図７Ｅは、パラコート誘導性酸化ストレス条件下での、ａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉを与えられた虫の経時的移動度を示すグラフである。図７Ｃ～７Ｅは、ａｃｍｓｄ－１発現の低下が、パラコート誘導性酸化ストレス下での虫の生存及び適応性を改善することを示している。図７Ｆは、異なる成長段階でａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに曝露された時の、パラコート誘導性ストレス下での虫の生存を示すグラフである。図７Ｆは、パラコート条件下での虫の生存の改善が、虫がａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに暴露された時の成長段階とは無関係であることを示している。図７Ｇは、シー・エレガンスにおいて特異的ＲＮＡｉを供給することにより、ｄａｆ－１６ダウンレギュレーションと組み合わせたａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーション時の、パラコート誘導性ストレス条件下での虫の生存を示すグラフである。図７Ｇは、ダウンレギュレートされたａｃｍｓｄ－１を有する虫の改善された生存が、パラコート誘導性酸化ストレス条件下でｄａｆ－１６に依存することを示す。 図７Ａは、カエノラブディティス・エレガンス （Caenorhabditis elegans）（シー・エレガンス （C. elegans））におけるａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉサイレンシングによる、成体期の２日目にＮ２野生型虫で測定された、ｍＲＮＡレベルのａｃｓｍｄ－１及びｓｏｄ－３発現の変化のグラフである。図７Ｂは、シー・エレガンス （C. elegans）におけるａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉサイレンシング後の、ＳＯＤ－３ｇｆｐレポーター株を使用して定量された、成人期の３日目にＮ２虫のタンパク質レベルでのｓｏｄ－３発現の誘導のグラフである。図７Ｃは、シー・エレガンスにおいて特異的ＲＮＡｉを供給することによる、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーション時の虫の生存を示すグラフである。図７Ｃは、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーションが、ＳＩＲ－２．１及びＤＡＦ－１６依存的に虫の生存を改善することを示す。図７Ｄは、虫がパラコート誘導性酸化ストレスに曝された時、ａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーションが虫のストレス耐性を改善することを示すグラフである。図７Ｅは、パラコート誘導性酸化ストレス条件下での、ａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉを与えられた虫の経時的移動度を示すグラフである。図７Ｃ～７Ｅは、ａｃｍｓｄ－１発現の低下が、パラコート誘導性酸化ストレス下での虫の生存及び適応性を改善することを示している。図７Ｆは、異なる成長段階でａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに曝露された時の、パラコート誘導性ストレス下での虫の生存を示すグラフである。図７Ｆは、パラコート条件下での虫の生存の改善が、虫がａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに暴露された時の成長段階とは無関係であることを示している。図７Ｇは、シー・エレガンスにおいて特異的ＲＮＡｉを供給することにより、ｄａｆ－１６ダウンレギュレーションと組み合わせたａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーション時の、パラコート誘導性ストレス条件下での虫の生存を示すグラフである。図７Ｇは、ダウンレギュレートされたａｃｍｓｄ－１を有する虫の改善された生存が、パラコート誘導性酸化ストレス条件下でｄａｆ－１６に依存することを示す。 図８Ａは、シスプラチンと組合せた異なる濃度の化合物１８で処理した時に、ＭＤＣＫ細胞においてシスプラチンにより誘導されるカスパーゼ３／７活性の変化のグラフである。図８Ｂは、シスプラチン添加の１時間前に、異なる濃度の化合物１８で処理された時の、ＭＤＣＫ細胞におけるシスプラチンにより誘導されたカスパーゼ３／７活性の変化のグラフである。
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 0007189915000010
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌであり；
Ｌは、－（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p－、又は－（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）qであり；
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであって、このアリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
Ｒfは、Ｈであるか又は存在せず；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；
各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であって、ｍ＋ｐ＜３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｒは、０又は１であり；そして
点線は、任意の二重結合であるが、
ただし、
ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない］で示される化合物、
又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体に関する。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌである。他の実施態様において、ＸはＯである。他の実施態様において、ＸはＯＨである。他の実施態様において、ＸはＣｌである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｌは、－（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p－、又は－（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pである。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＳＣＨ2－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、－ＯＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＮＲ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＮＲ2－、－ＣＨ2ＮＲ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ2－、－ＮＲ2ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、又は－ＣＨ2ＮＲ2Ｃ（Ｏ）である。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＳＣＨ2－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、又は－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2である。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2－、ＣＨ2ＮＲ2－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＳＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、又は－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであって、このアリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている。他の実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、Ｃ6～Ｃ10アリールである。他の実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、ヘテロアリールである。更なる実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、フェニルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ3アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンである。他の実施態様において、Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環である。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、任意にシクロヘキシル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。更に他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、４－クロロフェニル、４－メチルフェニル、又はチエニルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。他の実施態様において、Ｒeは、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ2～Ｃ4アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒfは、Ｈであるか又は存在しない。他の実施態様において、ＲfはＨである。他の実施態様において、Ｒfは、これが結合しているＮが二重結合に関与する場合、存在しない。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ3アルキルである。更なる実施態様において、Ｒxは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒyは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒyは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、各Ｒzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒzは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、ｍは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｍは０である。他の実施態様において、ｍは１である。更に他の実施態様において、ｍは２である。
式（Ｉ）のある実施態様において、ｐは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｐは０である。他の実施態様において、ｐは１である。更に他の実施態様において、ｐは２である。
式（Ｉ）のある実施態様において、ｍ＋ｐ＜３である。
式（Ｉ）のある実施態様において、ｑは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｑは０である。他の実施態様において、ｑは１である。他の実施態様において、ｑは２である。
式（Ｉ）のある実施態様において、ｒは、０又は１である。他の実施態様において、ｒは０である。他の実施態様において、ｒは１である。
式（Ｉ）のある実施態様において、点線は１重結合である。他の実施態様において、点線は二重結合である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは水素であり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒdはチエニルであり、そしてＲaはＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更に他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、かつＸはＯであり、Ｌは－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdは任意に置換されたフェニルである。他の実施態様において、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、かつＸはＯであり、Ｌは－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdはメチルである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮではなく、かつＸはＯであり、Ｌは－ＳＣＨ2－であり、かつＲdは２－フリルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは、水素又は－ＣＮではない。
式（Ｉ）のある実施態様において、ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではない。
式（Ｉ）のある実施態様において、ＸがＯであり、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない。
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007189915000011
 ［式中、
Ｌは、－（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p－、又は－（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）qであり；
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであって、このアリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；
各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であって、ｍ＋ｐ＜３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして
ｒは、０又は１である
（ただし、
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）］、
又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体によって表される。
式（Ｉａ）のある実施態様において、
Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2－、ＣＨ2ＮＲ2－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＳＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、又は－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－であり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）qであり；
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであって、このアリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；
各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であって、ｍ＋ｐ＜３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして
ｒは、０又は１である
（ただし、
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｌは、－（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p－、－（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p－、又は－（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pである。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＳＣＨ2－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、－ＯＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＮＲ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＮＲ2－、－ＣＨ2ＮＲ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ2－、－ＮＲ2ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、又は－ＣＨ2ＮＲ2Ｃ（Ｏ）である。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＳＣＨ2－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－、－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＨ2－、－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、又は－ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2である。他の実施態様において、Ｌは、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＮＲ2ＣＨ2－、ＣＨ2ＮＲ2－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＳＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－、又は－Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2－である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリール又はヘテロアリールであって、このアリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている。他の実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、Ｃ6～Ｃ10アリールである。他の実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、ヘテロアリールである。更なる実施態様において、Ｒ1は、Ｒa及びＲbで置換され、かつ任意に１つ以上のＲeで置換されている、フェニルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ3アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンである。他の実施態様において、Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環である。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、任意にシクロヘキシル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。更に他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、４－クロロフェニル、４－メチルフェニル、又はチエニルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。他の実施態様において、Ｒeは、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ2～Ｃ4アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ3アルキルである。更なる実施態様において、Ｒxは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒyは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒyは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、各Ｒzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒzは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、ｍは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｍは０である。他の実施態様において、ｍは１である。更に他の実施態様において、ｍは２である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、ｐは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｐは０である。他の実施態様において、ｐは１である。更に他の実施態様において、ｐは２である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、ｑは、０、１、又は２である。他の実施態様において、ｑは０である。他の実施態様において、ｑは１である。他の実施態様において、ｑは２である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、ｒは、０又は１である。他の実施態様において、ｒは０である。他の実施態様において、ｒは１である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－ＣＯ2Ｒx、－ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは水素であり、そしてＲaは、－ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒdはチエニルであり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５－（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更に他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、かつＬは－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdは任意に置換されたフェニルである。他の実施態様において、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、かつＬは－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdはメチルである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮではなく、かつＬは－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdは２－フリルである。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは、水素又は－ＣＮではない。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではない。
式（Ｉａ）のある実施態様において、Ｌが－ＳＣＨ2－であり、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0007189915000012
 ［式中、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である
（ただし、
Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）］、
又はその医薬的に許容し得る塩によって表される。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである
（ただし、
Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－ＣＯ2Ｒx、－ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンであり；
Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；そして
Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である
（ただし、
Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは－ＣＮではなく、
Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素である。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ3アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンである。他の実施態様において、Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環である。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、任意にシクロヘキシル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。更に他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、４－クロロフェニル、４－メチルフェニル、又はチエニルである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。他の実施態様において、Ｒeは、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ2～Ｃ4アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ3アルキルである。更なる実施態様において、Ｒxは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒyは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒyは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、各Ｒzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒzは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、ｎは、０、１、２又は３である。他の実施態様において、ｎは、０又は１である。更なる実施態様において、ｎは０である。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは水素であり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒdはチエニルであり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５－（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更に他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、かつＲdは任意に置換されたフェニルである。他の実施態様において、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、かつＲdはメチルである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮではなく、かつＲdは２－フリルである。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは、水素又は－ＣＮではない。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではない。
式（Ｉｂ）のある実施態様において、Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0007189915000013
 ［式中、
Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；そして
Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである
（ただし、
Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、
Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そして
Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）］で示されるか、
又はその医薬的に許容し得る塩である。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；そしてＲxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである（ただし、Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ3アルキルである。更なる実施態様において、Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環である。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。更なる実施態様において、Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。更なる実施態様において、Ｒbは水素である。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、各Ｒyは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、各Ｒzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、ｎは、０、１、２又は３である。他の実施態様において、ｎは、０又は１である。更なる実施態様において、ｎは０である。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒdはチエニルであり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩ）のある実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更に他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0007189915000014
 ［式中、
Ｒa及びＲb（の一方）は、水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である］で示されるか、
又はその医薬的に許容し得る塩である。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、－ＣＯ2Ｒx、－ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンであり；
Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；そして
Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である
（ただし、
Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、そして
Ｒdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない）。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒaは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、－（ＣＨ2）テトラゾール、オキサジアゾロン、－（ＣＨ2）オキサジアゾロン、テトラゾロン、－（ＣＨ2）テトラゾロン、チアジアゾロール、－（ＣＨ2）チアジアゾロール、イソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）イソオキサゾール－３－オール、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキル、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルである。他の実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである。更なる実施態様において、Ｒbは、水素である。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、－ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2である。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ3アルキルである。他の実施態様において、Ｒcは、Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンである。他の実施態様において、Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環である。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、任意にシクロヘキシル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルであって、それぞれが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。更に他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである。他の実施態様において、Ｒdは、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、４－クロロフェニル、４－メチルフェニル、又はチエニルである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。他の実施態様において、Ｒeは、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ2～Ｃ4アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである。他の実施態様において、Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ3アルキルである。更なる実施態様において、Ｒxは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒyは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒyは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、各Ｒzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒzは、水素、Ｃ1～Ｃ3アルキル、又はＣ1～Ｃ3ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、ｎは、０、１、２又は３である。他の実施態様において、ｎは、０又は１である。更なる実施態様において、ｎは０である。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンである。他の実施態様において、Ｒbは水素であり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは水素であり、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒdはチエニルであり、そしてＲaは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又は（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。更なる実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcはハロゲンであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｂｒであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－Ｃｌであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは－ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、そしてＲbはＨである。他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaはテトラゾールであり、そしてＲbはＨである。更に他の実施態様において、Ｒcは－ＣＮであり、Ｒaは（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）であり、そしてＲbはＨである。
式（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは水素又は－ＣＮではなく、Ｒdがメチルである時、ＲcはＣ1～Ｃ6アルキルではなく、そしてＲdが２－フリルである時、Ｒcは－ＣＮではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒa又はＲbの一方は、カルボン酸又はカルボン酸の生物学的等価体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、－ＣＯ2Ｈ、－（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、又は－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈである。他の実施態様において、Ｒaは、－ＣＯ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）2ＣＯ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ3、－ＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、下記式：
Figure 0007189915000015
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒaは、下記式：
Figure 0007189915000016
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、－ＣＯ2Ｈ、－（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、又は－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈである。他の実施態様において、Ｒbは、－ＣＯ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）2ＣＯ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ3、－ＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は－（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、下記式：
Figure 0007189915000017
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある実施態様において、Ｒbは、下記式：
Figure 0007189915000018
 である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記式：
Figure 0007189915000019
 のいずれか１つを有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
式（Ｉ）の化合物の上記の定義は、本明細書に定義される「式（Ｉ）の化合物」という表現、又は単に「式（Ｉ）の化合物類」などによって本明細書に言及される。式（Ｉａ）の化合物の上記の定義は、本明細書に定義される「式（Ｉａ）の化合物」という表現、又は単に「式（Ｉａ）の化合物類」などによって本明細書に言及される。式（Ｉｂ）の化合物の上記の定義は、本明細書に定義される「式（Ｉｂ）の化合物」という表現、又は単に「式（Ｉｂ）の化合物類」などによって本明細書に言及される。式（ＩＩ）の化合物の上記の定義は、本明細書に定義される「式（ＩＩ）の化合物」という表現、又は単に「式（ＩＩ）の化合物類」などによって本明細書に言及される。式（ＩＩＩ）の化合物の上記の定義は、本明細書に定義される「式（ＩＩＩ）の化合物」という表現、又は単に「式（ＩＩＩ）の化合物類」などによって本明細書に言及される。このような言及は、上記の一般式だけでなく、以下に検討される、ありとあらゆる実施態様などをも包含することが意図されることを理解すべきである。特に別の指定がなければ、このような言及はまた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、異性体の混合物、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグをも包含することを理解すべきである。
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。この炭化水素鎖は、好ましくは１～８個の炭素原子（Ｃ1-8アルキル）、更に好ましくは１～６個の炭素原子（Ｃ1-6アルキル）、特に１～４個の炭素原子（Ｃ1-4アルキル）を含み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む。好ましい実施態様において、「アルキル」は、Ｃ1-4アルキル基を表し、そしてこれは特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルを含むことができる。対応して「アルキレン」という用語は、対応するビラジカル（－アルキル－）を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は「炭素環」という用語は、環状アルキル基であって、好ましくは３～１０個の炭素原子（Ｃ3-10シクロアルキル又はＣ3-10炭素環）、例えば３～８個の炭素原子（Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ3-10炭素環）、好ましくは３～６個の炭素原子（Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-10炭素環）を含むアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む）を指す。更に、本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニル、及びアダマンチルのような、多環式基も含むことができる。対応して「シクロアルキレン」という用語は、対応するビラジカル（－シクロアルキル－）を意味する。アルキル及びシクロアルキル基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。アルキル基上の置換基の例は、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、ジエン、トリエン、及びポリエンを含む、１つ以上の二重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素鎖又は環状炭化水素を指す。典型的にはアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む、２～８個の炭素原子（Ｃ2-8－アルケニル）、例えば２～６個の炭素原子（Ｃ2-6－アルケニル）、特に２～４個の炭素原子（Ｃ2-4－アルケニル）を含む。アルケニル基の例は、エテニル；１－若しくは２－プロペニル；１－、２－、若しくは３－ブテニル、又は１，３－ブタジエニル；１－、２－、３－、４－、若しくは５－ヘキセニル、又は１，３－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニル；１－、２－、３－、４－、５－、６－、若しくは７－オクテニル、又は１，３－オクタジエニル、又は１，３，５－オクタトリエニル、又は１，３，５，７－オクタテトラエニル、又はシクロヘキセニルを含む。対応して「アルケニレン」という用語は、対応するビラジカル（－アルケニル－）を意味する。アルケニル基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。アルケニル基上の置換基の例は、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、ジイン、トリイン、及びポリインを含む、１つ以上の三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。典型的には、このアルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む、２～８個の炭素原子（Ｃ2-8アルキニル）、例えば、２～６個の炭素原子（Ｃ2-6アルキニル）、特に２～４個の炭素原子（Ｃ2-4アルキニル）を含む。好ましいアルキニル基の例は、エチニル；１－若しくは２－プロピニル；１－、２－、若しくは３－ブチニル、又は１，３－ブタジイニル；１－、２－、３－、４－、若しくは５－ヘキシニル、又は１，３－ヘキサジイニル、又は１，３，５－ヘキサトリイニル；１－、２－、３－、４－、５－、６－、若しくは７－オクチニル、又は１，３－オクタジイニル、又は１，３，５－オクタトリイニル、又は１，３，５，７－オクタテトライニルを含む。対応して「アルキニレン」という用語は、対応するビラジカル（－アルキニル－）を意味する。アルキニル基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。アルキニル基上の置換基の例は、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。すなわちトリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基を表す。好ましくは「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ又はクロロを示す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで１回以上置換された本明細書に定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、特に限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基であって、アルキルが上記と同義である基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基がヒドロキシで１回以上置換されたアルキル基（本明細書で上記された）を指す。ヒドロキシアルキル基の例は、ＨＯ－ＣＨ2－、ＨＯ－ＣＨ2－ＣＨ2－、及びＣＨ3－ＣＨ（ＯＨ）－を含む。
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、「－Ｏ－」基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される「アミン」という用語は、第１級（Ｒ－ＮＨ2、Ｒ≠Ｈ）、第２級（（Ｒ）2－ＮＨ、（Ｒ）2≠Ｈ）、及び第３級（（Ｒ）3－Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも１つが置換基で置換されているアミンを意味するものとする。
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、「Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－」基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に別の指定がなければ、水素原子の脱離により芳香族炭化水素から誘導される炭素環式芳香環系を含む。アリールは更に、２環系、３環系及び多環系を含む。好ましいアリール部分の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、及びビフェニレニルを含む。好ましい「アリール」は、特に別の指定がなければ、フェニル、ナフチル、又はインダニル、特にフェニルである。使用されるアリールは、任意に置換され得る。対応して「アリーレン」という用語は、対応するビラジカル（－アリール－）を意味する。アリール基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。アリール基上の置換基の例は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、更に好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリールは更に、２環、３環及び多環式基であって、その基の少なくとも１つの環が芳香族であり、そしてその環の少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含む。ヘテロアリールはまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。好ましいヘテロアリール部分の例は、Ｎ－ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ－ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ－ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プテリジニル（phteridinyl）、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾリニル、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、及びピラゾリジニルを含む。部分的水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，４－ジヒドロナフチル、及び１－オクタリンである。対応して「ヘテロアリーレン」という用語は、対応するビラジカル（－ヘテロアリール－）を意味する。ヘテロアリール基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基上の置換基の例は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、そして更に好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む環状非芳香族基を指す。ヘテロシクリルは更に、２環、３環及び多環式非芳香族基を含み、そしてその環の少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルはまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。複素環基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ－ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ－ピラゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２－Ｈ－ピラニル、４－Ｈ－ピラニル、チアニル、２Ｈ－チオピラニル、ピリダジニル、１，２－ジアジナニル、ピリミジニル、１，３－ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジアジナニル、１，４－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル（chromayl）、イソクロマニル、４Ｈ－クロメニル、１Ｈ－イソクロメニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ－ピロリジニル、４Ｈ－キノリジニル、及びアザ－８－ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応して「ヘテロシクリレン」という用語は、対応するビラジカル（－ヘテロシクリル－）を意味する。ヘテロシクリル基は、任意に１～４個の置換基で置換され得る。ヘテロシクリル基上の置換基の例は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含む。
本明細書で使用される「Ｎ－複素環」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を有し、そして窒素原子を介して結合している、本明細書で上記したヘテロシクリル又はヘテロアリールを指す。このようなＮ－複素環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ－ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ－ピラゾリル、１，２－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリルなどである。
異性体
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある異性体を表す場合があるが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の定義は、シス－トランス異性体、立体異性体及び互変異性体、並びにこれらのラセミ混合物及びその医薬的に許容し得る塩を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）に対応する、ありとあらゆる個々の異性体を含むことを理解すべきである。従って式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の定義は、化学構造の全てのＲ及びＳ異性体を任意の比［例えば、可能な異性体の一方の濃縮（即ち、エナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰）、及び他方の異性体の対応する小さい比率］で包含するものとする。更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で表される化合物には、結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形、結晶形混合物、又はその無水物若しくは水和物は、本開示の範囲に含まれることに留意されたい。更には、インビボで本化合物が分解されて生成する、いわゆる代謝産物も本開示の範囲に含まれる。
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」又は光学異性体と呼ばれることもある。反対のキラリティーの等量の個々のエナンチオマー形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）に特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。考慮中のキラル中心に結合した置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogの順位則にしたがってランク付けされる（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）。
ジアステレオ異性体、即ち重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華などの従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分割により、例えば光学活性酸又は塩基を用いる処理によるジアステレオ異性体塩の形成により、得ることができる。適切な酸の例は、特に限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及び樟脳スルホン酸を含む。ジアステレオマーの混合物は、結晶化と、これに続くこれらの塩からの光学活性塩基の遊離によって分離することができる。光学異性体の分離のための代替プロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。更に他の利用可能な方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華などの従来の手段によって分離され、次に加水分解されてエナンチオマーとして純粋な化合物を得ることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の光学活性化合物は同様に、光学活性出発材料を利用するか、及び／又はキラル触媒を利用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であってよい。キラル分離技術の例は、Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001に与えられる。
「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合周りの束縛回転に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Cahn-Ingold-Prelog則により、その基が分子中の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示す、接頭語のシス及びトランス、又はＺ及びＥによって、その名称で識別される。
更には、本開示において論じられる構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が異なって空間配置される、１種の立体異性体である。アトロプ異性体は、それらの存在が、中心結合周りの大きな基の回転の障害によって引き起こされる束縛回転に起因する。このようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー手法における最近の進歩の結果として、選択された場合には２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能である。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接する共役二重結合の交換を伴う水素原子の形式的移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体間の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含む幾つかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な種々のタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子と水素原子が同時にシフトする。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応することにより発生し、グルコースにより示されるようにな環式（環の形状）形態を与える。
一般的な互変異性の対は、ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、複素環（例えば、グアニン、チミン及びシトシンのような核酸塩基）におけるアミド－イミド酸互変異性、アミン－エナミン、及びエナミン－エナミンである。本開示の化合物は、様々な互変異性体として描くことができることを理解すべきである。また化合物が互変異性形態を有するとき、全ての互変異性形態は本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性形態も排除しないことも理解すべきである。
「結晶多形」、「多形」、又は「結晶形」という用語は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造を意味するが、それらの全ては同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因によって、１つの結晶形が支配的になることがある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
更に本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例は、一水和物、二水和物などを含む。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。ある化合物は、結晶性固体状態の固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；そして溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質の組合せよって形成され、水はその分子状態をＨ2Ｏとして保持する。
本開示は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、特に限定されないが、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれ、そして炭素の同位体にはＣ－１３及びＣ－１４が含まれる。
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」及び「含有する（contain）」という単語、及びその単語の変形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない」を意味し、その他の部分、添加物、構成要素、整数、又は工程を排除しない。本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、文脈上別の指定がなければ、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上別の指定がなければ、明細書は複数形及び単数形を考慮するものと理解すべきである。
本明細書に引用される任意の特許又は特許出願を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる参考文献も先行技術を構成するとは認められない。更に、先行技術のいずれかが当該分野における技術常識の一部を構成するとは認められない。
治療方法
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）がある役割を果たす疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
更に別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能障害に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）調節がある役割を果たす疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）調節がある役割を果たす疾患又は障害を予防する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）調節がある役割を果たす疾患又は障害のリスクを低減する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）調節がある役割を果たす疾患又は障害を改善する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示はまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を予防する方法であって、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを低減する方法であって、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を改善する方法であって、ＮＡＤ+レベルの減少に関連する疾患又は障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。１つの実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、又は慢性炎症性疾患である。好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病のような一般的代謝障害である。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を予防する方法であって、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。１つの実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、又は慢性炎症性疾患である。好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病のような一般的代謝障害である。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクを低減する方法であって、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。１つの実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、又は慢性炎症性疾患である。好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病のような一般的代謝障害である。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を改善する方法であって、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。１つの実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、又は慢性炎症性疾患である。好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病のような一般的代謝障害である。
別の態様において本開示は、酸化的代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症しやすい被験体に、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）を増加させる、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法に関する。
更に別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を治療するための医薬の製造方法であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記方法に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を予防するための医薬の製造方法であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記方法に関する。
別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状のリスクを低減するための医薬の製造方法であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記方法に関する。
更に別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を改善するための医薬の製造方法であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記方法に関する。
別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記医薬組成物に関する。
別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を予防する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記医薬組成物に関する。
別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状のリスクを低減する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を改善する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記医薬組成物に関する。
更に別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を治療する方法において使用するための化合物であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記化合物に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を予防する方法において使用するための化合物であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記化合物に関する。
別の態様において本開示は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状のリスクを低減する方法において使用するための化合物であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記化合物に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤが介在する疾患又は症状を改善する方法において使用するための化合物であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記化合物に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクを低減するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
別の態様において本開示は、酸化的代謝を促進するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を予防するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のリスクを低減するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を改善するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を予防するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクを低減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を改善するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を予防するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクを低減するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を改善するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、酸化的代謝を促進するための医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害の予防に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害のリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害の改善に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の治療、予防、又はそのリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の予防に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害のリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の改善に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、酸化的代謝の促進に使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
別の態様において本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の下記式：
Figure 0007189915000020
Figure 0007189915000021
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、上記方法に関する。
更なる態様において、本開示は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の下記式：
Figure 0007189915000022
Figure 0007189915000023
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、上記方法に関する。
従って本開示はまた、医薬として使用するための、本明細書に定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本開示の別の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000024
Figure 0007189915000025
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、上記使用に関する。
本開示の別の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000026
Figure 0007189915000027
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、上記使用に関する。
別の態様において本開示は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000028
Figure 0007189915000029
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減するための医薬として使用するための、上記化合物又は塩に関する。
別の態様において本開示は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000030
Figure 0007189915000031
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、改善するか、又はそのリスクを低減するための医薬として使用するための、上記化合物又は塩に関する。
本開示の別の態様は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000032
Figure 0007189915000033
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害の治療、予防、改善、又はそのリスクの低減に使用するための、上記化合物又は塩に関する。
別の態様において本開示は、下記式の１つ：
Figure 0007189915000034
Figure 0007189915000035
 を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害のを治療、予防、改善、又はそのリスクをの低減に使用するための、上記化合物又は塩に関する。
本明細書で使用される「治療すること（treating）」又は「治療する（treat）」とは、疾患、症状、又は障害を逆転させる、阻害する、又はそれと闘う目的で、患者の管理及びケアを表現するものであって、疾患、症状、又は障害を逆転させるための、疾患、症状、又は障害を排除するための、あるいは疾患、症状、又は障害を阻害するための、本開示の化合物（即ち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多型体、若しくは溶媒和物の投与を含んでいる。
本開示の化合物（即ち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多型体、若しくは溶媒和物はまた、疾患、症状、若しくは障害、又はそのような疾患、症状、若しくは障害の１つ以上の症候、を予防するために使用することができる。本明細書で使用される「予防する（preventing）」又は「予防する（prevent）」とは、その疾患、症状、又は障害の症候又は合併症の発症を低減又は排除することを表現している。
本開示の化合物（即ち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多型体、若しくは溶媒和物はまた、そのような疾患、症状、又は障害の１つ以上の症候を軽減するために使用することができる。本明細書で使用される「軽減する」という用語は、障害の徴候又は症候の重篤度を減少させるプロセスを記述することが意図される。重要なことに、兆候又は症候は、排除せずに軽減することができる。好ましくは、処置は治癒的又は改善的である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の調製方法
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物）は、有機合成の分野では当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として本開示の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法、又は当業者によって評価されるそれらの変法と共に、後述の方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、特に限定されないが、後述の方法を含む。本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の手法により、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
本開示の化合物は、中間体Ｉａ～Ｉｈ及びＩｊ～Ｉｏの異なる順序の組立てを含む、一般スキームＡ～Ｅに略述された工程に従って合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献中の若しくは例示されたような既知の手順によって製造される。化合物の調製工程において使用される有用な工程は、当業者は周知しているであろう。以下の方法は、化合物の製造方法に関する非限定的な例として与えられる。
一般スキームＡ
Figure 0007189915000036
 式中、Ｒ1、Ｒc、Ｒd、及びＬは、式（Ｉ）中に定義されている。
中間体Ｉａ及びＩｂを使用して式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＡに略述されている。ＩａとＩｂを溶媒、即ちアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）中で塩基、即ち炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を使用して、任意に高温でカップリングさせることにより、所望の式（Ｉ）の生成物を得られる。使用可能な塩基は、特に限定されないが、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びトリエチルアミンを含む。カップリング反応に使用される溶媒は、極性又は非極性溶媒であってもよい。例えば溶媒は、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、アセトン、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であってよい。
一般スキームＢ
Figure 0007189915000037
 式中、Ｘは、良好な脱離基、即ち、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＳＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒc、Ｒd、及びｐは、式（Ｉ）で定義されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｉｃ及びＩｄを使用して一般スキームＢに略述されるとおり調製することができる。塩基、即ち水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などを溶媒、即ちメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ2Ｏ）などの中で使用して、中間体ＩｃをＩｅをアミノ化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
一般スキームＣ
Figure 0007189915000038
 式中、Ｘは良好な脱離基、即ち、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＳＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒc、Ｒd、及びｐは、式（Ｉ）で定義されている。
式（Ｉ）の化合物はまた、中間体Ｉｅ及びＩｆを使用して一般スキームＣに略述されるとおり調製することができる。塩基、即ち水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などを溶媒、即ちメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ2Ｏ）などの中で使用して、中間体ＩｅをＩｆでアミノ化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
一般スキームＤ
Figure 0007189915000039
 式中、Ｒ1、Ｒc、及びＲdは、式（Ｉ）で定義されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物はまた、中間体Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、及びＩｍを使用して一般スキームＤに略述されるとおり調製することができる。塩基、即ち炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）及びホスホン酸ジエチル（シアノメチル）を溶媒、即ちテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水（Ｈ2Ｏ）中で使用して、任意に高温で、中間体Ｉｇをオレフィン化することにより中間体Ｉｈが得られる。金属触媒、即ちパラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）、二酸化白金（ＰｔＯ2）など及び水素（Ｈ2）ガスを溶媒、即ちエタノール（ＥｔＯＨ）及び／又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で使用して、Ｉｈを水素化することにより中間体Ｉｊが得られる。中間体Ｉｋは、中間体Ｉｊを溶媒、即ちエタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）などの中で、酸、即ち塩酸（ＨＣｌ）で処理し、次に塩基、即ちアンモニア（ＮＨ3）で処理することによって得られる。塩基、即ち水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などを溶媒、即ちジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で、任意に高温で使用して、中間体Ｉｋ及びＩｍを環化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
一般スキームＥ
Figure 0007189915000040
 式中、Ｒ1、Ｒc、及びＲdは、式（Ｉ）中で定義されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｉｎ及びＩｏを使用して、一般スキームＤに略述されるとおり調製することができる。塩基、即ち、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などを溶媒、即ち、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ2Ｏ）などの中で使用して、中間体ＩｎをＩｏでアシル化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
上記の方法から生じるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩手法、順相、逆相、又はキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによって、それらの単一成分に分離することができる。
上記の説明及び化学式において、種々の基Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒx、Ｒy、Ｒz、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及び他の変数は、他に示されている場合を除いて、本明細書に定義されたものである。更には、合成目的には、一般スキーム１と２の化合物は、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法論を説明するための選ばれたラジカルを用いた単なる代表例である。
生物学的アッセイと動物試験
ＡＣＭＳＤ１阻害のスクリーニング方法

ＡＣＭＳＤ１の阻害剤としての化合物の活性は、分光光度法インビトロアッセイで測定される。アッセイ前混合物をインキュベートし、次に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及びＡＣＭＳＤ１溶液を加える。アッセイ前混合物中の３－ヒドロキシアントラニル酸（３ＯＨ－ＨＡ）濃度を変化させることにより、酵素活性に対するＡＣＭＳ濃度の作用を調べる。動力学パラメータは、Lineweaver-Burkプロットを用いて初期速度データから計算される。
細胞アッセイ法

マウス肝細胞細胞株を増殖させ、播種する。細胞を３７℃で培養して維持し、細胞を付着させた後、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又はＤＭＳＯを添加する。初代肝細胞は約２４時間後に採取される。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＣＭＳＤ－１調節の測定

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種し、トランスフェクトしてＡＣＭＳＤを一時的に発現させる。次に細胞を異なる濃度の化合物１で刺激し、次に溶解して、分光光度法インビトロアッセイでＡＣＭＳＤ活性を測定する。細胞溶解物中の総タンパク質含量は、ブラッドフォード分析により検出され、全ての試料中で標準化された酵素の特異活性を得るために使用される。
ヒト初代肝細胞中のＮＡＤ+含有量の測定

接種後に、初代肝細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又はＭＥＨＰで処理する。化合物を２４時間毎に交換し、次に細胞を直接採取し、溶解してＬＣＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル法／質量スペクトル法）によりＮＡＤ+含量を検出する。
ＡＭＬ１２細胞及びマウス初代肝細胞中のＳＯＤ２活性の調節

初代肝細胞又はＡＭＬ－１２細胞を溶解し、総タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイを用いて測定する。ＳＯＤ活性は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で処理した後、指定された時間にＳＯＤアッセイキットを用いて測定する。吸光度を測定し、標準曲線と測定したタンパク質濃度に従って、結果をＵ／ｍｌ／ｍｇタンパク質で表す。
マウス初代肝細胞中のＮＡＤ+含量の測定

酸性抽出法を用いてＮＡＤ+を抽出し、試料を採取してホモジナイズする。不溶性タンパク質部分をペレット化した後、試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分離し、質量スペクトル法で分析する。ペレット中のタンパク質はブラッドフォードアッセイにより定量化され、標準化のために使用される。
細胞中のＡＣＭＳＤ及びＳＩＲＴ１に調節された遺伝子のＲＮＡ調製とＲＴ－ｑＰＣＲ分析

細胞（ＡＭＬ－１２細胞、Ｈｅｐａ－１．６細胞、ＨＥＫ－２９３細胞、初代ヒト及びマウス肝細胞）は、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を用いて処理され、ＡＣＭＳＤ、Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ１、及びＳｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）の遺伝子発現がＲＴ－ｑＰＣＲを用いて測定される。総ＲＮＡを細胞から抽出し、抽出したＲＮＡをＤＮａｓｅで処理し、逆転写（ＲＴ）のために使用する。
ＭＤＣＫ細胞中のカスパーゼ３／７活性の調節

ＭＤＣＫ細胞を、基本培地中で最終濃度１０％まで培養する。細胞を９６ウェルに播種し、細胞播種の２４時間後に、培地を１％ＦＢＳを補足した新鮮な培地で交換する。次にシスプラチンを用いて細胞傷害を誘発する。異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）、又はその医薬的に許容し得る塩（ＤＭＳＯ中）を、シスプラチンと組み合わせて添加するか、又はシスプラチンの添加前に加える。カスパーゼ３／７活性（Promega）は、標準的な手順に従って、プレートリーダー上の発光シグナル読み出しを用いて決定される。各実験／条件は三重測定される。カスパーゼ活性は、シスプラチン単独及びビヒクル処理細胞に対して標準化した効果パーセントとして分析される。
細胞毒性とｈＥＲＧスクリーニング

ＨｅＰＧ２及びＡＭＬ－１２細胞を接種し、化合物の用量応答を様々な濃度で行う。細胞を刺激し、上清を使用して壊死の尺度としてＬＤＨ放出を実施し、一方、細胞を溶解しＡＴＰレベルを検出して細胞生存率を決定する。
予測因子ｈＥＲＧアッセイキットは、ｈＥＲＧカリウムチャネル及び高親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンドで安定にトランスフェクトされ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のｈＥＲＧチャネル親和性結合の測定に使用される。ｈＥＲＧチャネルタンパク質（競合物質）に結合する化合物は、トレーサーを置換し、その結果より低い蛍光偏光が発生する能力により同定される。
シー・エレガンス実験－ＡＣＭＳＤ１サイレンシング、寿命アッセイ、移動度評価、及びＧＦＰ定量

ＡＣＭＳＤ１サイレンシング：遺伝子発現と生存に及ぼすａｃｍｓｄ－１のダウンレギュレーション又はサイレンシングの作用を測定するための細菌供給ＲＮＡｉ実験は、線虫カエノラブディティス・エレガンス （Caenorhabditis elegans）（C. elegans）で行われる。細菌供給実験に用いたクローンは、ａｃｍｓｄ－１、ＳＩＲ－２．１、及びＤＡＦ－１６である。総ＲＮＡを細胞から抽出し、抽出されたＲＮＡをＤＮａｓｅで処理し、逆転写（ＲＴ）に用いる。
虫を、カルベニシリン及びＩＰＴＧを更に含むＮＧＭ寒天プレート上で増殖させ、細菌培養物を接種する。ＲＮＡｉ処理後、パラコートを含むプレートに虫を移し、ＲＮＡｉ細菌を接種する。対照動物を、空のベクター（対照）を含有するＲＮＡｉ細菌上で増殖させ、次にパラコートを含有するプレートに移し、ＲＮＡｉ細菌を接種する。ＲＴ－ｑＰＣＲを用いて、ｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルでのｓｏｄ－３の遺伝子発現の定量化を行い、生存分析を行う。虫の動きは成体期の１、３、５日目に記録される。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ及びＫＫ－Ａｙマウスにおける抗糖尿病作用の試験

マウスに通常の食餌又は高脂肪食（ＨＦＤ）を与える。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を毎日投与し、ＲＮＡ単離、脂質測定、及び組織学的分析のために、血液と組織を採取する。酸素消費を測定し、組織学的分析、及び透過型電子顕微鏡検査を行う。経口グルコース負荷試験、及び腹腔内インスリン負荷試験も行って、グルコースを定量し、血漿インスリン濃度を測定する。
ＬｅｐＲ突然変異を有するｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病及び抗肥満の試験

動物に高脂肪食（ＨＦＤ）を与える。亜慢性介入のために、動物を１日１回、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で１４日間処理する。血液試料を採取し、各血液試料のグルコース濃度を測定する。急性介入のために、最初の血液試料を採取し、次に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与する。その後、食餌へのアクセスを制限し、第２の血液試料を採取する。マウスに経口グルコース負荷試験を行い、血中グルコース濃度を測定する。
正常血糖－高インスリン血クランプアッセイのために、動物に、プライムした連続［３－3Ｈ］グルコース注入を行い、次に血液試料を採取して、血漿インスリン、グルコース、及び［３－3Ｈ］グルコース濃度を測定し、基礎内因性グルコース出現速度を計算する。次にマウスに、ビヒクル、又は式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、強制経口投与により投与する。続いて動物に、インスリンを含有する［３－3Ｈ］グルコース注入を行い、血漿インスリン濃度の中程度の正味増加を引き起こす。血中グルコース濃度を測定し、グルコース注入速度を調整することにより標的血糖値を確立する。次に２－デオキシ－Ｄ－［１－14Ｃ］グルコースを静脈内に投与し、血液試料を採取する。次に、マウスを殺処分する。腓腹筋及び精巣上体脂肪組織を採取し、脱タンパク血漿中で血漿［3Ｈ］放射能及び［14Ｃ］放射能を測定する。
体重を評価し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）と生殖腺白色脂肪組織（ＷＡＴ）を切開し、重量を測定する。酸素容量（ＶＯ2）と二酸化炭素生成容量（ＶＣＯ2）を測定し、体重に標準化された時間当たりの平均ＶＯ2（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）として報告する。赤外線遮断と食物摂取による活動数を同時に測定する。
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の試験

マウスに「西洋式」ＨＦ－ＨＳＤ（高脂肪高ショ糖食）又は対照として通常の食餌（ＮＣＤ）を与える。次にマウスを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で、４、１２、又は２０週間処理し、その後殺処分する。体重と食物摂取量を毎週追跡し、総脂肪量を分析する。腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）も行い、グルコース投与後に尾静脈血糖値を測定する。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性の恒常性モデル（Homeostasis Model of Insulin Resistance）を用いて計算される。次に、心臓穿刺による血液採取によりマウスを殺処分する。血漿を採取し、血漿とともに組織を採取して、さらなる生化学的及び分子的分析又は組織学的分析を行う。
メチオニン及びコリン欠損マウスにおける非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の試験

体重２５ｇのマウスに、メチオニン及びコリン欠乏食餌（ＮＡＳＨを誘導するためのＭＣＤ）又は通常食餌（対照として）を与える。高脂肪及び高ショ糖食餌を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスについて上記したように、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの動物実験と評価を行う。
高コレステロール投与ＬＤＬ－Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症の試験

ＬＤＬ－Ｒノックアウト（ＫＯ）マウスを、アテローム発生食の開始後約１２週間目に殺処分し、その後、心臓と大動脈をＰＢＳで灌流し、続いて固定する。アテローム性動脈硬化症及び生化学パラメータを、適切な市販のキットを用いて測定する。インビボのリポ多糖（ＬＰＳ）試験のために、マウスにＬＰＳを腹腔内注射し、血液を尾静脈から採取する。ＴＮＦαレベルをマウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡアッセイで定量する。血液細胞数を測定する。
Ｓｃｏ２KO/KIマウスにおける遺伝性ミトコンドリア病の試験

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物を水に溶解し、適切な濃度で標準粉末食に加える。食事の供給は３日ごとに変更され、１ヶ月間自由に与えられる。組織学的分析のために組織を採取する。大腿四頭筋の試料について、ｃＩ、ｃＩＩ、ｃＩＩＩ、及びｃＩＶ、並びにＣＳの分光光学的活性を測定する。ＮＡＤ+は、それぞれ酸性及びアルカリ性抽出法を用いて組織から抽出され、質量スペクトル法により分析される。
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア病の試験

Ｄｅｌｅｔｏｒ及びＷＴ雄マウスに、通常食餌（ＣＤ）、及びＣＤと混合した式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物を投与する。マウスは、体重、摂食量、身体的耐久性について定期的に追跡され、運動能力が測定される。酸素消費と二酸化炭素の産生、並びに自発的な移動及び摂食活動が記録される。大腿四頭筋、肝臓、及びＢＡＴから、組織切片が採取され調製される。大腿四頭筋からの凍結切片をインサイチュの組織化学的ＣＯＸ活性及びコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性についてアッセイし、ＢＡＴと筋肉の両方におけるクリスタ含有量を電子顕微鏡写真から測定し、骨格筋試料をクエン酸シンターゼ活性について分析する。
腎疾患試験

Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスに、標準的な市販の食餌を与え、４つの群に分ける：対照；シスプラチン；式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩とシスプラチン；及び式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のみ。マウスを殺処分し、組織試料、及び血清を採取する。血清クレアチニン及びＢＵＮレベルを測定し、血清又は腎組織由来のホモジネートからの炎症促進性サイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、及びＩＬ－６を定量する。マウスの腎臓を採取し、分析のために染色する。尿細管傷害を調べ、尿細管皮質壊死の割合に基づいて評価する。染色組織について、高倍率視野あたりの好中球の数を数えることにより、好中球浸潤を定量的に評価する。
あるいは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスに番号を付け、一定期間順化させた後、体重に基づいて異なる処理群に無作為化する。異なる群を、特定の食事で一定期間維持する。体重を測定し、摂食量を評価する。軽度の麻酔下で後眼窩穿刺により血液を採取し、基礎血液尿素窒素レベル（ＢＵＮ）の分析に使用する。
マウスを麻酔し、手術台の上に置く。両方の腎臓を切開により露出させ、腎臓茎を血管クランプで閉塞する。次にクランプを外し、手術部位を縫合する。偽手術群は同様の外科的処置を受けるが、閉塞クランプは適用されない。マウスは麻酔から回復しそのホームケージに戻るまで監視される。マウスは、全身的な臨床徴候、及び症状と死亡について毎日観察される。
終了の１日前に、マウスを代謝ケージに個々に収容し、尿素、クレアチニン、ナトリウム、及びカリウムの測定のために尿を採取する。軽度の麻酔下で眼窩後穿刺により採血し、血漿を使用して血漿尿素窒素レベル（ＢＵＮ）及び血清クレアチニンを分析する。マウスを安楽死させ、器官を採取する。一方の腎臓は固定し、他方は急速凍結し、脂質過酸化、ＧＳＨ、ＭＰＯ、及びＳＯＤレベルの測定に使用する。
虚血／再灌流誘発性急性腎臓傷害の試験

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を用いて、強制経口投与により１日１回、ＣＤ－１（ＩＣＲ）マウスを処理する。ＣＤ－１マウスは４つの群に分けられる：（１）偽傷害を有する若いマウス；（２）虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害を有する若いマウス；（３）偽傷害を有する成体マウス；（４）Ｉ／Ｒ傷害を有する成体マウス。更に２７匹の成体マウスを２群に無作為化する：式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与されたマウスと、対照としてビヒクルを投与されたマウス。血清クレアチニンレベルを測定し、ＢＵＮ測定値を記録する。次に腎組織を評価し、尿細管傷害をスコア化する。
ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する作用の測定

ＡＭＬ－１２細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で処理する。次に細胞を溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ／ウエスタンブロットにより分析する。次にブロッキングと抗体インキュベーションを行い、存在する各タンパク質をその特異抗体を用いて検出する。
阻害作用

本開示はまた、本明細書で定義されるように、ＡＣＭＳＤの活性を阻害する方法における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。この方法は、細胞に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を接触させることを含む。関連する実施態様において本方法は更に、化合物が、細胞内のＡＣＭＳＤを選択的に阻害するのに十分な濃度を生成するのに有効な量で存在することを、提供する。
従って好ましくは、ＡＣＭＳＤ阻害のためのアッセイ（すなわち、本明細書に記載のＡＣＭＳＤアッセイ、例えば実施例２９、又は文献で公知のＡＣＭＳＤアッセイ）において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の好適な化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、ＡＣＭＳＤを減少又は好ましくは阻害し、ＮＡＤ+レベルを増加させ、及び／又はＳＩＲＴ若しくはＳＩＲＴの下流標的、例えばＰＧＣ－１α、ＦｏｘＯ１、及び／又はＳＯＤを活性化することができる化合物である。好ましくは、前記阻害は、前記ＡＣＭＳＤ阻害アッセイに関する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の前記化合物のＩＣ50として測定される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の好適な化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、ＡＣＭＳＤの阻害に関して、１μＭ以下、より好ましくは３００μＭ未満 例えば、１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
医薬的に許容し得る塩

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物は、意図される投与に適した任意の形態、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含む形態で提供することができる。
医薬的に許容し得る塩は、臨床的及び／又は獣医学的使用に許容されると考えられる式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容し得る塩は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物と、無機若しくは有機酸又は有機若しくは無機塩基との反応により調製される塩を含む。このような塩は、それぞれ酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩全体が医薬的に許容され、対イオンが全体として塩に望ましくない性質を与えない限り、重要な性質ではないことが認識されるであろう。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。医薬的に許容し得る塩は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985、及びより最新版、及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology に記載されている。
医薬的に許容し得る付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、又はリン酸などの無機酸；琥珀酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、蟻酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、樟脳スルホン酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、及びガラクツロン酸などの有機酸；及びアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸；及びアルカリ金属、アルカリ土類金属、及び有機塩基と形成される塩基付加塩、例えばＮ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、リジン、及びプロカイン；及び内部で形成された塩を含む。医薬的に許容し得る塩への言及はすべて、同じ塩の、本明細書で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、例えば水、エタノールなどの医薬的に許容し得る溶媒と一緒に、溶解性又は不溶性の形態で提供することができる。溶解性形態はまた、水和形態、例えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含み得る。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、プロドラッグとして提供し得る。本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、ある生理学的条件に曝露された時、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を遊離する化合物を意味することを意図し、これは次に、所望の生物学的作用を発揮することができる。典型的な例は、アミンの不安定なカルバメートである。
プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい性質（例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造）を向上させることが知られているため、本開示の化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。すなわち本開示は、本明細書で請求されている化合物のプロドラッグ、その送達方法、及びそれを含む組成物をを包含することを意図する。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが被験体に投与された場合に、本開示の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。本開示におけるプロドラッグは、通常の操作で又はインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、又は遊離カルボニル基を形成することができる任意の基に結合した、本開示の化合物が含まれる。
プロドラッグの例には、特に限定されないが、本開示の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、蟻酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸誘導体）及びカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、Ｃ1-6アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、２－プロピルエステル、フェニルエステル、２－アミノエチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルが含まれる。Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) を参照されたい。
化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、エステル若しくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、髄腔内、くも膜下腔内、及び非経口投与される。ある実施態様において、化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
化合物を利用する投与処方は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的症状；治療される症状の重症度；投与経路；患者の腎機能と肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因、に従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医師は、症状の進行を予防、対抗、又は阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本開示の記載されている化合物の調製及び投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995) に見ることができる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤に使用される。適切な医薬的に許容し得る担体には、不活性の固体充填剤又は希釈剤、及び無菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載の範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本開示のある態様において、有効成分として本明細書に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び任意に１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、及び／又は担体を含む医薬組成物が提供される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、単独で、又は医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組合せて、単回又は複数回用量で投与し得る。適切な医薬的に許容し得る担体、希釈剤、及び賦形剤としては、不活性の固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液、及び種々の有機溶媒が挙げられる。
「医薬組成物」は、被験体への投与に適した形態で本開示の化合物を含有する配合物である。医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins に開示されているような従来の技術に従って配合することができる。
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容し得る」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適しており、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症の無い、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、担体、及び／及び剤形を指す。
「医薬的に許容し得る賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトへの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬的に許容し得る賦形剤」には、そのような賦形剤の１つ及び複数の両方を含む。
本明細書で定義される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と組合せることにより生成される医薬組成物は、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、坐剤、注射溶液などの様々な剤形で容易に投与することができる。散剤中で担体は、細かく分割された活性成分と混合物中にある、タルク又はデンプンのような細かく分割された固体である。錠剤中で活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
医薬組成物は、経口及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、及び皮内を含む）経路のような任意の適切な経路による投与のために、特別に調製することができる。好ましい経路は、治療される被験体の全身状態と年齢、治療される症状の性質、及び選択される有効成分に依存することが理解されよう。
経口投与のための医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、散剤、及び顆粒などの固体剤形が挙げられる。これらは適宜、腸溶性コーティングのようなコーティングで調製することができ、又はこれらは、当技術分野で周知の方法に従って、持続放出又は長期放出などの活性成分の制御放出を提供するように調製することができる。
錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与のために、本明細書で定義される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、エタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の医薬的に許容し得る担体と適切に組み合わせることができる。更に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤、及び着色剤を、混合物に適宜添加してもよい。適切な結合剤には、例えば乳糖、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。潤滑剤には、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれる。カプセル剤用の追加の賦形剤としては、マクロゲル又は脂質が挙げられる。
錠剤などの固体組成物の調製のために、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の活性化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、上記のような１種以上の賦形剤、及び水などの他の医薬的希釈剤と混合されて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の均一な混合物を含有する固体予備配合組成物が製造される。「均一な」という用語は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が、組成物全体に均等に分散されており、その結果、その組成物が、錠剤又はカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味すると理解される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の、経口又は非経口投与のための液体組成物は、例えば水溶液、シロップ、エリキシル、水性若しくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油を含むエマルジョンが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アルギン酸塩、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンなどの合成ゴム又は天然ゴムが含まれる。
非経口投与のための医薬組成物には、無菌水性注射液と非水性注射液、分散液、懸濁液、又はエマルション、並びに使用前に無菌注射溶液又は分散液で復元される無菌粉末が含まれる。
静脈内投与のために、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL（登録商標）(BASF、Parsippany、NJ) 、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用、により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、及び塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを、組成物中に含めることによりもたらされる。
無菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成される。
例えば無菌注射用溶液は、活性化合物の必要量を適切な溶媒中に、必要に応じて上に列挙した成分の１つ又は組合せとともに取り込み、次に濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体及び上記したものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は、予め無菌ろ過された溶液からの任意の追加の所望の成分と、活性成分との粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。デポ注射組成物もまた、本開示の範囲内にあると考えられる。
非経口投与のために、ゴマ油又はピーナッツ油、プロピレングリコール水溶液、又は無菌水溶液中に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含有する溶液を使用することができる。このような水溶液は必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射目的に適している。
上記の成分に加えて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の組成物は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などの、１種以上の追加の成分を含み得る。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、特定された疾患、障害、又は症状を治療、改善、又は予防するか、又は検出可能な治療若しくは阻害作用を発揮する薬剤の量を指す。この作用は、当該分野で公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被験体について正確な有効量は、被験体の体重、サイズ、及び健康状態；症状の性質と程度；及び投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するであろう。特定の状況に対する治療有効量は、臨床医の熟練と判断の範囲内である日常的な実験により決定することができる。好ましい態様において、治療される疾患又は障害は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害である。
任意の化合物について治療有効量は、まず細胞培養アッセイ、例えば細胞内で、又は通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタのいずれかの動物モデルで、推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用し得る。そのような情報は、次にヒトにおける投与のための有用な用量と経路を決定するために使用し得る。治療的／予防的有効性及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えばＥＤ50（集団の５０％に治療上有効な用量）、及びＬＤ50（集団の５０％に致命的な用量）により決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、比率ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
投与量と投与は、十分なレベルの活性薬剤を提供するように、又は所望の作用を維持するように調整される。考慮すべき要因には、疾患状態の重症度、被験体の全身の健康状態、年齢、体重、及び性別、食事、投与時間と投与頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び治療への耐性／応答が含まれる。長期作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に依存して、３～４日毎、毎週、又は２週間に１回投与し得る。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の適切な投与量は、患者の年齢と症状、治療される疾患の重症度、及び担当医師が周知の他の要因に依存するであろう。化合物は、例えば経口、非経口、又は局所投与のいずれかで、異なる投薬スケジュール、例えば毎日又は間隔をもって、例えば毎週などの間隔で、投与することができる。一般に単回用量は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。化合物は、ボーラス投与（すなわち、１日の全用量が一度に投与される）として、又は１日に２回又はそれ以上の分割用量で投与され得る。通常の技量を有する医師が、治療されるヒトの体重、年齢、及び症状、疾患の重症度、及び具体的な投与経路などの既知の考慮事項を考慮することにより、上記投与量範囲に基づいて変更も可能である。
本明細書中で使用される「被験体」又は「それを必要とする被験体」は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を有する被験体である。「被験体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えばヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタなどの任意の哺乳動物であり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩はまた、１種以上の更なる活性物質を単独で、又は医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせた医薬組成物中で、単回用量又は複数回用量で調製することもできる。適切な医薬的に許容し得る担体、希釈剤、及び賦形剤は上記の通りであり、１種以上のさらなる活性物質は、任意の活性物質、又は好ましくは以下の本明細書の「併用治療」の項に記載されるような活性物質であり得る。
臨床条件と化合物のその他の使用

本明細書で定義されるように、使用される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される形態、組成物、医薬、及び化合物は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）調節がある役割を果たす疾患又は障害の治療に有用である。化合物は、ヒト又は獣医学のいずれかで使用することができ、患者は任意の哺乳類、特にヒトであり得る。治療は、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）調節が関与する疾患又は障害に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトに、本明細書で定義される治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、投与することを含み得る。
本開示はまた、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）調節が関与する疾患又は障害、例えば肥満、ＩＩ型糖尿病とその合併症（例えば糖尿病性網膜症と腎症）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、又は慢性腎疾患で使用される、本明細書で定義される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
用語「α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）に関連する疾患又は障害」は、疾患の少なくともいくつかの場合において、低下したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）発現及び／又は活性を特徴とする任意の疾患、又はＮＡＤ+レベルの上昇により改善される疾患を意味する。
本開示の使用のための方法、医薬、及び化合物は、異常なミトコンドリア機能に関連する障害の治療、症状の緩和、又は発症の遅延に有用である。異常なミトコンドリア機能に関連する障害には、例えば代謝障害、神経変性障害、加齢関連障害、及び慢性炎症性障害が含まれる。ミトコンドリア障害にはまた、遺伝性及び／又は後天性のミトコンドリア機能障害（すなわち、シャルコー・マリー・ツース病、２Ａ２型、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、バルト症候群、及びレーバー視神経症）、脂肪酸酸化障害、遺伝型の難聴と失明、並びに毒性化学物質及び／又は薬物に曝されることにより誘発される代謝異常（例えば、シスプラチン誘発性難聴）が挙げられる。
代謝障害には、例えばＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性（すなわち、高コレステロール血症、代謝症候群、症候群Ｘ）、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、腎症、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫がある。
神経変性障害には、光受容体変性（すなわち、網膜色素変性）、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの疾患が含まれる。
慢性炎症性疾患には、セリアック病、血管炎、狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬などの疾患が含まれる。
加齢関連疾患には、癌、痴呆、心血管疾患（すなわち、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症、及び骨粗鬆症などの疾患が含まれる。
被験体は、代謝障害に罹患しているか又はこれを発症し易い可能性がある。代謝障害に罹患しているか又は発症するリスクのある被験体は、当該分野で公知の方法により同定される。例えば糖尿病は、空腹時血糖値又はインスリンを測定することにより、又はグルコース負荷試験により診断することができる。正常な成人のグルコースレベルは約６０～１２６ｍｇ／ｄｌである。正常なインスリンレベルは、約７ｍＵ／ｍＬ±３ｍＵである。高血圧は、約１４０／９０以上で一貫して血圧を読み取ることにより診断することができる。心血管疾患は、コレステロールレベルを測定して診断することができる。例えば約１３７を超えるＬＤＬコレステロール又は約２００を超える総コレステロールは、心臓血管疾患の指標である。高血糖は、約１０ｍｍｏｌ／ｌ（１８０ｍｇ／ｄｌ）より高い血糖値により診断することができる。グルコース不耐性は、２時間の７５ｇ経口グルコース負荷試験を行った後、１４０～１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８～１１．０ｍｍｏｌ））のグルコースレベルにより診断することができる。インスリン抵抗性は、約６０ｐｍｏｌ／Ｌを超える空腹時血清インスリンレベルにより診断することができる。低血糖は、約２．８～３．０ｍｍｏｌ／Ｌ（５０～５４ｍｇ／ｄｌ）未満の血糖値により診断することができる。肥満は、例えば体格指数により診断することができる。体格指数（ＢＭＩ）はｋｇ／ｍ2（又はｌｂ／ｉｎ2×７０４．５）で測定される。あるいは、ウエスト周囲（脂肪分布を推定する）、ウエスト／ヒップ比（脂肪分布を推定する）、皮下脂肪厚（いくつかの部位で測定した場合、脂肪分布を推定する）、又はバイオインピーダンス（すなわち、体脂肪量より除脂肪量が電流を通す（すなわち体脂肪量が電流を妨げる）という原理に基づき、脂肪％を推定する）を測定することができる。正常な、過体重の、又は肥満の個体のパラメータは、以下の通りである：正常体重未満：ＢＭＩ＜１８．５；正常：ＢＭＩ約１８．５～約２４．９；肥満：ＢＭＩ＝約２５～約２９．９。肥満の人は、男性では腰囲＞９４ｃｍ、女性では腰囲＞８０ｃｍであり、ウエスト・ヒップ比は男性では≧０．９５、女性では≧０．８０であると特徴付けられる。肥満者は、ＢＭＩが３０～３４．９であり、身長に対する「正常」の体重より２０％超多く、体脂肪率が女性＞３０％、男性が２５％であり、男性の腰囲＞１０２ｃｍ（４０インチ）、女性の場合は８８ｃｍ（３５インチ）であると特徴付けられる。重度又は病的な肥満を有する個体は、≧３５のＢＭＩを有すると特徴付けられる。
本明細書に記載される方法は、代謝障害の重症度の軽減又は１種以上の症状の緩和を招くことができる。例えば糖尿病の症状には、空腹時血糖値の上昇、１４０／９０ｍｍ／Ｈｇ以上の血圧、３５ｍｇ／ｄＬ以下の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）又は２５０ｍｇ／ｄＬ以上のトリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ＝血液１デシリットルあたりのグルコースのミリグラム数）などの異常な血液脂肪レベルがある。治療の有効性は、代謝障害を診断するための任意の既知の方法と関連して決定される。代謝障害の１種以上の症状の緩和は、化合物が臨床的利益を与えることを示す。
本開示の方法は、腎臓傷害の治療、その症状の緩和、又は発症の遅延に有用である。腎臓傷害には、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）が含まれる。
被験体は、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に罹患しているか又はこれを発症し易い可能性がある。急性腎臓傷害は、１つ以上の臨床基準又は条件（すなわち、腎臓が血液から窒素性廃棄物を排出する能力の急激な低下により、高窒素血症をもたらす）により特徴付けられ得る。急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に罹患しているか又は発症する危険がある被験体は、当該分野で公知の方法により同定される。例えば、急性腎臓傷害は、血清クレアチニンがベースラインに対して少なくとも５０％の増加、血清クレアチニンがベースラインに対して少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬの絶対的増加、糸球体ろ過速度がベースラインに対して少なくとも２５％の低下、尿量が少なくとも６時間持続する１時間当たりの０．５ｍｌ／キログラム体重の減少、又はこれらの任意の組み合わせにより特徴付けられる。急性腎臓傷害は、虚血、薬物又は毒性物質（すなわち、放射線造影剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アルコール、又は化学療法剤）、ウイルス、及び閉塞により引き起こされ得る。
被験体は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に罹患しているか又はこれを発症し易い可能性がある。慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、（１）腎臓の構造的又は機能的異常により規定されるような腎臓傷害を、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の減少有り又は無しで、３ヶ月以上有すること、又は（２）腎臓障害の有り又は無しで、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満のＧＦＲを３ヶ月以上有すること、により定義される。慢性腎疾患（ＣＫＤ）に罹患しているか又は発症するリスクがある被験体は、当該分野で公知の方法により同定される。構造的又は機能的異常は、病理学的異常又は造影試験で同定された異常を含む腎臓傷害のマーカー、又は血液又は尿の組成などの症状に現れる。
例えばＣＫＤは、特定のマーカーについて試験することにより診断することができる。例えば腎臓傷害のマーカーには、約１．６ｍｇ／ｄＬを超える血漿クレアチニン濃度、及び約２０ｍｇ／ｄＬを超える血液尿素窒素（ＢＵＮ）濃度が含まれる。典型的にはこれらのマーカーの両方とも、ＣＫＤを有する個体において上昇する。腎臓傷害のさらなるマーカーには、血尿（すなわち、尿中の検出可能量の血液）、タンパク尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中タンパク質濃度）、アルブミン尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中アルブミン濃度）、約１５０μｇ／ｍＬを超える血液中の未変性の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度、又は約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩濃度がある。腎疾患の１つの特異的マーカーは、正常より高いＧＦＲ速度（すなわち、約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ2を超えるＧＦＲ）であるが、正常未満のＧＦＲもＣＫＤを示す。
本開示の方法は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、症状の緩和、又は発症の遅延に有用である。被験体は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか又はこれを発症し易い可能性がある。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか又は発症するリスクのある被験体は、当技術分野で公知の方法により同定される。例えば、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨは肝臓生検により診断することができる。
本明細書で定義される非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓中に脂肪沈着を伴う疾患であり、これは、そのアルコール摂取歴が肝臓傷害を引き起こすほど長くない患者に生じる。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は更に、単純脂肪肝、脂肪性肝炎、及び肝硬変に分類することができる。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、炎症、肝細胞壊死、バルーン形成、及び線維症に関連する病状を指す。非アルコール性単純脂肪性肝臓の発症は、肝細胞の脂肪沈着により誘発され、この脂肪蓄積は、増加因子（肝細胞における脂肪の流入と合成）と低下因子（脂肪の異化作用と、肝細胞からのその放出）のバランスにより定義される。肝細胞の傷害が起こると、この脂肪沈着に加えて、非アルコール性単純脂肪肝が非アルコール性脂肪性肝炎に進行する。非アルコール性脂肪性肝炎は進行性であり、最終的に、肝硬変及び肝細胞癌に進行し得る。
併用療法
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）、又はその医薬的に許容される塩の使用のための化合物、組成物、医薬、及び化合物は、１種以上の他の治療薬と組み合わせて、効果的に投与し得る。このような治療薬には、特に限定されないが、他のＡＣＭＳＤ阻害剤；抗糖尿病薬、例えばＰＰＡＲｙアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ２重アゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファグルコシド加水分解酵素、アルファアミラーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、Ａ２アンタゴニスト、インスリン又はインスリン模倣物、グリコーゲンホスホ理ラーゼ阻害剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、非チアゾリジンジオン（non-thiazolidinedione)、グリコキナーゼ及び１１β ＨＳＤ－１阻害剤；抗肥満薬、例えば脱共役タンパク質（ＵＣＰ－１、ＵＣＰ－２、及びＵＣＰ－３）活性化剤、β３アドレナリン受容体、甲状腺ホルモンβアゴニスト、脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、リパーゼ阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、モノアミン再摂取阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、成長ホルモン分泌促進（ＧＨＳ）アゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、胆道神経栄養因子（ＣＮＴｈ）、コレシストキニン-Ａ（ＣＣＫ－Ａ）アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、アシル－エストロゲン類、レプチン、ＮＰＹ－５アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、神経ペプチドＹ１、グレリンアンタゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＨ－１）、セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、及びヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト；コレステロール低下剤、例えば３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、フィブリン酸、胆汁酸結合樹脂プロブコール、及びナイアシン（ニコチン酸）；ＮＡＤ+レベルを上昇させる化合物、例えばＮＡＤ+前駆体（すなわち、ニコチンアミドリボース（ＮＡ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸（ＮＡ）、及びニコチンアミド）；及び、ＮＡＤ+消費を阻害する化合物、例えばＰＡＲＰ阻害剤及びＣＤ３８阻害剤が挙げられる。
本開示において有用なＰＰＡＲｙアゴニストには、特に限定されないが、グリタゾン類（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ－５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＣＬＸ－０９２１、５－ＢＴＺＤなど）；ＧＷ－０２０７、ＬＧ－１００６４１、ＬＹ－３００５１２、ＬＹ－５１９８１８、Ｒ４８３（Roche）、Ｔ１３１（Tularik）、及び国際公開第９７／２７８５７号、第９７／２８１１５号，第９７／２８１３７号，及び９７／２７８４７号に開示されている化合物；及びこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。本開示において有用なＰＰＡＲα／γ２重アゴニストには、特に限定されないが、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７、ＳＢ２１９９９４、及びムラグリタザル、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。ＫＲＰ－２９７は、５－［（２，４－ジオキソ－５－チアゾリジニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、及びこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルである。本開示において有用なＰＰＡＲδアゴニストは、特に限定されないが、ＧＷ５０１５１６号、ＧＷ５９０７３５号、及びＪＰ０２３７０４９及び国際公開第ＷＯ０２／１４２９１号に開示された化合物；及びこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。
本開示において有用なビグアニドには、特に限定されないが、ブホルミン、メトホルミン、及びフェンホルミン、並びにその医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。メトホルミン（Glucophage（登録商標））は、非インスリン非依存性真性糖尿病患者、特に難治性肥満患者のが適応となる。Physician's Desk Reference（登録商標）page 1080-1086, (56th ed. 2002) を参照されたい。
本開示において有用なタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤には、特に限定されないが、Ａ－４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、ＯＣ－０６００６２、ＯＣ－８３８３９、ＯＣ－２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、及び国際公開第号０２／２６７０３号、国際公開第０２／２６７４３号、特開２００２－１１４７６８号に開示されている化合物、及びこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ－ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；及びＬＡＰ２３７、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ－２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ－２６阻害剤、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４Ａ４４４；及び、国際公開第０３／００４４９号；国際公開第０３／００４４９６号；欧州特許第１２５８４７６号；国際公開第０２／０８３１２８号；国際公開第０２１０６２７６４号；国際公開第０３／０００２５０号；国際公開第０３／００２５３０号；国際公開第０３／００２５３１号；国際公開第０３／００２５５３号；国際公開第０３／００２５９３号；国際公開第０３／０００１８０号；及び国際公開第０３／０００１８１号に開示されている化合物。
本開示において有用なスルホニル尿素には、特に限定されないが、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネン、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド、これらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。本開示において有用なメグリチニドには、特に限定されないが、レパグリニド及びナテグリニド、並びにその医薬的に許容し得る塩若しくはエステルをが挙げられる。
本開示において有用なアルファグルコシド加水分解酵素阻害剤（又はグルコシド阻害剤）には、特に限定されないが、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン－Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ－７１１、ＭＤＬ－２５，６３７、ＭＤＬ－７３，９４５、及びＭＯＲ１４、及びこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステル、及び米国特許第４，０６２，９５０号、第４，１７４，４３９号、第４，２５４，２５６号、第４，７０１，５５９号、第４，６３９，４３６号、第５，１９２，７７２号、第４，６３４，７６５号、第５，１５７，１１６号、第５，５０４，０７８号、第５，０９１，４１８号、第５，２１７，８７７号、及び第５，０９１，５２４号に開示されている化合物が挙げられる。本開示において有用なアルファ－アミラーゼ阻害剤には、特に限定されないが、テンダミスタット、トレスタチン、及びＡ１－３６８８、並びにその医薬的に許容し得る塩若及びエステル、及び米国特許第４，４５１，４５５号、第４，６２３，７１４号、及び第４，２７３，７６５号に開示されている化合物が挙げられる。
本開示において有用なインスリン分泌促進剤には、特に限定されないが、リノグリリド及びＡ－４１６６、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩及びエステルが挙げられる。
本開示において有用な脂肪酸酸化阻害剤には、特に限定されないが、クロモキシール及びエトモキシール、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩及びエステルが挙げられる。本開示において有用なＡ２アンタゴニストには、特に限定されないが、ミダグリゾール、イサグリドール、デグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、及びこれらの医薬的に許容し得る塩及びエステルが挙げられる。本開示において有用なインスリン又はインスリン模倣物には、特に限定されないが、ビオータ、ＬＰ－１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレント）、Ｌｙｓ－Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ－１（７３－７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ－１（７－３６）－ＮＨ２、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。
本開示において有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤には、特に限定されないが、ＣＰ－３６８，２９６、ＣＰ－３１６，８１９、ＢＡＹＲ３４０１、及び国際公開第０１／９４３００号、及び国際公開第０２／２０５３０号に開示されている化合物、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。本開示において有用なＧＬＰ－１アゴニストには、特に限定されないが、エキセンディン－３及びエキセンディン－４、並びに米国特許第２００３０８７８２１号、及びＮＺ５０４２５６号に開示されている化合物、並びにこれらの医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。
本開示において有用な非チアゾリジンジオンには、特に限定されないが、ＪＴ－５０１及びファルグリタザル（ＧＷ－２５７０／ＧＩ－２６２５７９）、並びにその医薬的に許容し得る塩若しくはエステルが挙げられる。本開示において有用なグリコキナーゼ活性化剤には、特に限定されないが、米国特許公開第２００２１０３１９９号に開示されているような縮合複素芳香族化合物、及び国際公開第０２／４８１０６号に開示されているイソインドリン－１－オン置換プロピオンアミド化合物が挙げられる。
本開示において有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤には、特に限定されないが、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンが挙げられる。本開示において有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送阻害剤には、特に限定されないが、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンが挙げられる。本開示において有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ－１）アンタゴニスト／逆アゴニストには、以下に記載のものが挙げられる：米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、及び米国特許第６，０２８，０８４号、並びに国際公開第９６／３３１５９号、国際公開第９８／３３７６５号、国際公開第９８／４３６３６号、国際公開第９８／４３６３５号、国際公開第０１／０９１２０号、国際公開第９８／３１２２７号、国際公開第９８／４１５１９号、国際公開第９８／３７０６１号、国際公開第００／１０９６７号、国際公開第００／１０９６８号、国際公開第９７／２９０７９号、国際公開第９９／０２４９９号、国際公開第０１／５８８６９号、国際公開第０２／０７６９４９号、国際公開第０１／６４６３２号、国際公開第０１／６４６３３号、国際公開第０１／６４６３４号、及び国際公開第０３／００７８８７号、及びＥＰＯ出願番号ＥＰ－６５８５４６号。本開示において有用な具体的なＣＢ－１アンタゴニスト／逆アゴニストには、特に限定されないが、リモナバント（Sanofi Synthelabo）、ＳＲ－１４７７７８（Sanofi Synthelabo）、ＢＡＹ６５－２５２０（Bayer）、及びＳＬＹ３１９（Solvay）が挙げられる。本開示において有用なＣＣＫ－Ａアゴニストは、ＧＩ１８１７７１、及びＳＲ１４６，１３１が挙げられる。本開示において有用なグレリンアンタゴニストには、ＰＣＴ出願国際公開第０１／８７３３５号、及び国際公開第０２／０８２５０号が挙げられる。本開示において有用なヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニストには、ＰＣＴ出願国際公開第０２／１５９０５号、及びＯ－［３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノール］カルバメート（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Sasse, A. et al. Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)）、置換Ｎ－フェニルカルバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)）、及びプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)）が挙げられる。本開示において有用な具体的なＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、特に限定されないが、チオペラミド、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル－Ｎ－４－ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０が挙げられる。
本開示において有用なメラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニストには、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／８２９２５号、国際公開第０１／８７８３４号、国際公開第０２／０６２４５号、国際公開第０２／０４４３３号、及び国際公開第０２／５１８０９号、及び日本特許出願第１３２２６２６９号に開示されているものがある。本開示において有用な具体的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、特に限定されないが、Ｔ－２２６２９６（Takeda）、ＳＢ５６８８４９号、及びＳＮＡＰ７９４１が挙げられる。本開示において有用な神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストは、以下のものを含む：米国特許第６，００１，８３６号、及びＰＣＴ出願国際公開第９６／１４３０７号、国際公開第０１／２３３８７号、国際公開第９９／５１６００号、国際公開第０１／８５６９０号、国際公開第０１／８５０９８号、国際公開第０１／８５１７３号、及び国際公開第０１／８９５２８号。本開示において有用なＮＰＹ１アンタゴニストの具体例には、特に限定されないが、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ－１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ－３５７８９７、ＣＰ－６７１９０６、及びＧＩ－２６４８７９Ａが挙げられる。本開示において有用な神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニストには、特に限定されないが、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、及びＰＹＹ３＿３６、ペプチドＹＹ類似体、ＰＹＹアゴニスト、及び国際公開第０３／０２６５９１号、国際公開第０３／０５７２３５号、及び国際公開第０３／０２７３６７号に開示されている化合物が挙げられる。本開示において有用な神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストには、特に限定されないが、以下に記載される化合物が挙げられる：米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号、第６，３４０，６８３号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３７，３３２号、第６，３３５，３４５号、欧州特許第０１０１０６９１号、及び欧州特許第０１０４４９７０号、及びＰＣＴ国際公開第９７／１９６８２号、国際公開第９７／２０８２０号、国際公開第９７／２０８２１号、国際公開第９７／２０８２２号、国際公開第９７／２０８２３号、国際公開第９８／２７０６３号、国際公開第００／１０７４０９号、国際公開第００／１８５７１４号、国際公開第００／１８５７３０号、国際公開第００／６４８８０号、国際公開第００／６８１９７号、国際公開第００／６９８４９号、国際公開第０１／０９１２０号、国際公開第０１／８５７１４号、国際公開第０１／８５７３０号、国際公開第０１／０７４０９号、国際公開第０１／０２３７９号、国際公開第０１／０２３７９号、国際公開第０１／２３３８８号、国際公開第０１／２３３８９号、国際公開第０１／４４２０１号、国際公開第０１／６２７３７号、国際公開第０１／６２７３８号、国際公開第０１／０９１２０号、国際公開第０２／２０４８８号、国際公開第０２／２２５９２号、国際公開第０２／４８１５２号、国際公開第０２／４９６４８、及び国際公開第０１／１４３７６号。本開示の組み合わせにおいて有用な具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには、特に限定されないが、ＧＷ－５６９１８０Ａ、ＧＷ－５９４８８４Ａ、ＧＷ－５８７０８１Ｘ、ＧＷ－５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４，１２２９Ｕ９１、ＧＩ－２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ－３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ－１６０１７０、ＳＲ－１２０５６２Ａ、ＳＲ－１２０８１９Ａ、ＪＣＦ－１０４、及びＨ４０９／２２が挙げられる。本開示の組み合わせにおいて有用な更なる具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには、特に限定されないが、Norman et al., J. Med. Chem. 43:42884312 (2000) に記載されている化合物が挙げられる。レプチンとしては、特に限定されないが、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ－ＯＢ、Hoffman La Roche）、及び組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）が挙げられる。本開示において有用なレプチン誘導体（例えば、切断型オフレプチン）には、米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、及びＰＣＴ国際公開第９６／２３５１３号、国際公開第９６／２３５１４号、国際公開第９６／２３５１５号、国際公開第９６／２３５１６号、国際公開第９６／２３５１７号、国際公開第９６／２３５１８号、国際公開第９６／２３５１９号、及び国際公開第９６／２３５２０号に開示されているものが挙げられる。
本開示において有用なオピオイドアンタゴニストには、ＰＣＴ出願国際公開第００／２１５０９号のものが含まれる。本開示において有用な具体的なオピオイドアンタゴニストには、特に限定されないが、ナルメフェン（Revex（登録商標））、３－メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソンが挙げられる。本開示において有用なオレキシンアンタゴニストには、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／９６３０２号、国際公開第０１／６８６０９号、国際公開第０２／５１２３２号、国際公開第０２／５１８３８号、及び国際公開第０３／０２３５６１号に記載のものが挙げられる。本開示において有用な具体的なオレキシンアンタゴニストには、特に限定されないが、ＳＢ－３３４８６７－Ａが挙げられる。本開示において有用なアシルエストロゲン類には、オレオイルエストロン（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)）が挙げられる。本開示において有用なコレシストキニン－Ａ（ＣＣＫ－Ａ）アゴニストには、米国特許第５，７３９，１０６号に記載のものが挙げられる。具体的なＣＣＫ－Ａアゴニストには、特に限定されないが、ＡＲ－Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭｖ－１８０、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３、及びＳＲ１４６１３１が挙げられる。本開示において有用な具体的な毛様体神経栄養因子（ＣＮＴｈ）には、特に限定されないが、ＧＩ－１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタブインジド、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Pfizer）が挙げられる。本開示において有用なＣＮＴＦ誘導体には、特に限定されないが、アキソキン（Regeneron）、及びＰＣＴ出願国際公開第９４／０９１３４号、国際公開第９８／２２１２８号、及び国際公開第９９／４３８１３号に記載のものが挙げられる。本開示において有用な成長ホルモン分泌促進（ＧＨＳ）アゴニストには、米国特許第６，３５８，９５１号、及び米国特許公開第２００２／０４９１９６号、及び第２００２／０２２６３７号、並びにＰＣＴ出願国際公開第０１／５６５９２号、及び国際公開第０２／３２８８８号に記載のものが挙げられる。具体的なＧＨＳアゴニストには、特に限定されないが、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ－０６７７、ＳＭ－１３０６８６、ＣＰ４２４３９１、Ｌ－６９２，４２９、及びＬ－１６３，２５５が挙げられる。
本開示において有用な５ＨＴ２ｃアゴニストには、米国特許第３，９１４，２５０号、及びＰＣＴ出願国際公開第０２／３６５９６号、国際公開第０２／４８１２４号、国際公開第０２／１０１６９号、国際公開第０１／６６５４８号、国際公開第０２／４４１５２号、国際公開第０２／５１８４４号、国際公開第０２／４０４５６号、及び国際公開第０２／４０４５７号に記載のものが挙げられる。本開示において有用な具体的な５ＨＴ２ｃアゴニストには、特に限定されないが、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５，１Ｋ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ－１０６５、及びＹＭ３４８が挙げられる。
本開示において有用なＭｃ４ｒアゴニストには、ＰＣＴ出願国際公開第９９／６４００２号、国際公開第００／７４６７９号、国際公開第０１／９９１７５２号、国際公開第０１／７４８４４号、国際公開第０１／７０７０８号、国際公開第０１／７０３３７号、国際公開第０１／９１７５２号、国際公開第０２／０５９０９５号、国際公開第０２／０５９１０７号、国際公開第０２／０５９１０８号、国際公開第０２／０５９１１７号、国際公開第０２／１２１６６号、国際公開第０２１１１７１５号、国際公開第０２／１２１７８号、国際公開第０２／１５９０９号、国際公開第０２／０６８３８７号、国際公開第０２／０６８３８８号、国際公開第０２／０６７８６９号、国際公開第０３／００７９４９号、及び国際公開第０３／００９８４７号に記載のものが挙げられる。本開示において有用な具体的なＭｃ４ｒアゴニストには、ＣＩＲ８６０３６（Chiron）、ＭＥ－１０１４２、及びＭＥ－１０１４５（Melacure）が挙げられる。
本開示において有用なモノアミン再摂取阻害剤には、ＰＣＴ出願国際公開第０１／２７０６８号及び国際公開第０１／６２３４１号に記載のものが挙げられる。本開示において有用な具体的なモノアミン再摂取阻害剤には、特に限定されないが、米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号、第５，４３６，２７２号、及び米国特許公開第２００２／０００６９６４号に記載されているシブトラミン（Meridia O/Reductil（登録商標））がある。
本開示において有用なセロトニン再摂取阻害剤及び放出剤には、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、及び、特に限定されないが、米国特許第６，３６５，６３３号、及びＰＣＴ特許出願国際公開第０１／２７０６０号、及び国際公開第０１／１６２３４１号に記載されている他のセロトニン再摂取阻害剤が挙げられる。
本開示において有用な１１β ＨＳＤ－１阻害剤には、特に限定されないが、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及び国際公開第０１／９００９１号、国際公開第０１／９００９０号、国際公開第０１／９００９２号に開示されている化合物が挙げられる。本開示において有用な脱共役タンパク質（ＵＣＰ－１、ＵＣＰ－２、及びＵＣＰ－３）活性化剤は、ＰＣＴ特許出願国際公開第９９／００１２３号を含む。本開示において有用な具体的な脱共役タンパク質（ＵＣＰ－１、ＵＣＰ－２、及びＵＣＰ－３）活性化剤には、特に限定されないが、フィタン酸、４－［（Ｅ）－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－２－ナフタレニル）－１－プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸が挙げられる。
本開示で有用なβ３アドレナリン作動性受容体（β３）アゴニストには、米国特許第５，７０５，５１５号、米国特許第５，４５１，６７７号、及びＰＣＴ特許出願国際公開第０１／７４７８２号、及び国際公開第０２／３２８９７号に開示されているものがある。本開示において有用な具体的なβアゴニストには、特に限定されないが、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Dainippon/Takeda）、ＣＬ－３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ－３７３４４、Ｌ－７９６５６８、ＢＭＳ－１９６０８５、ＢＲＬ－３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ－２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Trecadrine）、Zeneca Ｄ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａが挙げられる。
本開示において有用な甲状腺ホルモンβアゴニストには、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／１５８４５号、及び日本特許出願第２０００２５６１９０号に開示されたものが挙げられる。本開示において有用な具体的な甲状腺ホルモンβアゴニストには、特に限定されないが、ＫＢ－２６１１（KaroBioBMS）が挙げられる。本開示において有用な具体的な脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤には、特に限定されないが、セルラレン及びＣ７５が挙げられる。本開示において有用な具体的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤には、特に限定されないが、テオフィリン、ペントキシフェリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アルンリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストが挙げられる。
本開示において有用なリパーゼ阻害剤には、特に限定されないが、ＰＣＴ出願国際公開第０１／７７０９４号、米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号、及び第４，２４２，４５３号に開示されているものが挙げられる。本開示において有用な具体的なリパーゼ阻害剤には、特に限定されないが、テトラヒドロリプスタチン（orlistat/Xenical（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びリン酸ジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ－３８６、ＷＡＹ－１２１８９８、Ｂａｙ－Ｎ－３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７が挙げられる。
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、特に限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンが挙げられる。ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤の例は、米国特許第４，８０６，５６４号、第４，８１６，４７７号、第４，８４７，２７１号、及び第４，７５１，２３７号に開示されているβラクトン誘導体；米国特許第４，９８３，５９７号及び１９９０年６月２０日に出願された米国特許出願第０７／５４０，９９２号に開示されているβラクタム誘導体；及び欧州特許公開第０４１１７０３号に開示されている置換オキサシクロプロパン類縁体が挙げられる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の例は、欧州特許公開第０３１８８６０号及び日本特許公報Ｊ０２１６９－５７１Ａに開示されている。ＬＤＬ受容体遺伝子インデューサー分子の例は、１９９１年３月１８日に出願された米国特許第５，１８２，２９８号に開示されている。投与可能な他のコレステロール低下剤は、ナイアシン、プロブコール、フィブリン酸（すなわち、クロフィブラート及びゲムフィブロジル）、及びＬＤＬ受容体遺伝子インデューサーを含む。
ＰＡＲＰ阻害剤の例には、特に限定されないが、ヨードニトクマリン、５－ヨード－６－ニトロクマリン、３，４－ジヒドロ－５－メチル－イソキノリノン、４－アミノ－１，８－ナフタルイミド、３－メトキシベンズアミド、８－ヒドロキシ－２－メチル－３－ヒドロキナゾリン－４－オン、２－｛３－［４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロ－１（２ｈ）－ピリジニル］プロピル｝－８－メチル－４（３ｈ）－キナゾリノン、５－フルオロ－１－［４－（４－フェニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（ブチル）キナゾリン－２，４（１ｈ，３ｈ）－ジオン、３－（４－クロロフェニル）キノキサリン－５－カルボキサミド、２－（３’－メトキシフェニル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサム、ベンズアミド、３－アミノベンズアミド、３－アミノフタルヒドラジド、及び１，５－ジヒドロキシイソキノリンが挙げられる。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩と組み合わせて使用することができる上記化合物は、上記で引用した文献中にあるように当該技術分野で記載されているように調製し投与することができる。
上記化合物は、ＡＣＭＳＤ阻害剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、コレステロール低下剤、ＮＡＤ+レベルを上昇させる化合物、本開示の組成物において使用することができるＮＡＤ+消費を阻害する化合物の例示に過ぎない。この化合物の一覧は包括的であることを意味するものではなく、本開示の方法は、任意の抗肥満薬及び任意の抗糖尿病薬を使用することができ、特定の構造クラスの化合物に限定されない。
本明細書中で使用される「併用療法」は、本開示の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体若しくは溶媒和物、及びこれらの治療薬の共同作用からの有益な作用を提供することが意図された具体的な治療処方の一部としての少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な作用は、特に限定されないが、これらの任意の組合せから生じる共同作用、例えば相乗作用及び／又は薬物動態若しくは薬力学的共同作用、又はこれらの組合せを含む。これらの組合せた治療薬の投与は、典型的には所定の時間（通常、選択された組合せに応じて数分、数時間、数日、又は数週間）にわたって実施される。「併用療法」は、偶然かつ任意に本開示の組み合わせをもたらす別個の単独療法処方の一部として、これらの治療薬の２つ以上の投与を包含し得るが、一般的にそうではない。
「併用療法」は、各治療薬が異なる時点でかつ任意の順序で、又は交互にかつ任意の順序で投与される、これらの薬剤の逐次的投与と、並びにこれらの治療薬の又はこれらの治療薬の少なくとも２つの実質的な同時投与とを、包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば一定比率の各治療薬を有する単一カプセル、又は各治療薬の単一カプセルを複数個、被験体に投与することにより達成することができる。各治療薬の逐次的又は又は実質的な同時投与は、特に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介する直接吸収を含む任意の適切な経路により行うことができる。治療薬は、同じ経路又は異なる経路により投与することができる。選択された組み合わせの第１の治療薬は、静脈内注射により投与することができ、一方、組み合わせの他の治療薬は経口投与することができる。あるいは、例えばすべての治療薬を経口投与してもよく、又はすべての治療薬を静脈内注射により投与してもよい。治療薬が投与される順序は、狭義には重要ではない。
特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての百分率及び比率は、重量による。本開示の他の特徴及び利点は、種々の実施例から明らかになるであろう。提供される例は、本開示を実施する上で有用な種々の構成要素及び方法論を例示する。一般的に言えば本開示は、本明細書（添付の特許請求の範囲及び図面を含む）に開示された特徴の、任意の新規なもの又は任意の新規な組合せにまで及ぶ。これらの例は、請求された開示を限定するものではない。すなわち本開示の特定の態様、実施態様、又は例と組合せて記載される特徴、整数、特性、化合物、又は化学的成分は、本明細書に記載の他の態様、実施態様、又は実施例に矛盾しない限り、他の態様、実施態様、又は実施例に適用可能であると理解すべきである。本開示に基づいて当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定し使用することができる。更に、特に別の指定がなければ、本明細書に開示される任意の特徴は、同じ目的又は類似の目的を果たす代替の特徴と置き換えることができる。
ここで本開示は、以下の実施例に関して例としてのみ記載される。
例示
Ｉ．化合物の調製
一般的な方法と材料
全ての化学物質は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesarから購入した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを２００ＭＨｚ及び４００ＭＨｚで記録し、13Ｃ ＮＭＲスペクトルを下記の重水素化溶媒を用いて１００．６ＭＨｚ及び５０．３ＭＨｚで記録した。ＴＬＣはアルミニウム支持シリカプレート（シリカゲル６０ Ｆ２５４）上で実施した。すべての反応は蒸留溶媒を用いて窒素雰囲気下で行った。すべての試験化合物はＨＰＬＣ分析により測定して、９５％超の純度を有することが見出された。ＨＰＬＣ等級の水をタンデムMilli-Ro/Milli-Q 装置から得た。分析ＨＰＬＣ測定は、ＣＢＭ－２０Ａ通信バスモジュール、２つのＬＣ－２０ＡＤデュアルピストンポンプ、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、及び２０μＬのステンレス鋼ループを備えたRheodyne 7725i インジェクタを備えた Shimadzu LC-20AProminence で行った。
スキーム１：中間体１．４の調製
Figure 0007189915000041
＜実施例１＞
中間体１．４の調製
エタノール（２５ｍＬ）中の化合物１．１（０．５２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、１．２（３７２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び１．３（０．５ｍＬ、０．８３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。冷却後、淡黄色の固体を集め、沸騰水に溶解し、再び濾過した。水相をＡｃＯＨ（１５滴）でｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。標題化合物１．４を淡黄色固体として得た（５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）。収率４４％。
スキーム２：中間体２．２の調製
Figure 0007189915000042
＜実施例２＞
中間体２．２の調製
エタノール（５５ｍＬ）中の化合物１．１（０．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、１．２（６７２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及び２．１（１ｇ、０．８３ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。冷却後、黄色がかった固体を集め、熱水に溶解し、再び濾過した。水相をｐＨ１に酸性化し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。標題化合物２．２を黄色がかった固体として得た（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）。収率４９％。1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.22 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H)。
スキーム３：中間体３．２の調製
Figure 0007189915000043
＜実施例３＞
中間体３．２の調製
エタノール（５５ｍＬ）中の化合物１．１（０．９６ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、１．２（６７２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及び３．１（１ｇ、１．２９ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。冷却後、黄色がかった固体を集め、熱水に溶解し、再び濾過した。水相をｐＨ１に酸性化し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。標題化合物３．２を黄色がかった固体として得た（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）。収率４９％。
スキーム４：中間体４．２の調製
Figure 0007189915000044
＜実施例４＞
中間体４．２の調製
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物１．１（１．４２ｍＬ、１３．３７ｍｍｏｌ）、１．２（１．０１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及び４．１（１．６２ｍＬ、１３．３ｍＬ）の撹拌溶液に、ピペリジン（２．６４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。冷却後、固体を集め、熱水に溶解し、再び濾過した。水相をｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。反応の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを生成物について０～２％の勾配として）で精製して、標題化合物４．２を白色固体として得た。収率３０％。
スキーム５：中間体５．２の調製
Figure 0007189915000045
＜実施例５＞
中間体５．２の調製
エタノール（２５ｍＬ）中の化合物１．１（０．４９ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）、１．２（３５５ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、及び５．１（０．４４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７７３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。冷却後、白色固体を集め、真空下で乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。標題化合物５．２を白色固体として得た（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）。収率２９％。１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 12.98 (s, 1H)。
スキーム６：中間体６．２の調製
Figure 0007189915000046
＜実施例６＞
中間体６．２の調製
ＥｔＯＨ無水物（２０ｍＬ）中の撹拌溶液ＮａＯＥｔ（１．０２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）に、化合物６．１（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び１．２（２０７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を還流下で４時間続けた。真空下で揮発性物質を除去した。反応の粗生成物を水に溶解し、ＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を水に溶解して集め、ＣＨＣｌ3とＭｅＯＨの混合液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。標題化合物６．２を白色固体として得た（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）。収率５５％。
スキーム７：中間体７．３の調製
Figure 0007189915000047
＜実施例７Ａ＞
中間体７．２の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１．１（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び７．１（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（１滴）を添加した。室温で一晩、撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去した。反応の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物７．２（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を黄色がかった固体として得た。収率５８％。
＜実施例７Ｂ＞
中間体７．３の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７．２（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び化合物１．２（５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で一晩、撹拌を続けた。白色沈殿物を集め、更に精製することなく同様に次の工程に使用した。標題化合物７．３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固体のジ－カリウム塩として得た。収率６７％。
スキーム８：中間体８．５の調製
Figure 0007189915000048
＜実施例８Ａ＞
中間体８．２の調製
水（７ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ、及びＮａＨＣＯ3の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（１３．３ｍＬ）中のｍ－トルニトリル（８．１）（２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。撹拌を８０℃で４時間続けた。真空下で揮発性物質を除去した。反応の粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、標題化合物８．２（１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率５９％。
＜実施例８Ｂ＞
中間体８．３の調製
無水アセトン（５ｍＬ）中の化合物８．２（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＥｔＯＣＯＣｌ（０．６３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌をこの温度で１時間続けた。次に、５％ＮａＯＨ溶液をこの混合物に添加した。攪拌を更に１時間続けた。溶媒を真空下で除去した。反応の粗生成物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。標題化合物８．３（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率４５％。
＜実施例８Ｃ＞
中間体８．４の調製
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８．３（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（５０ｍｇ）を少しずつ添加した。撹拌を室温で更に４時間続けた。反応をＭｅＯＨの添加により停止させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物８．４（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率６３％。
＜実施例８Ｄ＞
中間体８．５の調製
ＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の化合物８．４（３２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＩＢＮ（６０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。この反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、石油エーテル（Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）／ＥｔＯＡｃ（生成物について３０％）で溶出して、標題化合物８．５（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率５９％。
スキーム９：中間体９．２の調製
Figure 0007189915000049
＜実施例９＞
中間体９．２の調製
ＣＣｌ4（１５ｍＬ）中の化合物９．１（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＩＢＮ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（９３３．７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について３％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物９．２（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率７０％。
スキーム１０：中間体１０の調製
Figure 0007189915000050
＜実施例１０Ａ＞
中間体１０．２の調製
化合物１０．１（１．０２ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3（８３２ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ・ＨＣｌ（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物１０．２（１．２２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率８９％。
＜実施例１０Ｂ＞
中間体１０．３の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物１０．２（３００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＩＢＮ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３３３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。反応物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について７％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１０．３（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。収率３４％。
スキーム１１：中間体１１．３の調製
Figure 0007189915000051
＜実施例１１＞
中間体１１．３の調製
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の化合物１１．１（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．６３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）及び化合物１１．２（１．６８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。反応物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（生成物について２５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１．３（７３５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。収率１４％。
スキーム１２：中間体１２．２の調製
Figure 0007189915000052
＜実施例１２＞
中間体１２．２の調製
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１２．１（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）及び化合物１．２（１．１８ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。反応物を水に溶解し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について２．５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１２．２（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率２４％。
スキーム１３：中間体１３．２の調製
Figure 0007189915000053
＜実施例１３Ａ＞
中間体１３．２の調製
ＴＨＦ（５３ｍＬ）中のＤＩＰＡ（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２１．６ｍＬ）を加えた。この温度で１０分間、撹拌を続けた。次に混合物を－７８℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で３０分間、攪拌を続けた。その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３．１（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の粗生成物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。標題化合物１３．２を褐色の油状物として得た（４．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）。収率９０％。
＜実施例１３Ｂ＞
中間体１３．３の調製
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１３．２（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中２１％ｗｔ／ｗｔ）（７．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び化合物１．２（１．１５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。反応物を水に溶解した。ｐＨ１０で、未反応出発物質を回収した。次に、混合物をｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について７％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１３．３（４３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を黄色がかった固体として得た。収率２１％。
スキーム１４：化合物１の調製
Figure 0007189915000054
＜実施例１４＞
化合物１の調製
ＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体１．４（１．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．８８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１．１９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄して不純物を除去した。次にｐＨを３／４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。熱アセトンで滴定して、化合物１（９３６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）が黄色がかった固体として得た。収率４０％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.58 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.27 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.5, 93.2, 115.6, 128.2, 128.4, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 129.7, 130.8, 131.5, 133.3, 135.1, 137.4, 165.4, 166.8, 167.3. HPLC: 96.3%。
スキーム１５：化合物４の調製
Figure 0007189915000055
＜実施例１５＞
化合物４の調製
ＣＨ2ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体２．２（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。熱アセトンで滴定して、化合物４（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が黄色がかった固体として得た。収率１２％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.62 (s, 2H), 7.33 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.5, 132.1, 133.7, 135.4, 137.9, 139.7, 159.0, 161.2, 165.3, 167.4. HPLC: 97.2%。
スキーム１６：化合物３の調製
Figure 0007189915000056
＜実施例１６＞
化合物３の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体３．２（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、化合物３（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を黄色がかった固体として得た。収率７０％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.63 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 13.0 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 35.3, 90.1, 118.0, 130.2, 130.7, 131.3, 131.6, 132.9, 133.5, 135.1, 136.8, 139.3, 141.1, 160.4, 162.7, 166.7, 168.8. HPLC: 95.0%。
スキーム１７：化合物６の調製
Figure 0007189915000057
＜実施例１７＞
化合物６の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体４．２（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４９５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（２０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏで滴定して、化合物６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が白色固体として得た。収率２１％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.24 (m, 3H), 1.60 (m, 7H), 2.74 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.18 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 13.0 (s, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 25.4, 25.7, 25.7, 30.3, 30.3, 33.8, 44.9, 94.1, 115.3, 128.6, 129.2, 130.1, 131.3, 133.6, 138.5, 161.1, 166.2, 167.4, 177.9. HPLC: 98.1%。
スキーム１８：化合物７の調製
Figure 0007189915000058
＜実施例１８＞
化合物７の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体５．２（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌を続けた。淡黄色の固体を集め、砕いた氷と水で洗浄し、真空下で乾燥した。熱ＥｔＯＡｃで粉砕して、化合物７（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。収率５３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.55 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 13.1 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 34.1, 94.8, 115.8, 122.8, 122.8, 128.7, 129.2, 130.4, 131.3, 133.9, 138.1, 143.1, 150.5, 150.5, 161.8, 165.7, 167.4, 167.4. HPLC: 95.1%。
スキーム１９：化合物１１の調製
Figure 0007189915000059
＜実施例１９Ａ＞
化合物１４の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体１２．２（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、化合物１４（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率２１％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.59 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 8.06 (m, 3H), 12.85 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.8, 127.3, 127.3, 128.5, 129.1, 129.2, 130.1, 131.0, 131.3, 131.5, 133.6, 136.3, 138.8, 167.5。
＜実施例１９Ｂ＞
化合物１１の調製
酢酸（５ｍＬ）中の化合物１４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化鉛（７７．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び臭素（０．０２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間、撹拌を続けた。混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ5溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水及び食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、化合物１１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率３３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.44 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 13.1 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 128.4, 128.6, 129.14, 129.3, 129.3, 129.3, 130.1, 130.2, 131.3, 133.9, 138.1, 138.4, 167.5. HPLC: 94.2%。
スキーム２０：化合物１２の調製
Figure 0007189915000060
＜実施例２０Ａ＞
化合物１５の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体１３．３（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、化合物１５（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率３９％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.55 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.9 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.80 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.5, 101.6, 128.1, 128.6, 129.1, 129.1, 130.1, 131.1, 131.4, 133.7, 138.9, 141.7, 167.4。
＜実施例２０Ｂ＞
化合物１２の調製
酢酸（５ｍＬ）中の化合物１５（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化鉛（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び臭素（０．０２２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間、撹拌を続けた。混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ5溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水及び食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。反応の粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー精製に付した。化合物１２（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率２７％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.56 (s, 2H), 7.27 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 13.1 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.8, 128.6, 128.7, 128.7, 129.2, 130.1, 131.4, 132.3, 132.8, 133.6, 138.3, 141.1, 152.1, 158.5, 159.6, 167.4. HPLC: 95.2%。
スキーム２１：化合物１３の調製
Figure 0007189915000061
＜実施例２１＞
化合物１３の調製
酢酸（５ｍＬ）中の化合物１４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化鉛（５５．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間、撹拌を続けた。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水及び食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、化合物１３（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率３７％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.47 (s, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 13.1 (s, 1H), 13.25 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 128.4, 128.4, 128.6, 129.1, 129.4, 130.2, 131.3, 131.3, 133.8, 136.5, 138.3, 167.5. HPLC: 95.3%。
スキーム２２：化合物２２の調製
Figure 0007189915000062
＜実施例２２＞
化合物２２の調製
化合物１（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３ｍＬ）の撹拌懸濁液を７０℃で６時間加熱した。白色の懸濁液が赤くなった。過剰のＰＯＣｌ3を、砕いた氷、次に水で注意深く破壊した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製（勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により、標題化合物２２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率３６％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.58 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 34.9, 102.5, 115.2, 128.7, 129.2, 129.2, 129.6, 129.6, 130.4, 131.4, 132.7, 133.9, 134.7, 138.0, 162.9, 167.5, 169.0, 174.3. HPLC: 98.8%。
スキーム２３：化合物１０の調製
Figure 0007189915000063
＜実施例２３＞
化合物１０の調製
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体６．２（１４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５９９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（１４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。反応の粗生成物を、（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＋ＡＣＯＨ ３％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１０（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率２３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.44 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 13.1 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 23.3, 33.9, 95.3, 115.6, 128.7, 129.1, 130.6, 131.2, 134.1, 138.0, 161.1, 165.7, 167.4, 170.9. HPLC 96.5%。
スキーム２４：化合物５の調製
Figure 0007189915000064
＜実施例２４＞
化合物５の調製
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体７．３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３－（クロロメチル）安息香酸（２１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定した後、標題化合物５を純粋な淡黄色固体として得た（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）。収率５５％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.62 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 12.9 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 34.0, 90.5, 114.9, 127.7, 128.8, 129.3, 130.1, 131.4, 133.7, 138.1, 146.2, 156.7, 161.9, 163.8, 166.5, 167.4. HPLC 96.5%。
スキーム２５：化合物１９の調製
Figure 0007189915000065
＜実施例２５＞
化合物１９の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体２．２（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、中間体８．５（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌を続けた。粗生成物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次にｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、標題化合物１９を純粋なオレンジ色の固体として得た（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。収率３８％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.37 (s, 2H), 7.20 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.7, 85.7, 120.4, 124.9, 125.4, 126.7, 128.7, 128.8, 129.5, 131.1, 132.3, 140.6, 142.2, 159.1, 159.9, 163.3, 170.4, 171.3. HPLC 94.1%。
スキーム２６：化合物１８の調製
Figure 0007189915000066
＜実施例２６＞
化合物１８の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体２．２（５００ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に中間体９．２（４８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌を続けた。粗生成物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次にｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物で滴定して、標題化合物１８を純黄色固体として得た（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。収率２５％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.49 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 34.3, 40.9, 88.5, 116.8, 127.6, 128.9, 129.1, 129.8, 130.4, 131.9, 135.2, 135.8, 137.0, 139.9, 159.1, 161.6, 165.7, 172.9. HPLC 95.8%。
スキーム２７：化合物１７の調製
Figure 0007189915000067
＜実施例２７＞
化合物１７の調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体２．２（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、中間体１０．３（１７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌を続けた。粗生成物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次にｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について５％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、Ｅｔ2Ｏ／アセトンの混合物であらかじめ滴定することにより、標題化合物１７を純粋なオレンジ色の固体として得た（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。収率２３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.59 (s, 2H), 7.29 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.9, 117.6, 125.0, 126.2, 127.9, 129.6, 129.9, 131.2, 131.9, 134.4, 139.3, 140.4, 155.8, 159.1, 163.8, 167.0. HPLC 96.2%。
スキーム２８：化合物２３の調製
Figure 0007189915000068
＜実施例２８＞
化合物２３の調製
アセトン（１０ｍＬ）中の中間体２．２（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９６．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、中間体１１．２（１７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解し、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（生成物について５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、熱ＥｔＯＡｃであらかじめ滴定することにより、標題化合物２３を純粋なオレンジ色の固体として得た（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。収率６２％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.92 (s, 2H), 6.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.26 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 9.59 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 35.12, 86.2, 115.5, 119.2, 120.1, 121.0, 124.4, 127.0, 128.7, 129.2, 131.4, 141.8, 147.3, 159.2, 167.9, 169.1, 170.5. HPLC 97.7%。
ＩＩ．生物学的活性
＜実施例２９＞
ＡＣＭＳＤ１阻害の測定
ＡＣＭＳＤ１の阻害剤としての化合物１～１９及び２１～２３の活性を、分光光度法インビトロアッセイで、３ＯＨ－アントラニル酸の生成物（すなわち、ＡＣＭＳ）への変換を測定することにより決定した。
３－ヒドロキシアントラニル酸（３ＯＨ－ＨＡ）、３－ヒドロキシアントラニル酸、３，４－ジオキシゲナーゼ（ＨＡＯ）、及び組換え酵素を発現する大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の透析粗抽出物からなるアッセイ前混合物を、３ＯＨ－ＨＡからのＡＣＭＳの形成による３６０ｎｍでの吸光度の増加をモニターしながら、２５℃でインキュベートした。反応が約２分以内に完了した後、ＡＣＭＳＤ１溶液（組換え酵素を過剰発現するピキア・パストリス（Pichia Pastoris）から調製及び精製された）のアリコートを添加し、３６０ｎｍでの吸光度の低下を１５秒間隔で追跡した。酵素活性に対するＡＣＭＳ濃度の影響を、３ＯＨ－ＨＡ濃度を２～２０μＭに変化させることにより調べた。初期速度データから、Lineweaver-Burkプロットを用いて、動力学的パラメータを計算した。
ＡＣＭＳＤ１に起因する吸光度の減少率を、ＡＣＭＳＤ無しの対照反応混合物の吸光度を上記から差し引いて計算した。ＡＣＭＳＤ活性の１単位は、２５℃で毎分１ｍｍｏｌのＡＣＭＳを変換する酵素量として示された。ＡＣＭＳＤ１活性の非存在又は低下（例えば、ＡＣＭＳＤ阻害剤を用いて）は、ゆっくりとしたＡＣＭＳの自発的分解（すなわち、環化によるキノリン酸生成）をもたらす。
酵素活性は、１０μＭのＨＡＡ濃度で、以下の表１の化合物の存在下で測定した。化合物を約５μＭ及び１０μＭの濃度で試験し、５０％より高い阻害活性を示す化合物についてＩＣ50を計算した。結果を表１に示す。
Figure 0007189915000069
Figure 0007189915000070
Figure 0007189915000071
＜実施例３０＞
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＣＭＳＤ－１調節の測定
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を６ウェルプレートに播種し、Fugene HDを用いてトランスフェクトして、一時的にＡＣＭＳＤを発現させた。トランスフェクションの２４時間後、細胞を種々の濃度の化合物１で４８時間～７２時間刺激し、次に溶解し、分光光度法インビトロアッセイで、３ＯＨ－アントラニル酸の生成物（すなわち、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド、ＡＣＭＳ）への変換を測定することにより、ＡＣＭＳＤ活性を測定した。ブラッドフォード分析により、細胞溶解物中の総タンパク質含量が検出された。この値を用いて、全試料で標準化された酵素の特異的活性（ｍＵ／ｍｌ又はΔＥ／Δｔ／ｍｇ総タンパク質）を得た。
ＡＣＭＳＤ－１酵素は肝臓、腎臓、及び脳で発現することが知られている。従って、これらの細胞種について利用可能な細胞株を試験して、ＡＣＭＳＤの発現レベルを測定した。我々は、ＡＣＭＳＤ－１が、肝臓や腎臓由来の形質転換細胞株、例えばＨｅｐＧ２、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｈｅｐ３Ｂなどで発現されないことを確認した．ＣＯＳ－７、ＨＥＫ２９３Ｔ、及びＨｅｐＧ２などの異なる細胞バックグランドで酵素を発現させるために、ＡＣＭＳＤのトランスフェクションを行った。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞のバックグラウンドは、ＡＣＭＳＤ１酵素活性を強力に測定できる最も高いタンパク質産生を有する最良のシステムであることが判明した。これはおそらく、ＨＥＫ２９３Ｔで観察された、より優れたトランスフェクション効率のためであろう。
最適な刺激時間、及びトランスフェクションプロトコルを決定した後、細胞を異なる濃度の化合物１（約５０ｎＭ～約５μＭ）で刺激した。化合物１は、この過剰発現細胞に基づくアッセイにおいて、ＡＣＭＳＤ－１活性を用量依存的に阻害した。
＜実施例３１＞
化合物４で処理したヒト初代肝細胞におけるＮＡＤ + 含量の測定
化合物４で処理したヒト初代肝細胞で、ＮＡＤ+濃度又は含量を測定した。ビヒクル（ＮＴ）を対照として使用した。
接種から４８時間後に、異なる濃度の化合物４（０．５μＭと５μＭ）で初代肝細胞を処理する少なくとも３回の実験を行った。化合物４を２４時間毎に交換し、次に細胞を直接採取し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（比５：１）で溶解した。ＬＣＭＳ／ＭＳを用いて、ＮＡＤ+濃度／含量を検出及び測定した。スクリーニングデータは、化合物４が０．５μＭ及び５μＭという低い濃度でＡＣＭＳＤ－１酵素を阻害することを示した。（図１）
＜実施例３２＞
化合物１で処理したヒト初代肝細胞におけるＮＡＤ + 含有量の測定
ＮＡＤ+濃度又は含量は、化合物１と既知のＡＣＭＳＤ阻害剤であるＭＥＨＰとで処理したヒト初代肝細胞で測定した。ＭＥＨＰを対照として用いた。
接種から４８時間後に、異なる濃度の化合物１（０．５μＭ、５μＭ、及び５０μＭ）を用いて初代肝細胞を処理する少なくとも３回の実験を行った。化合物１を２４時間毎に交換し、次に細胞を直接採取し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（比５：１）で溶解した。ＬＣＭＳ／ＭＳを用いて、ＮＡＤ+濃度／含量を検出及び測定した。スクリーニングデータは、５００μＭのＭＥＨＰが精製ＡＣＭＳＤ－１酵素の７０％を阻害し、０．５μＭの化合物１が２５０μＭのＭＥＨＰと同様の阻害活性を有することを示した。（図３）
＜実施例３３＞
ＡＭＬ－１２細胞とマウス初代肝細胞におけるＳＯＤ２活性の調節
化合物１又は１７のいずれかで処理したＡＭＬ－１２細胞とマウス初代肝細胞におけるＳＯＤ－２活性の調節を測定した。
マウス肝細胞細胞株ＡＭＬ－１２（アルファマウス肝臓１２）をＡＴＣＣから入手し、３７℃の５％ＣＯ2／９５％空気の加湿雰囲気中で、０．００５ｍｇ／ｍｌインスリン、０．００５ｍｇ／ｍｌトランスフェリン、５ｎｇ／ｍｌセレン、４０ｎｇ／ｍｌデキサメタゾン、及び１％ゲンタマイシンを補足したダルベッコー改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２）中で増殖させた。まずＡＣＭＳＤ阻害剤を、ＤＭＳＯ中の粉末から１ｍＭのストック濃度に希釈した。このストックを水で１００μＭの濃度に更に希釈し、これを細胞処理に使用した。
初代肝細胞は、８～１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから、コラゲナーゼ灌流法により調製した。マウス肝臓をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、ＫＣｌ、５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ4、０．４５ｍＭ；ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＮａＨＣＯ3、４．２ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ4、０．３４ｍＭ；グルコース、５．５ｍＭ；ヘペス、１Ｍ；ＥＧＴＡ、５０ｍＭ；ＣａＣｌ2、５０ｍＭ；ｐＨ７．４）中で培養した。次に、肝臓を門脈を通して５ｍｌ／分の速度で洗浄した。洗浄後、肝臓をコラゲナーゼ（０．０２５％）溶液で灌流した。細胞生存率をトリパンブルー法により評価した。単離した初代肝細胞を、１０％ＦＣＳ、１０単位／ｍｌのペニシリン、及び緩衝化用のヘペスを含むＤＭＥＭ培地（Gibco）で播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気の加湿雰囲気中で培養して維持した。６～８時間の付着の後、この培地を、異なる濃度のＡＣＭＳＤ阻害剤（すなわち、化合物１又は化合物１７）を含む培地、又は対応する濃度のＤＭＳＯを含む培地（対照として）と交換した。異なる記載がない限り、初代肝細胞は約２４時間後に採取された。
次に、１ｍＭ ＥＧＴＡ（Sigma）、２１０ｍＭマンニトール（Sigma）、及び７０ｍＭショ糖（AMRESCO）を含有する２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Gibco）、ｐＨ７．２中で、初代肝細胞又はＡＭＬ－１２細胞を溶解した。総タンパク質濃度は、ブラッドフォードアッセイ（Biorad）を用いて測定した。ＳＯＤアッセイキット（Cayman Chemical）により製造業者の指示に従ってＡＣＭＳＤ阻害剤処理後の指示された時間に、ＳＯＤ－２活性を測定した。ＳＯＤ２活性を特異的に検出するために、２ｍＭシアン化カリウムをアッセイに加えると、これはＣｕ／Ｚｎ－ＳＯＤと細胞外ＳＯＤの両方を阻害し、Ｍｎ－ＳＯＤ（ＳＯＤ－２）活性のみが検出された。吸光度は、Victor X4マルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて４５０ｎｍで測定した。結果は、標準曲線と測定されたタンパク質濃度に従って、Ｕ／ｍｌ／ｍｇタンパク質で表される。
ＡＣＳＭＤ阻害により誘発されると思われる酸化ストレス耐性経路を、ＳＯＤ２の活性を測定することにより調べた。結果は、化合物１７と化合物１との両方により、ＡＭＬ－１２と初代マウス肝細胞との両方において、ＳＯＤ２が用量依存的に誘導されることを示した．ＡＭＬ－１２より有意に高いレベルでＡＣＭＳＤを発現する初代肝細胞において、約５ｎＭの用量で作用が観察され、約５０ｎＭの用量で最大に達した。化合物１７と化合物１の両方とも、ＳＯＤ２の活性を用量依存的に誘導することができた（図５Ａ及び図５Ｂ）。
＜実施例３４＞
マウス初代肝細胞におけるＮＡＤ + 含量の測定
ＮＡＤ+レベルを、化合物１７で処理したヒト初代肝細胞で測定した。
ＮＡＤ+を酸性抽出法を用いて抽出した。試料を採取し、７０％氷冷過塩素酸（ＨＣｌＯ4）中でホモジナイズした。炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を添加して不溶性タンパク質部分をペレット化した後、試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分離し、質量スペクトル法により分析した。ペレット中のタンパク質をブラッドフォードアッセイにより定量し、標準化に使用した。
ＡＣＭＳＤ阻害剤である化合物１７の５ｎＭ、１０ｎＭ、及び５０ｎＭへ初代肝細胞を２４時間曝露させると、細胞内ＮＡＤ+レベルの有意な用量依存的増加が誘導された。５ｎＭの低濃度で、ＮＡＤ+レベルに対する有意な作用が観察された。（図２）
＜実施例３５＞
化合物１又は１７で処理したＡＭＬ－１２細胞、Ｈｅｐａ－１．６細胞、及び初代マウス肝細胞におけるＳＩＲＴ１に調節された遺伝子のＲＴ－ｑＰＣＲ分析
ＡＣＭＳＤと、Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ１、Ｓｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）などのＳＩＲＴ１（ＮＡＤ+に厳密に依存する酵素）により調節されることが知られている遺伝子の発現とを、化合物１又は１７で処理したＡＭＬ－１２細胞、Ｈｅｐａ－１．６細胞、及び初代マウス肝細胞で分析した。
細胞（ＡＭＬ－１２、Ｈｅｐａ－１．６、ＨＥＫ－２９３、初代ヒト及びマウス肝細胞）を、異なる濃度の化合物１又は化合物１７で処理した．総ＲＮＡを、ＴＲＩｚｏｌ（Invitrogen）を用いて製造業者の指示に従って細胞から抽出した。このＲＮＡをＤＮａｓｅで処理し、２μｇのＲＮＡを逆転写（ＲＴ）に使用した。５０倍希釈したｃＤＮＡをＲＴ定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）反応に使用した。ＲＴ－ｑＰＣＲ反応は、Light-Cyclerシステム（Roche Applied Science）、及び指定されたプライマーを有するｑＰＣＲＳｕｐｅｒｍｉｘ（QIAGEN）を用いて行った。各生物学的データ点について、少なくとも３回の技術的繰り返しの平均を使用した。
Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）など［しかしＳｏｄ１（Ｃｕ－Ｚｎ ＳＯＤ）は除外される］のＳＩＲＴ１（ＮＡＤ+に厳密に依存する酵素）により調節されることが知られている遺伝子の、ｍＲＮＡ発現レベルの用量依存的増加が、化合物１７（５ｎＭ～５００ｎＭ範囲）で２４時間処理された初代マウス肝細胞で観察された。遺伝子発現の観察された増加は用量依存性であり、これは実施例３２（図５）で観察されたＳＯＤ２酵素活性の用量依存的増加と一致する。Ｓｏｄ２ ｍＲＮＡレベルもまた、化合物１で２４時間処理された後、ＡＭＬ－１２細胞及びＨｅｐａ－１．６肝細胞株において用量依存的に増加した。これらのｍＲＮＡ発現の変化は、化合物１７によるＡＣＭＳＤ１活性の阻害によるＮＡＤ+レベルの誘導後の、ＳＩＲＴ１の活性化と一致する（図４と図５）。
＜実施例３６＞
ＭＤＣＫ細胞におけるカスパーゼ３／７活性の調節
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の、急性腎臓傷害に対する作用を測定するために、ＭＤＣＫ細胞でインビトロ試験を行った。
ＭＤＣＫ細胞（ＭＤＣＫ（ＮＢＬ－２）ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－３４（登録商標））を、１０％の最終濃度までのウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む、基本培地であるＡＴＣＣ－処方イーグル最小必須培地（カタログ番号３０－２００３）で培養した。１０，０００個の細胞を９６ウェルに播種し、細胞播種の２４時間後に、培地を１％ＦＢＳを補充した新鮮な培地で交換した。次にシスプラチン（５０μＭ、１６時間）を使用して細胞傷害を誘導した。異なる濃度の化合物１８（１％ＤＭＳＯ中）を、シスプラチンと組合せて（図１）、又はシスプラチンを添加する１時間前に、加えた（図２）。
Victor Vプレートリーダー（Perkin Elmer）上の発光シグナル読み値を用いて、標準的な手順に従ってカスパーゼ３／７活性（Promega）を測定した。各実験／条件は３重測定で実施した。
カスパーゼ活性を、シスプラチン単独に対して（１００％）及びカスパーゼ活性が０％としてのビヒクル処理細胞に対して、標準化した作用パーセントとして分析した。データは、GraphPad Softwareにより分析された。一元配置分散分析（ダネットの多重比較検定）を統計解析に使用した。
図１に示すように、ＭＤＣＫ細胞を、シスプラチン（ｃｉｓｐ）との組み合わせた異なる濃度の化合物１８（０．０１μＭ～１００μＭ）で処理した。ＥＣ50値は７０μＭに等しいと計算された。化合物１８で処理した細胞は、シスプラチン単独で処理した細胞と比較して、１００μＭの濃度でカスパーゼ活性を有意に低下させた（ｐ＜０．００１）。
ＭＤＣＫ細胞はまた、シスプラチン（ｃｉｓｐ）添加の１時間前に、異なる濃度（１μＭ～１２５μＭ）の化合物１８で処理した。図２に示すように、化合物１８で処理した細胞はシスプラチン単独で処理した細胞と比較して、約３０μＭ～約１２５μＭの濃度でカスパーゼ活性を有意に低下させた（ｐ＜０．００１）。ＥＣ50値は３０μＭに等しいと計算された。
データは、化合物１８が、シスプラチン（図１）により誘導されるカスパーゼ３／７活性を有意に低下させることを示している（図１）。図２に示されるように、傷害剤（シスプラチン）による傷害の前に化合物１８が添加された場合に、この防御作用は特に顕著である。
＜実施例３７＞
細胞毒性とｈＥＲＧスクリーニング
細胞毒性：２００００個のＨｅＰＧ２細胞及びＡＭＬ－１２細胞を９６ウェルプレート（Viewplate PerkinElmer）に接種した。培地中の一定のＤＭＳＯ １％を用いて１０ｎＭ～３００μＭの範囲で、表２中の化合物の用量応答試験を、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて行った。細胞を３７℃で４時間刺激した。上清を使用して、壊死の指標としてＬＤＨ放出（Cytotox-one, Promega）を実施し、細胞を溶解してＡＴＰレベルを検出して、製造業者の指示に従って細胞生存率（Celltiter-glo, Promega）を測定した。
ｈＥＲＧカリウムチャネルで安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞からの膜調製物と高親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンド（トレーサー）とを含有する、予測因子ｈＥＲＧアッセイキット（Invitrogen）を使用して、表２の試験化合物のｈＥＲＧチャネル親和性結合を測定した。ｈＥＲＧチャネルタンパク質（競合物質）に結合する化合物は、トレーサーを置換して、より小さい胃蛍光偏光をもたらす能力により同定された。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は１％に維持した。アッセイは、製造業者のプロトコル（Invitrogen）に従って行った。
結果は表２に示される。
Figure 0007189915000072
 ＜実施例３８＞
シー・エレガンス実験－ＡＣＭＳＤ１サイレンシング、寿命アッセイ、移動度評価、及びＧＦＰ蛍光定量
シー・エレガンス（カエノラブディティス・エレガンス （Caenorhabditis elegans））株は、カエノラブディティス遺伝学センター (University of Minnesota) により提供された。特に別の指定がなければ、虫は、大腸菌ＯＰ５０細菌を接種した線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天プレート上で２０℃で維持した。実験に使用した菌株は以下の通りでる：ブリストルＮ２、ＮＬ２０９９（ｒｒｆ－３（ｐｋ１４２６）ＩＩ）、ＫＮ２５９（ｈｕＩｓ３３［ｓｏｄ－３：：ＧＦＰ＋ｐＲＦ４（ｒｏｌ－６（ｓｕ１００６））］）。
細菌食性ＲＮＡｉ実験は以下のように行った：虫を、それぞれ２５μｇ／ｍｌと１ｍＭの最終濃度のカルベニシリンとＩＰＧを含み、Ahringerライブラリーから採取した細菌培養物を接種したＮＧＭ寒天プレート上で増殖させた。使用したクローンは、ａｃｍｓｄ－１（Ｙ７１Ｄ１１Ａ．３）、ｓｉｒ－２．１（Ｒ１１Ａ８．４）、及びｄａｆ－１６（Ｒ１３Ｈ８．１）である。GeneServiceからクローンを購入し、その本体を配列決定により確認した。二重ＲＮＡｉ実験のために、細菌培養物を混合した後、ＮＧＭプレートに接種した。この種の実験における対照ＲＮＡｉは、対照の空ベクターＲＮＡｉ細菌で５０％希釈された。
線虫カエノラブディティス・エレガンス （Caenorhabditis elegans）は、無傷の生物レベルで細胞内で観察された酸化ストレス防御の活性化を確認するための、モデル系として用いられた。ａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉの作用を、ＲＴ－ｑＰＣＲによりシー・エレガンス（C. elelgans）において評価した。総ＲＮＡを、ＴＲＩｚｏｌ（Invitrogen）を用いて製造業者の指示に従って、細胞から抽出した。ＲＮＡをＤＮａｓｅで処理し、２μｇのＲＮＡを逆転写（ＲＴ）に使用した。５０倍希釈したｃＤＮＡをＲＴ定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）反応に使用した。Light-Cyclerシステム（Roche Applied Science）と、示されたプライマーを有するｑＰＣＲスーパーミックス（QIAGEN）とを用いて、ＲＴ－ｑＰＣＲ反応を行った。各生物学的データ点について少なくとも３回の技術的繰り返しの平均を使用した。
Ｃ．エレガンス寿命アッセイを以下のように２０℃で実施した。虫を、若年成虫段階から、０．５Ｍ水性ストックから最終濃度５ｍＭでＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）に暴露した。カルベニシリン（１００μｇ／ｍＬ）を含有するＮＧＭプレートに、ピルビン酸ナトリウムを２．５ｍＭの最終濃度で加え、ＵＶ殺菌したＯＰ５０を接種した。５日間のＲＮＡｉ処理後、虫をパラコートを含みａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉ細菌を接種したプレートに移した。対照の虫は、空ベクターを含むＲＮＡｉ細菌上で、成体期の最初の５日間増殖させ、次にパラコートを含みａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉ細菌を接種したプレートに移した。Kaplan-Meier法を用いて生存解析を行い、生存曲線間の差の有意性を対数ランク検定を用いて計算した。使用した統計ソフトウェアはＸＬＳＴＡＴ ２００７（XLSTAT、Brooklyn、NY、USA）であり、全てのＰ値＜０．０５は有意であると見なした。１つの条件ごとに１００匹の虫を使用し、２日ごとにスコア化した。検閲の理由は、「開いた外陰」表現型又はプレートから這い出た虫であったためである。記載されている場合、パラコートを記載された濃度で寒天プレート上に加えた。パラコート溶液が完全に乾燥したら、Ｌ４虫をこれらの寒天プレートに移し、５～６日間毎日追跡した。虫集団のわずかなパーセンテージが、パラコート作用のためではなく自然に死滅し始める可能性があるため、６日目までにすべてのパラコート検査が中止した。
コンピューターと標準的な明視野顕微鏡の両方に取り付けられた、ニコンＤＳ－Ｌ２／ＤＳ－Ｆｉ１カメラとコントローラー構成を使用して、虫の動きを成体期の１，３，５日目に４５秒間記録した。各条件について、プレート１枚に１０匹の虫を有する５枚のプレートを使用した。老化中の虫の動きは、MATLABのParallel Worm Trackerの自由に利用可能な修正版を用いて、虫の重心を追跡することにより評価された速度値を積分することにより計算した。
Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ４プレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて、ＧＦＰ－レポータータンパク質を発現する虫株の蛍光強度を定量した。翌日、虫を以下の方法で調製した：１つの条件あたり８０匹の虫（対応する年齢で）を取り上げ（黒色壁の９６ウェルプレートのウェルあたり２０匹の虫）、Ｍ９培地に入れた。各実験を少なくとも２回繰り返した。
ａｃｍｓｄ－１ ｍＲＮＡの発現レベルは有意に低下しており、ＲＮＡｉ介在遺伝子ノックダウンの有効性が確認された（図７Ａ）。ＭｎＳＯＤの虫オーソログであるＳＯＤ－３はそのｍＲＮＡレベルで誘導され、同時にＲＮＡｉによるａｃｍｓｄ－１遺伝子のダウンレギュレーションが起きた。成体期の３日目にも、ＳＯＤ－３のタンパク質レベルの有意な増加が観察された（図７Ｂ）。ＡＣＭＳＤダウンレギュレーションは虫の寿命を改善し、この改善はＳＩＲ－２．１及びＤＡＦ－１６依存性であった（図７Ｃ）。
更に、ａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに暴露された虫は、シー・エレガンスの酸化ストレスを模倣するために広く使用されている周知のＲＯＳインデューサーであるパラコートで処理した場合に、より長い寿命と、移動度アッセイにおける改善された成績とを示した（図７Ｄ、及び７Ｅ）。
パラコート条件下でのより良好な生存は、虫がａｃｍｓｄ－１ ＲＮＡｉに暴露された発達段階には依存しなかった（図７Ｆ）。
ＦｏｘＯ１の虫オルソログであるＤＡＦ－１６がダウンレギュレートされた時、酸化ストレス条件下でのこの寿命の延長はもはや観察されず、より良好な酸化ストレス抵抗性がＤＡＦ－１６依存性であることを意味していた（図７Ｇ）。
＜実施例３９＞
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ及びＫＫ－Ａｙマウスにおける式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の抗糖尿病作用の試験
グルコース及びインスリンレベルに対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用を測定するために、雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＫＫ－Ａｙマウスについて、グルコース負荷試験をを行う。
６～７週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＫＫ－Ａｙマウスは、例えばそれぞれCharles River Laboratories France 及びCLEA Japanから入手できる。マウスには８週齢以降、通常の食餌（ＣＤ－Ｈａｒｌａｎ ２０１８）、高脂肪食（ＨＦＤ－Ｈａｒｌａｎ ０６４１４）を与える。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、１８０ｍｇ／ｋｇ食物のＨＦＤと混合する。これらの毎日の食物摂取量に基づくと、これは約１５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量をもたらす。マウスを４時間絶食させた後、ＲＮＡ単離、脂質測定、及び組織検査のために、血液と組織を採取する。酸素消費を、Oxymax装置（Columbus Instruments）を用いて測定する。組織学的分析と透過型電子顕微鏡観察を行う。
一晩絶食させたマウスで、経口グルコース負荷試験を行う。グルコースは２ｇ／ｋｇの用量で強制経口投与により投与される。４時間絶食させたマウスで、腹腔内インスリン負荷試験を行う。インスリンは０．７５Ｕ／ｋｇ体重の用量で注射される。グルコースは、Maxi Kit グルコメーター４（Bayer Diagnostic）又はグルコースＲＴＵ（bioMerieux Inc.）を用いて定量され、血漿インスリン濃度はＥＬＩＳＡ（Cristal Chem Inc.）により測定される。統計的な差は、分散分析又はスチューデントｔ検定により測定される。
＜実施例４０＞
ＬｅｐＲ突然変異を有するｄｂ／ｄｂマウスにおける式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の抗糖尿病及び抗肥満作用の試験
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の抗糖尿病作用の試験は、遺伝的に肥満のＬｅｐｒｄｂ／Ｊ（ｄｂ／ｄｂ）マウスにおいて行われる。
マウスは、ＦＥＬＡＳＡプロトコルに準拠した温度制御及び湿度制御された環境で飼育、収容される。３週齢から、マウスに高脂肪食（ＨＦＤ）（Ｈａｒｌａｎ ０６４１４）を与える。大部分の薬理学的試験は、糖尿病の８週齢のｄｂ／ｄｂ、及び野生型（ｗｔ）対照で開始される。
亜慢性介入
ｄｂ／ｄｂマウスを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で、１日１回で１４日間、暗期開始（午後６時）の前の午後５～６時の間に処理される マウスを初回投与前の４時間の絶食後と、最後の投与後１８±２時間に、血液試料を採取する。各血液試料のグルコース濃度を測定する。
急性介入グルコース
無作為に食餌を供給されたｄｂ／ｄｂマウスから、明期の開始（午後６時）後の午前６～８時の間に最初の血液試料を採取し、次に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与し、食餌へのアクセスを制限し、処理の４時間後に第２の血液試料を採取する。その後、マウスを経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ１：１ｇグルコース／ｋｇ体重）に供し、各グルコース負荷後の０．５、１、２、３、及び４時間後に血中グルコース濃度を測定する。
正常血糖性－高インスリン血性クランプアッセイ
ｄｂ／ｄｂマウスに、ケタミン／キシラジン麻酔下で持続型頸静脈カテーテル挿入を行う。６～７日間、遅い時間（午前６時以降）の食料へのアクセスを制限する。意識のあるマウスを特大のラット拘束具に入れ、加温パッドで温める。次にカテーテルの端をＣＭＡ４０２ポンプ（Axel Semrau, Sprockhoevel, Germany）中のシリンジに接続する。プライムした連続［３－3Ｈ］グルコース注入（１．８５ｋＢｑ／分）の１１０分後、血液試料を採取して、血漿インスリン、グルコース、及び［３－3Ｈ］グルコース濃度を測定し、基礎内因性グルコース出現率を計算する。次に、マウスにビヒクル又は式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、強制経口投与により投与する。
続いて、インスリン（３６ｐｍｏｌ／ｋｇ＊／分；HumulinR、Lilly、USA）を含む［３－3Ｈ］グルコース注入（３．７ｋＢｑ／分）でグルコース－１クランプを開始し、血漿インスリン濃度の中程度の正味増加を引き起こさせる。血中グルコース濃度を１０分毎に測定し、２０％グルコース注入の速度（ＧＩＲ）を調整することにより標的血糖値を確立する。１２０分目に、２－デオキシ－Ｄ－［１－14Ｃ］グルコース（３７０ｋＢｑ）を静脈内投与する。血液試料を３０、６０、９０、１００、１１０、１２０、１２２、１２５、１３０、及び１４０分目に採取する。次に、マウスを殺処分する（すなわち、静脈内ケタミン／キシラジン過剰投与により）。腓腹筋及び精巣上体脂肪組織を集め、液体窒素中で直ちに急速冷凍し、－８０℃で保存する。２－［14Ｃ］デオキシグルコース－６－リン酸を組織から抽出し、グルコース取り込み速度（Ｒｇ）を計算する。
血漿［3Ｈ］及び［14Ｃ］放射活性を、［3Ｈ2Ｏ］蒸発後の脱タンパク血漿中で測定する。基底状態下の及びグルコースクランプ６０～９０分と９０～１２０分の間のグルコースフラックスは、以下のように推定される：全身グルコース消失速度（Ｒｄ）＝［３－3Ｈ］ＧＩＲ（ｄｐｍ／分）／血漿［３－3Ｈ］グルコース比活性（ｄｐｍ／分＊モル）；基礎Ｅｎｄｏ Ｒａ＝［３－3Ｈ］ＧＩＲ（ｄｐｍ／分）／血漿［３－3Ｈ］グルコース比活性（ｄｐｍ／分＊モル）；グルコースクランプＥｎｄｏ Ｒａ＝ＧＩＲ－Ｒｄ。Ｕｌｔｉｍａ－Ｇｏｌｄシンチレーションカクテル、放射性同位体、及びＴｒｉ－Ｃａｒｂ２９１０ＴＲは、Perkin Elmer（ドイツ）から入手する。
血液、血漿、尿からのアッセイ
血液試料を外側尾静脈から採取する。血液グルコースはグルコメーター（Contour、Bayer Vital、Germany）を用いて、血漿グルコースは比色 Ｇｌｕｃｏｓｅ ＬａｂＡｓｓａｙ（Wako, Germany）を用いて、ＨｂＡ１ｃは、Ａ１ｃＮｏｗ＋（Bayer Vital）又はＣｌｏｖｅｒ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Inopia, South Korea）を用いて測定する。
疾患の発症と生存の分析
疾患の発症は、個体の体重が徐々に低下する前のピーク体重の最後の日として定義される。疾患の段階は以下のように定義される：疾患の早期段階は、ピーク体重とピーク体重の１０％喪失までの期間と定義される。疾患の後期段階は、ピーク体重の１０％喪失と疾患の最終段階までの期間として定義される。疾患の最終段階は、動物が横向きに置かれたときに３回連続して３０秒以内に自身を起き上がらせることができなかった日として定義される。動物は、疾患の最終段階で安楽死される。
身体組成の測定
体重は、少なくとも１３週間、毎週評価される。褐色脂肪組織（ＢＡＴ）及び生殖腺白色脂肪組織（ＷＡＴ）は切開し、示された年齢で秤量される。総除脂肪量、ＷＡＴ％、及びＢＭＤ（骨無機質密度）は、ＤＥＸＡ（PIXImus DEXA; GE）を用いて測定される。
間接熱量測定、食物摂取、及び活性
まずマウスの体重を測定し、試験ケージに順化させる。酸素容量（ＶＯ2）と二酸化炭素生成容量（ＶＣＯ2）を２０分毎にＯｘｙｍａｘ包括的実験室動物モニタリングシステム（ＣＬＡＭＳ）（Columbus Instruments）を用いて測定し、体重に対して標準化された時間当たりの平均ＶＯ2（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）として報告する。ＣＬＡＭＳ装置を使用して、赤外線遮断及び食物摂取による活動カウントを同時に測定する。より具体的には食物摂取量は、実験の最後の粉末化食品ペレットの重量を実験開始時の出発重量から差し引くことにより測定される。この実験を補完し、摂食行動に影響を及ぼす可能性のある新しい環境について調整するために、更に「用手的」実験を行い、この実験では、毎日同じ時間にセット重量の食餌ペレットを、マウスを収容する清潔なホームケージに入れる。翌日、残っているペレットの重量を記録し、出発重量から差し引く。この実験は１４日間連続して行われる。各マウスの体重も毎日記録する。各遺伝子型についての結果は、ＣＬＡＭＳから得られたものと同様である。
統計解析
０．９統計力より大きい１－βを考慮して、先験的試験から適切なグループ数を先験的に推定する。一元配置若しくは二元配置分散分析（Bonferroni post-tests）又はｔ検定を行う。
＜実施例４１＞
マウスにおける非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、又は式ＩＩＩの化合物の作用の試験
高脂肪食及び高ショ糖食を与えた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA）を２１～２３℃で１４時間明期－１０時間暗期のサイクル下で飼育し、全実験期間中、水を自由に摂取させる。６週齢から、マウスに４４．６％のｋｃａｌが脂肪由来（そのうち６１％が飽和脂肪酸）で４０．６％のｋｃａｌが炭水化物由来（主にショ糖３４０ｇ／ｋｇ食餌）である「西洋式」ＨＦ－ＨＳＤ（TD.08811, 45% kcal Fat Diet, Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA）と、対照として通常の食餌（ＮＣＤ）（V1534?000 ssniff R/M-H, ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany）を与えた。次にマウスを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対照で、４、１２、又は２０週間処理し（各時点で１群につき８匹）、その後、動物を殺処分する。
体重及び食物摂取量は、毎週同じ日に追跡される。ペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）による鎮静後、総脂肪量を２重エネルギーＸ線吸光光度法（ＤＥＸＡ）（PIXImus densitometer, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, USA）で分析する。６時間絶食したマウスで、腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を行う。尾静脈グルコースレベルをBayer Contourグルコメーターを用いて、グルコース投与（グルコース１ｇ／ｋｇ体重）の直前（時点０分）、及び１５、３０、６０、９０、及び１５０分後に測定する。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性の恒常性モデル（ＨＯＭＡ－ＩＲ）指数［（空腹時インスリン（ｎｇ／ｍＬ）×空腹時グルコース（ｍｇ／ｄＬ））／４０５］を用いて計算される。
殺処分
６時間の絶食期間の後、マウスをペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔し、心臓穿刺により血液採取して殺処分する。ヘパリン加注射器に採取した血液の遠心分離（４℃、６０００ｒｐｍで５分間）により、血漿が得られる。組織は、液体窒素中で急速凍結するか、又はさらなる生化学的分子分析又は組織学的分析のために、血漿と一緒に－８０℃で保存する。
組織学的分析
肝臓試料を、通常通り緩衝化ホルマリン（４％）中に固定し、パラフィンに包埋する。連続した４ｍｍ厚の切片をＨ＆Ｅとピクロシリウスレッドで染色して、線維症を評価する。凍結した肝臓切片をオイルレッドＯで染色して、脂質蓄積を評価する。すべての肝生検試料が、食餌状態又は外科的介入を知らされない熟練した肝臓病理学者により分析される。脂肪変性、活動性、及び線維症を、ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク基準に従って半定量的にスコア化する。脂肪変性の量（脂肪滴を含む肝細胞の割合）は、０（＜５％）、１（５～３３％）、２（＞３３～６６％）、及び３（＞６６％）とスコア化される。肝細胞のバルーン形成は、０（なし）、１（少数）、又は２（多くの細胞／顕著なバルーン形成）として分類される。小葉炎症の病巣は、０（病巣なし）、１（２００倍視野当たり２つ未満の病巣）、２（２００倍視野当たり２つ～４つの病巣）、及び３（２００倍視野当たり４つを超える病巣）としてスコア化される。線維化は、ステージＦ０（線維化なし）、ステージＦ１ａ（軽度、ゾーン３、類洞周囲の線維症）、ステージＦ１ｂ（中等度、ゾーン３、類洞周囲の線維症）、ステージＦ１ｃ（門脈／門脈周囲の線維症）、ステージＦ２（類洞周囲の及び門脈／門脈周囲の線維症）、ステージＦ３（架橋線維症）、及びステージＦ４（肝硬変）としてスコア化される。ＮＡＳＨの診断は、一般に認められた組織学的基準に基づく。疾患の重症度は、ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ活性スコア）を用いて、脂肪変性、肝細胞バルーン形成、及び小葉炎症のスコアの非加重和として評価される。線維症の割合は、視覚的制御下で線維症検出の閾値を調整した後、Aperioシステムを用いてデジタル化したシリウスレッド染色切片からの形態計測により定量される。結果は、コラーゲン比例面積として表される。
＜実施例４２＞
メチオニン欠損及びコリン欠損マウスにおける非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
メチオニン欠損及びコリン欠損食を与えた雄の野生型マウスにおける、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
１２時間の明期／暗期サイクルで収容された野生型マウスを、食物と水を自由に与えて使用する。１時点あたり少なくとも５匹の動物を分析する。すべての実験を少なくとも３回繰り返す。食餌による処理のために、体重２５ｇの８～１２週齢の雄マウスに、メチオニン欠損及びコリン欠損食餌（ＮＡＳＨを誘導するＭＣＤ）を、又は通常食餌（対照として）を与える。高脂肪及び高ショ糖食を与えられたマウスについて、実施例４０で上記したようにＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの動物実験と評価を行う。
＜実施例４３＞
高コレステロール食を摂取したＬＤＬ－Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
高コレステロール食を摂取したＬＤＬ－Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
ＬＤＬ－Ｒノックアウト（ＫＯ）マウスをＣ５７ＢＬ／６Ｊ株と１０世代にわたって戻し交配をして、類遺伝子Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを作成する。使用される対照は、すべての実験において同腹子である。動物を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対照で処理する。アテローム発生食（ＴＤ９４０５９；Harlan）の開始後１２週目にマウスを殺処分し、その後、心臓と大動脈をＰＢＳで灌流し、続いて固定する（Shandon Formal Fixx, Thermo Scientific）。アテローム性動脈硬化症は、大動脈根のオイルレッドＯ染色により評価され、MetaMorph ソフトウェアを用いて定量化される。生化学パラメータは、COBAS C111 (Roche) 中の適切なキットを用いて測定する。リポ多糖（ＬＰＳ）のインビボ試験のために、マウスに１００ｍｇのＬＰＳを腹腔内注射し、尾静脈から血液を採取する。ＴＮＦαレベルを、マウスＴＮＦαＥＬＩＳＡ Ready-SET-Go! (eBioscience) アッセイを用いて定量する。血液細胞数は、Advia2120 (Siemens Healthcare Diagnostics) を用いて測定する。
スチューデントｔ検定を用いて統計的有意性を算出する。複数の検定（すなわち、３群以上の比較）の場合、この検定の前に分散分析検定を行う。Ｐ＜０．０５は統計的に有意であると見なされる。結果は平均±標準誤差を表す。
＜実施例４４＞
Ｓｃｏ２ KO/KI マウスの遺伝性ミトコンドリア病に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
Ｓｃｏ２KO/KIマウスの遺伝性ミトコンドリア病に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
抗ＣＯＩ、抗ＣＯＸ５ａ、抗Ｎｄｕｆａ９、抗ＳＤＨ－ＨＡ、及び抗Ｃｏｒｅ２は、Invitrogenから入手する。抗ＧＡＰＤＨはMilliporeから入手する。抗ＦｏｘＯ１及び抗アセチル化ＦｏｘＯ１はそれぞれCell Signaling 及び Santa Cruzから入手する。抗マウス二次抗体は、Amershamから入手する。化学薬品は Sigma から入手する。オリゴヌクレオチドは、PRIMM, Italyから入手する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を水に溶解し、５０ｍｇ／Ｋｇ／日の適切な濃度で標準粉末食（Mucedola, Italy）に添加する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又はビヒクルを含有するペレットを手で復元し、必要になるまで－２０℃で凍結保存する。食餌の供給は３日毎に変更され、毎回必要な量のみ解凍され、１ヶ月間自由に与えられる。Ｓｃｏ２KO/KIマウスを、１２時間明期／暗期サイクルで、水と食物を自由に与え、温度及び湿度制御された動物飼育施設で維持する。マウスを頚椎脱臼により殺処分する。
形態分析
組織化学分析のために、液体窒素で予冷したイソペンタン中で組織を凍結する。厚さ８ｍｍの一連の切片をＣＯＸとＳＤＨについて染色する。
ＭＲＣ複合体の生化学解析
液体窒素中に保存された大腿四頭筋試料を１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、ｃＩ、ｃＩＩ、ｃＩＩＩ、及びｃＩＶ、並びにＣＳの分光光学的活性を上記のように測定する。すべてのパネルで、視覚的明快さのためにｃＩＩの活性が１０倍されていることに注意されたい。
ＮＡＤ+測定
ＮＡＤ+は、それぞれ酸性抽出及びアルカリ性抽出法を用いて抽出される。既に記載されているように、組織ＮＡＤ+を質量スペクトル法で分析する。
＜実施例４５＞
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア病に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスの遺伝性ミトコンドリア病に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６コ類遺伝子バックグラウンドで作成され、既に性状解析されている（Tyynismaa et al, 2005）。ＷＴマウスは、同じ類遺伝子マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊ株由来の同腹子である。Ｄｅｌｅｔｏｒ及びＷＴ雄マウスに、通常の食餌（ＣＤ）、又はＣＤと混合した式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が、適切な濃度で投与される。食餌ペレットは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を、実施例４３のＳｃｏ２KO/KIマウスについて記載され－２０℃で保存された粉末食に混合することにより、用手的に調製される。マウスを、標準的な動物施設で１２時間の暗期／明期サイクル下で飼育する。マウスに、食べ物と水へのアクセスを自由にさせる。発症前群は、１２匹のＤｅｌｅｔｏｒｓマウスと１２匹のＷＴマウスからなり、発症後群は、２４匹のＤｅｌｅｔｏｒｓマウスと２４匹のＷＴマウスの群からなり、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ）、及び式（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又はＣＤ食のいずれかを投与される、介入の間、マウスは、体重、摂食量、及び体力を定期的に追跡される。マウスの運動能力は、食事の開始時と終了時の２回、トレッドミル運動テスト（Exer-6M Treadmill, Columbus Instrument）により測定される。運動テストのプロトコルは、初期走行速度が７ｍ／ｓで２分毎に２ｍ／ｓで増加し、マウスが走行不能になるか又は刺激部位のベルトから繰り返し落下するまで続けられる。
酸素消費と二酸化炭素産生並びに自発的な運動と摂食活動は、Oxymax 実験室動物モニタリングシステム (CLAMS; Columbus Instruments, OH, USA) により記録される。マウスをＣＬＡＭＳチャンバー内の個々のケージに３日間保管し；最初の昼と夜は記録されない調整期間であり、続いて熱中性（＋３０℃）で２４時間記録が行われる。Ｏ2消費とＣＯ2産生の結果は、呼吸交換率を計算するために使用され、その日の明期（非アクティブ）と暗期（アクティブ）とは別に分析される。
形態学的分析
組織切片は、大腿四頭筋、肝臓、及びＢＡＴから調製される。試料をＯＣＴコンパウンド包埋剤（Tissue-Tek）で包埋し、液体窒素中で２－メチルブタンで急速凍結する。大腿四頭筋からの凍結切片（１２μｍ）を、インサイチュ組織化学ＣＯＸ及びコハク酸脱水素酵素（ＳＤＨ）活性について同時にアッセイする。大腿四頭筋切片、ＣＯＸ陰性、及びＣＯＸ陰性＋ＳＤＨ陽性、及び正常線維からの活性を計算する。各マウス試料から約２０００本の繊維を計数する。酸化的及び非酸化的繊維の両方について大腿四頭筋からのＣＯＸ組織化学的活性の強度を、Image J ソフトウェアを用いて測定する。肝臓及びＢＡＴからの凍結切片（８μＭ）をオイルレッドＯで染色する。プラスチック包埋の場合、大腿四頭筋、肝臓、及びＢＡＴ試料を２．５％グルタルアルデヒドに固定し、１％四酸化オスミウムで処理し、エタノールで脱水し、エポキシ樹脂に包埋する。半薄切片（１μｍ）をメチルブルー（０．５％ｗ／ｖ）とホウ酸（１％ｗ／ｖ）で染色する。超微細構造解析について関係する領域を、光学顕微鏡断面の検査により選択する。透過型電子顕微鏡観察のために、極薄切片（６０～９０ｎｍ）を格子上で切断し、酢酸ウラニルとクエン酸鉛で染色し、透過型電子顕微鏡で観察する。ＢＡＴと筋肉の両方のクリスタ含有量は、電子顕微鏡写真から、クリスタに垂直に配置された１μｍの「ミトコンドリア内測定スティック」を利用して測定される。骨格筋試料もまた、クエン酸シンターゼ活性について分析される。
＜実施例４６＞
腎疾患に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスの腎疾患に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う（Wei, Q., et al.. “Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks” American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494）。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスはCharles-Riverから購入する。全てのマウスは、特定の病原体のない施設で、１２／１２時間の明期－暗期サイクル下で、２０～２２℃の周囲温度と５０±５％の相対湿度で飼育しながら、標準的な市販の食餌を与える。実験マウスは８週齢であり、４つの群に分けられる：対照群（ｎ＝５）；シスプラチン群（２０ｍｇ／ｋｇ；Sigma Chemical, St Louis, MO；ｎ＝５）；式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及びシスプラチンの群（ｎ＝５）；式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のみの群（４０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝５）。腎毒性のためのシスプラチン治療の用量と時間は、公表された方法に従って選択される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、１日１回で４日間経口投与される。シスプラチンは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の最初の投与の１２時間後に、１回注射される。１回のシスプラチン注射の７２時間後にマウスを殺処分する。
腎機能マーカー及び炎症促進性サイトカインのアッセイ
腎機能分析のために、血清を単離し、使用するまで－８０℃で保存する。血清クレアチニンとＢＵＮレベルを、製造者（BioVision, Milpitas, CA）の指示に従ってアッセイキットを用いて測定する。更に、血清又は腎組織由来のホモジネートから、炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、及びＩＬ－６をＥＬＩＳＡ（Quantikine Kit; R&D Systems, Minneapolis, MN）により製造業者の指示に従って定量する。サイトカインを測定するために、０．０５％ツイーン２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水中で腎組織をホモジナイズする。総タンパク質３００ｍｇを含むアリコートを使用する。尿中サイトカインのレベルを分析するための尿を採取するために、代謝ケージを使用する。各群の試料サイズは５である。
腎疾患に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の別の試験
あるいは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスに番号を付け、実験の開始前に５～７日間馴化させておく（Wei, Q., et al.. “Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks” American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494）。マウスをその体重に基づいて、異なる処理群に無作為化される。異なる群をＨａｒｌａｎ食餌２９１６上で維持する。その後、マウスをそれぞれの食餌で１０日間維持した後、両側虚血性腎臓傷害を行う。体重測定は、無作為化時に１回、及び７日目に１回行う。摂食量は７日目に１回評価する。軽度のイソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺により血液を採取し、９日目に基礎血液尿素窒素レベル（ＢＵＮ）の分析に使用する。
マウスをケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及び／又はキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、背臥位で手術台上に置く。両方の腎臓を側面切開により露出させ、腎臓茎を血管クランプを用いて２５分間閉塞する。次にクランプを外し、手術部位を縫合する。創傷を閉じた後、脱水を防ぐために生理食塩水１ｍｌを腹腔内投与する。偽手術群に同様の外科的処置を行うが、閉塞クランプは適用しない。麻酔から回復するまでマウスをモニターし、ホームケージに戻す。マウスを、全身の臨床的徴候と症状、及び死亡について毎日観察する。
死亡の１日前に、マウスを個別に代謝ケージに１２時間収容し、尿素、クレアチニン、ナトリウム、及びカリウムの評価のために尿を採取する。
１２、１４、１６日目に、軽度のイソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺により血液を採取し、血漿を血漿尿素窒素レベル（ＢＵＮ）及び血清クレアチニンの分析に使用する。次に、マウスをＣＯ2吸入により安楽死させ、臓器を採取する。一方の腎臓を１０％中性緩衝化ホルマリンで固定し、他方を液体窒素中で急速冷凍し－８０℃で保存し、脂質過酸化、ＧＳＨ、ＭＰＯ、及びＳＯＤレベルの評価に使用する。
組織学的分析及び好中球の計数
マウスの腎臓を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンワックスに包埋する。厚さ５ｍｍの切片をキシレン中で脱パラフィンし、段階的濃度のエタノールで再水和する。標準的なプロトコールを用いてＨ＆Ｅ及びＰＡＳ染色を行う。ＤＰアナライザソフトウェア（DP70-BSW、東京、日本）を備えた光学顕微鏡（IX71、Olympus, Tokyo, Japan）を用いて画像を集め、分析する。ＰＡＳ染色された腎臓切片の尿細管傷害を光学顕微鏡下で観察し、尿細管皮質壊死の割合に基づいてスコア化する：０＝正常、１＝１～１０％，２＝１１～２５％，３＝２６～４５％，４＝４６～７５％、及び５＝７６～１００％である。スライドは盲検法でスコア化され、結果は１群当たり１０個の代表的視野の平均±標準偏差である。近位尿細管刷子縁と円柱形成の消失を示す尿細管壊死の重症度基準を使用して、試料を分類する。各群の試料サイズは１０である。好中球の浸潤はＰＡＳ染色組織について、高倍率視野（×４００）あたりの好中球の数を数えることにより、腎臓の病理学者により定量的に評価される。各スライドの腎髄質の外線条で、少なくとも１０の視野が計数される。
全ての値は、平均±標準偏差で表される。一元配置分散分析を用いて、全てのアッセイの結果の統計的有意性を計算し、Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなす。
＜実施例４７＞
虚血／再灌流誘発性急性腎臓傷害に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の作用の試験
ＣＤ－１（ＩＣＲ）マウスにおける虚血／再灌流誘発（Ｉ／Ｒ誘発）急性腎臓傷害に対する式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の作用を測定するための試験を行う。
ＣＤ－１（ＩＣＲ）マウスは、Charles River Laboratory (Wilmington, MA)から購入する。マウスは、１２時間：１２時間の明暗－サイクルを有する温度及び湿度制御環境に収容され、標準的な齧歯類食（TekLad, Madison, WI）及び水道水に自由にアクセスすることができる。
マウスを中線後切開に供し、両方の腎臓茎をマイクロ動脈瘤クランプ（00396-01;Fine Science Tools, Foster City, CA）を用いて４５分間固定する。クランプを除去した後、腎臓の血流の回復を調べる。マウスを回復させ、再灌流の４８時間後に殺処分する。マウスを、１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩で、強制経口投与により１日１回処理する。ＣＤ－１マウスは、４つの群に分けられる：（１）偽傷害を有する若いマウス（ｎ＝４）（６～７週齢）；（２）Ｉ／Ｒ傷害を有する若いマウス（ｎ＝８）；（３）偽傷害を有する成体マウス（ｎ＝４）（２０～２４週齢）；（４）Ｉ／Ｒ傷害を有する成体マウス（ｎ＝１１）。追加の２７匹の成体マウス（２０～２４週齢）は２つの群に無作為化される：式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を投与された１３匹のマウスと、対照としてビヒクルを投与された他の１４匹のマウス。
QuantiChrom クレアチニンアッセイキット (DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA）を用いて、血清クレアチニンレベルを測定する。ＢＵＮ測定は、Infinity Urea（窒素）液体安定試薬（R12421; ThermoTrace, Victoria, AU）を用いて記録する。
腎組織の評価
腎臓を４％パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリンとエオシンで染色する（４ｍｍ厚）。尿細管傷害は、壊死、拡張、又は細胞膨張を伴う尿細管の割合に基づいて０～４のスケールでスコア化される：０、５％未満；１、５～２５％；２、２５～５０％；３、５０～７５％；４、７５％超。皮質及び腎髄質のすべての高倍率視野（×４００）は、病理学者により盲検法で評価される。
全ての値は、平均±標準誤差である。統計解析は、GraphPad Prism 4.00（San Diego, CA）を用いて、２組のデータの対応のないスチューデントｔ検定と、複数の群のボンフェロニ事後検定による分散分析を用いて行う。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
＜実施例４８＞
ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する化合物１及び１７の作用の測定
ＡＭＬ－１２細胞を、異なる濃度の化合物１又は化合物１７で２４時間処理した。次に、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＫＣｌ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＮＰ４０ １％）中で細胞を溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ／ウェスタンブロットにより分析した。ブロッキングと抗体インキュベーションを５％ミルク中で行った。存在する各タンパク質は、その特異抗体で検出した。チューブリン抗体を、Sigma Inc.から入手し、ＦｏｘＯ１及びホスホ－ＦｏｘＯ１（Ｓｅｒ２５６）抗体はCell Signalingから得た。抗体検出反応は、Ｘ線フィルムを用いた増強化学発光（Advansta, CA, USA）により現像させた。
Ｓｅｒ２５６におけるＦｏｘＯ１リン酸化は、その核外輸送とその転写因子活性の阻害を生じる。化合物１と化合物１７の用量の増加によりＳｅｒ２５６でのＦｏｘＯ１リン酸化の減少が観察され（図６）、これは核移行型ＦｏｘＯ１の増加を示し、従ってＦｏｘＯ１転写活性の増加を示す。
本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特に別の指定がなければ、本開示が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上特に別の指定がなければ、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料は、本開示の試験の実施において使用することができるが、適切な方法と材料は以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照のため明示的に本明細書に組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、特許請求された本開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。更に、材料、方法、及び実施例は例示的なものに過ぎず、決して本発明を限定することを意図するものではない。
＜実施例４９＞
例示化合物の合成
Figure 0007189915000073
Hirose M, et al., “Design and synthesis of novel DFG-out RAF/vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibitors: 3. Evaluation of 5-amino-linked thiazolo[5,4-d]pyrimidine and thiazolo[5,4-b]pyridine derivatives.” Bioorg. Med. Chem. 2012, 15;20(18):5600-15 を参照されたい。
Figure 0007189915000074
Clift MD, Silverman RB., “Synthesis and evaluation of novel aromatic substrates and competitive inhibitors of GABA aminotransferase,” Bioorg. Med. Chem. Lett,. 2008, 15;18(10):3122-5 を参照されたい。
Figure 0007189915000075
A. M. El-Reedy, A. O. Ayyad and A. S. Ali, “Azolopyrimidines and pyrimidoquinazolines from 4-chloropyrimidines,” J. Het. Chem. 1989, 26, 313-16 を参照されたい。
Figure 0007189915000076
Iwahashi M, et al., “Design and synthesis of new prostaglandin D2 receptor antagonists,” Bioorg. Med. Chem. 2011, 19(18):5361-71 を参照されたい。
Figure 0007189915000077
米国特許出願公開第２００８／００４，３０２号（Ａ１）；及び米国特許第８，７１６，４７０号（Ｂ２）を参照されたい。
等価物
当業者は、本明細書に記載された特定の実施態様や方法の多くの等価物を認識すできるか、又は日常的な実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲に包含されることが意図される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007189915000078
     で示される化合物、
    又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌであり；
    Ｌは、－（ＣＨ2）m ＮＨ（ＣＨ2）p－であり；
    Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ10アリールであり、ここで、前記アリールは、Ｒa及びＲbで置換され、任意に１つ以上のＲeで置換され；
    Ｒa及びＲbの一方は、水素であり、もう一方は、－（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、－ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、－（ＣＨ2）rテトラゾール、－（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、－（ＣＨ2）rテトラゾロン、－（ＣＨ2）rチアジアゾロール、－（ＣＨ2）rイソオキサゾール－３－オール、－（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、－（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は－（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
    Ｒcは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
    Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
    各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
    各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；
    Ｒfは、Ｈであるか又は存在せず；
    各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり；
    各ｍは、０、１、又は２であり、ｐは１又は２であり、ここでｍ＋ｐ＜３であり；
    ｒは、０又は１であり；そして
    点線は任意の二重結合である］。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、－ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンであり；
    Ｒcは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲx、又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
    Ｒdは、メチル、任意に置換された５員～１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
    Ｒxは、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
    各Ｒeは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、ハロゲン、－ＯＲy、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＮＨＲz、－ＯＨ、又は－ＣＮであり；そして
    各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、又はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである、化合物。
  3. Ｒcは、－ＣＮ又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、又は任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒaは、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒbは、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）である、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
  9. １つ以上の更なる治療薬を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害による疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用、ここで、前記α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害による疾患又は障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  11. ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用、ここで前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  12. ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用、ここで前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  13. 酸化的代謝を促進するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用、ここで酸化的代謝を促進するための医薬は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する医薬であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  14. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含んでなる、α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害による、治療され、予防され、又はそのリスクを低減される疾患又は障害の処置のための医薬、ここで前記α－アミノ－β－カルボキシムコン酸－ε－セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害による、治療され、予防され、又はそのリスクを低減される疾患又は障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  15. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含んでなる、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置のための医薬、ここで前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  16. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含んでなる、ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するための医薬、ここで前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
  17. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含んでなる、酸化的代謝を促進するための医薬、ここで酸化的代謝を促進するための医薬は遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する医薬であり、当該加齢関連障害は、癌、痴呆、心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症又は骨粗鬆症である。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
US11116784B2 (en) * 2016-02-26 2021-09-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Niacinamide (NAM) in ischemic tissue injury
CN109952292A (zh) * 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
US20190358184A1 (en) * 2016-12-13 2019-11-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Methods of treating amyloid-beta peptide diseases
US20190367457A1 (en) 2016-12-30 2019-12-05 Mitobridge, Inc. Oxopyridine derivatives useful as aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase (acmsd) inhibitors
EP3681873A4 (en) * 2017-09-15 2021-05-26 The Regents of the University of California N-SMASE2 INHIBITION COMPOSITIONS AND METHODS
CN108997252B (zh) * 2018-07-27 2020-04-28 常州大学 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法
JP2022507805A (ja) * 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
CN109942599A (zh) * 2019-05-08 2019-06-28 河南湾流生物科技有限公司 一种具有促进化妆品中sod活性的噻二唑类分子及其制备方法和应用
CN114409603B (zh) * 2022-01-20 2023-11-07 中国药科大学 一种嘧啶酮硫醚类化合物及其应用
TW202402288A (zh) * 2022-05-26 2024-01-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 用於治療急性炎症之嘧啶酮化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132999A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤

Family Cites Families (399)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1132581A (en) * 1915-03-23 Automobil Construktions Ges M B H Deutsche Method of operating combustion-engines.
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
ES505959A0 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
FI844289L (fi) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
US4713313A (en) 1984-05-02 1987-12-15 Polaroid Corporation Photographic system and novel compounds
US4780126A (en) 1984-08-30 1988-10-25 Bayer Aktiengesellschaft 3-substituted 1-(2-halogenoalkoxy-benzenesulphonyl)-3-heteroaryl-(thio)ureas
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
FR2593178B1 (fr) 1986-01-20 1988-04-29 Esteve Labor Dr Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4751237A (en) 1986-01-27 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
DE3642824A1 (de) 1986-12-16 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte 1-benzylsulfonyl-3-heteroaryl-(thio)harnstoffe
US4816477A (en) 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4806564A (en) 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
IL86941A (en) 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
DE3723327A1 (de) 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
JPH01132581A (ja) * 1987-11-18 1989-05-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリミジン化合物
NZ227042A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
JPH01216997A (ja) 1988-02-24 1989-08-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物ならびにその製造法
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
JPH02169571A (ja) 1988-12-22 1990-06-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5256675A (en) 1989-08-07 1993-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5472967A (en) 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
GB9105771D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
IL101850A (en) 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5932569A (en) 1992-12-04 1999-08-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolobenzazepine derivatives
AU676702B2 (en) 1992-12-04 1997-03-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
WO1994013681A1 (en) 1992-12-04 1994-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
TW252112B (ja) 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0685466A1 (de) 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate
US5888420A (en) 1994-06-13 1999-03-30 Mitsui Chemicals, Inc. Liquid crystal device and process for preparing the same
JPH0862604A (ja) 1994-06-13 1996-03-08 Mitsui Petrochem Ind Ltd 液晶素子およびその製造方法
SK57097A3 (en) 1994-11-07 1998-10-07 Pfizer Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
JPH10513450A (ja) 1995-01-31 1998-12-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗肥満症タンパク質
CA2211656A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Margret B. Basinski Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
JPH08327993A (ja) 1995-05-30 1996-12-13 Mitsui Petrochem Ind Ltd 液晶素子
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
GB9522007D0 (en) 1995-10-27 1996-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
CN1209063A (zh) 1995-12-29 1999-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
EP0888278B1 (en) 1996-02-02 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
CA2245524A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Wei Han Antidiabetic agents
ES2241036T3 (es) 1996-02-02 2005-10-16 MERCK & CO., INC. Procedimiento de tratamiento de diabetes y estados patologicos asociados.
WO1997029079A1 (fr) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
JPH09274290A (ja) 1996-02-07 1997-10-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法
CN1161202A (zh) 1996-03-14 1997-10-08 袁安令 无伤疤复原型烧烫伤药品配方
ATE227293T1 (de) 1996-05-15 2002-11-15 Pfizer 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
CA2274594C (en) 1996-12-16 2006-10-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
EP0971588B1 (en) 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
KR100510794B1 (ko) 1997-02-04 2005-08-31 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 살진균 카르복스아미드
AU735137B2 (en) 1997-02-21 2001-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylsulphonamides and analogues and their use for the treatment and neurovegetative disorders
JP2001516361A (ja) 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
DE69812096T2 (de) 1997-04-23 2003-10-30 Banyu Pharma Co Ltd Neuropeptid y rezeptorantagonisten
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
JPH11279158A (ja) 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
US6605624B1 (en) * 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
ATE286032T1 (de) 1998-04-23 2005-01-15 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
RU2000129671A (ru) 1998-04-27 2004-02-20 Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr) Производные 3-(амино- или аминоалкил) пиридинона и их применение для лечения болезней, связанных с ВИЧ
ID26128A (id) 1998-04-29 2000-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Senyawa-senyawa aminotetralin tersubstitusi-n sebagai ligan-ligan untuk reseptor neupeptida y y5 yang bermanfaat dalam pengobatan obesitas dan gangguan-gangguan lain
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6147018A (en) 1998-09-29 2000-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hybrid protective composite
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
EP1121111B1 (en) 1998-10-15 2010-02-10 Imperial Innovations Limited Compounds for the treatment of weight loss
ATE314371T1 (de) 1998-11-10 2006-01-15 Merck & Co Inc Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU764820C (en) 1998-12-19 2004-11-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic spiro compounds
US6844368B1 (en) 1998-12-22 2005-01-18 Edward Roberts Compounds useful in pain management
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
EP1178789B1 (en) 1999-03-19 2008-07-16 Abbott GmbH & Co. KG Method of treating eating disorders
WO2000058300A1 (fr) 1999-03-25 2000-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives du chroman
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1183245T3 (da) 1999-04-22 2007-09-24 Lundbeck & Co As H Selektive NPY(Y5)-antagonister
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
DE60023141T2 (de) 1999-06-30 2006-06-14 Lundbeck As Valby H Selektive npy (y5) antagonisten
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
MXPA02000927A (es) 1999-07-28 2003-07-14 Johnson & Johnson Amina y derivados de amida como ligandos para el receptor del neuropeptido y y5 utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
ATE347553T1 (de) 1999-09-30 2006-12-15 Neurogen Corp Amino-substituierte pyrazolo 1,5-aö-1,5- pyrimidine und pyrazolo 1,5-aö-1,3,5-triazine
CZ20021067A3 (cs) 1999-09-30 2002-11-13 Neurogen Corporation Určité alkylendiaminové substituované pyrazolo[1,5-a]- 1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny
NZ517575A (en) 1999-09-30 2004-04-30 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
AU769430B2 (en) 1999-10-13 2004-01-29 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
SK8452002A3 (en) 1999-12-16 2002-11-06 Schering Corp Substituted 4-(phenyl or pyridyl)imidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
ES2282235T3 (es) 2000-01-31 2007-10-16 Genaera Corporation Inhibidores de la sintesis de la mucina.
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
WO2001057018A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Abbott Laboratories Azaazulene inhibitors of p38 map kinase and tnf-alpha
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
DK1263740T3 (da) 2000-02-16 2006-11-13 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-4-on-derivat som LDL-PLA2-inhibitor
WO2001062738A1 (fr) 2000-02-22 2001-08-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Composes a base d'imidazoline
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
AU6011301A (en) 2000-03-14 2001-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
CA2407149C (en) 2000-04-28 2010-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001085173A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
AU2001256733A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2001259056A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
AU2000252458A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Benzene derivatives
DK1294682T3 (da) 2000-06-09 2004-08-02 Aventis Pharma Gmbh Acylphenylurinstofderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
US6921767B2 (en) 2000-06-15 2005-07-26 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
DE60110066T2 (de) 2000-06-16 2006-02-02 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Piperidine zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US20030162762A1 (en) 2000-07-07 2003-08-28 Chang-Seok Lee Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
KR20030033002A (ko) 2000-07-24 2003-04-26 아다나 바이오싸이언스 리미티드 그렐린 길항제
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
WO2002014291A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
US6680340B2 (en) 2000-08-21 2004-01-20 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
JP2004506685A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 グリアテツク・インコーポレイテツド 食欲の制御と肥満の治療のためのヒスタミンｈ３受容体逆アゴニストの使用
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2422013A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2001292480A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
WO2002026707A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel compounds
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
PL361675A1 (en) 2000-10-13 2004-10-04 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
DE60135239D1 (de) 2000-10-16 2008-09-18 Vernalis Res Ltd Indolinderivate und deren verwendung als 5-ht2 rezeptor liganden
HUP0301382A2 (hu) 2000-10-20 2003-11-28 Pfizer Products Inc. Alfa-aril-etanol-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó béta-3 adrenergiás receptor agonista hatású gyógyászati készítmények
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
EP1335907B1 (en) 2000-11-20 2010-06-09 Biovitrum AB (publ) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
DK1337518T3 (da) 2000-11-20 2009-10-19 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinforbindelser som antagonister for serotonin-5-HT2-receptoren
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
EP1347982B1 (en) 2000-12-12 2005-11-16 Neurogen Corporation Spiro isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
NZ526174A (en) 2000-12-21 2004-12-24 Schering Corp Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
AU2002231097B2 (en) 2000-12-22 2004-12-09 Schering Corporation Piperidine MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
KR100539143B1 (ko) 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
CA2432985A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Vincent Mancuso Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly & Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
BR0207658A (pt) 2001-02-28 2005-10-25 Merck & Co Inc Métodos para o tratamento ou a prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivas à ativação do receptor de melanocortina-4, de obesidade, de diabetes melito, de disfunção sexual masculina ou feminina, e de disfunção erétil em um mamìfero que disto necessita, e, composição farmacêutica
CA2439119A1 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60215132T2 (de) 2001-02-28 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
ES2227451T3 (es) 2001-03-08 2005-04-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolopiridina.
CN100366614C (zh) 2001-03-22 2008-02-06 索尔瓦药物有限公司 具有cb1－拮抗活性的4,5－二氢－1h－吡唑衍生物
EP1373212A4 (en) 2001-03-29 2004-06-23 Molecular Design Int ADRENERGIC-BETA-3 RECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US7348334B2 (en) 2001-04-09 2008-03-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6962914B2 (en) 2001-04-27 2005-11-08 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6684968B2 (en) 2001-06-25 2004-02-03 Kennametal Inc. Roof bit body and insert assembly
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE455759T1 (de) 2001-06-27 2010-02-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidylpeptidasehemmer
US7034069B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corp. High molecular weight hydroxyphenylbenzotriazole uv-absorbers for thin film applications
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
WO2003007949A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
CA2461454A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
US20030181468A1 (en) 2002-03-21 2003-09-25 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US20030225273A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US7560552B2 (en) 2002-03-21 2009-07-14 Abbott Laboratories Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
CA2485148A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Cytokinetics, Inc. Pyrimidinone compounds, compositions and methods
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
BR0306208A (pt) 2002-08-30 2004-10-13 Japan Tobacco Inc Compostos de dibenzilamina e seu uso farmacêutico
WO2004060400A1 (ja) 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
JP4330353B2 (ja) * 2003-02-21 2009-09-16 株式会社静岡カフェイン工業所 ピリミジン誘導体
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
AU2004237412B2 (en) 2003-05-08 2010-03-11 Merck Serono Sa Pyridinyl acetonitriles
JP2005015421A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Nissan Chem Ind Ltd ｏ−置換ベンゾイル化合物及びこれを有効成分とする除草剤
KR20060054412A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 암 치료 및 억제용 표피 성장인자 수용체 키나제 억제제와세포독성제의 배합물 용도
JP2005060299A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピリジン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP2005104851A (ja) 2003-09-29 2005-04-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規２−メチレンチオ型カルバペネム誘導体
US20050076854A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-14 Passno Richard E. Pet enclosure
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20050197327A1 (en) 2003-11-03 2005-09-08 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
JP2005194250A (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd トリアゾール化合物、その製造法および用途
BRPI0520812A2 (pt) 2004-01-16 2009-10-06 Wyeth Corp método para preparar um composto de quinolina 4-substituìda, e, composto
JP2007520558A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キナーゼ阻害剤として有用なピリミジノン化合物
WO2005085205A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換ピラゾール化合物および除草剤
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006031806A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Atherogenics, Inc. 2-thiopyrimidinones as therapeutic agents
WO2006033001A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
WO2006032987A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Indoline compounds and their use in the treatment of arteriosclerosis
WO2006040646A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
DE102004055998A1 (de) 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
MX2007009944A (es) * 2005-02-16 2007-10-10 Md Bioalpha Co Ltd Composicion farmaceutica para el tratamiento o prevencion de enfermedades que implican obesidad, diabetes, sindrome metabolico, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades por disfuncion mitocondrial.
KR20080002826A (ko) 2005-04-14 2008-01-04 와이어쓰 게피티니브 내성 환자에서의 표피 성장 인자 수용체（ｅｇｆｒ） 키나제 억제제의 용도
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
DE102005027169A1 (de) 2005-06-13 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinolinderivate
DE102005027168A1 (de) 2005-06-13 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2007047431A2 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted aryl compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US20070208164A1 (en) 2006-02-27 2007-09-06 Wyeth Methods of synthesizing radiolabeled 3-cyano[14C]quinolines
JP2007317714A (ja) 2006-05-23 2007-12-06 Fujifilm Corp 金属用研磨液
US7615643B2 (en) 2006-06-02 2009-11-10 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole thiophene compounds
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
TW200817375A (en) 2006-07-21 2008-04-16 Irm Llc Compounds and compositions as ITPKB inhibitors
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
SG176477A1 (en) 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US20080045534A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Valeant Pharmaceuticals North America Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
HUE035868T2 (en) 2006-11-15 2018-05-28 Ym Biosciences Australia Pty Inhibitors of kinase activity
DE102006054205A1 (de) 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
TW200838526A (en) 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
MX2009006688A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
WO2008112156A1 (en) 2007-03-08 2008-09-18 Altiris Therapeutics Chemokine receptor modulators
US20090118503A1 (en) 2007-06-20 2009-05-07 Kevin Sprott Faah inhibitors
CN101801942B (zh) 2007-07-17 2013-03-27 美国艾森生物科学公司 杂环化合物和作为抗癌剂的用途
WO2009013545A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2693495A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
US8268849B2 (en) 2007-09-25 2012-09-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Multifunctional Antioxidants and methods of use thereof
JP5497650B2 (ja) 2007-10-19 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１０アンタゴニスト
CN102099351A (zh) 2007-11-16 2011-06-15 先灵公司 3-杂环取代的吲哚衍生物及其使用方法
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
JP2009148758A (ja) 2007-12-24 2009-07-09 Em-Power Co Ltd 噴霧熱分解方法を用いた炭素ナノチューブ用触媒製造装置及び触媒製造方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
EP2303859A4 (en) 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010047956A1 (en) 2008-10-08 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrrolone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
MX2011004125A (es) 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
WO2010085246A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Praecis Pharmaceuticals Inc 2,4-diamino-1,3,5-triazine and 4, 6-diamino-pyrimidine derivatives and their use as aggrecanase inhibitors
US8906944B2 (en) 2009-09-03 2014-12-09 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
MX2012002596A (es) 2009-09-03 2012-07-03 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
EP2477625A4 (en) 2009-09-14 2012-10-24 Phusis Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS COMPRISING PLECKSTRINE HOMOLOGY DOMAIN INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
FR2953145B1 (fr) 2009-11-30 2013-07-19 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
WO2011082098A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 The Rockefeller University Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer
KR101906791B1 (ko) 2010-01-27 2018-10-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｒｔｈ２ 길항제로서의 피라졸 화합물
SG185515A1 (en) 2010-05-13 2012-12-28 Amgen Inc Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
JP2013526546A (ja) 2010-05-13 2013-06-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｄｅ１０阻害剤としてのヘテロアリ−ルオキシヘテロシクリル化合物
WO2011143129A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen- heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2588467A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
MX2012014996A (es) 2010-07-01 2013-03-21 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la actividad pi3k.
CA2803624A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Jason A. Duquette Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
JP2013230986A (ja) 2010-08-25 2013-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
CN102617480A (zh) 2011-01-30 2012-08-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
EP2681197A1 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Novartis AG Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
SG10201503044UA (en) 2011-03-15 2015-06-29 Astellas Pharma Inc Guanidine compound
WO2012126181A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Ying Luo Use of kinase inhibitors in preventing and treating inflammatory disorder
WO2012158844A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
DE102011088009A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Henkel Ag & Co. Kgaa Theophyllinderivate zur Repigmentierung von keratinhaltigen Fasern
US10799504B2 (en) 2012-01-13 2020-10-13 ACEA Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
WO2013155262A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Cytokinetics, Inc Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
CA2875964C (en) * 2012-06-07 2018-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
EP2882726A4 (en) 2012-08-09 2016-04-06 Neuropore Therapies Inc ARYL AND HETEROARYL-SUBSTITUTED BENZENE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PI-3 KINASE SIGNALING PATHWAYS
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
KR101667799B1 (ko) 2012-09-07 2016-10-20 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
FR2996129B1 (fr) 2012-09-28 2014-12-19 Oreal Procede de coloration capillaire mettant en oeuvre au moins un derive d'heterocycle azote, un sel de manganese ou de zinc, du peroxyde d'hydrogene et du (bi)carbonate
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014079805A1 (en) 2012-11-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds for treating hairloss
JPWO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2017-02-02 国立大学法人 東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８−置換イミダゾピリミジノン誘導体
CN104059082B (zh) 2013-03-21 2016-08-03 苏州迈泰生物技术有限公司 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用
WO2014175465A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
US20140350256A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 University Of Southern Denmark Iron and manganese complexes comprising hexadentate monocarboxylato-containing ligands and their use for the catalysis of oxidation reactions
WO2015017546A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
CA2927924A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
KR20160063366A (ko) 2013-10-21 2016-06-03 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 저해제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
WO2015069287A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
CN105017085B (zh) * 2014-04-28 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132999A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS登録番号：1082595-47-8、他２化合物，REGISTRY（STN）[online]，2008年12月10日
CAS登録番号：1112336-45-4、他３化合物，REGISTRY（STN）[online]，2009年02月26日
CAS登録番号：1552449-54-3、他６化合物，REGISTRY（STN）[online]，2014年02月23日
CAS登録番号：1558199-96-4、他１５８化合物，REGISTRY（STN）[online]，2014年02月28日
Choi, Jung Do 他，Inhibition of acetolactate synthase by pyrimidyl-oxy-benzoate and pyrimidyl-thio-benzenes，Korean Biochemical Journal，1993年，Vol.26(7)，p.638-643
Mai, Antonello 他，Novel uracil-based 2-aminoanilide and 2-aminoanilide-like derivatives: Histone deacetylase inhibitio，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008年，Vol.18(8)，p.2530-2535
Shoar, Rahim 他，Synthesis of thio analogues of quinolone antibacterials，Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements，2005年，Vol.180(11)，p.2563-2567

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