ES2227451T3 - Derivados de pirazolopiridina. - Google Patents
Derivados de pirazolopiridina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por halo, -NR7R8, Ay, -NR7Ay, Het, -NHR10Het, -NHHet y -NHR10Ay; cada R7 y R8 son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R10 cicloalquilo, -R10OR9, -NR9R11, -R10NR9R11, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)R10Ay, -C(O)R10Het, -CO2R9, -R10CO2R9, -C(O)NR9R11, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)Ay, -R10C(O)Het, -C(S) NR9R11, -R10C(S)NR9R11, -R10NHC(NH)NR9R11, -R10NHC(O)R10Het, -R10NHC(O)R10CO2R9, -R10NHC(NCO2R9) NHCO2R9, -R10NHC(O)NHSO2R9, -R10NHC(O)NHSO2Ay, -R10NHC(O)NHSO2Het, -R10C(NH)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2NR9R11, -R10SO2NR9R11, -R10NHSO2R9, -SO2R10, -R10SO2R10, -R10NHCOR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NHP(O)(OR9)2, -R10OP(O)(OR9)2 y -R10OP(O)(OR10Ay)2; cada R9 y R11 son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R10 cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)W donde w es 1-10, y -R10NR10R10; cada R10 es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; Ay es arilo; Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R2 se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR7R8, -OR7, -OAy, -S(O)nR9, -S(O)nAy, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OHet y -OR10Het; n es 0, 1 ó 2; Y es N o CH; R3 y R4 son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR7, -OAy, -R10OR7, -R10OAy, -NR7R8, -NR7Ay, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -C(O)R7, -C(O)Ay, -CO2R7, -CO2Ay, -SO2NHR9, Het, -NHHet y -NHR10Het; q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y cada R5 es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R10 cicloalquilo, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR7, -OAy, -OHet, -R10OR9, -NR7R8, -NR7Ay, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -CO2R9, -R10CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)Ay, -C(O)NR7Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR9R11, -C(S)NR9R11, -R10C(S) NR9R11, -R10NHC(NH)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -R10C(NH)NR9R11, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -R10 SO2NHCOR9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2R9, -S(O)nR9, ciano, nitro y azido; o dos grupos adyacentes R5 junto con los átomos a los que se unen forman un cicloalquilo C5-6 o arilo; en el que cuando q es 1 y R5 está en la posición para, R5 no es halo; y en el que cuando Y es CH, R3 no es -NR7Ay; y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente aceptables del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de pirazolopiridina.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia. Más
concretamente, la presente invención se refiere a compuestos para
la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas por
herpes.
De los virus ADN, aquellos del grupo del herpes
son el origen de las enfermedades víricas más comunes en el hombre.
El grupo incluye los virus del herpes simple de tipo 1 y 2 (VHS),
virus de la varicela zoster (VVZ), el citomegalovirus (CMV), el
virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes
humano tipo 6 (VHH-6), el virus del herpes humano
tipo 7 (VHH-7) y el virus del herpes humano tipo 8
(VHH-8). VHS-1 y
VHS-2 son algunos de los agentes infecciosos más
comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de
persistir en las células nerviosas del huésped; una vez infectados,
los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas
recurrentes de la infección, que pueden afectar física y
psicológicamente.
Los virus del herpes simples
(VHS-1 y -2) son lo agentes causantes del
herpes labial y el herpes genital. La infección por VHS se
caracteriza frecuentemente por lesiones extensivas y debilitantes
de la piel, la boca y/o los genitales. Las infecciones primarias
puede ser subclínicas aunque tienden a ser más graves que las
infecciones en individuos expuestos previamente al virus. La
infección ocular por VHS puede producir queratitis o cataratas,
comprometiendo por tanto la vista del huésped. La infección en el
recién nacido, en pacientes inmunodeprimidos o la penetración de la
infección en el sistema nervioso central puede resultar fatal. Sólo
en los Estados Unidos, están infectadas 40 millones de personas por
VHS-2, un número que se espera que aumente hasta los
60 millones en el 2007. Sobre el 80% de los individuos infectados
con VHS-2 son inconscientes de que portan y
extienden el virus, y de aquellos diagnosticados, menos del 20%
recibieron tratamiento oral. El resultado neto es que menos del 5%
de la población infectada está tratada. Así mismo, de los 530
millones de personas por todo el mundo que portan el
VHS-1, el 81% de la población con síntomas
permanece sin tratar. No existe cura para la infección por VHS, y
una vez infectados, los individuos portan el virus de por vida en
un estado latente. La reactivación del virus desde la latencia
sucede de forma periódica y se puede desencadenar por estrés,
factores medioambientales, y/o la supresión del sistema inmune del
huésped. Actualmente, el uso de análogos de nucleósidos tales como
valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es la norma del
cuidado para el tratamiento de los brotes del virus del herpes
genital.
El virus de la varicela zoster (VVZ) (conocido
también como virus del herpes zoster) es un virus del herpes que
causa varicela y herpes. La varicela es la principal enfermedad
producida en un huésped sin inmunidad, y en los niños pequeños es
habitualmente una enfermedad leve caracterizada por un exantema
vesicular y fiebre. El herpes o zoster es la forma recurrente de la
enfermedad que aparece en adultos que se infectaron previamente con
VVZ. Las manifestaciones clínicas del herpes se caracterizan por
neuralgia y un exantema vesicular que es unilateral y dermatomal en
distribución. La extensión de la inflamación puede llevar a
parálisis o convulsiones. Si las meninges se llegan a afectar, puede
producirse el coma. El VVZ es una preocupación seria en los
pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para propósitos de
transplante o para el tratamiento de neoplasias malignas y es una
complicación grave de los pacientes con SIDA, debido a su
deteriorado sistema inmune.
En común con otros virus del herpes, la infección
con CMV conduce a una asociación de por vida entre virus y huésped.
La infección congénita tras la infección de la madre durante el
embarazo puede causar efectos clínicos tales como muerte o
enfermedades graves (microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia,
retraso mental), retinitis que produzca ceguera o, en formas menos
graves, retraso del desarrollo y susceptibilidad a infecciones de
pecho y oído. La infección por CMV en pacientes que están
inmunodeprimidos, por ejemplo como resultado del cáncer, el
tratamiento con fármacos inmunosupresores después del transplante o
la infección por virus de la inmunodeficiencia humana, puede
producir retinitis, neumonitis, trastornos digestivos y enfermedades
neurológicas. La infección por CMV también está asociada con
enfermedades cardiovasculares y afecciones que incluyen la
restenosis y la aterosclerosis.
La principal enfermedad causada por el VEB es la
mononucleosis aguda o crónica (fiebre glandular). Los ejemplos de
enfermedades asociadas al VEB u otros VEB incluyen la enfermedad
linfoproliferativa que sucede frecuentemente en personas con
inmunodeficiencia celular adquirida o congénita, la enfermedad
linfoproliferativa ligada al cromosoma X que aparece concretamente
en adolescentes, los tumores de linfocitos B asociados al VEB, la
enfermedad de Hodgkin, el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de
Burkitt, el linfoma no Hodgkin, timomas y la leucoplasia vellosa
oral. Se ha descubierto también las infecciones por VEB en
asociación con una variedad de tumores derivados de células
epiteliales del tracto respiratorio superior e inferior, incluido el
pulmón. La infección por VEB también se ha asociado con otras
enfermedades y afecciones, incluidas el síndrome de la fatiga
crónica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado que la VHH-6 es
un agente causante de la muerte súbita en los niños y del rechazo al
riñón y neumonía intersticial en los pacientes con transplante de
riñón y médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado con
otras enfermedades tales como la esclerosis múltiple. También
existen evidencias de la disminución de los recuentos de
hemocitoblastos en los pacientes con transplante de médula ósea. El
VHH-7 es de etiología de enfermedad
indeterminada.
El virus de la hepatitis B (VHB) es un patógeno
vírico de trascendente importancia a nivel mundial. El virus se
asocia etiológicamente con el carcinoma hepatocelular primario y se
piensa que produce el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los
efectos clínicos de la infección con VHB oscilan desde la cefalea,
fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales.
La replicación del virus se controla normalmente por la respuesta
inmune, con un desarrollo de la recuperación que dura semanas o
meses en los humanos, pero la infección puede ser más grave,
produciendo una enfermedad crónica y persistente del hígado,
perfilada anteriormente.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención
se proporciona el compuesto de fórmula (I):
en el
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet
y -NHR^{10}Ay;
- cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}), -NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}RH, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y-R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
- cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
- cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
- Ay es arilo;
- Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se
seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido
por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9},
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano,
nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los
átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5} no es
halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3}
no es
-NR^{7}Ay;
y las sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I). En una realización, la composición farmacéutica comprende
además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. En
una realización, la composición farmacéutica comprende además un
agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de
infecciones víricas por herpes en un animal. El procedimiento
comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, un
solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo
farmacéuticamente aceptable. La infección vírica por herpes puede
ser de cualquier virus del herpes simple 1, virus del herpes simple
2, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la varicela
zoster, virus del herpes humano 6, virus del herpes humano 7 y virus
del herpes humano 8.
En un cuarto aspecto, se proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o
enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en un
animal. El procedimiento comprende la administración al animal de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del
mismo.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N,
R_{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het; y R^{3} y R^{4} son H. El
procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(IX):
con una amina de fórmula
(X):
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (I) en los que Y es N, R^{2} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde
R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H. El
procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(XVI):
con una amina de fórmula
(X):
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het. El procedimiento
comprende las etapas de:
a) reacción de un compuesto de fórmula (XX):
con una amina de fórmula
(X):
para preparar un compuesto
intermedio;
y
b) oxidación del compuesto intermedio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (I). El procedimiento comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (XXII):
con un compuesto de fórmula
XXIV:
en el que X^{1} es cloro, bromo o
yodo; y M^{2} se selecciona del grupo constituido por
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de
Zn, ZnRa, y haluro de Mg, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y
haluro es
halo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
(VI):
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5} no es
halo.
El procedimiento comprende la reconfiguración del
compuesto de fórmula (V):
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
(XXII-B)
en el que R^{13} se selecciona
del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay y en el que
cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es
halo. El procedimiento comprende la reacción de un compuesto de
fórmula
(XXII-A):
con un compuesto de fórmula
H-R^{13}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del
mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente
invención proporciona compuesto tritiado de fórmula (I) o una sal,
un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo
farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención
proporciona a compuesto biotinilado de fórmula (I) o una sal, un
solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la profilaxis
o el tratamiento de infecciones víricas por herpes.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para la profilaxis o el
tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones
víricas por herpes en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
de infecciones víricas por herpes en animales, preferiblemente
humanos.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis
de enfermedades o afecciones asociadas a infecciones víricas por
herpes en animales, preferiblemente humanos.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de
infecciones víricas por herpes en un animal.
Como se usa en la presente memoria, "un
compuesto de la invención" se refiere a un compuesto de fórmula
(I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional
del mismo farmacéuticamente aceptable. De manera similar, respecto a
los intermedios aislables tales como los compuestos de fórmula
(VI), (IX), (XVI), (XX), (XXII) y (XXII-B), la
expresión "un compuesto de fórmula (número)" se refiere a un
compuesto que tiene esa fórmula y las sales, los solvatos y los
derivados fisiológicamente funcionales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente memoria, los términos
"alquilo" y "alquileno" se refiere a cadenas lineales o
ramificadas de hidrocarburo que contienen de 1 a 8 átomos de
carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en la presente
memoria incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo y
terc-butilo. Los ejemplos de "alquileno"
como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a,
metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno.
"Alquilo" también incluye alquilo sustituido (alquileno). Los
grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente una o más
veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por
mercapto, nitro, ciano y halo. Un grupo alquilo particularmente
preferido es el trihalometilo, tal como el trifluorometilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no
aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y sin enlaces dobles
carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a modo
de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye
cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo
y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquenilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de
hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos
uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Los
ejemplos de "alquenilo" como se usa en la presente memoria
incluyen, pero no se limitan a etenilo y propenilo.
"Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos
alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono
disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cicloalquenilo" se refiere a se refiere a un anillo
carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a
menos que se indique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces
carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a
modo de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El
cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono
disponible con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo
constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquinilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de
hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos
uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en la presente memoria
incluyen, pero no se limitan a etinilo y propinilo.
"Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos
alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono
disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por mercapto, nitro, ciano y halo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos
condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen al
menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo
particulares incluyen pero no se limitan a fenilo y naftilo.
"Arilo" también incluye arilo sustituido. Los grupos arilo
pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halo, alquilo (incluido el perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi,
alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida,
sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos arilo
preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan
a fenilo y fenilo sustituido.
El término "heterocíclico" (o
"heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos
saturados o insaturados y grupos bicíclicos no aromáticos
condensados, que tienen el número específico de miembros (átomos de
carbono y heteroátomos totales) y que contienen 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos particulares incluyen, pero no se limitan a
tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano,
tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
1,3-dioxalano, piperidina, piperazina,
tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina,
tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y
similares. "Heterocíclico" también se refiere a un
heterocíclico sustituido. El grupo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido en un carbono o heteroátomo disponible, con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halo, alquilo (incluido el perhaloalquilo), alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto,
hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi,
carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los
grupos heterocíclicos preferidos de acuerdo con la invención
incluyen, pero no se limitan a pirrolidina, piperidina, morfolina,
tiomorfolina y piperazina y las variantes sustituidas de los
mismos.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos
monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos condensados aromáticos
que tienen el número específico de miembros (átomos de carbono y
heteroátomos totales) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo
particulares incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol,
oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina,
pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno,
indol e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo
sustituido. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente
sustituido en un carbono o heteroátomo disponible, con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo
(incluido el perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi,
alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida,
sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos
heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero no
se limitan a piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y
pirimidina y las variantes sustituidas de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, el término
"opcionalmente" se refiere a que el/los evento(s)
posteriormente descrito(s) pueden suceder o no, e incluye que
el/los evento(s) tenga(n) lugar y que los eventos no
ocurran. La presente invención proporciona compuestos de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet
y -NHR^{10}Ay;
- cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}), -NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}RH, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
- cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
- cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
- Ay es arilo;
- Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se
seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido
por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los
átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo
C_{5-6}o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5}no es
halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3}
no es -NR^{7}Ay;
y
las sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
aquellos compuestos definidos en los que al menos uno de R^{1} y
R^{2} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Los
grupos Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet, -NHR^{10}Ay,
-OAy, -S(O)_{n}Ay, R^{10}NR^{7}Ay. -OHet
y-OR^{10}Het son grupos que contienen restos
arilo, heterocíclico o heteroarilo. En otra realización, los
compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos
compuestos definidos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2}
contienen un resto heterocíclico o heteroarilo tal como Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
incluyen aquellos compuestos definidos en los que ni R^{1} ni
R^{2} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En
tales realizaciones, R^{1} es preferiblemente
-NR^{7}R^{8}, y R^{2} se selecciona preferiblemente
del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7},
-S(O)_{n}R^{9}, y
-R^{10}NR^{7}R^{8}. Más concretamente, los
compuestos preferidos incluyen aquellos definidos en los que ni
R^{1}ni R^{2} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo
pero pueden contener un resto arilo.
En otra realización, los compuestos de fórmula
(I) incluyen aquellos compuestos definidos donde al menos uno de
R^{3} y R^{4} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo.
Una realización adicional incluye aquellos compuestos de fórmula
(I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto
heterocíclico o heteroarilo.
Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye
aquellos compuestos definidos donde al menos un grupo R^{5}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo
(preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos
adyacentes R^{5} no forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se
unen. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos
compuestos definidos donde q es 3, 4 ó 5, al menos un grupo R^{5}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo
(preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos
adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6}
o arilo junto con los átomos a los que se unen. Otra clase de
compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos
donde ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o
heteroarilo (o en una realización ningún grupo R^{5} contiene un
resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5}
no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto
con los átomos a los que se unen. Otra clase de compuestos de
fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos donde q es 2, 3, 4
ó 5, ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o
heteroarilo (o en una realización ningún grupo R^{5} contiene un
resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5}
forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con
los átomos a los que se unen.
En una clase preferida de compuestos de fórmula
(I), Y es CH. En otra clase preferida de compuestos de fórmula (I),
Y es N.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo
constituido por -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHR^{10}Het, -NHHet, y -NHR^{10}Ay, o cualquier
conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona
del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, Het, -NHR^{10}Het y -NHHet, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{1} es -NR^{7}R^{8} o Het.
-NR^{7}R^{8}, Het, -NHR^{10}Het y -NHHet, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{1} es -NR^{7}R^{8} o Het.
En una realización preferida, R^{1} se
selecciona del grupo constituido por -NH_{2},
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo,
-N(alquilo)(alquilo), Het y -NHAy, o cualquier
conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona
del grupo constituido por -NH-alquilo,
-NH-cicloalquilo y pirrolidona o cualquier conjunto
de los mismos.
Los ejemplos específicos de algunos grupos
R^{1} preferidos se seleccionan del grupo constituido por
-NH_{2}, -NH-metilo,
-N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo,
-NH-butilo, -NH-fenilo y
pirrolidina, o cualquier conjunto de los mismos.
R^{2} se selecciona preferiblemente del grupo
constituido por -NR^{7}R^{8}, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet, -OHet y -OR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet, -OHet y -OR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
En una realización preferida, R^{2} se
selecciona del grupo constituido por -NH_{2},
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N
(alquilo)(alquilo) y Het, o cualquier conjunto de los mismos. Más
preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por
-NH-alquilo y
-NH-cicloalquilo, o cualquier conjunto de
los mismos.
Los ejemplos específicos de algunos grupos
R^{2}preferidos se seleccionan del grupo constituido por
-NH_{2}, -NH-metilo,
-NH-etilo, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo,
-NH-butilo y pirrolidina, o cualquier conjunto de
los mismos.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno
el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del
grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{9}R^{11}, -C(O)R^{9}, y
R^{10}CO_{2}R^{9}, o cualquier conjunto de los mismos. Más
preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno el mismo o distinto
y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H, alquilo, cicloalquilo y R^{10}-cicloalquilo, o
cualquier conjunto de los mismos. En una realización, R^{7} y
R^{8} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma
independiente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo,
o cualquier conjunto de los mismos.
Preferiblemente R^{9} y R^{11} son cada uno
el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del
grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y
-R^{10}-cicloalquilo, o cualquier
conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{9} y R^{11} son
cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma
independiente del grupo constituido por H y alquilo.
Preferiblemente R^{10} es alquilo o
cicloalquilo; más preferiblemente alquilo.
R^{3} es preferiblemente seleccionado del grupo
constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7},
-NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o
cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{3} es
H, halo, alquilo, -OR7 y -NR^{7}R^{8}, o cualquier
conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente R^{3} es H o
alquilo. En una realización, R^{3} es H.
R^{4} es preferiblemente H, halo, alquilo,
-OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o cualquier
conjunto de los mismos. Más preferiblemente R^{4} es H, halo,
alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier
conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente, R^{4} es H o
alquilo. En una realización, R^{4} es H.
Más concretamente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada uno preferiblemente del grupo constituido por H,
F, CI, Br, metilo, etilo, propilo, O-metilo,
O-etilo, O-isopropilo,
-CH_{2}-O-metilo, -NH_{2},
-NH(alquilo), -N(alquilo)(alquilo),
-CH_{2}-NH_{2},
CH_{2}-NH(alquilo),
-CH_{2}-N(alquilo)(alquilo), -CO_{2}H,
-CO_{2}-metilo y fenilo, o cualquier conjunto de
los mismos. Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} se seleccionan
cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, F,
CI, Br, metilo, etilo, propilo, O-metilo,
O-etilo, O-isopropilo, -NH_{2},
-NH(alquilo) y -N(alquilo)(alquilo), o
cualquier conjunto de los mismos.
Preferiblemente q es 0, 1 ó 2. En una
realización, q es 0. En una realización preferida, q es 1. En una
realización, q es 2 y los dos grupos R^{5} están unidos a dos
átomos de carbono adyacentes, y opcionalmente, forman un
cicloalquilo o arilo junto con los átomos a los que se unen. La
expresión "dos grupos adyacentes R^{5}" se refiere a dos
grupos R^{5}, cada uno unido a átomos de carbono adyacentes sobre
el anillo de fenilo. En la realización en la que dos grupos
adyacentes R^{5} forman un grupo cicloalquilo o arilo junto con
los átomos a los que se unen, q es preferiblemente 2, 3, 4 ó 5; más
preferiblemente 2.
R^{5} puede estar en la posición orto, meta o
para.
En las realizaciones en las que dos grupos
adyacentes R^{5} forman un grupo cicloalquilo o arilo junto con
los átomos a los que se unen, cada grupo R^{5} puede ser el mismo
o diferente y se selecciona preferiblemente del grupo constituido
por alquilo y alquenilo. En una realización, dos grupos adyacentes
R^{5} son alquilo y, junto con los átomos a los que están unidos,
forman un grupo cicloalquilo tal como:
A partir de este ejemplo, aquellos expertos en la
técnica pueden averiguar fácilmente realizaciones adicionales,
incluidas aquellas donde dos grupos adyacentes R^{5} forman un
grupo arilo junto con los átomos a los se unen. Preferiblemente,
los compuestos de fórmula (I) se definen en los que dos grupos
adyacentes R^{5} no forman un grupo cicloalquilo
C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los se
unen.
Preferiblemente, cada grupo R^{5} es el mismo o
diferente y se selecciona de forma independiente del grupo
constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7},
-CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8}Ay, -NHR^{10}Ay, Het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o
cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, cada grupo
R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, Ay, Het
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y
azido, o cualquier conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente,
cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por halo, -OR7, NR7R8, alquilo,
y ciano, o cualquier conjunto de los mismos. En concreto, las
realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) se definen
donde R^{5} se selecciona del grupo constituido por halo (por
ejemplo, fluoro, cloro o bromo), alquilo (por ejemplo, metilo),
O-alquilo (por ejemplo, O-metilo,
O-isobutilo, y
O-alilo, ciano,
-NH-CH_{3}, -N(CH_{3})_{2},
nitro y azido o cualquier conjunto de los mismos.
Se comprenderá que la presente invención incluye
todas las combinaciones y conjuntos de los grupos particulares y
preferidos grupos definidos anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos preferidos de fórmula (I)
incluyen, pero no se limitan a:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-[3-(2-Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
(4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato
de etilo,
2-(4-Butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[1,1'-Bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-{4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
2-{4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
2-[1,1'-Bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(1,1'-Bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida,
4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida,
ácido
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico,
N-{4-(2-{3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina,
2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina.
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-{7-(Ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]glicinato
de metilo,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]|imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida,
N-[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-di-amina,
S-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida,
3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida,
N-{[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida,
Ácido
4-[(4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato
de dietilo,
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de dibencilo,
sal
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de diamonio,
2-(3-Azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(2-{(3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)metanosulfonamida,
N^{1}-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-1,2-etanodiamina,
N-Ciclopentil-4-[2-(3-fluorofenil)-7(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol;
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida;
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol;
sal
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxi-fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de diamonio;
N-(2-{[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxi-fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)
metanosulfonamida;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que
los compuestos de la presente invención también se pueden usar en
forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o
bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables así como
sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales
ácidas adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico,
succónico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico,
cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico,
metanosulfónico,
naftalen-2-sulfónico,
bencensulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, a pesar de
no ser farmacéuticamente aceptable en sí, puede ser útil en la
preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los
compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen
sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína.
El término "solvato" como se usa en la
presente memoria se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un
disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua,
metanol, etanol o ácido acético.
El término "derivado fisiológicamente
funcional" como se usa en la presente memoria se refiere a
cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un
compuesto de fórmula (I), que tras la administración a un animal,
concretamente un mamífero, tal como un humano, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente
invención o un metabolito activo del mismo. Véase, por ejemplo,
Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1:
Principles And Practice.
Los procedimientos para preparar las sales, los
solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son
convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's
Medicinal Chemistry Y Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles
And Practice.
Como será evidente para aquellos expertos en la
técnica, en los procedimientos descritos a continuación para la
preparación de los compuestos de fórmula (I), determinados
intermedios pueden estar en forma de sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del
compuesto. Estos términos, en la forma con la que se aplican a
cualquier intermedio empleado en el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula (I), tienen los mismos significados que lo
citando anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I). Los
procedimientos para preparar las sales, los solvatos y los derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de tales
intermedios se conocen en la técnica y son análogos al
procedimiento para preparar las sales, los solvatos y los derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I).
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden
existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomería
cis-trans). Los estereoisómeros individuales
(enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de estos están
incluidas dentro del alcance de la presente invención. La presente
invención también abarca los isómeros individuales de los
compuestos representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con
isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están
invertidos. De igual modo, se desprende que los compuestos de
fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las
mostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del
alcance de la presente invención.
La presente invención proporciona además
compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia médica, por ejemplo
en el tratamiento o la profilaxis, incluyendo la supresión de la
recurrencia de los síntomas, de una enfermedad vírica en un animal,
por ejemplo un mamífero tal como un humano. Los compuestos de
fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades víricas tales como infecciones víricas
por herpes. Las infecciones víricas por herpes incluyen, por
ejemplo, el virus del herpes simple 1 (VHS-1), el
virus del herpes simple 2 (VHS-2), el
citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein Barr (VEB), el virus de
la varicela zoster (VVZ), el virus del herpes humano 6
(VHH-6), el virus del herpes humano 7
(VHH-7) y el virus del herpes humano 8
(VHH-8). Por tanto, los compuestos de la invención
son útiles también en el tratamiento o la profilaxis de los
síntomas o los efectos de las infecciones por el virus del
herpes.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas
con infecciones por el virus del herpes, en concreto afecciones o
enfermedades asociadas con infecciones latentes del virus del
herpes en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un humano.
Por afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por
herpes se entiende una afección o enfermedad, excluida la infección
vírica en sí, que resulta de la presencia de la infección vírica,
tal como el síndrome de fatiga crónica, que está asociado a la
infección por VEB; y la esclerosis múltiple, que se ha asociado con
infecciones víricas por herpes tales como por VEB y
VHH-6. Los ejemplos adicionales de tales afecciones
o enfermedades se describen en la anterior sección de
antecedentes.
Además de estas afecciones y enfermedades, los
compuestos de la presente invención se pueden usar para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones
cardiovasculares asociadas a las infecciones por virus del herpes,
en particular la aterosclerosis, la coronariopatía y la restenosis
y específicamente la restenosis tras angioplastia (siglas en
inglés, RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos
sanguíneos que puede ocurrir tras el daño a la pared vascular, por
ejemplo, el daño provocado por la angioplastia con balón u otras
técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por la
excesiva proliferación de células de músculo liso en las paredes de
los vasos sanguíneos tratados. Se piensa que en muchos pacientes que
padecen RFA, la infección vírica del paciente, en concreto por CMV
y/o VHH-6, juega un papel central en la
proliferación de células de músculo liso en los vasos coronarios
tratados. La restenosis puede tener lugar después de varias técnicas
quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, por cirugía de
transplante, injerto de venas, injerto de derivación coronaria y,
más frecuentemente, tras la angioplastia.
Existen evidencias del buen trabajo realizado
tanto in vitro como in vivo, lo que indica que la
restenosis es un proceso multifactorial. Varias citocinas y
factores de crecimiento, actuando conjuntamente, estimulan la
migración y la proliferación de células del músculo liso vascular
(CMS) y la producción de material de matriz extracelular, que se
acumula, ocluyendo el vaso sanguíneo. Además, los supresores del
crecimiento actúa inhibiendo la proliferación de las CMS y la
producción de material de matriz extracelular.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser
útiles en el tratamiento o la profilaxis de los virus de la
hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano (VPH) y
el VIH.
La presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección
vírica en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano),
concretamente una infección vírica por herpes, que comprende la
administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula (I).
Como se usa en la presente memoria, el término
"profilaxis" se refiere a la prevención completa de la
infección, la prevención de la aparición de los síntomas en un
individuo infectado, la prevención de la recurrencia de los
síntomas en un individuo infectado, o una disminución de la gravedad
o la frecuencia de los síntomas de la infección, afección o
enfermedad vírica, en el individuo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"tratamiento" se refiere a la eliminación total o parcial de
los síntomas o una disminución de la gravedad de los síntomas de la
infección, afección o enfermedad vírica, en el individuo, o la
eliminación o disminución de la presencia de virus en el
individuo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad
de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el individuo
al que se le administra, para tratar o prevenir la enfermedad,
afección o infección establecida. Por ejemplo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el
tratamiento de una infección por el virus del herpes es una
cantidad suficiente para tratar la infección por el virus del
herpes en el individuo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o
enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes en un
animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende
la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula (I). En una realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la
profilaxis de síndrome de la fatiga crónica y esclerosis múltiple
en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que
comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). El
procedimiento anterior es particularmente útil para el tratamiento
o la profilaxis de síndrome de la fatiga crónica y la esclerosis
múltiple asociados con la infección latente con un virus del
herpes.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de
una afección cardiovascular tal como la aterosclerosis, la
coronariopatía o la restenosis (en concreto la restenosis tras una
intervención quirúrgica tal como la angioplastia), que comprende la
administración al animal de una cantidad antivírica terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la
hepatitis B o la hepatitis C en un animal tal como un mamífero (por
ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula
(I).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus del
papiloma humano en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un
humano), que comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del VIH en un
animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende
la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un
animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), concretamente
una infección vírica por herpes; el uso del compuesto de fórmula
(I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las
afecciones o enfermedades asociadas a una infección vírica por
herpes; y el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de
la hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano y el
VIH. En particular, la presente invención proporciona también el
uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de la
fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una realización, la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de la enfermedad cardiovascular, tal como la restenosis
y la aterosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de
forma conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones se pueden presentar de forma conveniente para su uso
de manera convencional, mezclados con uno o más vehículos o
diluyentes fisiológicamente aceptables.
Mientras sea posible que los compuestos de la
presente invención se puedan administrar de forma terapéutica en
forma de compuesto químico bruto, es preferible presentar al
principio activo como formulación farmacéutica. La formulación
farmacéutica puede comprender un vehículo o un diluyente. El/los
vehículo(s) o diluyente(s) puede(n) ser
"aceptable(s)" en el sentido de ser compatible con el
resto de componentes de la formulación y ser atóxico al receptor de
los mismos.
Por lo tanto, la presente invención prevé además
una composición o una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I). En una realización, la formulación
farmacéutica comprende además uno o más vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros componentes
terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para la administración oral, parenteral (incluida la subcutánea por
ejemplo por inyección o por comprimido de liberación lenta,
intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo por de
liberación lenta e intravenosa), rectal y tópica (incluida la
dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede
depender de, por ejemplo, el estado, la edad y el trastorno del
receptor, así como de la infección o enfermedad vírica a tratar.
Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en forma
de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. Todos los
procedimientos incluyen la etapa de asociación del compuesto o los
compuestos ("principio activo") con el vehículo, que
constituye uno o más componentes auxiliares. Por lo general, las
formulaciones se preparan por asociación de forma uniforme y
estrecha del principio activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario,
dando forma al producto en la formulación deseada. Las
formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden
presentar en forma de unidades pequeñas tales como cápsulas, sellos
o comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables en particular
para la administración pediátrica), conteniendo cada una, una
cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o
gránulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso
o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o
emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo se puede
presentar también en forma de bolo, electuario o pasta.
Por compresión o moldeo se puede preparar un
comprimido, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los
comprimidos prensados se pueden preparar por compresión, en una
máquina adecuada, del principio activo en forma de flujo libre tal
como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con otros excipientes
convencionales tales como aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma
arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar,
celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o
sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o
humectantes, tales como el laurilsulfato sódico. Los comprimidos
moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto en
polvo humedecido con una diluyente líquido inerte, en una máquina
adecuada. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente
y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o
controlada del principio activo en ese lugar. Los comprimidos se
pueden recubrir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica.
De forma alternativa, los compuestos de la
presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas
orales tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos. Además, las
formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar
como producto seco para su constitución con agua u otros vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión
tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de
glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas;
agentes emulsionantes tales como lecitina,
mono-oleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos
no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como
aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, ésteres de
aceites, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales
como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico. Tales preparaciones se pueden formular también como
supositorios, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de
supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no
acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que hacen isotónica la formulación con la
sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no
acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en envases
de monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y
se pueden almacenar en un estado de secado por congelación
(liofilizado) que sólo necesita la adición de un vehículo líquido
estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de
su uso. Las soluciones inyectables y las suspensiones extemporáneas
se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos
estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administración rectal
se pueden presentar en forma de supositorio con los vehículos
habituales tales como manteca de cacao, sebo o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica
en la boca, por ejemplo bucal o sublingualmente, incluyen tabletas
que comprenden el principio activo en una base con sabor tal como
sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el
principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos se pueden formular también como
preparaciones de liberación lenta. Tales formulaciones de acción
duradera se pueden administrar por implante (por ejemplo de forma
subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular.
Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales
hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo en forma de
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
como derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco
soluble.
Además de los componentes mencionados
anteriormente de forma particular, las formulaciones puede incluir
otros agentes convencionales en la técnica que tienen en
consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo,
aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir
aromatizantes.
Se apreciará que la cantidad requerida de un
compuesto de la invención para su uso en el tratamiento, variará
con la naturaleza de la afección a tratar y la edad y el estado del
paciente, y por último, será a voluntad del médico o veterinario
que le atienda. Sin embargo, por lo general, las dosis empleadas
para el tratamiento de un humano adulto estará típicamente en el
intervalo de 0,02-5000 mg al día, preferiblemente
100-1500 mg al día. La dosis deseada se puede
presentar de forma conveniente en una dosis única o como dosis
divididas administradas en intervalos adecuados, por ejemplo como
dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las formulaciones de
acuerdo con la invención pueden contener entre el 0,1 y el 99% del
principio activo, convenientemente del 30% al 95% para comprimidos y
cápsulas y del 3 al 50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para su uso en la
presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores no nucleotídicos de la
transcriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la
transcriptasa inversa, inhibidores de proteasas y/o otros agentes
antivíricos. La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto
adicional, el uso de una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento
de infecciones víricas. Los agentes antivíricos particulares que se
pueden combinar con los compuestos de la presente invención
incluyen aciclovir, valaciclovir, famciclovir, docosanol,
ganciclovir, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina, y
abacavir. Los agentes antivíricos para combinar con los compuestos
de la presente invención incluyen aciclovir y valaciclovir. Por lo
tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional,
una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un
agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir; el uso de tal combinación en el tratamiento de
infecciones víricas y la preparación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones víricas, y un procedimiento para tratar
infecciones víricas que comprenden la administración de un
compuesto de fórmula (I) y un agente antivírico seleccionado del
grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden
administrar de manera secuencial o simultánea por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones referidas a lo anterior se
pueden presentar de forma conveniente para su uso en forma de
formulación farmacéutica y por ello, las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida
antes, opcionalmente junto con un vehículo o un diluyente
farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la
invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se
pueden administrar de manera secuencial o simultánea en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se
apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y el resto de componentes de la formulación y se pueden
formular para su administración. Cuando se formulan de forma
separada, se pueden proporcionar en cualquier formulación
conveniente, de un modo tal como se conoce para tales compuestos en
la técnica.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en
combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la
infección vírica, la dosis de cada compuesto puede diferir de la
que cuando se usa el compuesto solo. Las dosis apropiadas se
apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y
R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, se pueden
preparar de forma conveniente mediante el procedimiento general
esquematizado a continuación en el esquema 1.
Esquema
1
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en el
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet
y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C
(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}
NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}
NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo,
-R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son ambos H;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen;
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen;
en el que, cuando q es 1 y R^{5} está en la
posición para, R^{5} no es halo; y
Rg es Ay o Het como se ha definido antes;
M^{3} es B(OH)_{2},
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2},
Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o
haluro de Mg;
Ra es alquilo o cicloalquilo; y
haluro es halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se
selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, (todas las fórmulas y el resto de variables se han definido en anteriormente en relación con el esquema 1) comprende las etapas de:
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, (todas las fórmulas y el resto de variables se han definido en anteriormente en relación con el esquema 1) comprende las etapas de:
(a) reacción de
2-cloro-6-picolina
con un agente benzoilante de fórmula (II) para preparar un
compuesto de fórmula (III);
(b) reacción de el compuesto de fórmula (III) con
una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula
(IV);
(c) reacción de el compuesto de fórmula (IV) con
un agente acilante o sulfonilante para preparar un compuesto de
fórmula (V);
(d) reconfiguración del compuesto de fórmula (V)
para preparar un compuesto de fórmula (VI);
(e) acilación del compuesto de fórmula (VI) para
preparar un compuesto de fórmula (VII);
(f) bien:
- (1)
- sustituyendo el halógeno del C-7 del compuesto de fórmula (VII) con una amina; o
- (2)
- acoplando el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto metálico de fórmula Rg-M^{3}
para preparar un compuesto de fórmula (VIII);
(g) reacción del compuesto de fórmula (VIII) con
un dialquilacetal de dimetilformamida de fórmula
(CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2}para preparar un
compuesto de fórmula (IX); y
(h) reacción del compuesto de fórmula (IX) con un
compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula
(I).
De forma más específica, los compuestos de
fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y
R^{4} son H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X).
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Este procedimiento se puede llevar a cabo
fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto
de fórmula (X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en
presencia de una base (preferiblemente cuando la amidina está en
forma de sal), y calentando la reacción a 50-150ºC.
Los disolventes típicos incluyen alcoholes menores tales como el
metanol, el etanol, el isopropanol, la dimetilformamida o
similares. La base es típicamente a alcóxido sódico, carbonato
potásico, o una base amina tal como la trietilamina. En una
realización, el disolvente es dimetilformamida y la base es
carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar
de forma conveniente al reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
con un dialquilacetal de dimetilformamida.
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Los compuestos típicos de dialquilacetal de
dimetilformamida para su uso en este procedimiento incluyen pero no
se limitan a dimetilacetal de dimetilformamida y
di-terc-butilacetal de
dimetilformamida. La reacción se realiza mezclando un compuesto de
fórmula (VIII) con el dialquilacetal de dimetilformamida,
opcionalmente con calor.
Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden
preparar mediante dos procedimientos. Según un procedimiento, los
compuestos de fórmula (VIII) se preparan a partir de los compuestos
de fórmula (VII) por sustitución del halógeno del
C-7 (en la fórmula (VII) se muestra el cloro, pero
otros halógenos son útiles de manera similar) con un nucleófilo
amina.
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en el que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Típicamente, la sustitución se realiza al mezclar
el compuesto de fórmula (VII) con un nucleófilo del tipo amina de
fórmula R^{1a}, donde R^{1a} se selecciona del grupo
constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het,
-NHR^{10}Het NHHet, y -NHR^{10}Ay; y calentando
opcionalmente la reacción.
La reacción también se puede llevar a cabo
mediante una adaptación de los procedimientos descubiertos en la
bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem.
2000, 65, 1144) en los que se trata un compuesto de fórmula
(VII) con una amine, un fuente de paladio (0) o níquel(0) y
una base en un disolvente adecuado. Las fuentes adecuadas de
paladio (0) incluyen, pero no se limitan a, acetato de
paladio(II) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0).
Las bases típicas para su uso en la reacción incluyen, por ejemplo
terc-butóxido sódico y carbonato de cesio.
El tolueno es un ejemplo de disolvente adecuado.
De acuerdo con el segundo procedimiento, los
compuestos de fórmula (VIII) se preparan a partir de compuestos de
fórmula (VII) por acoplamiento con compuestos metálicos de fórmula
Rg-M^{3} en la que Rg es Ay o Het como se ha
definido antes y M^{3} es B(OH)_{2},
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2},
Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o
haluro de Mg, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.
Este procedimiento general se puede realizar de forma conveniente en
un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio
(0), opcionalmente con calor. Preferiblemente, la reacción se
realiza mediante la reacción de cantidades equimolares de un
compuesto de fórmula (VII) con el metal compuesto de fórmula
Rg-M^{3} o añadiendo opcionalmente un exceso del
compuesto metálico. El catalizador de paladio se presenta
preferiblemente en 1 -10% molar comparado con el
compuesto de fórmula (VII). Los catalizadores de paladio que se
pueden usar pueden incluir, pero no se limitan a,
tetraquistrifenilfosfina paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y dicloruro
de bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio
(II). Los disolventes inertes para su uso en la reacción incluyen
pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, tolueno,
tetrahidrofurano, dioxano y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto metálico de fórmula
Rg-M^{3} es un ácido o un éster arilbórico o un
arilborato, la reacción se lleva a cabo más convenientemente
añadiendo una base en una proporción equivalente, o mayor de la del
compuesto metálico.
Los compuestos metálicos de fórmula
Rg-M^{3} se pueden obtener a partir de fuentes
comerciales o prepararse bien como compuestos aislados discretos o
generados in situ usando procedimientos conocidos para
alguien experto en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet.
Chem, 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org.
Chem. 1995, 60, 292.)
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar de forma conveniente a partir de compuestos de fórmula (VI)
usando un procedimiento de acilación.
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Típicamente la acilación se lleva a cabo tratando
los compuestos de fórmula (VI) con un agente acilante, opcionalmente
en presencia de un ácido o un catalizador ácido de Lewis en un
disolvente inerte con calentamiento opcional. Los agentes acilantes
típicos se determinarán fácilmente por aquellos expertos en la
técnica. Un agente acilante preferido es el anhídrido acético. Los
catalizadores ácidos de Lewis son también conocidos por aquellos
expertos en la técnica. Un catalizador ácido de Lewis preferido
para su uso en esta reacción es el trifluoruro de boro
dietileterato. Un disolvente adecuado es el tolueno.
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan de
forma conveniente reconfigurando un compuesto de azirina de fórmula
(V).
en el que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
La reconfiguración de las azirinas de fórmula (V)
lograr calentando una disolución de la azirina de fórmula (V) en un
disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente
160-200ºC. Los disolvente inertes adecuados
incluyen, pero no se limitan a,
1-metil-2-pirrolidinona,
y 1,2,4-triclorobenceno. Un procedimiento más
preferido para reconfigurar la azirina de fórmula (V) a compuestos
de fórmula (VI) implica la reacción del compuesto de fórmula (V)
con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico (FeCl_{3}).
Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte con
calor. Un disolvente preferido para esta reacción es el
1,2-dimetoxietano y similares.
Típicamente, las azirinas de fórmula (V) se
preparan a partir de la oxima de los compuestos de fórmula (IV) por
tratamiento con agentes acilantes o sulfonilantes en presencia de
una base.
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Los agentes acilantes o sulfonilantes típicos
incluyen, pero no se limitan a, anhídrido acético, anhídrido
trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
toluensulfonilo y similares. Las bases típicas incluyen, pero no se
limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares.
La reacción se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por
ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno o similares.
Los compuestos oxima de fórmula (IV) se preparar
fácilmente por tratamiento de los compuestos cetona de fórmula (III)
con una fuente de hidroxilamina, en un disolvente adecuado, y
opcionalmente con una base.
en el que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Preferiblemente, la hidroxilamina es clorhidrato
de hidroxilamina y la base es una disolución acuosa de hidróxido
sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes menores tales
como metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos cetona de fórmula (III) se pueden
preparar por tratamiento de la
2-cloro-6-picolina
con un agente benzoilante de fórmula (II) en presencia de una
base.
en el que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Los agentes benzoilantes preferidos de fórmula
(II) incluyen, pero no se limitan a los ésteres de benzoílo. Un
ejemplo de una base adecuada es la
bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente
inerte tal como el tetrahidrofurano. Las cetonas tales como las de
fórmula (III) se pueden preparar fácilmente usando los
procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica y/o
descritos en la bibliografía (Cassity, R.P.; Taylor, L.T.; Wolfe,
J.F J. Org. Chem. 1978, 2286).
Además del proceso anterior para preparar
determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona determinados compuestos intermedios para su uso
en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el
proceso anterior.
Así, como un aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (II)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema 1 y Et es
etilo.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (III)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (IV)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (V)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (VI)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (VII)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (VIII)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (IX)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
1.
En una realización adicional de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2}
se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde
R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, se pueden
preparar de forma conveniente por un procedimiento general mostrado
a continuación en el esquema 2.
Esquema
2
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en el
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet
y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)R^{9},
-C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}RH, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R11, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}P(O)(OR^{10}Ay)_{2};
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}RH, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R11, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}P(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H,
-NR^{7}Ay en donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7},
-C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay,
-SO_{2}NHR^{9} y Het;
R^{4} es H;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un
cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos
a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la
posición para, R^{5} no es halo; y
M^{1} es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en
donde haluro es halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona
del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en
donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay en donde R^{7}
no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}R^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H (habiéndose
definido el resto de variables anteriormente en relación con el
esquema 2), comprende las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de fórmula
(IV-A) con un agente acilante o sulfonilante para
preparar un compuesto de fórmula (V-A);
(b) reconfiguración del compuesto de fórmula
(V-A) para preparar un compuesto de fórmula
(XII);
(c) formilación del compuesto de fórmula (XII)
para preparar un compuesto de fórmula (XIII);
(d) reacción del compuesto de fórmula (XIII) con
un compuesto de fórmula (XIV) para preparar un compuesto de fórmula
(XV);
(e) oxidación del compuesto de fórmula (XV) para
preparar un compuesto de fórmula (XVI); y
(f) reacción del compuesto de fórmula (XVI) con
un compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula
(I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido
por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en
donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay en donde R^{7}
no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O) Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X).
-R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O) Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X).
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente
mezclando un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula
(X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una
base. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o
realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes típicos incluyen,
pero no se limitan a alcoholes menores tales como metanol, etanol,
isopropanol y similares. Las bases típicas incluyen por ejemplo, el
alcóxido sódico, el carbonato potásico, o una base amina tal como
la trietilamina. En otra realización, el disolvente es la
N,N-dimetilformamida y la base es el
carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden
preparar convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula
(XV).
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Los agentes oxidantes incluyen, pero no se
limitan a, dióxido de manganeso, y similares, en un disolvente
inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se
limitan a, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, éter y
similares.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar
convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con
un compuesto de fórmula (XIV).
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Los metales preferidos (M^{1}) en los
compuestos de fórmula (XIV) incluyen, pero no se limitan a, litio,
haluros de magnesio(II), haluros de cerio(lll) y
similares. Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden obtener de
fuentes comerciales o prepararse por procedimientos conocidos para
alguien experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar de forma conveniente a partir de los compuestos de fórmula
(XII) mediante un procedimiento de formilación.
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Típicamente, la formilación se lleva a cabo a
través de la reacción de Vilsmeier-Haack. Los
reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden obtener de
fuentes comerciales o prepararse in situ. Las condiciones
preferidas incluyen, pero no se limitan al tratamiento de
compuestos de fórmula (XII) con una disolución premezclada de
oxicloruro fosforoso en
N,N-dimetilformamida, calentando
opcionalmente la reacción a 50-150ºC.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por
un procedimiento análogo al procedimiento empleado para la
preparación de los compuestos de fórmula (VI) en el esquema 1
anteriormente.
Además del proceso anterior para preparar
determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención
proporciona también determinados compuestos intermedios para su uso
en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el
procedimiento anterior. Así, como un aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula
(III-A)
(III-A)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (IV-A)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (V-A)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Como otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XII)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XIII)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XV)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XVI)
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
2.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y
R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het, se pueden preparar convenientemente por el
procedimiento expuesto a continuación en el esquema 3.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet
y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)R^{9},
-C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NNC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}RH, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NNC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}RH, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)nAy, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se
seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido
por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y
-NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un
cicloalquilo C_{5-6}o arilo junto con los átomos
a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5} no es halo;
y
M^{1} es Li, haluro de Mg o
haluro de cerio, en el que haluro es
halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona
del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, (habiéndose definido anteriormente todas las fórmulas y el resto de variables en relación con el esquema 3), comprende las siguientes etapas:
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, (habiéndose definido anteriormente todas las fórmulas y el resto de variables en relación con el esquema 3), comprende las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (XIII)
con un compuesto de fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de
fórmula (XIX);
(b) oxidación del compuesto de fórmula (XIX) para
preparar un compuesto de fórmula (XX); y
(c) reacción de un compuesto de fórmula (XX) con
un compuesto de fórmula (X) seguida de aromatización oxidativa para
preparar los compuestos de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido
por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XX) con un
compuesto de fórmula (X) seguida de aromatización oxidativa.
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
3.
La condensación se lleva a cabo convenientemente
tratando el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula
(X) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una
base. La reacción se puede calentar a 50ºC-150ºC o
realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados
incluyen alcoholes menores tales como, por ejemplo, metanol,
etanol, isopropanol y similares. La base es típicamente alcóxido
sódico, carbonato potásico o una base amine tal como la
trietilamina. En otra realización, el disolvente es la
N,N-dimetilformamida y la base es el
carbonato potásico, o una base amine tal como la trietilamina. La
reacción produce un intermedio de dihidropirimidina.
Preferiblemente, en el mismo recipiente de
reacción, se puede oxidar el intermedio de dihidropirimidina hasta
un compuesto de fórmula (I) mediante la adición de un agente
oxidante. La reacción se puede calentar a 50ºC-150ºC
o realizarse a temperatura ambiente. Preferiblemente, el agente
oxidante es el oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbono,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
o similares.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar
de forma conveniente mediante la oxidación de los compuestos de
fórmula (XIX).
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
3.
Los agentes oxidantes preferidos para la
oxidación de compuestos de fórmula (XIX) incluyen, pero no se
limitan a dióxido de manganeso, y similares. La oxidación se
realiza típicamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo,
diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, éter y
similares.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden
preparar convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula
(XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII).
en el que M^{1} es un metal tal
como, por ejemplo, litio, haluros de magnesio (II), haluros de
cerio (III), y similares y el resto de variables son como las
definidas antes en relación con el esquema 3. Los compuestos de
fórmula (XVIII) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o
prepararse mediante procedimientos conocidos para alguien experto
en la técnica. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar
usando los procedimientos descritos anteriormente en relación con
los esquemas 1 y
2.
Además del proceso anterior para preparar
determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona determinados compuestos intermedios para su uso
en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el
proceso anterior. Así, como un aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XIX)
en los que todas variables son como
las descritas anteriormente en relación con el esquema
3.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XX)
en los que todas variables son como
las descritas anteriormente en relación con el esquema
3.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es CH
o N, se pueden preparar de forma conveniente por el procedimiento
expuesto a continuación en el esquema 4.
Esquema
4
en el
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet
y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)R^{9},
-C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo,
-R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se
seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido
por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y
-NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R11, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R11, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un
cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos
a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5} no es
halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3}
no es
-NR^{7}Ay;
X^{1} es cloro, bromo, o yodo;
y
M^{2} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de
Zn, ZnRa, o haluro de Mg donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro
es
halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (I) (habiéndose definido antes todas las
fórmulas y variables en relación con el esquema 4), comprende las
siguientes etapas:
a) halogenación de un compuesto de fórmula (XII)
para preparar un compuesto de fórmula (XXII); y
b) reacción del compuesto de fórmula (XXII) con
un compuesto de fórmula (XXIV) para preparar el compuestos de
fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) en los que Y es N o CH se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV).
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en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
4.
La reacción se puede realizar en un disolvente
inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0).
La reacción se puede calentar opcionalmente a aproximadamente
50ºC-150ºC. Preferiblemente, la reacción se lleva a
cabo reaccionando cantidades equimolares de un compuesto de fórmula
(XXII) con un compuesto Het-metal de fórmula (XXIV),
pero la reacción se puede realizar también en presencia de un
exceso del compuesto de fórmula (XXIV). El catalizador de paladio o
níquel se presenta preferiblemente en 1 -10% molar
comparado con el compuesto de fórmula (XXII). Los ejemplos de
catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a,
tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y dicloruro de
bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio (II).
Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, tolueno,
tetrahidrofurano, dioxano y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto Het-metal de fórmula (XXIV) es
un ácido o un éster arilbórico o un arilborato, la reacción se
realiza más convenientemente añadiendo una base en una proporción
equivalente, o mayor de la del compuesto de fórmula (XXIV). Los
compuestos Het-metal de fórmula (XXIV) se pueden
obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse como
compuestos aislados discretos o generarse in situ usando
procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica.
(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147;
Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508;
Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden
preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) mediante un
procedimiento de halogenación.
\vskip1.000000\baselineskip
en los que todas las variables son
como las definidas en relación al esquema
4.
Típicamente, la reacción de halogenación se lleva
a cabo sometiendo a los compuestos de fórmula (XII) a un agente
halogenante en un disolvente adecuado. Los agentes halogenantes
incluyen, pero no se limitan a,
N-bromosuccinimida, tribromuros de
trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida,
N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, y
similares. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, dioxano,
1-metil-2-pirrolidinona,
tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietiléter y
similares.
En las realizaciones en las que el compuesto de
fórmula (XXII) se define donde R^{1} es cloro, (es decir, los
compuestos de fórmula (XXII-A)) y se desean los
compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es distinto de cloro, puede
ser deseable convertir los compuestos de fórmula
(XXII-A) a compuestos de fórmula
(XXII-B) antes de reaccionar con el compuesto
Het-metal de fórmula (XXIV). Los compuestos de
fórmula (XXII-B) se pueden preparar conveniente y
sorprendentemente a partir de los compuestos de fórmula
(XXII-A) por un procedimiento de aminación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} se selecciona del
grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het,
-NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay, y el resto de
variables son como las definidas antes en relación con el esquema
4.
La capacidad para sustituir el cloro
preferentemente al bromo del sistema de anillo heterocíclico es
inesperada. Preferiblemente, un compuesto de fórmula
(XXII-A) reacciona con una amina primaria o
secundaria que tiene sustituciones correspondientes a aquellas de
R^{1}, en presencia de un catalizador de paladio y una base. El
procedimiento representa una modificación de los procedimientos
encontrados en la bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J.
Org. Chem. 2000, 65, 1144) en los que las aminas se
acoplan de manera cruzada con haluros de arilo. Los catalizadores
adecuados de paladio (0) incluyen acetato de paladio(II) y
tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0). Las bases adecuadas
incluyen terc-butóxido sódico y carbonato de
cesio. Se pueden emplear disolventes tales como el tolueno.
Además del proceso anterior para preparar
determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención
proporciona también determinados compuestos intermedios para su uso
en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el
procedimiento anterior. Así, como un aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (XXII)
en los que X^{1} es cloro, bromo,
o yodo, y el resto de variables son como las definidas antes en
relación con el esquema
4.
Como resultará evidente para aquellos expertos en
la técnica, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a
otros compuestos de fórmula (I) usando técnicas bien conocidas en
la técnica. Por ejemplo, un procedimiento de conversión de
compuestos de fórmula (I) a otros compuestos de fórmula (I)
comprende a) la oxidación del compuesto de fórmula
(I-A) para preparar un compuesto de fórmula
(I-B) y luego b) opcionalmente la reacción de un
compuesto de fórmula (I-B) con un nucleófilo de
oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en donde R^{2} se selecciona
del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7},
-OAy, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het para producir un compuesto de fórmula I en
el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, Het unido a través de
N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n' es 1 ó 2 y el resto de
variables son como las definidas según cualquiera de los
procedimientos descritos
antes.
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-B) (es decir, compuestos de fórmula I en los que
R^{2} es S(O)_{n'}R^{9} donde n' es 1 ó 2) con
nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en donde R^{2}
se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, Het unido a través de
N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het. La
reacción se puede realizar pura o en un disolvente adecuado y se
puede calentar a 50ºC-150ºC. Típicamente, el
disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol,
isopropanol o similares o un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano,
o similares. Opcionalmente se puede usar una base para facilitar la
reacción. Típicamente, la base puede ser carbonato potásico, o una
base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (I-B)
se pueden preparar de forma conveniente mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (I-A) (es decir, compuestos de
fórmula I en los que R^{2} es S(O)_{n}R^{9} en
donde n es 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte,
opcionalmente en presencia de una base. Típicamente, el agente
oxidante es un perácido tal como el ácido
m-cloroperbenzoico o similares, opcionalmente con
una base tal como bicarbonato sódico. El control cuidadoso de la
estequiometría entre el agente oxidante y el sustrato permite la
distribución del producto en sulfóxido (n=1), y sulfona (n=2) para
ser controlada. Disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a,
diclorometano, cloroformo y similares.
Los compuestos de fórmula (I-A)
se preparan por procedimientos descritos antes en los que R^{2}=
SR^{9} a partir de la reacción de los compuestos seleccionados
del grupo constituido por compuestos de fórmula (XVI), compuestos
de fórmula (IX) y compuestos de fórmula (XX) con un compuesto de
fórmula (X-A) (es decir, el compuesto de fórmula
(X) en le que R^{2} es SR^{9}). El compuesto requerido de
fórmula (X-A) se puede obtener a partir de fuentes
comerciales o prepararse por procedimientos conocidos para alguien
experto en la técnica.
Otro procedimiento particularmente útil para
convertir los compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de
fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(I-C) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{2} es fluoro) con una amina, y calentando opcionalmente la
mezcla a 50ºC-150ºC, para preparar un compuesto de
fórmula (I-D) (es decir, un compuesto de fórmula
(I) en el que R^{2} es NR^{7}R^{8}).
en donde todas las variables son
como las definidas en relación con cualquiera de los procedimientos
descritos
antes.
Este procedimiento se puede realizar mezclando un
compuesto de fórmula (I-C) en una amina pura, o en
a disolvente adecuado con un exceso de amina para producir un
compuesto de fórmula (I-D). Típicamente, el
disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol,
isopropanol o similares. Otros disolventes adecuados pueden incluir
N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidina
o similares.
Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula
(I-E) se pueden convertir a los compuestos de
fórmula (I-F) usando cualquiera de los dos
procedimientos.
en donde M^{3} es
B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de
Zn, Zn-Ra o haluro de Mg, en donde Ra es alquilo o
cicloalquilo, haluro es halo, y el resto de variables son como se
define en relación con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
Dicho procedimiento se puede realizar usando la
reacción y las condiciones descritas antes en relación con el
esquema 1 y la conversión de los compuestos de fórmula VII en los
compuestos de fórmula VIII. Por tanto, la presente invención
proporciona un procedimiento para convertir los compuestos de
fórmula (I-E) en los compuestos de fórmula
(I-F) que comprende: bien (1) la sustitución del
halógeno en C-7 del compuesto de fórmula
(I-E) por una amina; o (2) el acoplamiento del
compuesto de fórmula (I-E) con un
metal-arilo de fórmula Ay-M^{3}
donde M^{3} es B(OH)_{2},
B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg.
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg.
Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula
(I-G) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en
los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
0-metilo) se pueden convertir en los compuestos de
fórmula (I-H) (es decir, los compuestos de fórmula
(I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OH) usando
técnicas de desmetilación convencional. Además, los compuestos de
fórmula (I-H) se pueden convertir opcionalmente en
los compuestos de fórmula (I-J) (es decir, los
compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un
R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo, las siguientes conversiones se
representan a continuación de forma esquemática:
en donde q' es 0, 1, 2 ó 3, Me es
metilo y el resto de variables son como se define en relación con
cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
La reacción de desmetilación se puede llevar a
cabo por tratamiento de un compuesto de fórmula
(I-G) en un disolvente adecuado con un ácido de
Lewis a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente,
para producir un compuesto de fórmula (I-H).
Típicamente, el disolvente es un disolvente inerte tal como el
diclorometano, el cloroformo, el acetonitrilo, el tolueno y
similares. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro
de trimetilsililo o similares.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula
(I-H) se pueden convertir además en compuestos de
fórmula (I-J) mediante una reacción de alquilación.
La reacción de alquilación se puede llevar a cabo mediante el
tratamiento de un compuesto de fórmula (I-H) en un
disolvente adecuado con un haluro de alquilo de fórmula
R^{10}-Halo en el que R^{10} es como se ha
definido antes, para formar otro compuesto de fórmula
(I-J). La reacción se realiza preferiblemente en
presencia de una base y opcionalmente con calor, a
50-200ºC. La reacción se puede desarrollar en
disolventes tales como N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y similares. Típicamente, la base es carbonato
potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o similares. Además,
como será evidente para aquellos expertos en la técnica, se puede
realizar la reacción de alquilación en condiciones de
Mitsunobu.
Como ejemplo adicional de los procedimientos para
convertir los compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de
fórmula (I), los compuestos de fórmula (I-K) (es
decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al
menos un R^{5} es halo) se pueden convertir en los compuestos de
fórmula (I-L) (es decir, los compuestos de fórmula
(I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es Het) o
compuestos de fórmula (I-M) (es decir, los
compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un
R^{5} es Ay). Por ejemplo, la conversión de los compuestos de
fórmula (I-K) a compuestos de fórmula
(I-L) o compuestos de fórmula (I-M)
se muestra a continuación de manera esquemática.
en los que q es 0, 1, 2 ó
3;
M^{4} se selecciona del grupo constituido por
-B(OH)z, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, y -Sn(Ra)_{2}
en donde Ra es alquilo o cicloalquilo; y el resto de variables son
como las definidas en relación con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
La conversión de compuestos de fórmula
(I-K) en compuestos de fórmula (I-L)
o (I-M) se lleva a cabo por acoplamiento del
compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de
fórmula Het-M^{4} para preparar los compuestos de
fórmula (I-L) o con un compuesto de fórmula
Ay-M^{4} para preparar los compuestos de fórmula
(I-M). La reacción se puede desarrollar en un
disolvente inerte, en presencia de una fuente de paladio (0). La
reacción se puede calentar opcionalmente a 50-150ºC.
Preferiblemente la reacción se realiza por reacción de cantidades
equimolares de un compuesto de fórmula (I-K) con un
compuesto de fórmula Het-M^{4} o
Ay-M^{4} (dependiendo si se desean los compuestos
de fórmula (I-L) o los compuestos de fórmula
(I-M)). La reacción se puede realizar también en
presencia de un exceso de Het-M^{4} o de
Ay-M^{4}. El catalizador de paladio (0) está
presente preferiblemente en 1%-25% molar comparado con el compuesto
de fórmula (I-K). Los ejemplos de catalizadores
adecuados de paladio incluyen, pero no se limitan a,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), y
dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio
(II). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, tolueno,
tetrahidrofurano, dioxano, y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de fórmula Het-M^{4} o
Ay-M^{4} es un ácido o éster de boro o un borato,
la reacción se lleva a cabo más convenientemente mediante la
adición de una base en una proporción equivalente, o mayor de la
del compuesto de fórmula Het-M^{4} o
Ay-M^{4}. Los compuestos de fórmula
Het-M^{4} y Ay-M^{4} se pueden
obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse bien como
compuestos discretos aislados o bien generarse in situ
usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica.
(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147;
Stille, J. Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1986,
25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995,
60, 292.)
En otro ejemplo más, los compuestos de fórmula
(I-K) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en
los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierten a
los compuestos de fórmula (I-N) (es decir, los
compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un
R^{5} es NH_{2}). Opcionalmente, los compuestos de fórmula
(I-N) se pueden convertir después a los compuestos
de fórmula (I-O) (es decir, los compuestos de
fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
-NR^{7}R^{8}). Por ejemplo, las conversiones
anteriores se representan de forma esquemática a continuación:
en donde q' es 0, 1, 2 ó 3 y el
resto de variables son como se ha definido antes en relación con
cualquier procedimientos descrito
antes.
El procedimiento de conversión de compuestos de
fórmula (I-K) a compuestos de fórmula
(I-N) se lleva a cabo por reacción de un compuesto
de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una
fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, seguidos de
hidrólisis, para proporcionar un compuesto de fórmula
(I-N). Véase J. Wolfe, et al., Tetrahedron
Letters 38:6367-6370 (1997). Típicamente, la
imina es la imina de benzofenona, la fuente de paladio (0) es
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), la base
es terc-butóxido sódico y el ligando es
racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilformamida y similares.
Se puede usar la reacción de un compuesto de
fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula
R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en
presencia de base, opcionalmente con calor, para preparar
compuestos de fórmula (I-O). Típicamente, la base
es trietilamina o piridina y el disolvente es
N,N-dimetilformamida y similares. Se pueden usar
otras transformaciones bien conocidas para aquellos expertos en la
técnica para su uso con anilinas para convertir los compuestos de
fórmula (I-N) a compuestos de fórmula
(I-O).
Por aminación reductora de los compuestos de
fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos se pueden
obtener compuestos adicionales de fórmula (I-O).
Véase, A. Abdel-Magid, et al., J. Org.
Chem. 61:3849-3862 (1996). Típicamente
se trata un compuesto de fórmula (I-N) con un
aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como el ácido
acético, y un agente reductor, tal como el triacetoxiborohidruro
sódico y similares, en un disolvente inerte tal como el
dicloroetano y similares.
En función de esta descripción y de los ejemplos
contenidos en la presente memoria, alguien experto en la técnica
puede convertir fácilmente los compuestos de fórmula (I) o una sal,
solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente
aceptable de los mismos en otros compuestos de fórmula (I), o sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona
compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) y compuestos
biotinilados de fórmula (I) (por ejemplo, ejemplos 80 y 82 a
continuación). Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula
(I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden preparar
usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos
marcados radiactivamente de fórmula (I) se puede preparar por
reacción del compuesto de fórmula (I) con tritio gaseoso en
presencia de un catalizador gaseoso para producir los compuestos
marcados radiactivamente de fórmula (I). Los compuestos
biotinilados de fórmula (I) se pueden preparar usando los
procedimientos descritos a continuación en los ejemplos 80 y 82.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos marcados radiactivamente de
fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles
en los ensayos para la identificación de compuestos para el
tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como las
infecciones víricas por herpes. Por lo tanto, la presente invención
proporciona un procedimiento de ensayo para identificar compuestos
que tienen actividad para el tratamiento o la profilaxis de
infecciones víricas tales como las infecciones víricas por herpes,
cuyo procedimiento comprende la etapa de unión específica del
compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) o del compuesto
biotinilado de fórmula (I) a la proteína objeto.
Más específicamente, los métodos de ensayo
adecuados incluirán ensayos de unión competitiva. Los compuestos
marcados radiactivamente de fórmula (I) o los compuestos
biotinilados de fórmula (I) se pueden emplear en los ensayos de
según los procedimientos convencionales en la técnica.
Se pretende que los siguientes ejemplos sean sólo
para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención
de ningún modo. Los reactivos están disponibles comercialmente o se
prepararán según los procedimientos de la bibliografía. Los números
de ejemplo se refieren a aquellos compuestos enumerados
anteriormente en las tablas.. Los espectros de
RMN-^{1}H y RMN-^{13}C se
obtuvieron en espectrofotómetros RMN Varian Unity Plus a 300 ó 400
MHz, y 75 ó 100 MHz, respectivamente. La
RMN-^{19}F se registraron a 282 MHz. Los espectros
de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass
Platform, o ZMD de Micromass Ltd. Altrincham, RU, usando bien
ionización química atmosférica (siglas en inglés, APCI) o bien
ionización por electropulverización (siglas en inglés, ESI). Se usó
la cromatografía analítica en capa fina para verificar la pureza de
algunos intermedios que no se pudieron aislar o que fueron
demasiado inestables para su caracterización completa, y para seguir
el progreso de las reacciones. A menos que se establezca de otro
modo, esto se realizó usando gel de sílice (gel de sílice Merck 60
F254). A menos que se establezca de otro modo, la cromatografía en
columna para la purificación de algunos compuestos, se usó gel de
sílice Merck 60 (230-400 de malla americana), y el
sistema disolvente establecido a presión. Todos los compuestos se
caracterizaron como su forma de base libre, a menos que se
establezca de otro modo. Ocasionalmente se formaron las
correspondientes sales clorhidrato para generar sólidos, cuando se
indique.
A una disolución fría (0ºC) de
6-cloro-2-picolina
(18,3 ml, 166,5 mmol) y 4-metoxibenzoato de etilo
(30,0 g, 166,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio (333 ml, 1,0 M en
tetrahidrofurano, 332,7 mmol) gota a gota mediante un embudo de
igualación de presiones durante 1 hora. Tras la adición completa,
se retiró el baño frío y la disolución resultante se calentó a 45ºC
durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, y se concentró la disolución. Para neutralizar la reacción
se añadió metanol, dando lugar a la formación de un precipitado de
color amarillo. El precipitado se recogió por filtración y se secó
para proporcionar
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(37,4 g, 86%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 2H),
7,57 (t, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,39
(s, 2H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 262(M+1).
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (49,7 g,
714,5 mmol) a una disolución de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(37,4 g, 142,9 mmol) en metanol (500 ml) seguido de la adición de
una disolución de hidróxido sódico (28,6 g, 714,5 mmol en 50 ml de
agua). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2
horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La
mezcla se concentró y se añadió agua a la suspensión resultante. Un
precipitado blanco formado, que se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó para proporcionar oxima de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(38,7 g, 97%) en forma de sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (b, 1H),
7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 2H), 4,33 (s,
2H), 3,76 (s, 3H); EM m/z 277 (M+1).
Se añadió anhídrido trifluoroacético (20 ml, 140
mmol) a una disolución de oxima de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(38,7 g, 140 mmol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) a
0ºC, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la
adición. Después de completarse la adición, la reacción se calentó
hasta 15ºC. Después se enfrió la disolución a 4ºC y se añadió una
disolución de trietilamina (39 ml, 280 mmol) en
1,2-dimetoxietano (15 mL) durante un periodo de 30
minutos. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y
se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A esta mezcla
se añadió cloruro de hierro(II) (0,18 g, 1,4 mmol) y la
reacción se calentó a 75ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se
filtró y se concentró a un sólido. Este sólido se recristalizó en
metanol para proporcionar
7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(18,7 g, 52%) en forma de agujas de color amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 2H),
7,43 (d, 1H), 7,01 (t,1H), 6,95 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s,
1H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 259 (M+1).
Se añadió anhídrido acético (8,2 ml, 86,9 mmol) a
una disolución de
7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(18,7 g, 72,4 mmol) en tolueno (300 ml) a temperatura ambiente.
Después se añadió gota a gota trifluoruro de boro dietileterato
(10,1 ml, 79,6 mmol) y la disolución resultante se calentó a
reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición gota a gota
de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase de acetato de
etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por recristalización
en acetato de etilo-hexano para proporcionar
1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(14,2 g, 65%) en forma de agujas de color rojizo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,37(dd, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H),
6,98 (dd, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM m/z 301 (M+1).
A una disolución de
1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(5,0 g, 16,6 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió de forma sucesiva
racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(620 mg, 1,0 mmol), carbonato de cesio (8,12 g, 24,9 mmol),
ciclopentilamina (8,2 ml, 83,1 mmol), y acetato de paladio (II)
(150 mg, 0,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 4
horas, momento en el que se decide que la reacción se ha completado
mediante cromatografía de capa fina. La disolución se enfrió hasta
la temperatura ambiente y se añadieron dietiléter y agua a la
mezcla de reacción. Se separaron las fases, y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (4:1
hexanos:acetato de etilo) para proporcionar
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(5,66 g, 97%) en forma de espuma de color
amarillo.
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, 1H),
7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,01 (d,
1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H),
2,09-2,00 (m, 2H) 1,76-1,22 (m, 6H);
EM m/z 350 (M+1).
A disolución de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(5,56 g, 15,9 mmol) en dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (25 ml) se
calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de
magnesio), se filtró y se concentró. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía rápida (7:3 acetato de
etilo:acetona) para proporcionar
(2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(5,97 g, 93%) en forma de jarabe coloreado:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,96-7,59 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H),
6,93 (d, 2H), 5,97-5,94 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,95
(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,0-2,3 (b, 6H), 2,07 (m,
2H), 1,76-1,60 (m, 6H); EM m/z 405 (M+1).
Se añadió clorhidrato de
N-ciclopentilguanidina (4,33 g, 26,5 mmol;
preparado por modificación de un procedimiento de Bannard, R. A. B.
et al., Can. J. Chem. 1958, 36,
1541-1549) a una disolución de
(2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(5,97 g, 14,7 mmol) en dimetilformamida (80 ml), seguido de
carbonato potásico (2,03 g, 14,7 mmol). La disolución resultante se
calentó a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar hasta la
temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera,
se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida
(4:6 acetato de etilo:hexano) para proporcionar
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(5,02 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H),
7,72 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,28 (d,
1H), 6,00-5,97 (m, 2H), 5,03 (d, 1H),
4,33-4,31 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (s, 3H),
2,10-2,01 (m, 4H), 1,77-1,50 (m,
12H); EM m/z 469 (M+1);
Calculado anal. para C_{28}H_{32}N_{6}O: C,
71,77; H, 6,88; N, 17,93. Obtenido: C, 71,41; H, 7,02; N,
17,89.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a
partir de
1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(5,00 g, 16,6 mmol) y pirrolidina, se obtuvo
1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(4,68 g, 84%) en forma de sólido cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, 1H),
7,50 (dd, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,97 (dd, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,84 (s,
3H), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,11 (S, 3H),
1,99-1,95 (m, 4H); EM m/z 336 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a
partir de
1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(4,0 g, 11,9 mmol), se obtuvo
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona
(4,18 g, 90%) en forma de jarabe de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, 1H),
7,65 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,93 (dd, 2H), 6,03 (d,
1H), 5,13 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71-3,68 (m, 4H),
3,10-2,35 (b, 6H), 2,00-1,96 (m,
4H); EM m/z 391 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a
partir de la
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,28 mmol), se obtuvo
N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(420 mg, 70%) en forma de sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H),
7,84 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,19 (t,1 H), 6,91 (d, 2H), 6,33 (d,
1H), 6,04 (d,1 H), 4,99 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,73-3,70 (m, 4H), 2,07-1,97 (m,
6H), 1,73-1,48 (m, 6H); EM m/z 455 (M+1);
Calculado anal. para C_{27}H_{30}N_{6}O: C,
71,34; H, 6,65; N 18,49. Obtenido: C, 71,58; H, 6,73; N, 18,28.
Se añadió sulfato de guadinina (277 mg, 1,28
mmol), seguido de carbonato potásico (195 mg, 1,41 mmol) a una
disolución de
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,28 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La disolución
resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y
agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar
4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(440 mg, 89%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,43 (d,
1H), 6,05 (d, 1H), 4,95 (b, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,74-3,70 (m, 4H), 2,01-1,98 (m,
4H); EM m/z 387 (M+1).
Se añadió tribromuro de boro (9,92 ml, 1,0 M en
diclorometano, 9,92 mmol) gota a gota a una disolución de
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(1,16 g, 2,48 mmol) en diclorometano (50 ml) a -78ºC. La
disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Después de agitar durante 15 horas a temperatura
ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó mediante la
adición de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró
para proporcionar un residuo sólido que se purificó mediante
cromatografía rápida (95:5 cloroformo-metanol). Se
obtuvo
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
en forma de sólido de color amarillo (0,80 g, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,27 (d,
1H), 6,00-5,97 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 4,33 (m, 1H),
3,96 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 4H),
1,78-1,47 (m, 12H); EM m/z 455 (M+1).
U157430-190
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4 a
partir de
N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(300 mg, 0,66 mmol) se obtuvo
4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
(190 mg, 66%) en forma de sólido de color naranja.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,74 (d, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,79 (dd, 2H), 6,23 (d,
1H), 5,84 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,52 (m, 1H),
3,30-3,27 (m, 2H), 3,13-3,10 (m,
2H), 1,95-1,41 (m, 12H); EM m/z 441 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a
partir de la
4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(310 mg, 0,80 mmol) se obtuvo
4-[3-(2-amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
(180 mg, 60%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 9,68 (s, 1H),
7,95-7,90 (m, 2H), 7,40 (d,2H), 7,28 (t, 1H), 6,84
(d, 2H), 6,51 (b, 2H), 6,23-6,17 (m, 2H],
3,72-3,70 (m, 4H), 1,99-1,92 (m,
4H); EM m/z 373 (M+1).
Se añadió bromuro de alilo (21 \mul, 0,24 mmol)
y carbonato potásico (122 mg, 0,88 mmol) a una disolución de
4-{7-(ciclopentilamino]-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(100 mg, 0,22 mmol] en N,N-dimetilformamida (5 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se
secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. El
residuo se purificó mediante cromatografía rápida (1:1 acetato de
etilo:hexanos) para proporcionar
2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(67 mg, 61%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,24 (t, 1H),6,95(d, 2H), 6,28
(d, 1H), 6,08-5,96 (m, 3H), 5,41 (dd, 1H), 5,27
(dd, 1H),5,10(d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,95 (m,
1H), 2,10-2,00 (m, 4H), 1,76-1,45
(m, 12H); EM m/z 495 (M+1);
Calculado anal. para C_{30}H_{34}N_{6}O: C,
72,86; H, 6,93; N 16,99. Obtenido: C, 72,47; H, 7,05; N, 16,75.
Se añadió \alpha-bromoacetato
de etilo (49 \mul, 0,44 mmol) y carbonato potásico (304 mg, 2,2
mmol) a una disolución de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(100 mg, 0,22 mmol) en acetona (10 ml). La mezcla se calentó hasta
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se añadió agua. La disolución se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (sulfato de
magnesio), se filtraron y se concentraron, seguido de purificación
con cromatografía rápida (1:1 acetato de etilo:hexanos) para
proporcionar
(4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato
de etilo (85 mg, 71%) en forma de aceite de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,25 (d,
1H), 5,98-5,95 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,62 (s, 2H),
4,31-4,21 (m, 3H), 3,94 (m, 1H),
2,07-1,99 (m, 4H), 1,75-1,46 (m,
12H), 1,28 (t, 3H); EM m/z 541 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a
partir de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(100 mg, 0,22 mmol) y bromuro de butilo, se formó
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(80 mg, 71%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,34 (d,
1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,02
(m, 3H), 2,12-2,05 (m, 4H),
1,82-1,49 (m, 16H), 1,00 (t, 3H); EM m/z 511
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a
partir de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol(100mg,
0,22 mmol) y bromuro de isobutilo, se formó
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(76 mg, 68%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,35 (d,
1H), 6,05 (d, 1H), 6,01 (d, 1H),5,16(d, 1H), 4,37 (m, 1H),
4,00 (m, 1H), 3,79 (d, 2H), 2,16-2,05 (m, 5H),
1,81-1,52 (m, 12H), 1,06 (d, 6H); EM m/z 511
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a
partir de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(100 mg, 0,22 mmol) y (bromometil)ciclopropano se formó
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(48 mg, 44%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,33 (d,
1H), 6,04-6,00 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,37 (m, 1H),
4,00 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 2,14-2,07 (m, 4H),
1,82-1,52 (m, 12H), 1,32 (m, 1H), 0,65 (m, 2H),
0,38 (m, 2H); EM m/z 509 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a
partir de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(67 mg, 0,15 mmol) y (bromometil)ciclobutano se formó
2-[4-(ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(50 mg, 65%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,34 (d,
1H), 6,05-6,00 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,37 (m, 1H),
3,99 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 22H); EM
m/z 523 (M+1).
A una disolución de
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió acetato de
cobre(II) (40 mg, 0,22 mmol), ácido fenilbórico (80 mg, 0,66
mmol), trietilamina (92 \mul, 0,66 mmol) y tamices moleculares.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los
sólidos se retiraron por filtración y se concentró el filtrado,
seguido de purificación mediante cromatografía rápida (2:3 acetato
de etilo:hexanos) para proporcionar
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(14 mg, 12%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,05-6,85 (m, 12 H), 6,40
(d, 1H), 6,06 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,40 (m, 1H)4,01 (m,
1H), 2,20-2,09 (m, 4H), 1,82-1,59
(m, 12H); EM m/z 531 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de 4-bromobenzoato de etilo (12,8 ml, 78,3
mmol) y
6-cloro-2-picolina
(4,3 ml, 39,2 mmol), se obtuvo
1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(9,6 g, 82%) en forma de sólido cristalino que existe como mezcla
tautomérica ceto-enol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): para el tautómero ceto
\delta 7,95 (d, 2 H), 7,74-7,56 (m, 3 H), 7,27 (m,
2 H), 4,47 (s, 2 H); EM m/z 310 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(9,5 g, 30,6 mmol) se obtuvo la oxima de la
1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(10,0 g, 99%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 9,78 (s ancho, 1H),
7,74-7,47 (m, 5H),
7,21-7,17(m, 2H), 4,39 (s, 2H); EM m/z 325
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(45,2 g, 139 mmol), se obtuvo
2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(30,5 g, 72%) en forma de sólido cristalino de color amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd, 2 H), 7,54 (dd,
2 H), 7,46 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2 H); EM m/z 307
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(10,0 g, 32,5 mmol), se obtuvo
1-[2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(7,63 g, 67%) en forma de agujas de color rosa. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 7,62 (d, 2 H), 7,43 (m, 3 H),
7,14 (d, 1H), 2,13 (s, 3H); EM m/z 349 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(2,55 g, 7,3 mmol) y butilamina, se obtuvo
1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(2,15 g, 76%) en forma de aceite de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,61 (m, 3 H), 7,43 (m, 3 H), 6,08 (d, 1 H),
6,02 (s ancho, 1 H), 3,33 (c, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H),
1,44 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H); EM m/z 386
(M+1).
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(4-bromofenil}-7-(butilamino}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(5,5 g, 14,2 mmol), se obtuvo
(2E]-1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(5,78 g, 92%) en forma de aceite de color marrón. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,57 (m, 6 H), 7,28 (t, 1 H), 5,95 (m, 2 H),
5,03 (d, 1 H), 3,32 (c, 2 H), 2,92 (s ancho, 3 H), 2,52 (s ancho, 3
H), 1,71 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H); EM m/z 441
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(5,78 g, 13,1 mmol) y sulfato de
N-butilguanidina (Weiss, S.; Krommer, H.
Chem.-Zgt. 1974, 98, 617-618) se obtuvo
2-(4-bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(5,18 g, 80%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,56 (m, 4
H), 7,33 (t, 1 H), 6,35 (d, 1H), 6,03 (m, 2 H), 3,46 (c, 2 H), 3,38
(c, 2 H), 1,81-1,40 (m, 8 H), 0,98 (m, 6 H)| EM m/z
493 (M+1).
A una disolución de
2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(52 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano se añadió ácido fenilbórico
(26 mg, 0,21 mmol), carbonato sódico (0,21 ml, disolución acuosa 2
M, 0,42 mmol), y diclorobistrifenilfosfina paladio (II) (7,5 mg,
0,01 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La
disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
diluyó con éter y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración seguidas de cromatografía rápida proporcionó
2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(37 mg, 73%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,83-7,69 (m,
7 H), 7,51 (m, 2 H), 7,43-7,33 (m,2 H), 6,44 (d,
1H), 6,12 (t, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,16 (ancho, 1H), 3,52 (m, 2 H),
3,42 (m, 2 H), 1,84-1,43 (m, 8 N),
1,05-0,99 (m, 6 H); EM m/z 491 (M+1).
A una disolución de
2-(4-bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(1,0 g, 2,0 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (200 mg, 0,30 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (92 mg,
0,10 mmol), difenilimina (1,02 ml, 6,1 mmol), y
terc-butóxido sódico (582 mg, 6,1 mmol). La
mezcla se calentó a 100ºC durante 50 minutos. La disolución
resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con
éter y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La
fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo con
trietilamina al 1%) proporcionaron
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(1,0 g, 84%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,80-7,28 (m,
12 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 6,07 (d,
1H), 6,02 (t, 1H), 5,97 (d, 1 H), 4,99 (t, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,36
(m, 2 H), 1,80-1,43 (m, 8 H),
1,00-0,96 (m, 6 H); EM m/z 594 (M+1).
Se añadió ácido clorhídrico (10 ml, disolución
acuosa 4 N) a una disolución de
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(difenilmetilen)-amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(1,0 g, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió éter y la disolución se hace básica mediante la adición
lenta de una disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase
orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio. La filtración y la concentración seguidas de
cromatografía rápida (1:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
en forma de aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,02 (d, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1 H),
6,77 (d, 2 H), 6,42 (d, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,18
(ancho, 1 H), 3,86 (ancho, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H),
1,82-1,64 (m, 4 H), 1,58-1,46 (m, 4
H), 1,04-0,99 (m, 6 H); EM m/z 430 (M+1). Este
material se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para
proporcionar la correspondiente sal clorhidrato.
Se trató una disolución de
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(62 mg, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) con
ciclohexanona (0,02 ml, 0,22 mmol), ácido acético (0,04 ml, 0,72
mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (61 mg, 0,29 mmol). La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Se añadió gota a gota una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico seguida de éter. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 a 2:1
hexanos-acetato de etilo) proporcionaron
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(54 mg, 73%) en forma de aceite de color naranja. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H),
7,23 (m, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,91 (d,
1 H), 5,11 (ancho, 1 H), 3,66 (ancho, 1 H), 3,44 (m, 2 H), 3,30 (m,
3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,75-1,12 (m, 16 H),
0,95-0,92 (m, 6 H); EM m/z 512 (M+1). Este material
se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la
correspondiente sal clorhidrato.
Se añadió bromuro de isopropenilmagnesio (2,0 ml,
0,5 M en tetrahidrofurano, 1,0 mmol) gota a gota a una disolución
fría (-78ºC) de
9-metoxi-9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(1 ml, 1,0 M en hexano, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La
disolución resultante se agitó a -78ºC durante 5
minutos, y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Tras 1 hora, se añadió fosfato potásico (0,33 ml, disolución acuosa
3 M, 1,0 mmol) seguido de
N,N-dimetilformamida (5 ml),
2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(100 mg, 0,20 mmol), y complejo de cloruro de
bis(difenilfosfinoferrocen)paladio(II) y
diclorometano (17 mg, 0,02 mmol). La disolución resultante se agitó
durante 72 horas a temperatura ambiente. Se añadió éter seguido de
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se
extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas de
cromatografía rápida (6:1 a 4:1 a 2:1 hexanos:acetato de etilo)
proporcionaron el producto impuro. Este material se vertió en
tetrahidrofurano, se enfrió a 0ºC y se añadieron 1 ml de hidróxido
sódico acuoso al 10% y de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de
30 minutos, la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa
saturada de tiosulfato sódico. El desarrollo acuoso como se expuso
anteriormente, seguido de una cromatografía similar proporcionó la
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(25 mg, 27%) en forma de aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,00 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 7,30
(m, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,07 (m, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,46 (s, 2
H), 5,22 (ancho, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 3,47 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H),
2,20 (s, 3 H), 1,77-1,42 (m, 8 H),
1,00-0,95 (m 6 H); EM m/z 455 (M+1). Este material
se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la
correspondiente sal clorhidrato.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16,
a partir de
N-{4-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(0,25 g, 0,5 mmol), anilina y t-butóxido sódico se
preparó
2-(4-anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(16,5 mg, 6,4%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,85 (ancho, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,49 (d,
2H), 7,29 (m, 3 H), 7,11 (m, 4 H), 6,95 (t, 1 H), 6,40 (d, 1 H),
6,04 (t, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,49 (c, 2 H), 3,34 (c,
2 H), 1,74-1,41 (m, 8 H), 0,95 (m, 6 H); EM m/z 505
(M+1).
Una mezcla de
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(50 mg, 0,12 mmol), ácido fenilbórico (43 mg, 0,35 mmol), acetato
de cobre(ll) (42 mg, 0,23 mmol), trietilamina (49 \mul,
0,35 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 60 horas, luego se filtró y se concentró. La cromatografía
en columna rápida eluyendo con 3:1 hexanos:acetato de etilo
proporcionó la
2-(4-anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(29,8 mg, 44%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,18 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,42 (d, 2
H), 7,27-7,16 (m, 5 H), 7,09 (d, 2 H), 7,01 (d, 2
H), 6,94-6,83 (m, 4 H), 6,66 (d, 1H), 6,47 (d, 1H),
5,78 (s, 1 H), 5,21 (s ancho, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,48 (c, 2 H),
1,71-1,32 (m, 8 H), 0,95 (t, 3 H), 0,88 (t, 3 H);
EM m/z 582 (M+1).
\hskip1,5cmEjemplo 21
\hskip6,5cmEjemplo 22
Se añadió ciclopropanocarboxaldehído (17 \mul,
0,22 mmol), ácido acético (43 \mul, 0,74 mmol) y
triacetoxiborohidruro sódico (63 mg, 0,30 mmol) a una disolución de
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(64 mg, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y
después se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se
extrajo con dietiléter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. La cromatografía en columna rápida
eluyendo con un gradiente de 10% al 25% de acetato de etilo en
hexanos proporcionó
2-{4-[bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(26,1 mg, 33%) en forma de sólido de color oro: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1 H), 7,78 {d, 1 H), 7,50 (d, 2 H),
7,30 (t, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 6,08 (t, 1 H), 5,99
(d, 1 H), 3,53 (c, 2 H), 3,40-3,33 (m, 6 H),
1,79-1,46 (m, 8 H), 1,12 (m, 2 H), 0,99 (t, 6 H),
0,55 (m, 4 H), 0,26 (m, 4 H); EM m/z 538 (M+1); y
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil)-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(33,3 mg, 46%) en forma de sólido de color amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H),
7,33 (t, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,09 (t, 1 H), 6,02
(d, 1 H), 3,54 (c, 2 H), 3,37 (c, 2 H), 3,03 (d, 2 H),
1,80-1,43 (m, 8 H), 1,14 (m, 1 H), 0,99 (t, 6 H),
0,59 (m, 2 H), 0,28 (m, 2 H); EM m/z 484 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 17,
a partir de
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(50 mg, 0,12 mmol), formaldehído (13 \mul, disolución acuosa al
37%, 0,17 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (99 mg, 0,47 mmol) se
preparó
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(40,5 mg, 76%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,33 (t, 1
H), 6,79 (d, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,10 (t, 1 H), 6,03 (d, 1 H),
3,54 (c, 2 H), 3,38 (c, 2 H), 3,03 (s, 6 H),
1,80-1,43 (m, 8 H), 0,99 (t, 6 H); EM m/z 458
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de 2-bromobenzoato de etilo (50,0 g, 218
mmol) y
6-cloro-2-picolina
(24 ml, 218 mmol), se obtuvo
1-(2-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(52,4 g, 77%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d,
1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,28
(s, 1H); EM m/z 310 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-(2-bromofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil)etanona
(52,4 g, 169 mmol) se obtuvo la oxima de la
1-(2-bromofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil)etanona
(36,5 g, 66%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50-7,45 (m, 2H),
7,23-7,07 (m, 6H), 4,29 (s, 2H); EM m/z 325
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la oxima de la
1-(2-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(36,5 g, 112 mmol), se obtuvo
2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(21,0 g, 61%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,83 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H),
7,37 (t, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,89 (d, 1H);EM m/z 307
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(21,0 g, 68,3 mmol), se obtuvo
1-[2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(15,7 g, 66%) en forma de agujas de color naranja. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,48 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H),
7,49-7,36 (m, 4H), 7,18 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H); EM
m/z 349 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona
(3,00 g, 8,6 mmol), se obtuvo
1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(0,93 g, 27%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,73-7,68 (m, 2H), 7,43 (m,
3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,98 (d, 1H),
3,95 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,76-1,53
(m, 6H); EM m/z 398 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(0,93 g, 2,3 mmol), se obtuvo
(2E)-1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]
piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(0,57 g, 54%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H),
7,46 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,02
(d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,90 (s ancho,
3H), 2,30 (s ancho, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,77-1,63 (m,
6H); EM m/z 455 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(200 mg, 0,46 mmol), se obtuvo
2-(2-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(110 mg, 48%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 1H),
7,39 (t, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H),
6,04-5,96 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95
(m, 1H), 2,10-1,96 (m, 4H),
1,75-1,43 (m, 12H); EM m/z 517 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de 3-bromobenzoato de etilo (50,6 g, 220
mmol) y
6-cloro-2-picolina
(24 ml, 220 mmol), se obtuvo
1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(59,4 g, 87%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,96 (s ancho, 1H), 7,71 (d, 1H),
7,35-7,25 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,58
(d, 1H), 5,84 (3, 1H); EM m/z 310 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(59,1 g, 190 mmol) se obtuvo la oxima de la
1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(58,3 g, 94%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,67-7,50 (m,
3H), 7,28-7,18 (m, 3H), 4,80 (b, 1H), 4,39 (s, 2H);
EM m/z 325 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la oxima de la
1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(59,1 g, 181,5 mmol), se obtuvo
2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(24,5 g, 44%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,13 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,29 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,88 (m, 2H); EM m/z 307 (M+1),
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(16,5 g, 53,6 mmol), se obtuvo
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(8,6 g, 46%) en forma de agujas de color rosáceo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,46 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, 1H),
7,59-7,40 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 2,21 (s, 3H); EM
m/z 349 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(3,00 g, 8,6 mmol), se obtuvo
1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(1,90 g, 56%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,74 (dd, 1H), 7,61-7,57 (m,
2H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,99
(d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 5H),
1,78-1,63 (m, 6H); EM m/z 398 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(1,90 g, 4,8 mmol), se obtuvo
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(1,87 g, 86%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,88 (s, 1H) 7,64-7,49 (m,
4H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,93 (d, 1H),
5,03 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,10-2,35 (b, 6H),
2,10-2,06 (m,2H), 1,77-1,62 (m,
6H); EM m/z 455 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,1 mmol), se obtuvo
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(500 mg, 88%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H], 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H),
7,5,1 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,00
(d, 1H), 5,96 (d, 1H], 5,00 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (m, 1H),
2,11-2,00 (m, 4H), 1,79-1,46 (m,
12H); EM m/z 517 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(3,00 g, 8,6 mmol) y pirrolidina, se obtuvo
1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(3,18 g, 96%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,78-7,74 (m, 2H), 7,56 (d,
1H), 7,50 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 6,14 (d, 1H),
3,72 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (m, 4H); EM m/z 384 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(3,1 g, 8,1 mmol),
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(2,15 g, 61%) se obtuvo en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d,
1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H),
6,06 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (b, 3H), 2,50 (b,
3H), 1,99 (m, 4H); EM m/z 439 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,1 mmol), se obtuvo
4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(451 mg, 79%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 8,00 (d, 1H), 7,71 (s, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d,
1H), 6,18 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 1,90 (m, 4H),
1,80-1,44 (m, 8H); EM m/z 503 (M+1); Calc. anal.
para C_{26}H_{27}N_{6}Br: C, 62,03; H, 5,41; N, 16,69.
Obtenido: C, 61,88; H, 5,40; N, 16,40.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,1 mmol) y sulfato de guanidina (358 mg, 1,65 mmol), se
obtuvo
N-[3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il)-N-ciclopentilamina
(380 mg, 77%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, 1H),
7,54-7,49 (m, 2H), 7,30-7,22 (m,
2H), 6,36 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (s ancho, 2H),
3,97 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 6H); EM
m/z 448 (M+1); Calc. anal. para C_{22}H_{21}N_{6}Br: C,
58,80; H, 4,71; N, 18,70. Obtenido: C, 58,61; H, 4,75; N,
18,58.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(500 mg, 1,1 mmol) y sulfato de guanidina, se obtuvo
4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(300 mg, 61%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,35
(t, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,75 (m,
4H), 1,98 (m, 4H); EM m/z 435 (M+1); Calc. anal. para
C_{21}H_{19}N_{6}Br: C, 57,94; H, 4,40; N, 19,31. Obtenido: C,
57,91; H, 4,51; N, 19,07.
A una disolución de
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(100 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se añadió ácido
fenilbórico (47 mg, 0,39 mmol), acetato de paladio(II) (4,3
mg, 0,02 mmol), carbonato potásico (54 mg, 0,39 mmol) y
trifenilfosfina (30 mg, 0,08 mmol). La reacción se calentó a 100ºC
durante 24 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se
enfriase hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de
etilo y agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua, luego
con salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y
concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida
(4:6 acetato de etilo:hexanos) dio la
2-[1,1'-bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
en forma de espuma de color amarillo (87 mg, 89%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,69-7,62 (m, 4H), 7,53 (t, 1H),
7,47-7,43 (m, 2H), 7,38-7,32 (m,
2H), 6,40 (d, 1H), 6,09-6,05 (m, 2H), 5,16 (m, 1H),
4,37 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 4H),
1,82-1,64 (m, 12H); EM m/z 515 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29,
a partir de la
4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(100 mg, 0,20 mmol), se obtuvo la
4-[2-[1,1'-bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(70 mg, 70%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (m, 1H),
7,67-7,59 (m, 4H), 7,52-7,42 (m,
3H), 7,36 (t, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,44 (d, 1H),
6,11 (d, 1H), 5,05(d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,78 (m, 4H),
2,09-2,02 (m, 6H), 1,76-1,54 (m,
6H); EM m/z 501 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29,
a partir de la
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,19 mmol) y el ácido piridin-4-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (41 mg, 42%), en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,66 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,06-6,04 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 4H), 1,81-1,52 (m, 12H); EM m/z 516 (M+1).
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,19 mmol) y el ácido piridin-4-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (41 mg, 42%), en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,66 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,06-6,04 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 4H), 1,81-1,52 (m, 12H); EM m/z 516 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29,
a partir de la
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y ácido tiofen-3-bórico, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (94 mg, 47%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,09-6,03 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y ácido tiofen-3-bórico, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (94 mg, 47%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,09-6,03 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29,
a partir de
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y el ácido tiofen-2-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (84 mg, 42%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),7,79(d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y el ácido tiofen-2-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (84 mg, 42%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),7,79(d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
U16951-72
A una disolución de
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(3,00 g, 5,8 mmol) en tolueno (60 ml) se añadió benzofenona imina
(3,15 g, 17,4 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,26 g, 0,3 mmol),
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
(0,54 g, 0,15 mmol) y terc-butóxido sódico
(1,67 g, 17,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5
horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se
añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se
separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y secó
(sulfato de magnesio). La filtración y concentración del filtrado,
seguidas de la purificación con cromatografía rápida (4:6 acetato de
etilo: hexanos) proporcionó la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(2,61 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H), 7,80-7,75 (m,
3H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 5H),
7,23-7,12 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, 1H),
6,03-5,97 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
2,15-2,05 (m, 4H), 1,83-1,56 (m,
12H); EM m/z 618 (M+1).
Se añadió ácido clorhídrico 4N (20 ml) gota a
gota a una disolución de
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(2,61 g, 4,22 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC.
Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se diluyó con éter, y luego se añadió una
disolución acuosa saturada de bicarbonato lentamente hasta que la
fase de éter se aclaró. La mezcla resultante se agitó durante 30
minutos. Se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua,
salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y
concentración del filtrado a un sólido, seguidas de la
recristalización en acetato de etilo y hexanos, dio la
2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(1,78 g, 93%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,32 (t,
1H), 7,22 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H),
6,34 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75
(ancho, 2H), 2,14-2,05 (m, 4H),
1,83-1,54 (m, 12H); EM m/z 454 (M+1).
Se añadió trietilamina (51 \deltaL, 0,36 mmol)
a una suspensión de
2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (150 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida(10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y lavó con nitrógeno, y después se añadió gota a gota cloruro de acetilo (26 \mul, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se añadió y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía rápida (95:5 cloroformo:metanol) para proporcionar la N-(3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida (151 mg, 92%) en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,76-1,48 (m, 12H); EM m/z 496 (M+1).
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (150 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida(10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y lavó con nitrógeno, y después se añadió gota a gota cloruro de acetilo (26 \mul, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se añadió y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía rápida (95:5 cloroformo:metanol) para proporcionar la N-(3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida (151 mg, 92%) en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,76-1,48 (m, 12H); EM m/z 496 (M+1).
A una suspensión de
2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(150 mg, 0,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml)
se añadió piridina (40 \mul, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y después se añadió
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (28 \mul, 0,36 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla
de reacción se volvió clara. Se añadieron acetato de etilo y agua y
se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La
filtración y concentración, seguida de cromatografía rápida (95:5
cloroformo:metanol) proporcionó la
N-(3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida
(170 mg, 96%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,35-7,25 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,62
(ancho, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,94 (s, 3H),
2,10-1,99 (m, 4H), 1,77-1,49 (m,
12H). EM m/z 532 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16,
a partir de la
4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo
[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (200 mg, 0,40 mmol), se obtuvo la N-ciclopentil-4-{2-[3-[(dife-
nilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina (156 mg, 65%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,72-1,50 (m, 6H); EM m/z 604 (M+1).
[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (200 mg, 0,40 mmol), se obtuvo la N-ciclopentil-4-{2-[3-[(dife-
nilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina (156 mg, 65%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,72-1,50 (m, 6H); EM m/z 604 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16,
a partir de la
N-ciclopentil-4-{2-[3-[(difenilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
(150 mg, 0,25 mmol), se obtuvo la
4-[2-(3-aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(104 mg, 95%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),
7,21-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,91
(dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,29 (m, 1H) 4,37 (m, 1H),
3,72 (m, 4H), 3,70 (ancho, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 4H),
1,74-1,53 (m, 6H); EM m/z 440 (M+1).
Se añadió hidruro de tributilestaño (112 mg, 0,39
mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (9,4 mg, 0,057
mmol) a una disolución de
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(100 mg, 0,19 mmol) en tolueno (10 ml). Después de calentar a
reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La concentración, seguida de la
purificación con cromatografía rápida (40:60 acetato de
etilo:hexanos) dio la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
en forma de espuma de color amarillo (39 mg, 46%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H),
7,45 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,04
(m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
2,09-2,03 (m, 4H), 1,81-1,59 (m,
12H), EM m/z 439 (M+1).
A una disolución de
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(500 mg, 0,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml)
se añadió cianuro de cinc (68 mg, 0,58 mmol),
tris(dibencilidenacetona)bipaladio(0) (888 mg,
0,97 mmol) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(1,29 g, 2,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante
20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó
con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La
filtración y concentración, seguidas de la purificación con
cromatografía rápida (40:60 acetato de etilo:hexanos) dio el
3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-
(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo
(0,19 g, 42% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,70
(d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,33 (d, 1H),
6,06 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (m,
1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85-1,51 (m, 12H).
EM m/z 464 (M+1).
Se disolvió
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzonitri-
lo (45 mg, 0,097 mmol) en metanol caliente (2 ml). Posteriormente, la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido de amonio al 30% (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió después a 0ºC, y se añadió peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (95:5 diclorometano:metanol) dio la 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida (18 mg, 39% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (ancho, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,82 (ancho, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,81-1,50 (m, 12H). EM m/z 482 (M+1).
lo (45 mg, 0,097 mmol) en metanol caliente (2 ml). Posteriormente, la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido de amonio al 30% (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió después a 0ºC, y se añadió peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (95:5 diclorometano:metanol) dio la 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida (18 mg, 39% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (ancho, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,82 (ancho, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,81-1,50 (m, 12H). EM m/z 482 (M+1).
A una disolución de
3-{7(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}ben-
zonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) en metanol se añadió hidróxido potásico 4N. Después de calentar a 85ºC durante 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La disolución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación mediante cromatografía rápida (90:10 acetato de etilo:metanol) dieron el ácido 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico (10 mg, 19%) en forma de espuma de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,11 (ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 12H). EM m/z 483 (M+1); 481 (M-1).
zonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) en metanol se añadió hidróxido potásico 4N. Después de calentar a 85ºC durante 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La disolución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación mediante cromatografía rápida (90:10 acetato de etilo:metanol) dieron el ácido 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico (10 mg, 19%) en forma de espuma de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,11 (ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 12H). EM m/z 483 (M+1); 481 (M-1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
3-bromo-4-metoxibenzoato
de etilo (13,6 g, 52,5 mmol) y
6-cloro-2-picolina
(5,7 ml, 52,5 mmol), se obtuvo la
1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(15,8 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo (que existe como
una mezcla de los tautómeros cetona y enol). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) de la cetona: \delta 8,27 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H),
7,63 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,97 (s,
3H); EM m/z 340 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)
etanona (15,8 g, 49,3 mmol) se obtuvo la oxima de la
1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(12,6 g, 76%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H),
7,19-7-7,15 (m, 2H), 6,86 (d, 1H),
4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); EM m/z 357 (M+1).
Se añadió lentamente cloruro de metilsulfonilo
(0,24 ml, 3,08 mmol) a una disolución de oxima de
1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(1,00 g, 2,8 mmol) en dimetoxietano (30 ml) a 0ºC. La reacción se
agitó durante 15 minutos y luego se añadió trietilamina (1,7 ml,
12,3 mmol) en dimetoxietano (3 ml) a la reacción. Tras la adición
de la trietilamina, se formó un precipitado. Una vez completada la
adición de la disolución de trietilamina, la mezcla de reacción se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora. El precipitado se retiró por filtración y el precipitado se
lavó con dimetoxietano. Al filtrado combinado se añadió cloruro de
hierro(II) (14 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
para diluir la mezcla y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera
y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y concentración del
filtrado, seguidas de cromatografía rápida (4:6 acetato de
etilo:hexanos) dieron la
2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(86 mg, 9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (d, 1H), 7,95
(d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H),
6,84 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); EM m/z 337 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]
piridina (0,62 g, 1,83 mmol), se obtuvo la
1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(0,45 g, 65%) en forma de sólido de color rosa. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,40 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H),
7,46 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,20 (s,
3H); EM m/z 379 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(0,51 g, 1,3 mmol), se obtuvo la
1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]
piridin-3-il]etanona (0,24 g,
42%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,84 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H),
7,02 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,19 (s,
3H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 6H); EM m/z 428
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(0,24 g, 0,56 mmol), se obtuvo la
(2E)-1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopen-
tilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,13 g, 48%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3 H), 0,92 (b, 3H), 2,55 (b, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 6H); EM m/z 483 (M+1).
tilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,13 g, 48%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3 H), 0,92 (b, 3H), 2,55 (b, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 6H); EM m/z 483 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(130 mg, 0,27 mmol), se obtuvo la
N-{4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina
(84 mg, 57%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,71 (d, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,30(t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,36 (d, 1H),
6,04-6,00 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,00
(m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 4H),
1,83-1,53 (m, 12H); EM m/z 547 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
3-bromo-4-clorobenzoato
de etilo (42,6 g, 171 mmol) y
6-cloro-2-picolina
(18,7 ml, 171 mmol), se obtuvo la
1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil]etanona
en forma de sólido de color amarillo claro, que existe como una
mezcla de taútomeros cetona y enol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) de
cetona: \delta 8,30 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H),
7,69-7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,42 (s, 2H); EM
m/z 344 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
se obtuvo la oxima de la
1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(22,0 g, 36% de rendimiento para las dos etapas) en forma de sólido
de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (b, 1H),
8,06 (d, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,42 (d, 1H),
7,18-7,14 (m, 2H), 4,32 (s, 2H); EM m/z 359
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la oxima de la
1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
(17,57 g, 48,8 mmol) se obtuvo la
2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(13,7 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1H),
7,99 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,10 (t, 1H),
6,94-6,90 (m, 2H); EM m/z 341 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(13,9 g, 40,8 mmol), se obtuvo la
1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(12,5 g, 80%) en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),
7,61-7,44 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 2,21(s,
3H); EM m/z 383 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(12,5 g, 32,5 mmol), se obtuvo la
1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona
en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,91 (d, 1H), 7,62-7,41 (m, 4H), 6,16 (d,
1H), 6,02 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (m, 2H),
1,82-1,65 (m, 6H); EM m/z 432 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[2-(3-bromo-4-clorofenil-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona,
se obtuvo la
(2E)-1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(6,45 g, rendimiento combinado para las etapas e y f del 41%) en
forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,08 (d, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,32
(t, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,0 (b, 3H), 2,62 (b, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,84-1,68
(m, 6H); EM m/z 487 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
(2E)-1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(3,00 g, 6,15 mmol), se obtuvo la
2-(3-bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(2,71 g, 80%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 1H),
7,50 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d,
1H), 5,13 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,04
(m, 2H), 1,83-1,49 (m, 12H); EM m/z 551 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16,
a partir de la
2-(3-bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclo-
pentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,5 g, 0,91 mmol) se obtuvo la 2-{4-cloro-3-[(difenil-
metilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina que se usó directamente en la siguiente etapa.
pentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,5 g, 0,91 mmol) se obtuvo la 2-{4-cloro-3-[(difenil-
metilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina que se usó directamente en la siguiente etapa.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16,
a partir de la
2-{4-cloro-3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
se obtuvo la
2-(3-amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(130 mg, rendimiento del 29% para 2 etapas) en forma de sólido de
color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H),
7,75 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,35 (d,
1H), 6,03 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,13 (ancho, 2H),
3,99 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 4H),
1,80-1,52 (m, 12H). EM m/z 488 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 17,
a partir de
N-{4-(2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(100 mg, 0,23 mmol), y benzaldehído (35 \mul, 0,35 mmol) se
preparó la
2-[4-(bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(113,6 mg, 94%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H),
7,46-7,26 (m, 8 H), 6,70 (d, 2 H), 6,42 (d, 1 H),
6,05 (t, 1H), 5,99 (d, 1 H), 4,40 (d, 2 H), 4,23 (t, 1H), 3,51 (c,
2 H), 3,36 (c, 2 H), 1,79-1,41 (m, 8 H), 0,98 (t, 6
H); EM m/z 520 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de 3-metilbenzoato de etilo (30 g, 183 mmol)
se obtuvo la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
(33,6 g, 75% de rendimiento) como una mezcla de taútomeros cetona y
enol. Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
(33,6 g, 137 mmol) se obtuvo la oxima de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
(26,1 g, 73% de rendimiento) en forma de sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,54-7,47 (m,
3H), 7,26-7,15 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
EM m/z 243 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la oxima de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
(13 g, 50 mmol) se obtuvo la
7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(11,5 g, 99% de rendimiento) en forma de sólido cristalino de color
amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H), 7,79 (d,
1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91
(s, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,44 (s, 3H). EM m/z 243 (M+1).
La
N,N-Dimetilformamida (150 ml) se
enfrió hasta 0ºC y se trató con oxicloruro fosforoso de (8,8 ml, 94
mmol). Después completarse la adición, la mezcla se calentó hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A esta se añadió
7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(16,3 g, 67 mmol) y la disolución resultante se agitó durante la
noche. Se añadió agua, seguido de diclorometano. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en
dietiléter y hexanos para proporcionar
7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(14,3 g, 79%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 10,11 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1H), 7,63 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20
(dd, 1H), 2,45 (s, 3H); EM m/z 271 (M+1).
A una suspensión fría (-78ºC) de
7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a)piridina-3-carbaldehído
(10,38 g, 36,2 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió gota a
gota bromuro de etinilmagnesio (87 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano,
43,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 1 hora, después a 0ºC durante 2 horas. La disolución
resultante se vertió en una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua y con salmuera y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración, seguidas de cromatografía rápida (4:1
hexanos:acetato de etilo a 7:3 hexanos:acetato de etilo)
proporcionaron
1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(11,3 g, 77%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,37 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,67 (s,
1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 1H); EM m/z 297 (M+1).
Se añadió dióxido de manganeso (78,9 g, 905 mmol)
a una disolución de
1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(11,3 g, 36,2 mmol) en cloroformo (300 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se
filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se
concentró y se purificó por cromatografía rápida (7:3
hexanos:acetato de etilo). Se obtuvo la
1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(4,57 g, 41%) en forma de sólido cristalino de color amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, 1H), 7,51 (m,
3H), 7,33 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,42
(s, 3H); EM m/z 295 (M+1).
A una disolución de
1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(4,04 g, 13,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml) se
añadió clorhidrato de ciclopentilguanidina (6,36 g, 39 mmol),
seguido de carbonato potásico sólido (5,39 g, 39 mmol). La
disolución resultante se calentó hasta reflujo durante 6 horas.
Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter seguido de
agua. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, y se extrajo la
fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel
de sílice (3:10 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar
4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(2,39 g, 43%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,39 (d, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,33
(d, 1H), 5,38 (s ancho, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m,
2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); EM m/z 404
(M+1).
A una disolución de
4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(500 mg, 1,24 mmol) en ciclopentilamina (50 ml) se añadió
sucesivamente
racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(308 mg, 0,49 mmol), carbonato de cesio (0,81 g, 2,47 mmol) y
acetato de paladio (II) (70 mg, 0,31 mmol). La mezcla resultante se
calentó a 95ºC durante 18 horas, momento en el que la reacción se
juzgó completa mediante cromatografía de capa fina. La disolución
se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió éter. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con
éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio. La filtración y concentración, seguidas de cromatografía
rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(360 mg, 64%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40
(d, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,27 (d,
1H), 6,03 (m, 2H), 5,12 (s ancho, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 4H),
1,81-1,52 (m, 12H); EM m/z 453 (M+1).
Se añadió bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(12 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 6 mmol existiendo como una
mezcla de isómeros E y Z) a una disolución fría
(-78ºC) de
7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(592 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta -20ºC, y después se
vertió en agua helada. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato
de etilo) proporcionaron una mezcla inseparable de
(2E)-1
-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol
y
(2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol
(650 mg, 91%) en forma de sólido adherente de color blanco. R_{f}
0,42 (4:1 hexanos: acetato de etilo); (para el isómero principal)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41
(d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,02 (s, 1H), 5,44 (c, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m,
3H); EM m/z 327 (M+1).
Se añadió dióxido de manganeso (6,5 g, 75 mmol) a
una disolución fría (0ºC) de una mezcla de
(2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol
y
(2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol
(640 mg, 1,96 mmol) en cloroformo (70 ml). La mezcla de reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó 16 horas. se añadió
más dióxido de manganeso (5,0 g, 57 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. El
filtrado se concentró a vacío para proporcionar una mezcla
inseparable de
(2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona
y
(2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona
(635 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco. R_{f} 0,45
(4:1 hexanos:acetato de etilo); (para el isómero principal) ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H), 7,43-7,39
(m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,35 (c,
1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,48 (m, 3H); EM m/z 325
(M+1).
Se añadió etóxido sódico (530 \mul, 3 M en
etanol, 1,6 mmol) a una suspensión de clorhidrato de
N-ciclopentilguanidina (261 mg, 1,60 mmol) en
etanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. A esta suspensión se añadió trozo a trozo una mezcla de
(2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona
y (2Z)-1
-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona
(200 mg, 0,616 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
16 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se
añadió paladio sobre carbono (10%, 230 mg) y la mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con etanol (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se
concentró a vacío y se realizó la cromatografía (39:1
diclorometano:metanol) para proporcionar
4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina
(80 mg, 30%) en forma de sólido de color marrón claro. R_{f} 0,47
(29:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60
(s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,11 (m,
3H), 6,96 (d, 1H), 4,99 (ancho, 1H), 4,28 (m, 1H); 2,35 (s, 3H),
2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,74-1,42 (9 H); EM
mlz 432 (M+1).
Una mezcla de
4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina
(80 mg, 0,19 mmol) y ciclopentilamina (2 ml, 20 mmol) se calentó en
un tubo sellado a 90ºC durante 3 horas seguido de 125ºC durante 24
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se retiró a vacío el exceso de ciclopentilamina. El
residuo crudo se lavó con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados se lavaron con agua y con salmuera, y
después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración seguidas de cromatografía rápida (5:1 hexanos: acetato
de etilo) proporcionaron
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(40 mg, 44%) en forma de aceite transparente. R_{f} 0,32 (4:1
hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57
(s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,91 (d,
1H), 6,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,01
(m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,99 (ancho, 2H),
1,87-1,40 (m, 15H); EM m/z 481 (M+1). A una
disolución del producto (20 mg) en éter se añadió HCI 1 M en éter.
El precipitado sólido se aisló para proporcionar la correspondiente
sal HCl.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de la
4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(100 mg, 0,25 mmol) e isopropilamina se obtuvo la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(36 mg, 34%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41
(d, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (d,
1H), 5,98 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,40
(s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 (m, 2H),
1,36 (d, 6H);EM m/z 427 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir del 3-metoxibenzoato de etilo (30 g, 166
mmol) y 6-cloropicolina (21,2 g, 166 mmol) se
obtuvo la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
como una mezcla de los tautómeros de cetona y enol. Este producto
se usó directamente en la siguiente etapa.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
se obtuvo la oxima de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
(33,1 g, 72% de rendimiento para las dos etapas) en forma de sólido
de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (s ancho,
1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 2H),
7,17-7,05 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81
(s, 3H); EM m/z 277.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la oxima de la
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
(33,0 g, 119 mmol) se obtuvo la
7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(23,1 g, 75% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 2H), 7,49 (d,
1H), 7,37 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95-6,94 (dd,
1H), 6,91 (s, 1H), 6,88(d, 1H), 3,90 (s, 3H); EM m/z 259.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de
7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(23 g, 88,9 mmol) se obtuvo
7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(21,6 g, 84%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 10,13 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),
7,52-7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06
(d, 1H), 3,89 (s, 3H); EM m/z 287.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de
7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(17,25 g, 60,1 mmol) y bromuro de etinilmagnesio se obtuvo
1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(19,0 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H),
7,38-7,32 (m, 3H), 7,17 (t, H),
6,98-6,97 (d, 2H), 5,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,67
(s, 1H), 2,53 (d, 1H); EM m/z 313.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de
1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(19 g, 60,8 mmol) se obtuvo
1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(14,4 g, 76% de rendimiento) en forma de sólido de color naranja,
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,36
(t, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H), 3,86 (s,
3H), 2,92 (s, 1H); EM m/z 311.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de
1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,0 g, 3,2 mmol) y clorhidrato de ciclopentilguanidina se obtuvo
la
4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(0,34 g, rendimiento del 25%) en forma de espuma de color amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d, 1H), 8,05 (d,
1H), 7,43-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd,
1H), 6,40 (d, 1H), 5,45 (s ancho, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H),
2,10 (m, 2H), 1,85-1,59 (m, 6H); EM m/z 420.
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De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(500 mg, 1,19 mmol) y ciclopentilamina se obtuvo la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(389 mg, 70% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H),
7,38-7,30 (m, 2H), 7,21-7,18 (m,
2H), 6,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,38 (s ancho, 1H),
4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14-2,06
(m, 4H), 1,82-1,51 (m, 12H); EM m/z 469.
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De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(150 mg, 0,36 mmol) e isopropilamina se obtuvo la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(98 mg, 62% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,38-7,31 (m, 2H), 7,22-7,18 (m,
2H), 6,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,30
(s ancho, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
2,10-2,06 (m, 2H), 1,76-1,53 (m,
6H), 1,37 (d, 6H); EM m/z 443.
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Se añadió dimetilamina (7 ml, 40% en agua) a una
disolución de
4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(60 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida
(10 ml). La disolución se calentó en una bomba de acero a 100ºC
durante 3 días. La bomba se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Las fases
orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato
de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de
purificación con cromatografía rápida
(95:5-diclorometano: metanol) dieron la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(43 mg, 70%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}). \delta 8,11 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,21 (m,
2H), 6,97 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,40 (s ancho, 1H),
4,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 2,11-2,06
(m, 2H), 1,77-1,56 (m, 6H); EM m/z 429.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a
partir de la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(150 mg, 0,32 mmol) se obtuvo el
3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(126 mg, rendimiento del 87%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H),
7,35-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95
(dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05-6,02 (m, 2H), 5,29 (s,
1H), 5,22 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,99 (m, 1H),
2,12-1,98 (m, 4H), 1,80-1,46 (m,
12H); EM m/z 455.
Se añadió carbonato de cesio (315 mg, 0,97 mmol)
y (bromometil)-ciclopropano (0,26 ml, 2,64 mmol) a
una disolución de
3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(400 mg, 0,88 mmol) en acetonitrilo (80 ml). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 6 horas. Tras la reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la fase
orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. La filtración y la concentración seguidas de purificación
con cromatografía en gel de sílice (3:2 hexanos/acetato de etilo)
dieron la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(320 mg, 71%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,33 (m, 2H),
7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,08 (d,
1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 2,014 (m, 4H),
1,83-1,55 (m, 12H), 1,22 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,35
(m, 2H). EM m/z 509 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,43 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,76 (d, 1H),
7,47-7,30 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,10-6,04 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,05
(m, 1H), 2,21-2,07 (m, 4H),
1,88-1,54 (m, 12H); EM m/z 457 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,48 (49:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73-7,67 (ancho, 2H), 7,56-7,44 (m,
2H), 7,36 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,61 (d, 1H),
6,22-6,17 (m, 2H), 4,09 (ancho, 1H), 3,98 (m, 1H),
2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 12H); EM
m/z 473 (M+1). Calculado anal. para C_{27}H_{29}ClN_{6}: C,
68,56; H, 6,18; N, 17,77. Obtenido: C, 68,55; H, 6,20; N,
17,64.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
(2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(0,25 g, 0,62 mmol) y N-ciclopropilsulfato de
guanidina se obtuvo la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,11 g, 41%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (m, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,31 (t, 1
H), 6,90 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,04 (m, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,87
(s, 3 H), 2,87 (m, 1 H), 2,12 (m, 2 H), 1,82-1,55
(m, 6 H), 0,87 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z 441 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de
7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
(5,0 g, 19,3 mmol) se obtuvo
7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(5,11 g, 92%) en forma de sólido cristalino de color amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,14 (s, 1 H), 8,40 (d,
1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,50 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 2 H),
3,91 (s, 3 H); EM m/z 287 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir del
7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(5,11 g, 17,8 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (89 ml, 0,5 M en
tetrahidrofurano, 44,6 mmol) a 0ºC se obtuvo
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(5,22 g, 94%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 7,18 (t, 1 H),
7,02 (d, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,68
(m, 1 H), 2,25 (d, 1H).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir del
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(5,22 g, 16,7 mmol) y dióxido de manganeso (58,0 g, 668 mmol) en
diclorometano (250 ml) se obtuvo
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(3,46 g, 67%) en forma de sólido de color oro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,50 (t, 1 H),
7,20 (d, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,97 (s, 1 H); EM m/z
333 (M+1).
Se añadió etóxido sódico (2,5 ml, 21% en peso en
etanol, 6,6 mmol) a una mezcla de
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,57 g, 5,0 mmol) y clorhidrato de
N-ciclopentilguanidina (1,07 g, 6,6 mmol) en etanol
(50 ml). La suspensión resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, se diluyó después con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración seguidas de cromatografía rápida (7:3 a 3:2
hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(1,77 g, 83%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,44 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,60 (d, 2
H), 7,28 (m, 1 H), 7,06-6,96 (m, 3 H), 6,38 (d,
1H), 5,31 (ancho, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,12 (m, 2
H), 1,84-1,53 (m, 6 H); EM m/z 420 (M+1).
Una mezcla de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(150 mg, 0,36 mmol) y
4-(2-aminoetil)morfolina (3 ml, 21,2 mmol) se
calentó a 140ºC durante 4 horas. La concentración de la mezcla de
reacción seguido de cromatografía rápida (3:1 acetato de
etilo-hexano a acetato de etilo) proporcionó la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(135 mg, 74%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,61 (d, 2
H), 7,30 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,52 (t, 1 H), 6,36 (d, 1 H),
5,98 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,76
(m, 4 H), 3,46 (c, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 2,54 (m, 4 H),
2,12-1,52 (m, 8 H); EM m/z 514 (M+1).
A una disolución de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(0,39 g, 0,93 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió sucesivamente
BINAP racémico (34,7 mg, 0,06 mmol), carbonato de cesio (0,91 g,
2,8 mmol), ciclopropilamina (0,64 ml, 9,3 mmol) y acetato de
paladio (II) (8,3 mg, 0,04 mmol). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 8 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente la mezcla de reacción se repartió en presencia de éter y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de
cromatografía rápida (3:1 hexanos-acetato de etilo)
proporcionaron
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,30 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,56 (d, 2
H), 7,36 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,33 (m, 2 H),
4,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,09 (m, 2 H),
1,81-1,57 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,75 (m, 2H); EM
m/z 441 (M+1).
Una mezcla de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(75 mg, 0,18 mmol) y morfolina (5 ml, 57 mmol) se calentó a 120ºC
durante 4 horas, después se enfrió y se concentró. Cromatografía
rápida (3:1 a 1:3 hexanos-acetato de etilo)
proporcionó la
N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(72 mg, 86%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,14 (d, 1H), 7,93 (ancho, 1H), 7,58 (d, 2
H), 7,33 (t, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,35 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,99
(m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 3,50 (m, 4 H), 2,08 (m, 2 H),
1,79-1,54 (m, 6 H); EM m/z 471 (M+1).
Una mezcla de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(75 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxietilamina (5 ml, 58
mmol) se calentó a 90ºC durante 72 horas, después se enfrió y se
concentró. La cromatografía rápida (1:1 a 1:3
hexanos-acetato de etilo) proporcionó la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(80,4 mg, 98%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (d, 2 H),
7,31 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,35-6,29 (m, 2 H),
6,03 (d, 1 H), 5,15 (ancho, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,72
(t, 2 H), 3,57 (c, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,09 (m, 2 H),
1,80-1,53 (m, 6 H); EM m/z 459 (M+1).
De un modo similar al descrito en los ejemplos
anteriores, a partir de la
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,80 g, 5,8 mmol) y N-sulfato de
ciclopropilguanidina (1,50 g, 7,5 mmol) se preparó la
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(1,31 g, 58%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,61 (ancho, 1 H), 8,09 (ancho, 1 H), 7,59
(d, 2 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,98
(d, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 5,41 (ancho, 1H), 3,87 (s, 3 H), 2,86 (m,
1 H), 0,88 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 392 (M+1).
En un tubo sellado se calentó a 140ºC durante 4
horas una mezcla de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(75 mg, 0,19 mmol) y morfolina (2 ml, 23 mmol). Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla. La
cromatografía rápida (1:1 a 1:3 hexanos-acetato de
etilo) proporcionó la
N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(78,4 mg, 92%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,29 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H),
7,31 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,45 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 5,40
(ancho, 1 H), 4,00 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,51 (m, 4 H), 2,88 (m,
1H), 0,89 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 443 (M+1).
En un tubo sellado se calentó a 140ºC durante 24
horas una mezcla de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(75 mg, 0,19 mmol) y 2-metoxietilamina (5 ml, 58
mmol). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se
concentró. La cromatografía rápida (1:1 a 1:3
hexanos-acetato de etilo) proporcionó la
3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(77,7 mg, 95%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H),
7,31 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,04
(d, 1 H), 5,40 (ancho, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (t, 2 H), 3,57 (c, 2
H), 3,43 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 0,88 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM
m/z 431 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 64,
a partir de la
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(75 mg, 0,19 mmol) se preparó la
3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil)-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(74,5 mg, 80%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,61 (d, 2
H), 7,31 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,52 (t, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,00
(d, 1 H), 5,32 (ancho, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76 (m, 4 H), 3,46 (c,
2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,77 (t, 2 H), 2,55 (m, 4 H), 0,88 (m, 2 H),
0,64 (m, 2 H); EM m/z486 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona
(1,15 g, 3,8 mmol) se preparó
1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-rnetoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(1,22 g, 99%) en forma de aceite espeso de color amarillo. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (d, 1 H), 7,53-7,45
(m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 6,37 (ancho, 1 H), 3,89 (s,
3 H), 2,67 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 0,89 (m, 2 H), 0,74 (m, 2 H);
EM m/z 322 (M+1).
Se calentó a reflujo durante 4 horas una
disolución de
1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
(1,22 g, 3,8 mmol) en
di-terc-butilacetal de
N,N-dimetilformamida (8 ml, 33 mmol).
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavaron con agua y con salmuera, y luego se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
seguidas de cromatografía rápida (1:1
hexanos-acetato de etilo a acetato de etilo)
proporcionaron la
(2E)-1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(1,19 g, 83%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,73 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H),
6,97 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 3,85
(s, 3 H), 2,95 (ancho, 3 H), 2,65 (m, 1 H), 2,50 (ancho, 3 H), 0,86
(m, 2 H), 0,72 (m, 2 H); EM m/z 377 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de
(2E)-1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(1,19 g, 3,2 mmol) y N-ciclopropilsulfato de
guanidina (1,25 g, 6,3 mmol) se preparó la
N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,71 g, 55%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,57 (d, 2
H), 7,34 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,39 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,31
(s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,68 (m, 1H), 0,88 (m, 4
H), 0,75 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z 413 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a
partir de la
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,24 g, 0,54 mmol) se preparó
4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
(0,17 g, 72%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,50 (d, 2 H),
7,35 (t, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,39 (d, 1 H), 6,32 (m, 2 H), 5,13 (d,
1 H), 4,38 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,09 (m, 2 H),
1,80-1,53 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H);
EM m/z 427 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a
partir de la
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,19 g, 0,43 mmol) se preparó
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(0,12 g, 67%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H),
7,32 (t, 1 H), 6,94 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,05 (d, 2 H), 5,42 (s,
1 H), 4,01 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,14 (m, 2 H),
1,83-1,55 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H);
EM m/z 427 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a
partir de la
N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,33 g, 0,80 mmol) se preparó el
4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(0,18 g, 56%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,98 (m, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,36 (t, 1 H),
6,93 (d, 2 H), 6,42-6,34 (m, 3 H), 5,45 (ancho, 1
H), 2,88 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 0,89 (m, 4 H), 0,76 (m, 2 H),
0,65 (m, 2 H); EM m/z 399 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]
fenol (146 mg, 0,34 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
carbonato de cesio (0,22 g, 0,68 mmol) y
(bromometil)ciclopropano (66 \mul, 0,68 mmol). La reacción
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se
repartió en presencia de agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (3:1
a 1:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(90,4 mg, 55%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H),
7,34 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,39-6,32 (m, 3 H),
5,08 (ancho, 1 H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 2,10
(m, 2 H), 1,80-1,27 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H),
0,78-0,65 (m, 4 H), 0,39 (m, 2 H); EM m/z 481
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70,
a partir de la
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(90 mg, 0,21 mmol) y bromuro de alilo (37 \mul, 0,42 mmol) se
preparó la
2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(76,8 mg, 78%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97-7,94 (m, 2 H), 7,57
(d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,39 (d, 1 H),
6,16-6,04 (m, 3 H), 5,47 (dd, 1 H), 5,33 (dd, 1 H),
4,62 (d, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H),
1,83-1,69 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,67 (m, 2 H);
EM m/z 467 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70,
a partir del
4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(102 mg, 0,25 mmol) se preparó la
N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(78 mg, 68%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00-7,96 (m, 2 H), 7,53
(d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,40-6,33
(m, 3 H), 5,55 (ancho, 1 H), 3,86 (d, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,66 (m,
1 H), 1,31 (m, 1 H), 0,87 (m, 4 H), 0,74 (m, 2 H), 0,66 (m, 4 H),
0,38 (m, 2 H); EM m/z 453 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70,
a partir del
4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
(60 mg, 0,15 mmol) y bromuro de alilo (26 \mul, 0,30 mmol) se
preparó la
2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(47 mg, 71%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,00-7,97 (m, 2 H), 7,54 (d,
2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,41-6,33 (m, 3
H), 6,09 (m, 1 H), 5,62 (ancho, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,32 (d, 1 H),
4,60 (d, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 0,87 (m, 4 H), 0,74
(m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 439 (M+1).
De un modo similar al descrito antes, a partir de
N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(100 mg, 0,23 mmol), y p-metoxibenzaldehído (42
\mul, 0,35 mmol) se preparó la
N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(113 mg, 94%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (ancho, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,46
(d, 2 H), 7,34-7,29 (m, 3 H), 6,91 (d, 2 H), 6,71
(d, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,07 (t, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 4,33 (d, 2
H), 4,16 (t, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,53 (c, 2 H), 3,38 (c, 2 H),
1,80-1,45 (m, 8 H), 0,99 (t, 6 H); EM mlz
550 (M+1).
De un modo similar al descrito antes, a partir de
la
N-{4-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
(100 mg, 0,20 mmol) se preparó la
N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(23,5 mg, 23%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,88 (ancho, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,51 (d, 2
H), 7,28 (t, 1H), 6,94 (d, 2 H), 6,34 (d, 1 H), 6,02 (t, 1 H), 5,97
(d, 1 H), 3,86 (m, 4 H), 3,47 (c, 2 H), 3,33 (c, 2 H), 3,21 (m, 4
H), 1,74-1,41 (m, 8 H), 0,94 (t, 6 H); EM m/z 500
(M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de la
(2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(0,38 g, 0,84 mmol), se obtuvo la
2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,19 g, 47%) en forma de sólido cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (d, 1H),
7,84 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H),
7,44-7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,21
(m, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,07-2,03 (m,
2H), 1,74-1,56 (m, 6H), 0,67-0,63
(m, 2H), 0,49-0,46 (m, 2H); EM m/z 489 (M+1).
Una disolución de
N,N-dimetilformamida (150 ml) y
2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
(10,3 g, 33 mmol) se enfrió hasta 0ºC y se trató con oxicloruro
fosforoso (4,7 ml, 50 mmol). Tras completarse la adición, la mezcla
se calentó hasta la temperatura ambiente y la disolución resultante
se agitó durante el fin de semana. Se añadió agua, seguida de
diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El
residuo se lavó con dietiléter y hexanos para proporcionar
2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(10,6 g, 96%) en forma de sólido esponjoso de color blanco. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,09 (s, 1 H), 8,37
(d, 1 H), 8,11 (d, 1H),7,95 (d, 1H), 7,80 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H),
7,55 (m, 1 H),
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir del
2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
(1,0 g, 2,9 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (6,4 ml, 0,5 M en
tetrahidrofurano, 3,2 mmol) a 0ºC, se obtuvo
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(0,68 g, 68%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,04 (m, 2 H), 7,87 (d, 1
H), 7,67 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,38-7,29 (m, 2
H), 6,27 (s ancho, 1H), 5,69 (s, 1 H), 3,49 (d, 1 H).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir del
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(1,0 g, 2,8 mmol) se obtuvo la
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(0,45 g, 45%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (dd, 1 H),
7,88-7,62 (m, 5 H), 7,46 (m, 1 H), 4,65 (s, 1
H).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de la
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,0 g, 2,8 mmol), clorhidrato de
N-ciclopentilguanidina y etóxido sódico (4,1 ml,
21% en peso en etanol, 3,6 mmol) a temperatura ambiente se obtuvo la
4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(0,60 g, 46%) en forma de sólido cristalino de color amarillo. EM
m/z 469 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a
partir de la
4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(0,1 g, 0,21 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo la 3-[2-
(butilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina2-(3-bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,02 g mg, 24%) en forma de sólido cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1 H), 7,89 (s, 1 H),
7,80 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,35
(m, 2 H), 5,08 (d, 1H), 4,34(m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,12 (m,
2 H), 1,79-1,55 (m, 6 H), 0,93 (m, 2 H), 0,81 (m, 2
H); EM m/z 489 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de la
1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(0,45 g, 1,25 mmol), sulfato de
N-ciclopropilguanidina y etóxido sódico (0,61 ml,
21% en peso en etanol, 1,6 mmol) a temperatura ambiente, se obtuvo
la
4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(0,21 g, 39%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1 H), 8,12 (d, H), 7,86 (t, 1
H), 7,57 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,06 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H),
5,38 (s ancho, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 0,88 (m, H), 0,63 (m, 2 H); EM
m/z 440 (M+1).
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46,
a partir de la
4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(0,2 g, 0,45 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo
2-(3-bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(0,04 g, 21%) en forma de sólido cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H),
7,85 (t, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,36-7,27 (m, 2 H),
6,38 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 5,30 (s, 1H), 2,80(m, 1 H),
2,68 (m, 1 H), 0,89-0,60 (m, 8 H); EM m/z 461
(M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1
H), 7,82 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H),
6,58 (t, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,89 (d, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,35
(m, 1 H), 6,16 (d, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,07 (m, 2
H), 1,75-1,51 (m, 6 H); EM m/z 473 (M+1)
Se añadió D-(+)-biotina sólida
(100 mg, 0,41 mmol) a una disolución fría (0ºC) de cloruro de
tionilo (1 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El cloruro de
tionilo en exceso y otros productos volátiles se eliminaron a vacío
(<13,33 Pa), produciendo un residuo sólido. A este residuo se
añadió N,N-dimetilformamida (3 ml) a
0ºC seguida de
2-(4-aminofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo(1,5-a)piridin-7-amina
(70 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de
N,N-dimetilformamida. La disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento
en le que la reacción pareció completarse mediante métodos
analíticos. La disolución se agitó 72 horas más. Se añadieron
acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (8%
metanol en diclorometano) proporcionaron la
5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida
(30 mg, 28%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): S 10,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H),
7,66 (m, 3 H), 7,46 (d, 2 H), 7,29 (t, 1 H),
6,99-6,94 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H),
6,11-6,09 (m, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H),
3,47-3,06 (m, 4 H), 2,77 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H),
2,44 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 1,62-1,27 (m, 14 H),
0,89-0,83 (m, 6 H); EM m/z 656 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1 H),
7,77 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,34
(d, 1 H), 6,17 (m, 1H), 5,98 (d, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,82 (ancho,
2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H),
2,83-2,78 (m, 2 H), 2,09 (m 2 H),
1,83-1,52 (m, 10 H); EM m/z 472 (M+1).
Se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,21 mmol) y
éster de
D-biotin-N-hidroxisuccinimida
(27 mg, 0,08 mmol) a una disolución fría (0ºC) de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(33 mg, 0,07 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla
resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 30 minutos. Se añadió después 5 mg del éster de
D-biotin-N-hidroxisuccinimida
y la mezcla se agitó 30 minutos más. Se añadió agua y se separaron
las fases. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y luego con salmuera. La fase acuosa
se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración
seguidas de cromatografía rápida (5% a 8% metanol en diclorometano)
proporcionaron la
5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)-pentanamida
(25 mg, 51%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H),
7,32 (m, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,33
(d, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H),5,72(s, 1 H), 5,62
(ancho, 1 H), 4,44-4,31 (m, 2 H), 4,19 (m, 1 H),
3,89 (s, 3 H), 3,39 (m, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 2,95
(m, 2 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,58(d, 1 H),
2,20-2,05 (m, 4 H), 1,82-1,54 (m, 12
H), 1,39 (m, 2 H); EM m/z 698 (M+1).
Se añadió azida sódica (200 mg, 3,1 mmol) a una
disolución de
4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
(100 mg, 0,24 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml). La suspensión resultante se calentó a 80ºC hasta que se
consideró completa la reacción mediante cromatografía de capa fina.
La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron
agua y éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa
se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de
cromatografía rápida (2:1 a 1:1 hexanos-acetato de
etilo) proporcionaron la
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(50 mg, 52%) en forma de polvo de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H),
7,27 (m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 5,39 (s,
2 H), 5,19 (d, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,90(8,3 H), 2,10 (m, 2
H), 1,82-1,54 (m, 6 H); EM m/z 401 (M+1).
A una disolución fría (0ºC) de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(43 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina
(0,03 ml, 0,18 mmol) y
N,N-di-boc-N'-triflilguanidina
(véase Goodman et al. Journal of Organic Chemistry 1998, 63,
3804). La disolución resultante se calentó hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter. La fase orgánica se
lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración
y la concentración seguidas de cromatografía rápida (2:1 a 1:1
hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la
N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina
(42 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 11,54 (s, 1 H),
8,40 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,33
(m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,11 (m, 1 H), 6,02 (d, 1
1H), 5,12 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H),
3,56-3,42 (m, 4 H), 2,14-2,06 (m, 2
H), 1,90-1,50 (m, 10 H), 1,53 (s, 9 H), 1,52 (s, 9
H); EM m/z 714 (M+1).
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una
disolución de
N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N'-(4-{[3-(2-(ciclopen-
tilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)-guanidina (42 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (8 ml). La disolución resultante se agitó durante 8 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y concentración proporcionaron la N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina (10 mg, 33%) en forma de sólido de color amarillo. EM m/z 514 (M+1).
tilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)-guanidina (42 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (8 ml). La disolución resultante se agitó durante 8 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y concentración proporcionaron la N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina (10 mg, 33%) en forma de sólido de color amarillo. EM m/z 514 (M+1).
Se añadió trietilamina (0,02 ml, 0,13 mmol) y
cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml) a una disolución fría (0ºC) de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(21 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml). La disolución
resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración
y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% metanol en
diclorometano) proporcionaron
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida
(25 mg, 99%) un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,01 (d, 1 H),7,79(d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,32 (m,
1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,34 (d, 1H), 6,13 (m, 1 H), 6,00 (d, 1 H),
5,34 (d, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,38
(m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,14-2,06
(m, 2H), 1,82-1,54 (m, 10 H); EM m/z 550 (M+1).
Se añadió trietilamina (0,1 ml) y isocianato de
p-tolilsulfonilo (0,012 ml, 0,08 mmol) a una
disolución fría (0ºC) de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(28 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (5 ml). La disolución
resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración
y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% metanol en
diclorometano) y la recristalización en diclorometano-éter
proporcionaron la
N-{[(4-{(3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
(14 mg, 35%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,03 (m, 1 H), 7,84-7,76 (m,
3 H), 7,58 (d, 2 H), 7,36-7,26 (m, 5 H), 7,01 (d, 2
H), 6,66 (m, 1 H), 6,34 (m 1 H), 6,04 (m, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,91
(s, 3 H), 3,38-3,30 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,07
(m, 2 H), 1,82-1,54 (m, 10 H); EM m/z 669
(M+1).
Se añadió anhídrido succínico (6 mg, 0,6 mmol) a
una disolución de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(25 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (4 ml). La disolución
resultante se agitó durante la noche y luego se añadió éter. Los
sólidos precipitados se recuperaron por filtración para proporcionar
el ácido
4-[(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico
(31 mg, 99%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD): \delta 7,71 (m, 2 H), 7,47 (d, 2 H), 7,32
(m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,15 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 4,30 (m, 1
H), 3,88 (s, 3 H), 3,38-3,27 (m, 4 H), 2,62 (m, 2
H), 2,45 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 2 H),
1,84-1,55 (m, 10 H); EM m/z 572 (M+1).
A una disolución fría (0ºC) de
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
(21 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina
(0,1 ml), y clorofosfato de dietilo (0,1 ml de una disolución de
origen preparada a partir de 0,1 ml de clorofosfato de dietilo en 3
ml de diclorometano). La disolución resultante se agitó durante 3
horas a 0ºC y después se neutralizó mediante la adición de una
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica
se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5%
metanol en diclorometano) proporcionaron el
4-{[3-[2-{ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato
de dietilo (22 mg, 81%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H),
7,55 (d, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,31 (d, 1 H), 6,06
(m, 1 H), 5,97 (d, 1 H),5,11 (d, 1 H),4,34(m, 1 H),
4,09-3,98 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 3,37 (m, 2 H),
2,95 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 2,11-1,48 (m, 12 H),
1,31-1,27 (m, 6 H); EM m/z 608 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de espuma de
color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H),
7,75 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,31
(d, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,35 (m, 1
H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 1,86
(m, 2 H), 1,76-1,49 (m, 8 H); EM m/z 473 (M+1).
A una disolución de
4-{(3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol
(22 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente
se añadió 1H-tetrazol (7 mg, 0,1 mmol) y
N,N-diisopropilfosforamidato de dibencilo (0,32 ml
de una disolución original preparada a partir de 0,2 ml de
N,N-diisopropilfosforamidato de dibencilo en 3,2 ml
de diclorometano). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y después se enfrió a 0ºC. Se añadió
diacetato de yodobenceno (16,5 mg, 0,05 mmol) y se agitó la mezcla
durante 20 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de
tiosulfato sódico y una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con
salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración
y la concentración seguidas de cromatografía rápida (1:4
hexanos-acetato de etilo) proporcionaron el
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de dibencilo (18 mg, 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03
(d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,38-7,32
(m, 11 H), 7,01 (d, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,98 (d, 1
H), 5,13-5,01 (m, 5 H), 4,40 (m, 1 H), 4,05 (m, 2
H), 3,91 (s, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,16-1,54 (m, 12
H); EM m/z 733 (M+1).
Se trató una disolución de
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de dibencilo (55 mg, 0,07 mmol) en metanol (10 ml) con una cantidad
catalítica de paladio sobre carbono. Este mezcla se puso en
atmósfera de nitrógeno (0,33 MPa) durante 14 horas. El catalizador
se retiró por filtración a través de Celite con amoniaco en etanol
como eluyente. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se
trituró con metanol/éter para proporcionar
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
como su sal de diamonio. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (ancho, 2 H), 7,93
(d, 1 H), 7,77 (ancho, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H),
7,09-7,01 (m, 4H), 6,16 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H),
3,84 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H),
1,92-1,50 (m, 12 H); EMAR m/z 553.2357 (calculada
para C_{27}H33N_{6}O_{S}P base libre 552.2250) (M+1).
Esta reacción se en un entorno oscuro. Se añadió
nitrito sódico (0,31 ml de una disolución acuosa de origen a 25
mg/ml, 7,7 mg, 0,11 mmol) a una disolución fría
(0ºC-5ºC) de
2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(46 mg, 0,10 mmol) en ácido acético (3 ml). La mezcla se volvió
oscura y se agitó durante 20 minutos a 0ºC. Después se añadió azida
sódica y la mezcla se agitó durante 20 minutos, se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos más. se
añadió éter y la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico. Al
desarrollo acuoso le siguió el secado sobre sulfato sódico. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1
a 2:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la
2-(3-azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
(25 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H),
7,45-7,42 (m, 3 H), 7,36 (t, 1 H), 7,13 (m, 1 H),
6,33 (d, 1 H), 6,10-6,03 (m, 2 H), 5,10 (d, 1 H),
4,36 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 2,20-1,54 (m, 16 H);
EM m/z 480 (M+1); IR 2109 cm^{-1}.
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,15 (1:2 hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65
(d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,40 (d, 1H),
5,91 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (s,
3H), 3,59 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,13-2,01 (m, 4H),
1,92 (m, 2H), 1,82-1,51 (m, 6H); EM m/z 512
(M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,33 (39:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (ancho, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d,
2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,25 (t, 1H),
6,12-6,08 (m, 2H), 5,50 (ancho, 1H), 4,30 (m, 1H),
3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,06 (m,
2H), 1,81-1,56 (m, 6H); EM m/z 522 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl3): \delta 8,01 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,99 (d, 2H),
6,35-6,30 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,37
(m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,09 (m, 2H),
1,78-1,44 (m, 6H); EM m/z 444 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo claro. R_{f} 0,47 (99:1 diclorometano:metanol);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11-8,09 (m,
2H), 7,49-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H),
6,40-6,35 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03
(m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,81-1,50 (m,
6H); EM m/z 459 (M+1). Calculado anal. para
C_{26}H_{27}FN_{6}O: C, 68,10; H, 5,93; N, 18,33. Obtenido:
C, 68,07; H, 6,00; N, 18,18.
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo claro. R_{f} 0,22 (4:1 hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06-8,02
(m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,55 (t,
1H), 7,34 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,08
(d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m,2H),
1,86-1,51 (m, 12H); EM m/z 507 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores el compuesto del título se preparó en forma de sólido de
color naranja amarillento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07
(d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,42-7,34 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,30
(s, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,68 (m, 1H),
0,90-0,82 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); EM
m/z 417 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,18 (4:1 hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71
(s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 6,36 (d,
1H), 6,03 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,56 (s, 1H),3,99 (m, 1H), 2,81
(m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 6H), 0,82 (m,
2H), 0,59 (m, 2H); EM m/z 445 (M+1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,26 (4:1 hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68
(s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 6,40 (d,
1H), 6,32-6,30 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,31 (m, 1H),
2,67 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 6H), 0,89
(m, 2H), 0,75 (m, 2H); EM m/z 445 (M+1). Calculado anal. para
C_{25}H_{25}ClN_{6}: C, 67,48; H, 5,66; N, 18,89. Obtenido: C,
67,48; H, 5,80; N, 18,62.
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,19 (4:1 hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,48-7,30 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,09
(d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,88 (m, 1H),
2,18 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,65
(m, 2H); EM m/z 429 (M +1).
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color blanco. R_{f} 0,49 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,63 (s,
1H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,23 (ancho, 1H), 4,10 (ancho, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,43 (m, 4H),
1,85 (m, 2H), 1,67 (m,2H), 1,53-1,45 (m, 4H); EM
m/z 475 (M+1). Calculado anal. para C_{26}H_{27}ClN_{6}O: C,
65,75; H, 5,73; N, 17,69. Obtenido: C, 65,67; H, 5,83; N, 17,64.
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{t} 0,41 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,77-7,71
(m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,34 (d,
1H), 6,30 (t, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,28 (ancho, 1H), 4,34 (m, 1H),
3,73 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,07 (m, 2H),
1,80-1,52 (m, 6H); EM m/z 463 (M+1). Calculado anal.
para C_{25}H_{27}ClN_{6}O: C, 64,86; H, 5,88; N, 18,15.
Obtenido: C, 65,03; H, 6,07; N, 18,05.
\newpage
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,76 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,45-7,37 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,42 (d, 1H),
6,34-6,32 (m, 2H), 5,20 (ancho, 1H), 4,34 (m, 1H),
2,69 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H), 0,90
(m, 2H), 0,77 (m, 2H); EM m/z 429 (M+1). Calculado anal. para
C_{25}H_{25}FN_{6}: C, 70,07; H, 5,88; N, 19,61. Obtenido: C,
69,98; H, 5,98; N, 19,35.
De un modo similar al descrito para los ejemplos
anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de
color amarillo. R_{f} 0,33 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H),
7,49-7,30 (m, 4H), 7,17 (t, 1H),
6,37-6,30 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,18 (ancho, 1H),
4,37 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,10 (m,
2H), 1,81-1,52 (m, 6H); EM m/z 447 (M+1). Calculado
anal. para C_{27}H_{27}FN_{6}O: C, 67,25; H, 6,09; N, 18,82,
Obtenido: C, 67,20; H, 6,09; N, 18,64.
En el siguiente ejemplo, "MEM" significa
Medio esencial mínimo; "STF" significa Suero de ternera fetal;
"NP40" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa
multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódico;
"MgCI_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP"
significa desoxiadenosina 5' trifosfato; "dUTP" significa
desoxiuridina 5' trifosfato; "dCIP" significa desoxicitidina
5' trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato;
"GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA"
significa ácido etilendiamintetraacético; "TE" significa
Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro sódico /
citrato sódico; "APE" significa una disolución de acetato de
amonio, fosfato de amonio y EDTA; "PBS" significa solución
salina tamponada con fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de
rábano.
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales
de Earle, L-glutamina, STF al 8% (Hyclone,
A-1111-L) y 100 unidades/ml de
penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones
del ensayo, se redujo el STF al 2%. Las células se sembraron en
placas de cultivo tisular de 96 pocillos a una densidad de 5 x
10^{4} células/pocillo tras ser incubadas durante 45 minutos a
37ºC en presencia de VHS-1 o VHS-2
(MOI = 0,001). Se añadieron los compuestos del ensayo a los
pocillos y las placas se incubaron a 37ºC durante
40-48 horas. Los lisados celulares se prepararon
como sigue: se retiró el medio y se repuso con 150 \mul/pocillo
de NaOH 0,2 N con Igepal CA 630 o NP-40 al 1%. Se
incubaron las placas hasta 14 días a temperatura ambiente en una
cámara humidificada para prevenir la
evaporación.
evaporación.
Para la sonda de detección, se usó un fragmento
de PCR de 710 pares de bases marcado con digoxigenina, purificado
del gel, de la secuencia de VHS UL-15. Las
condiciones de PCR incluyeron cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM,
dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim
1558706), 200 \muM de cada dATP, dCTP y dGTP, tampón II de PCR 1X
(Perkin Elmer), MgCI_{2}2,5 mM, 0,025 unidades/\mul de
polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de ADN de VHS
purificado del gel por 100 \mul. Las condiciones de la extensión
fueron 10 minutos a 95ºC, seguidos de 30 ciclos de 95ºC durante 1
minuto, 55ºC durante 30 segundos, y 72ºC durante 2 minutos. La
amplificación se completó con una incubación de 10 minutos a 72ºC.
Los cebadores se seleccionaron para amplificar una sonda de 728
pares de bases que abarca una sección del marco de lectura abierto
de HSV1 UL15 (nucleótidos 249-977). Los transcritos
de hebra única se purificaron con los kits M13 Wizard de Promega. El
producto final se mezcló en proporción 1:1 con una mezcla de GuSCN 6
M, EDTA 100 mM y ADN de esperma de arenque 200 \mug/ml y se
almacenó a 4ºC.
El plásmido de captura de ADN (región VHS UL13 en
pUC) se linealizó mediante corte con Xba I, se desnaturalizó
durante 15 minutos a 95ºC y se diluyó inmediatamente en la
disolución de recubrimiento de ADN Reacti-Bind
(Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se
añadieron 75 \mul/pocillo a placas blancas de 96 pocillos de
Corning (nº 3922 ó 9690) y se incubaron a temperatura ambiente
durante al menos 4 horas antes de lavar dos veces con 300
\mul/pocillo de SSC 0,2X / Tween-20 al 0,05%
(tampón SSC/T). Después se incubaron las placas durante la noche a
temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo NaOH 0,2 N, IGEPAL al
1% y 10 \mug/ml de ADN de esperma de arenque.
Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado
celular con 45 \mul de solución de hibridación (concentración
final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de esperma de
salmón, solución de Denhardt 5X, APE 0,25X y 5 ng de la sonda de
detección marcada con digoxigenina). APE es acetato de amonio 1,5
M, fosfato de amonio 0,15 M y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se añadió
aceite mineral (50 \mul) para prevenir la evaporación. Las placas
de hibridación se incubaron a 95ºC durante 10 minutos para
desnaturalizar el ADN, y luego se incubaron a 42ºC durante la
noche. Se lavaron 6 veces los pocillos con 300 \mul/pocillo de
tampón SSC/T y luego se incubaron con 75 \mul/ pocillo de
anticuerpo anti-digoxigenina conjugado con HRP
(Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6 veces con 300
\mul/pocillo con PBS/Tween-20 al 0,05% antes de
añadirse 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce).
Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y
se midió la quimioluminiscencia en un lector Wallac Victor.
Se obtuvieron los siguientes para
VHS-1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados demuestran que los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y la
profilaxis de las infecciones víricas por herpes.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet
y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{W} donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y
-OR^{10}Het;
n es 0,1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se
seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido
por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y
-NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los
átomos a los que se unen forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5}
está en la posición para, R^{5} no es halo;
y
en el que cuando Y es CH, R^{3}
no es -NR^{7}Ay; y las sales, solvatos y derivados
fisiológicamente aceptables del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het,
-NHHet y -NHR^{10}Ay.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8} y Het.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het,
-NHR^{10}Het, -NHHet, -OHet y -OR^{10}Het.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que Y es CH.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que Y es N.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{3} y R^{4} son el mismo o
diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del
grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7},
-R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-CO_{2}R^{7} y Ay.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{3} y R^{4} son cada uno
H.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que q es 0 ó 1.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que cada R^{5} es el mismo o
diferente y se selecciona de forma independiente del grupo
constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7},
-CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, Ay, -NHR^{10}Ay, Het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que cada R^{5} es el
mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y
ciano.
13. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-[3-(2-Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
(4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato
de etilo,
2-(4-Butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[1,1'-Bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-{4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
2-{4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
2-[1,1'-Bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(1,1'-Bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]-pirazolo[1,5-o]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida,
4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida,
ácido
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico,
N-{4-(2-{3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina,
2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina.
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-{7-(Ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]glicinato
de metilo,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]|imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida,
N-[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-di-amina,
S-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida,
3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N,N-di-terc-butoxicarbonil-N'-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida,
N-{[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida,
Ácido
4-[(4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato
de dietilo,
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de dibencilo,
sal
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato
de diamonio,
2-(3-Azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(2-{(3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)metanosulfonamida,
N^{1}-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-1,2-etanodi-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(3-fluorofenil)-7(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14 que comprende además un vehículo o un diluyente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
16. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 14-15 que
comprende además un agente antivírico seleccionado del grupo
constituido por aciclovir y valaciclovir.
17. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que
Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, comprendiendo
dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX):
con una amina de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que
Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde R^{7} y
R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XVI):
con una amina de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que
Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8},
-OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y
-OR^{10}Het, comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XX):
con una amina de fórmula
(X):
para preparar un compuesto
intermedio;
y
b) oxidar el compuesto intermedio.
20. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XXII):
en el que X^{1} es cloro, bromo o
yodo;
con un compuesto de fórmula XXIV:
en el que M^{2} se selecciona del
grupo constituido por -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa y haluro de Mg
donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es
halo.
21. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, que comprende además la etapa de
conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal, un solvato o un
derivado fisiológicamente funcional del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
22. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 21 que comprende además la etapa de
conversión del compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un
derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente
aceptable a otro compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o
un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente
aceptable.
23. Un procedimiento para preparar compuestos de
fórmula (XXII-B)
en la
que:
R^{13} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het,
-NHHet y -NHR^{10}Ay;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH) NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH) NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los
átomos a los que se unen forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por
H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)
R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}) NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(0)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)
R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}) NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(0)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente
se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{W} donde w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por
alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo; y
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la
posición para, entonces R^{5} no es halo, comprendiendo dicho
procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXII-A):
con un compuesto de fórmula
H-R^{13}
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para su uso en la profilaxis o el
tratamiento de infecciones víricas por herpes en un animal.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-13 para su uso en la profilaxis
o el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con
infecciones víricas por herpes en un animal.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones
víricas por herpes.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o
enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en
mamíferos.
29. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
para su uso en la profilaxis o el tratamiento de infecciones
víricas por herpes en un animal.
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