ES2227451T3 - Derivados de pirazolopiridina. - Google Patents

Derivados de pirazolopiridina.

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ES2227451T3
ES2227451T3 ES02717537T ES02717537T ES2227451T3 ES 2227451 T3 ES2227451 T3 ES 2227451T3 ES 02717537 T ES02717537 T ES 02717537T ES 02717537 T ES02717537 T ES 02717537T ES 2227451 T3 ES2227451 T3 ES 2227451T3
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F. Leslie c/o GlaxoSmithKline BOYD
Kristjan c/o GlaxoSmithKline GUDMUNDSSON
Brian A. c/o GlaxoSmithKline JOHNS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por halo, -NR7R8, Ay, -NR7Ay, Het, -NHR10Het, -NHHet y -NHR10Ay; cada R7 y R8 son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R10 cicloalquilo, -R10OR9, -NR9R11, -R10NR9R11, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)R10Ay, -C(O)R10Het, -CO2R9, -R10CO2R9, -C(O)NR9R11, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)Ay, -R10C(O)Het, -C(S) NR9R11, -R10C(S)NR9R11, -R10NHC(NH)NR9R11, -R10NHC(O)R10Het, -R10NHC(O)R10CO2R9, -R10NHC(NCO2R9) NHCO2R9, -R10NHC(O)NHSO2R9, -R10NHC(O)NHSO2Ay, -R10NHC(O)NHSO2Het, -R10C(NH)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2NR9R11, -R10SO2NR9R11, -R10NHSO2R9, -SO2R10, -R10SO2R10, -R10NHCOR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NHP(O)(OR9)2, -R10OP(O)(OR9)2 y -R10OP(O)(OR10Ay)2; cada R9 y R11 son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R10 cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)W donde w es 1-10, y -R10NR10R10; cada R10 es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; Ay es arilo; Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R2 se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR7R8, -OR7, -OAy, -S(O)nR9, -S(O)nAy, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OHet y -OR10Het; n es 0, 1 ó 2; Y es N o CH; R3 y R4 son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR7, -OAy, -R10OR7, -R10OAy, -NR7R8, -NR7Ay, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -C(O)R7, -C(O)Ay, -CO2R7, -CO2Ay, -SO2NHR9, Het, -NHHet y -NHR10Het; q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y cada R5 es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R10 cicloalquilo, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR7, -OAy, -OHet, -R10OR9, -NR7R8, -NR7Ay, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -CO2R9, -R10CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)Ay, -C(O)NR7Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR9R11, -C(S)NR9R11, -R10C(S) NR9R11, -R10NHC(NH)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -R10C(NH)NR9R11, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -R10 SO2NHCOR9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2R9, -S(O)nR9, ciano, nitro y azido; o dos grupos adyacentes R5 junto con los átomos a los que se unen forman un cicloalquilo C5-6 o arilo; en el que cuando q es 1 y R5 está en la posición para, R5 no es halo; y en el que cuando Y es CH, R3 no es -NR7Ay; y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente aceptables del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pirazolopiridina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia. Más concretamente, la presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas por herpes.
De los virus ADN, aquellos del grupo del herpes son el origen de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. El grupo incluye los virus del herpes simple de tipo 1 y 2 (VHS), virus de la varicela zoster (VVZ), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6), el virus del herpes humano tipo 7 (VHH-7) y el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8). VHS-1 y VHS-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de persistir en las células nerviosas del huésped; una vez infectados, los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas recurrentes de la infección, que pueden afectar física y psicológicamente.
Los virus del herpes simples (VHS-1 y -2) son lo agentes causantes del herpes labial y el herpes genital. La infección por VHS se caracteriza frecuentemente por lesiones extensivas y debilitantes de la piel, la boca y/o los genitales. Las infecciones primarias puede ser subclínicas aunque tienden a ser más graves que las infecciones en individuos expuestos previamente al virus. La infección ocular por VHS puede producir queratitis o cataratas, comprometiendo por tanto la vista del huésped. La infección en el recién nacido, en pacientes inmunodeprimidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central puede resultar fatal. Sólo en los Estados Unidos, están infectadas 40 millones de personas por VHS-2, un número que se espera que aumente hasta los 60 millones en el 2007. Sobre el 80% de los individuos infectados con VHS-2 son inconscientes de que portan y extienden el virus, y de aquellos diagnosticados, menos del 20% recibieron tratamiento oral. El resultado neto es que menos del 5% de la población infectada está tratada. Así mismo, de los 530 millones de personas por todo el mundo que portan el VHS-1, el 81% de la población con síntomas permanece sin tratar. No existe cura para la infección por VHS, y una vez infectados, los individuos portan el virus de por vida en un estado latente. La reactivación del virus desde la latencia sucede de forma periódica y se puede desencadenar por estrés, factores medioambientales, y/o la supresión del sistema inmune del huésped. Actualmente, el uso de análogos de nucleósidos tales como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es la norma del cuidado para el tratamiento de los brotes del virus del herpes genital.
El virus de la varicela zoster (VVZ) (conocido también como virus del herpes zoster) es un virus del herpes que causa varicela y herpes. La varicela es la principal enfermedad producida en un huésped sin inmunidad, y en los niños pequeños es habitualmente una enfermedad leve caracterizada por un exantema vesicular y fiebre. El herpes o zoster es la forma recurrente de la enfermedad que aparece en adultos que se infectaron previamente con VVZ. Las manifestaciones clínicas del herpes se caracterizan por neuralgia y un exantema vesicular que es unilateral y dermatomal en distribución. La extensión de la inflamación puede llevar a parálisis o convulsiones. Si las meninges se llegan a afectar, puede producirse el coma. El VVZ es una preocupación seria en los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para propósitos de transplante o para el tratamiento de neoplasias malignas y es una complicación grave de los pacientes con SIDA, debido a su deteriorado sistema inmune.
En común con otros virus del herpes, la infección con CMV conduce a una asociación de por vida entre virus y huésped. La infección congénita tras la infección de la madre durante el embarazo puede causar efectos clínicos tales como muerte o enfermedades graves (microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso mental), retinitis que produzca ceguera o, en formas menos graves, retraso del desarrollo y susceptibilidad a infecciones de pecho y oído. La infección por CMV en pacientes que están inmunodeprimidos, por ejemplo como resultado del cáncer, el tratamiento con fármacos inmunosupresores después del transplante o la infección por virus de la inmunodeficiencia humana, puede producir retinitis, neumonitis, trastornos digestivos y enfermedades neurológicas. La infección por CMV también está asociada con enfermedades cardiovasculares y afecciones que incluyen la restenosis y la aterosclerosis.
La principal enfermedad causada por el VEB es la mononucleosis aguda o crónica (fiebre glandular). Los ejemplos de enfermedades asociadas al VEB u otros VEB incluyen la enfermedad linfoproliferativa que sucede frecuentemente en personas con inmunodeficiencia celular adquirida o congénita, la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X que aparece concretamente en adolescentes, los tumores de linfocitos B asociados al VEB, la enfermedad de Hodgkin, el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt, el linfoma no Hodgkin, timomas y la leucoplasia vellosa oral. Se ha descubierto también las infecciones por VEB en asociación con una variedad de tumores derivados de células epiteliales del tracto respiratorio superior e inferior, incluido el pulmón. La infección por VEB también se ha asociado con otras enfermedades y afecciones, incluidas el síndrome de la fatiga crónica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado que la VHH-6 es un agente causante de la muerte súbita en los niños y del rechazo al riñón y neumonía intersticial en los pacientes con transplante de riñón y médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades tales como la esclerosis múltiple. También existen evidencias de la disminución de los recuentos de hemocitoblastos en los pacientes con transplante de médula ósea. El VHH-7 es de etiología de enfermedad indeterminada.
El virus de la hepatitis B (VHB) es un patógeno vírico de trascendente importancia a nivel mundial. El virus se asocia etiológicamente con el carcinoma hepatocelular primario y se piensa que produce el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la infección con VHB oscilan desde la cefalea, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. La replicación del virus se controla normalmente por la respuesta inmune, con un desarrollo de la recuperación que dura semanas o meses en los humanos, pero la infección puede ser más grave, produciendo una enfermedad crónica y persistente del hígado, perfilada anteriormente.
Breve sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona el compuesto de fórmula (I):
1
en el que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}), -NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}RH, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y-R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;
y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes en un animal. El procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable. La infección vírica por herpes puede ser de cualquier virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la varicela zoster, virus del herpes humano 6, virus del herpes humano 7 y virus del herpes humano 8.
En un cuarto aspecto, se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en un animal. El procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N, R_{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; y R^{3} y R^{4} son H. El procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IX):
2
con una amina de fórmula (X):
3
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N, R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H. El procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI):
4
con una amina de fórmula (X):
5
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het. El procedimiento comprende las etapas de:
a) reacción de un compuesto de fórmula (XX):
6
con una amina de fórmula (X):
7
para preparar un compuesto intermedio; y
b) oxidación del compuesto intermedio.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I). El procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXII):
8
con un compuesto de fórmula XXIV:
9
en el que X^{1} es cloro, bromo o yodo; y M^{2} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa, y haluro de Mg, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (VI):
10
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo.
El procedimiento comprende la reconfiguración del compuesto de fórmula (V):
11
Como otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (XXII-B)
12
en el que R^{13} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay y en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo. El procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXII-A):
13
con un compuesto de fórmula H-R^{13}.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente invención proporciona compuesto tritiado de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona a compuesto biotinilado de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para la profilaxis o el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes en animales, preferiblemente humanos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones asociadas a infecciones víricas por herpes en animales, preferiblemente humanos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes en un animal.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, "un compuesto de la invención" se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable. De manera similar, respecto a los intermedios aislables tales como los compuestos de fórmula (VI), (IX), (XVI), (XX), (XXII) y (XXII-B), la expresión "un compuesto de fórmula (número)" se refiere a un compuesto que tiene esa fórmula y las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo" y "alquileno" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y terc-butilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo sustituido (alquileno). Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente una o más veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano y halo. Un grupo alquilo particularmente preferido es el trihalometilo, tal como el trifluorometilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y sin enlaces dobles carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se indique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano y halo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo particulares incluyen pero no se limitan a fenilo y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluido el perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a fenilo y fenilo sustituido.
El término "heterocíclico" (o "heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos no aromáticos condensados, que tienen el número específico de miembros (átomos de carbono y heteroátomos totales) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. "Heterocíclico" también se refiere a un heterocíclico sustituido. El grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en un carbono o heteroátomo disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluido el perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos heterocíclicos preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina y las variantes sustituidas de los mismos.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos condensados aromáticos que tienen el número específico de miembros (átomos de carbono y heteroátomos totales) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo sustituido. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono o heteroátomo disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluido el perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina y las variantes sustituidas de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" se refiere a que el/los evento(s) posteriormente descrito(s) pueden suceder o no, e incluye que el/los evento(s) tenga(n) lugar y que los eventos no ocurran. La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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en los que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}), -NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}RH, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo C_{5-6}o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5}no es halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay; y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Los grupos Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, NHHet, -NHR^{10}Ay, -OAy, -S(O)_{n}Ay, R^{10}NR^{7}Ay. -OHet y-OR^{10}Het son grupos que contienen restos arilo, heterocíclico o heteroarilo. En otra realización, los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos compuestos definidos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo tal como Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que ni R^{1} ni R^{2} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En tales realizaciones, R^{1} es preferiblemente -NR^{7}R^{8}, y R^{2} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, y -R^{10}NR^{7}R^{8}. Más concretamente, los compuestos preferidos incluyen aquellos definidos en los que ni R^{1}ni R^{2} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo pero pueden contener un resto arilo.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos donde al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. Una realización adicional incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo.
Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos donde al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5} no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos donde q es 3, 4 ó 5, al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos donde ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una realización ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5} no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos donde q es 2, 3, 4 ó 5, ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una realización ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen.
En una clase preferida de compuestos de fórmula (I), Y es CH. En otra clase preferida de compuestos de fórmula (I), Y es N.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet, y -NHR^{10}Ay, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, Het, -NHR^{10}Het y -NHHet, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{1} es -NR^{7}R^{8} o Het.
En una realización preferida, R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquilo)(alquilo), Het y -NHAy, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo y pirrolidona o cualquier conjunto de los mismos.
Los ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} preferidos se seleccionan del grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-butilo, -NH-fenilo y pirrolidina, o cualquier conjunto de los mismos.
R^{2} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Ay, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet, -OHet y -OR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het, o cualquier conjunto de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se definen donde R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
En una realización preferida, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N (alquilo)(alquilo) y Het, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NH-alquilo y -NH-cicloalquilo, o cualquier conjunto de los mismos.
Los ejemplos específicos de algunos grupos R^{2}preferidos se seleccionan del grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-butilo y pirrolidina, o cualquier conjunto de los mismos.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -C(O)R^{9}, y R^{10}CO_{2}R^{9}, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y R^{10}-cicloalquilo, o cualquier conjunto de los mismos. En una realización, R^{7} y R^{8} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo, o cualquier conjunto de los mismos.
Preferiblemente R^{9} y R^{11} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y -R^{10}-cicloalquilo, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{9} y R^{11} son cada uno el mismo o distinto y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H y alquilo.
Preferiblemente R^{10} es alquilo o cicloalquilo; más preferiblemente alquilo.
R^{3} es preferiblemente seleccionado del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{3} es H, halo, alquilo, -OR7 y -NR^{7}R^{8}, o cualquier conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente R^{3} es H o alquilo. En una realización, R^{3} es H.
R^{4} es preferiblemente H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente R^{4} es H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente, R^{4} es H o alquilo. En una realización, R^{4} es H.
Más concretamente, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno preferiblemente del grupo constituido por H, F, CI, Br, metilo, etilo, propilo, O-metilo, O-etilo, O-isopropilo, -CH_{2}-O-metilo, -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)(alquilo), -CH_{2}-NH_{2}, CH_{2}-NH(alquilo), -CH_{2}-N(alquilo)(alquilo), -CO_{2}H, -CO_{2}-metilo y fenilo, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, F, CI, Br, metilo, etilo, propilo, O-metilo, O-etilo, O-isopropilo, -NH_{2}, -NH(alquilo) y -N(alquilo)(alquilo), o cualquier conjunto de los mismos.
Preferiblemente q es 0, 1 ó 2. En una realización, q es 0. En una realización preferida, q es 1. En una realización, q es 2 y los dos grupos R^{5} están unidos a dos átomos de carbono adyacentes, y opcionalmente, forman un cicloalquilo o arilo junto con los átomos a los que se unen. La expresión "dos grupos adyacentes R^{5}" se refiere a dos grupos R^{5}, cada uno unido a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo. En la realización en la que dos grupos adyacentes R^{5} forman un grupo cicloalquilo o arilo junto con los átomos a los que se unen, q es preferiblemente 2, 3, 4 ó 5; más preferiblemente 2.
R^{5} puede estar en la posición orto, meta o para.
En las realizaciones en las que dos grupos adyacentes R^{5} forman un grupo cicloalquilo o arilo junto con los átomos a los que se unen, cada grupo R^{5} puede ser el mismo o diferente y se selecciona preferiblemente del grupo constituido por alquilo y alquenilo. En una realización, dos grupos adyacentes R^{5} son alquilo y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como:
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A partir de este ejemplo, aquellos expertos en la técnica pueden averiguar fácilmente realizaciones adicionales, incluidas aquellas donde dos grupos adyacentes R^{5} forman un grupo arilo junto con los átomos a los se unen. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) se definen en los que dos grupos adyacentes R^{5} no forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los se unen.
Preferiblemente, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{7}R^{8}Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier conjunto de los mismos. Más preferiblemente, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, Ay, Het -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier conjunto de los mismos. Lo más preferiblemente, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, -OR7, NR7R8, alquilo, y ciano, o cualquier conjunto de los mismos. En concreto, las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) se definen donde R^{5} se selecciona del grupo constituido por halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), alquilo (por ejemplo, metilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo, y
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O-alilo, ciano, -NH-CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, nitro y azido o cualquier conjunto de los mismos.
Se comprenderá que la presente invención incluye todas las combinaciones y conjuntos de los grupos particulares y preferidos grupos definidos anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-[3-(2-Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
(4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato de etilo,
2-(4-Butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[1,1'-Bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-{4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
2-{4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
2-[1,1'-Bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(1,1'-Bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida,
4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida,
ácido 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico,
N-{4-(2-{3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina,
2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina.
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-{7-(Ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]glicinato de metilo,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]|imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida,
N-[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-di-amina,
S-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida,
3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida,
N-{[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida,
Ácido 4-[(4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato de dietilo,
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de dibencilo,
sal 4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de diamonio,
2-(3-Azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(2-{(3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)metanosulfonamida,
N^{1}-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-1,2-etanodiamina,
N-Ciclopentil-4-[2-(3-fluorofenil)-7(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina, y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol;
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida;
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol;
sal 4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxi-fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de diamonio;
N-(2-{[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxi-fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil) metanosulfonamida;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina; y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención también se pueden usar en forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables así como sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales ácidas adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succónico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencensulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, a pesar de no ser farmacéuticamente aceptable en sí, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato" como se usa en la presente memoria se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o ácido acético.
El término "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de fórmula (I), que tras la administración a un animal, concretamente un mamífero, tal como un humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.
Los procedimientos para preparar las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry Y Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.
Como será evidente para aquellos expertos en la técnica, en los procedimientos descritos a continuación para la preparación de los compuestos de fórmula (I), determinados intermedios pueden estar en forma de sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Estos términos, en la forma con la que se aplican a cualquier intermedio empleado en el procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), tienen los mismos significados que lo citando anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I). Los procedimientos para preparar las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de tales intermedios se conocen en la técnica y son análogos al procedimiento para preparar las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de estos están incluidas dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. De igual modo, se desprende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia médica, por ejemplo en el tratamiento o la profilaxis, incluyendo la supresión de la recurrencia de los síntomas, de una enfermedad vírica en un animal, por ejemplo un mamífero tal como un humano. Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades víricas tales como infecciones víricas por herpes. Las infecciones víricas por herpes incluyen, por ejemplo, el virus del herpes simple 1 (VHS-1), el virus del herpes simple 2 (VHS-2), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein Barr (VEB), el virus de la varicela zoster (VVZ), el virus del herpes humano 6 (VHH-6), el virus del herpes humano 7 (VHH-7) y el virus del herpes humano 8 (VHH-8). Por tanto, los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento o la profilaxis de los síntomas o los efectos de las infecciones por el virus del herpes.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por el virus del herpes, en concreto afecciones o enfermedades asociadas con infecciones latentes del virus del herpes en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un humano. Por afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes se entiende una afección o enfermedad, excluida la infección vírica en sí, que resulta de la presencia de la infección vírica, tal como el síndrome de fatiga crónica, que está asociado a la infección por VEB; y la esclerosis múltiple, que se ha asociado con infecciones víricas por herpes tales como por VEB y VHH-6. Los ejemplos adicionales de tales afecciones o enfermedades se describen en la anterior sección de antecedentes.
Además de estas afecciones y enfermedades, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones cardiovasculares asociadas a las infecciones por virus del herpes, en particular la aterosclerosis, la coronariopatía y la restenosis y específicamente la restenosis tras angioplastia (siglas en inglés, RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos sanguíneos que puede ocurrir tras el daño a la pared vascular, por ejemplo, el daño provocado por la angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por la excesiva proliferación de células de músculo liso en las paredes de los vasos sanguíneos tratados. Se piensa que en muchos pacientes que padecen RFA, la infección vírica del paciente, en concreto por CMV y/o VHH-6, juega un papel central en la proliferación de células de músculo liso en los vasos coronarios tratados. La restenosis puede tener lugar después de varias técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, por cirugía de transplante, injerto de venas, injerto de derivación coronaria y, más frecuentemente, tras la angioplastia.
Existen evidencias del buen trabajo realizado tanto in vitro como in vivo, lo que indica que la restenosis es un proceso multifactorial. Varias citocinas y factores de crecimiento, actuando conjuntamente, estimulan la migración y la proliferación de células del músculo liso vascular (CMS) y la producción de material de matriz extracelular, que se acumula, ocluyendo el vaso sanguíneo. Además, los supresores del crecimiento actúa inhibiendo la proliferación de las CMS y la producción de material de matriz extracelular.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano (VPH) y el VIH.
La presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), concretamente una infección vírica por herpes, que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
Como se usa en la presente memoria, el término "profilaxis" se refiere a la prevención completa de la infección, la prevención de la aparición de los síntomas en un individuo infectado, la prevención de la recurrencia de los síntomas en un individuo infectado, o una disminución de la gravedad o la frecuencia de los síntomas de la infección, afección o enfermedad vírica, en el individuo.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación total o parcial de los síntomas o una disminución de la gravedad de los síntomas de la infección, afección o enfermedad vírica, en el individuo, o la eliminación o disminución de la presencia de virus en el individuo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el individuo al que se le administra, para tratar o prevenir la enfermedad, afección o infección establecida. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por el virus del herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección por el virus del herpes en el individuo.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de síndrome de la fatiga crónica y esclerosis múltiple en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). El procedimiento anterior es particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis de síndrome de la fatiga crónica y la esclerosis múltiple asociados con la infección latente con un virus del herpes.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una afección cardiovascular tal como la aterosclerosis, la coronariopatía o la restenosis (en concreto la restenosis tras una intervención quirúrgica tal como la angioplastia), que comprende la administración al animal de una cantidad antivírica terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o la hepatitis C en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus del papiloma humano en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del VIH en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), concretamente una infección vírica por herpes; el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones o enfermedades asociadas a una infección vírica por herpes; y el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano y el VIH. En particular, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de la fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad cardiovascular, tal como la restenosis y la aterosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de forma conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar de forma conveniente para su uso de manera convencional, mezclados con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables.
Mientras sea posible que los compuestos de la presente invención se puedan administrar de forma terapéutica en forma de compuesto químico bruto, es preferible presentar al principio activo como formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica puede comprender un vehículo o un diluyente. El/los vehículo(s) o diluyente(s) puede(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible con el resto de componentes de la formulación y ser atóxico al receptor de los mismos.
Por lo tanto, la presente invención prevé además una composición o una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la formulación farmacéutica comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluida la subcutánea por ejemplo por inyección o por comprimido de liberación lenta, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo por de liberación lenta e intravenosa), rectal y tópica (incluida la dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, el estado, la edad y el trastorno del receptor, así como de la infección o enfermedad vírica a tratar. Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociación del compuesto o los compuestos ("principio activo") con el vehículo, que constituye uno o más componentes auxiliares. Por lo general, las formulaciones se preparan por asociación de forma uniforme y estrecha del principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades pequeñas tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables en particular para la administración pediátrica), conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo se puede presentar también en forma de bolo, electuario o pasta.
Por compresión o moldeo se puede preparar un comprimido, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos prensados se pueden preparar por compresión, en una máquina adecuada, del principio activo en forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con otros excipientes convencionales tales como aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o humectantes, tales como el laurilsulfato sódico. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con una diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en ese lugar. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como producto seco para su constitución con agua u otros vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, mono-oleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, ésteres de aceites, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Tales preparaciones se pueden formular también como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en envases de monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado de secado por congelación (liofilizado) que sólo necesita la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones inyectables y las suspensiones extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar en forma de supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, sebo o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo bucal o sublingualmente, incluyen tabletas que comprenden el principio activo en una base con sabor tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos se pueden formular también como preparaciones de liberación lenta. Tales formulaciones de acción duradera se pueden administrar por implante (por ejemplo de forma subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo en forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble.
Además de los componentes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones puede incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir aromatizantes.
Se apreciará que la cantidad requerida de un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento, variará con la naturaleza de la afección a tratar y la edad y el estado del paciente, y por último, será a voluntad del médico o veterinario que le atienda. Sin embargo, por lo general, las dosis empleadas para el tratamiento de un humano adulto estará típicamente en el intervalo de 0,02-5000 mg al día, preferiblemente 100-1500 mg al día. La dosis deseada se puede presentar de forma conveniente en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos adecuados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre el 0,1 y el 99% del principio activo, convenientemente del 30% al 95% para comprimidos y cápsulas y del 3 al 50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para su uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores no nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de proteasas y/o otros agentes antivíricos. La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de infecciones víricas. Los agentes antivíricos particulares que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir, valaciclovir, famciclovir, docosanol, ganciclovir, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina, y abacavir. Los agentes antivíricos para combinar con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir y valaciclovir. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir; el uso de tal combinación en el tratamiento de infecciones víricas y la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas, y un procedimiento para tratar infecciones víricas que comprenden la administración de un compuesto de fórmula (I) y un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar de manera secuencial o simultánea por cualquier vía conveniente.
Las combinaciones referidas a lo anterior se pueden presentar de forma conveniente para su uso en forma de formulación farmacéutica y por ello, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida antes, opcionalmente junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y el resto de componentes de la formulación y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan de forma separada, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de un modo tal como se conoce para tales compuestos en la técnica.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la infección vírica, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el compuesto solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, se pueden preparar de forma conveniente mediante el procedimiento general esquematizado a continuación en el esquema 1.
Esquema 1
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en el que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C
(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}
NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son ambos H;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen;
en el que, cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo; y
Rg es Ay o Het como se ha definido antes;
M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg;
Ra es alquilo o cicloalquilo; y
haluro es halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, (todas las fórmulas y el resto de variables se han definido en anteriormente en relación con el esquema 1) comprende las etapas de:
(a) reacción de 2-cloro-6-picolina con un agente benzoilante de fórmula (II) para preparar un compuesto de fórmula (III);
(b) reacción de el compuesto de fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (IV);
(c) reacción de el compuesto de fórmula (IV) con un agente acilante o sulfonilante para preparar un compuesto de fórmula (V);
(d) reconfiguración del compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);
(e) acilación del compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (VII);
(f) bien:
(1)
sustituyendo el halógeno del C-7 del compuesto de fórmula (VII) con una amina; o
(2)
acoplando el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto metálico de fórmula Rg-M^{3}
para preparar un compuesto de fórmula (VIII);
(g) reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un dialquilacetal de dimetilformamida de fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2}para preparar un compuesto de fórmula (IX); y
(h) reacción del compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula (I).
De forma más específica, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X).
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Este procedimiento se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base (preferiblemente cuando la amidina está en forma de sal), y calentando la reacción a 50-150ºC. Los disolventes típicos incluyen alcoholes menores tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, la dimetilformamida o similares. La base es típicamente a alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina. En una realización, el disolvente es dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar de forma conveniente al reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un dialquilacetal de dimetilformamida.
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Los compuestos típicos de dialquilacetal de dimetilformamida para su uso en este procedimiento incluyen pero no se limitan a dimetilacetal de dimetilformamida y di-terc-butilacetal de dimetilformamida. La reacción se realiza mezclando un compuesto de fórmula (VIII) con el dialquilacetal de dimetilformamida, opcionalmente con calor.
Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar mediante dos procedimientos. Según un procedimiento, los compuestos de fórmula (VIII) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (VII) por sustitución del halógeno del C-7 (en la fórmula (VII) se muestra el cloro, pero otros halógenos son útiles de manera similar) con un nucleófilo amina.
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en el que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Típicamente, la sustitución se realiza al mezclar el compuesto de fórmula (VII) con un nucleófilo del tipo amina de fórmula R^{1a}, donde R^{1a} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het NHHet, y -NHR^{10}Ay; y calentando opcionalmente la reacción.
La reacción también se puede llevar a cabo mediante una adaptación de los procedimientos descubiertos en la bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) en los que se trata un compuesto de fórmula (VII) con una amine, un fuente de paladio (0) o níquel(0) y una base en un disolvente adecuado. Las fuentes adecuadas de paladio (0) incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio(II) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0). Las bases típicas para su uso en la reacción incluyen, por ejemplo terc-butóxido sódico y carbonato de cesio. El tolueno es un ejemplo de disolvente adecuado.
De acuerdo con el segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (VIII) se preparan a partir de compuestos de fórmula (VII) por acoplamiento con compuestos metálicos de fórmula Rg-M^{3} en la que Rg es Ay o Het como se ha definido antes y M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo. Este procedimiento general se puede realizar de forma conveniente en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0), opcionalmente con calor. Preferiblemente, la reacción se realiza mediante la reacción de cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (VII) con el metal compuesto de fórmula Rg-M^{3} o añadiendo opcionalmente un exceso del compuesto metálico. El catalizador de paladio se presenta preferiblemente en 1 -10% molar comparado con el compuesto de fórmula (VII). Los catalizadores de paladio que se pueden usar pueden incluir, pero no se limitan a, tetraquistrifenilfosfina paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio (II). Los disolventes inertes para su uso en la reacción incluyen pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto metálico de fórmula Rg-M^{3} es un ácido o un éster arilbórico o un arilborato, la reacción se lleva a cabo más convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente, o mayor de la del compuesto metálico.
Los compuestos metálicos de fórmula Rg-M^{3} se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse bien como compuestos aislados discretos o generados in situ usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem, 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar de forma conveniente a partir de compuestos de fórmula (VI) usando un procedimiento de acilación.
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Típicamente la acilación se lleva a cabo tratando los compuestos de fórmula (VI) con un agente acilante, opcionalmente en presencia de un ácido o un catalizador ácido de Lewis en un disolvente inerte con calentamiento opcional. Los agentes acilantes típicos se determinarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Un agente acilante preferido es el anhídrido acético. Los catalizadores ácidos de Lewis son también conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un catalizador ácido de Lewis preferido para su uso en esta reacción es el trifluoruro de boro dietileterato. Un disolvente adecuado es el tolueno.
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan de forma conveniente reconfigurando un compuesto de azirina de fórmula (V).
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en el que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
La reconfiguración de las azirinas de fórmula (V) lograr calentando una disolución de la azirina de fórmula (V) en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 160-200ºC. Los disolvente inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1-metil-2-pirrolidinona, y 1,2,4-triclorobenceno. Un procedimiento más preferido para reconfigurar la azirina de fórmula (V) a compuestos de fórmula (VI) implica la reacción del compuesto de fórmula (V) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico (FeCl_{3}). Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte con calor. Un disolvente preferido para esta reacción es el 1,2-dimetoxietano y similares.
Típicamente, las azirinas de fórmula (V) se preparan a partir de la oxima de los compuestos de fórmula (IV) por tratamiento con agentes acilantes o sulfonilantes en presencia de una base.
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Los agentes acilantes o sulfonilantes típicos incluyen, pero no se limitan a, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluensulfonilo y similares. Las bases típicas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno o similares.
Los compuestos oxima de fórmula (IV) se preparar fácilmente por tratamiento de los compuestos cetona de fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina, en un disolvente adecuado, y opcionalmente con una base.
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en el que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Preferiblemente, la hidroxilamina es clorhidrato de hidroxilamina y la base es una disolución acuosa de hidróxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes menores tales como metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos cetona de fórmula (III) se pueden preparar por tratamiento de la 2-cloro-6-picolina con un agente benzoilante de fórmula (II) en presencia de una base.
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en el que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Los agentes benzoilantes preferidos de fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a los ésteres de benzoílo. Un ejemplo de una base adecuada es la bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano. Las cetonas tales como las de fórmula (III) se pueden preparar fácilmente usando los procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica y/o descritos en la bibliografía (Cassity, R.P.; Taylor, L.T.; Wolfe, J.F J. Org. Chem. 1978, 2286).
Además del proceso anterior para preparar determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona determinados compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el proceso anterior.
Así, como un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II)
30
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1 y Et es etilo.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III)
31
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IV)
32
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (V)
33
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VI)
34
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII)
35
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VIII)
36
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IX)
37
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 1.
En una realización adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, se pueden preparar de forma conveniente por un procedimiento general mostrado a continuación en el esquema 2.
Esquema 2
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38 
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39 
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40 
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41
42
en el que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}RH, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R11, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}P(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H, -NR^{7}Ay en donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het;
R^{4} es H;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo; y
M^{1} es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en donde haluro es halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay en donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}R^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H (habiéndose definido el resto de variables anteriormente en relación con el esquema 2), comprende las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (IV-A) con un agente acilante o sulfonilante para preparar un compuesto de fórmula (V-A);
(b) reconfiguración del compuesto de fórmula (V-A) para preparar un compuesto de fórmula (XII);
(c) formilación del compuesto de fórmula (XII) para preparar un compuesto de fórmula (XIII);
(d) reacción del compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) para preparar un compuesto de fórmula (XV);
(e) oxidación del compuesto de fórmula (XV) para preparar un compuesto de fórmula (XVI); y
(f) reacción del compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay en donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O) Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X).
43
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes típicos incluyen, pero no se limitan a alcoholes menores tales como metanol, etanol, isopropanol y similares. Las bases típicas incluyen por ejemplo, el alcóxido sódico, el carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina. En otra realización, el disolvente es la N,N-dimetilformamida y la base es el carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XV).
44
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Los agentes oxidantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de manganeso, y similares, en un disolvente inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV).
45
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Los metales preferidos (M^{1}) en los compuestos de fórmula (XIV) incluyen, pero no se limitan a, litio, haluros de magnesio(II), haluros de cerio(lll) y similares. Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden obtener de fuentes comerciales o prepararse por procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar de forma conveniente a partir de los compuestos de fórmula (XII) mediante un procedimiento de formilación.
46
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Típicamente, la formilación se lleva a cabo a través de la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden obtener de fuentes comerciales o prepararse in situ. Las condiciones preferidas incluyen, pero no se limitan al tratamiento de compuestos de fórmula (XII) con una disolución premezclada de oxicloruro fosforoso en N,N-dimetilformamida, calentando opcionalmente la reacción a 50-150ºC.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por un procedimiento análogo al procedimiento empleado para la preparación de los compuestos de fórmula (VI) en el esquema 1 anteriormente.
Además del proceso anterior para preparar determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención proporciona también determinados compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Así, como un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula
(III-A)
47
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IV-A)
48
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (V-A)
49
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XII)
50
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XIII)
51
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XV)
52
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XVI)
53
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 2.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, se pueden preparar convenientemente por el procedimiento expuesto a continuación en el esquema 3.
Esquema 3
54 
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55
en el que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NNC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}RH, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} en donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)nAy, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6}o arilo junto con los átomos a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo; y
M^{1} es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en el que haluro es halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, (habiéndose definido anteriormente todas las fórmulas y el resto de variables en relación con el esquema 3), comprende las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIX);
(b) oxidación del compuesto de fórmula (XIX) para preparar un compuesto de fórmula (XX); y
(c) reacción de un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) seguida de aromatización oxidativa para preparar los compuestos de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) seguida de aromatización oxidativa.
56
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 3.
La condensación se lleva a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede calentar a 50ºC-150ºC o realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados incluyen alcoholes menores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y similares. La base es típicamente alcóxido sódico, carbonato potásico o una base amine tal como la trietilamina. En otra realización, el disolvente es la N,N-dimetilformamida y la base es el carbonato potásico, o una base amine tal como la trietilamina. La reacción produce un intermedio de dihidropirimidina.
Preferiblemente, en el mismo recipiente de reacción, se puede oxidar el intermedio de dihidropirimidina hasta un compuesto de fórmula (I) mediante la adición de un agente oxidante. La reacción se puede calentar a 50ºC-150ºC o realizarse a temperatura ambiente. Preferiblemente, el agente oxidante es el oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbono, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, o similares.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar de forma conveniente mediante la oxidación de los compuestos de fórmula (XIX).
57
en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 3.
Los agentes oxidantes preferidos para la oxidación de compuestos de fórmula (XIX) incluyen, pero no se limitan a dióxido de manganeso, y similares. La oxidación se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII).
58
en el que M^{1} es un metal tal como, por ejemplo, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III), y similares y el resto de variables son como las definidas antes en relación con el esquema 3. Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar usando los procedimientos descritos anteriormente en relación con los esquemas 1 y 2.
Además del proceso anterior para preparar determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona determinados compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el proceso anterior. Así, como un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XIX)
59
en los que todas variables son como las descritas anteriormente en relación con el esquema 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XX)
60
en los que todas variables son como las descritas anteriormente en relación con el esquema 3.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es CH o N, se pueden preparar de forma conveniente por el procedimiento expuesto a continuación en el esquema 4.
Esquema 4
61
en el que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}
CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het-R^{10}C(O)NR^{9}R11, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo junto con los átomos a los que se unen;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo;
en el que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;
X^{1} es cloro, bromo, o yodo; y
M^{2} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa, o haluro de Mg donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) (habiéndose definido antes todas las fórmulas y variables en relación con el esquema 4), comprende las siguientes etapas:
a) halogenación de un compuesto de fórmula (XII) para preparar un compuesto de fórmula (XXII); y
b) reacción del compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV) para preparar el compuestos de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N o CH se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV).
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 4.
La reacción se puede realizar en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0). La reacción se puede calentar opcionalmente a aproximadamente 50ºC-150ºC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo reaccionando cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto Het-metal de fórmula (XXIV), pero la reacción se puede realizar también en presencia de un exceso del compuesto de fórmula (XXIV). El catalizador de paladio o níquel se presenta preferiblemente en 1 -10% molar comparado con el compuesto de fórmula (XXII). Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio (II). Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto Het-metal de fórmula (XXIV) es un ácido o un éster arilbórico o un arilborato, la reacción se realiza más convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente, o mayor de la del compuesto de fórmula (XXIV). Los compuestos Het-metal de fórmula (XXIV) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse como compuestos aislados discretos o generarse in situ usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) mediante un procedimiento de halogenación.
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en los que todas las variables son como las definidas en relación al esquema 4.
Típicamente, la reacción de halogenación se lleva a cabo sometiendo a los compuestos de fórmula (XII) a un agente halogenante en un disolvente adecuado. Los agentes halogenantes incluyen, pero no se limitan a, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, y similares. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietiléter y similares.
En las realizaciones en las que el compuesto de fórmula (XXII) se define donde R^{1} es cloro, (es decir, los compuestos de fórmula (XXII-A)) y se desean los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es distinto de cloro, puede ser deseable convertir los compuestos de fórmula (XXII-A) a compuestos de fórmula (XXII-B) antes de reaccionar con el compuesto Het-metal de fórmula (XXIV). Los compuestos de fórmula (XXII-B) se pueden preparar conveniente y sorprendentemente a partir de los compuestos de fórmula (XXII-A) por un procedimiento de aminación.
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en donde R^{13} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay, y el resto de variables son como las definidas antes en relación con el esquema 4.
La capacidad para sustituir el cloro preferentemente al bromo del sistema de anillo heterocíclico es inesperada. Preferiblemente, un compuesto de fórmula (XXII-A) reacciona con una amina primaria o secundaria que tiene sustituciones correspondientes a aquellas de R^{1}, en presencia de un catalizador de paladio y una base. El procedimiento representa una modificación de los procedimientos encontrados en la bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) en los que las aminas se acoplan de manera cruzada con haluros de arilo. Los catalizadores adecuados de paladio (0) incluyen acetato de paladio(II) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0). Las bases adecuadas incluyen terc-butóxido sódico y carbonato de cesio. Se pueden emplear disolventes tales como el tolueno.
Además del proceso anterior para preparar determinados compuestos de fórmula (I), la presente invención proporciona también determinados compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Así, como un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XXII)
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en los que X^{1} es cloro, bromo, o yodo, y el resto de variables son como las definidas antes en relación con el esquema 4.
Como resultará evidente para aquellos expertos en la técnica, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a otros compuestos de fórmula (I) usando técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, un procedimiento de conversión de compuestos de fórmula (I) a otros compuestos de fórmula (I) comprende a) la oxidación del compuesto de fórmula (I-A) para preparar un compuesto de fórmula (I-B) y luego b) opcionalmente la reacción de un compuesto de fórmula (I-B) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en donde R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het para producir un compuesto de fórmula I en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het.
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en donde n' es 1 ó 2 y el resto de variables son como las definidas según cualquiera de los procedimientos descritos antes.
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-B) (es decir, compuestos de fórmula I en los que R^{2} es S(O)_{n'}R^{9} donde n' es 1 ó 2) con nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en donde R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het. La reacción se puede realizar pura o en un disolvente adecuado y se puede calentar a 50ºC-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol o similares o un disolvente tal como la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, o similares. Opcionalmente se puede usar una base para facilitar la reacción. Típicamente, la base puede ser carbonato potásico, o una base amina tal como la trietilamina.
Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar de forma conveniente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I-A) (es decir, compuestos de fórmula I en los que R^{2} es S(O)_{n}R^{9} en donde n es 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. Típicamente, el agente oxidante es un perácido tal como el ácido m-cloroperbenzoico o similares, opcionalmente con una base tal como bicarbonato sódico. El control cuidadoso de la estequiometría entre el agente oxidante y el sustrato permite la distribución del producto en sulfóxido (n=1), y sulfona (n=2) para ser controlada. Disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo y similares.
Los compuestos de fórmula (I-A) se preparan por procedimientos descritos antes en los que R^{2}= SR^{9} a partir de la reacción de los compuestos seleccionados del grupo constituido por compuestos de fórmula (XVI), compuestos de fórmula (IX) y compuestos de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X-A) (es decir, el compuesto de fórmula (X) en le que R^{2} es SR^{9}). El compuesto requerido de fórmula (X-A) se puede obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse por procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica.
Otro procedimiento particularmente útil para convertir los compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I-C) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es fluoro) con una amina, y calentando opcionalmente la mezcla a 50ºC-150ºC, para preparar un compuesto de fórmula (I-D) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es NR^{7}R^{8}).
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en donde todas las variables son como las definidas en relación con cualquiera de los procedimientos descritos antes.
Este procedimiento se puede realizar mezclando un compuesto de fórmula (I-C) en una amina pura, o en a disolvente adecuado con un exceso de amina para producir un compuesto de fórmula (I-D). Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol o similares. Otros disolventes adecuados pueden incluir N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidina o similares.
Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I-E) se pueden convertir a los compuestos de fórmula (I-F) usando cualquiera de los dos procedimientos.
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en donde M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo, haluro es halo, y el resto de variables son como se define en relación con cualquier procedimiento descrito anteriormente.
Dicho procedimiento se puede realizar usando la reacción y las condiciones descritas antes en relación con el esquema 1 y la conversión de los compuestos de fórmula VII en los compuestos de fórmula VIII. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para convertir los compuestos de fórmula (I-E) en los compuestos de fórmula (I-F) que comprende: bien (1) la sustitución del halógeno en C-7 del compuesto de fórmula (I-E) por una amina; o (2) el acoplamiento del compuesto de fórmula (I-E) con un metal-arilo de fórmula Ay-M^{3} donde M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg.
Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I-G) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es 0-metilo) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I-H) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OH) usando técnicas de desmetilación convencional. Además, los compuestos de fórmula (I-H) se pueden convertir opcionalmente en los compuestos de fórmula (I-J) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo, las siguientes conversiones se representan a continuación de forma esquemática:
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en donde q' es 0, 1, 2 ó 3, Me es metilo y el resto de variables son como se define en relación con cualquier procedimiento descrito anteriormente.
La reacción de desmetilación se puede llevar a cabo por tratamiento de un compuesto de fórmula (I-G) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (I-H). Típicamente, el disolvente es un disolvente inerte tal como el diclorometano, el cloroformo, el acetonitrilo, el tolueno y similares. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo o similares.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I-H) se pueden convertir además en compuestos de fórmula (I-J) mediante una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (I-H) en un disolvente adecuado con un haluro de alquilo de fórmula R^{10}-Halo en el que R^{10} es como se ha definido antes, para formar otro compuesto de fórmula (I-J). La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base y opcionalmente con calor, a 50-200ºC. La reacción se puede desarrollar en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Típicamente, la base es carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o similares. Además, como será evidente para aquellos expertos en la técnica, se puede realizar la reacción de alquilación en condiciones de Mitsunobu.
Como ejemplo adicional de los procedimientos para convertir los compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (I-K) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I-L) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es Het) o compuestos de fórmula (I-M) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es Ay). Por ejemplo, la conversión de los compuestos de fórmula (I-K) a compuestos de fórmula (I-L) o compuestos de fórmula (I-M) se muestra a continuación de manera esquemática.
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en los que q es 0, 1, 2 ó 3;
M^{4} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)z, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, y -Sn(Ra)_{2} en donde Ra es alquilo o cicloalquilo; y el resto de variables son como las definidas en relación con cualquier procedimiento descrito anteriormente.
La conversión de compuestos de fórmula (I-K) en compuestos de fórmula (I-L) o (I-M) se lleva a cabo por acoplamiento del compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula Het-M^{4} para preparar los compuestos de fórmula (I-L) o con un compuesto de fórmula Ay-M^{4} para preparar los compuestos de fórmula (I-M). La reacción se puede desarrollar en un disolvente inerte, en presencia de una fuente de paladio (0). La reacción se puede calentar opcionalmente a 50-150ºC. Preferiblemente la reacción se realiza por reacción de cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula Het-M^{4} o Ay-M^{4} (dependiendo si se desean los compuestos de fórmula (I-L) o los compuestos de fórmula (I-M)). La reacción se puede realizar también en presencia de un exceso de Het-M^{4} o de Ay-M^{4}. El catalizador de paladio (0) está presente preferiblemente en 1%-25% molar comparado con el compuesto de fórmula (I-K). Los ejemplos de catalizadores adecuados de paladio incluyen, pero no se limitan a, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (II). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto de fórmula Het-M^{4} o Ay-M^{4} es un ácido o éster de boro o un borato, la reacción se lleva a cabo más convenientemente mediante la adición de una base en una proporción equivalente, o mayor de la del compuesto de fórmula Het-M^{4} o Ay-M^{4}. Los compuestos de fórmula Het-M^{4} y Ay-M^{4} se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse bien como compuestos discretos aislados o bien generarse in situ usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
En otro ejemplo más, los compuestos de fórmula (I-K) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierten a los compuestos de fórmula (I-N) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es NH_{2}). Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I-N) se pueden convertir después a los compuestos de fórmula (I-O) (es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8}). Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan de forma esquemática a continuación:
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en donde q' es 0, 1, 2 ó 3 y el resto de variables son como se ha definido antes en relación con cualquier procedimientos descrito antes.
El procedimiento de conversión de compuestos de fórmula (I-K) a compuestos de fórmula (I-N) se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, seguidos de hidrólisis, para proporcionar un compuesto de fórmula (I-N). Véase J. Wolfe, et al., Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Típicamente, la imina es la imina de benzofenona, la fuente de paladio (0) es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), la base es terc-butóxido sódico y el ligando es racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y similares.
Se puede usar la reacción de un compuesto de fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en presencia de base, opcionalmente con calor, para preparar compuestos de fórmula (I-O). Típicamente, la base es trietilamina o piridina y el disolvente es N,N-dimetilformamida y similares. Se pueden usar otras transformaciones bien conocidas para aquellos expertos en la técnica para su uso con anilinas para convertir los compuestos de fórmula (I-N) a compuestos de fórmula (I-O).
Por aminación reductora de los compuestos de fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos se pueden obtener compuestos adicionales de fórmula (I-O). Véase, A. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862 (1996). Típicamente se trata un compuesto de fórmula (I-N) con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como el ácido acético, y un agente reductor, tal como el triacetoxiborohidruro sódico y similares, en un disolvente inerte tal como el dicloroetano y similares.
En función de esta descripción y de los ejemplos contenidos en la presente memoria, alguien experto en la técnica puede convertir fácilmente los compuestos de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable de los mismos en otros compuestos de fórmula (I), o sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) y compuestos biotinilados de fórmula (I) (por ejemplo, ejemplos 80 y 82 a continuación). Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) se puede preparar por reacción del compuesto de fórmula (I) con tritio gaseoso en presencia de un catalizador gaseoso para producir los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I). Los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden preparar usando los procedimientos descritos a continuación en los ejemplos 80 y 82.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles en los ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como las infecciones víricas por herpes. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para identificar compuestos que tienen actividad para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como las infecciones víricas por herpes, cuyo procedimiento comprende la etapa de unión específica del compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) o del compuesto biotinilado de fórmula (I) a la proteína objeto.
Más específicamente, los métodos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitiva. Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) o los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden emplear en los ensayos de según los procedimientos convencionales en la técnica.
Se pretende que los siguientes ejemplos sean sólo para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los reactivos están disponibles comercialmente o se prepararán según los procedimientos de la bibliografía. Los números de ejemplo se refieren a aquellos compuestos enumerados anteriormente en las tablas.. Los espectros de RMN-^{1}H y RMN-^{13}C se obtuvieron en espectrofotómetros RMN Varian Unity Plus a 300 ó 400 MHz, y 75 ó 100 MHz, respectivamente. La RMN-^{19}F se registraron a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform, o ZMD de Micromass Ltd. Altrincham, RU, usando bien ionización química atmosférica (siglas en inglés, APCI) o bien ionización por electropulverización (siglas en inglés, ESI). Se usó la cromatografía analítica en capa fina para verificar la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que fueron demasiado inestables para su caracterización completa, y para seguir el progreso de las reacciones. A menos que se establezca de otro modo, esto se realizó usando gel de sílice (gel de sílice Merck 60 F254). A menos que se establezca de otro modo, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos, se usó gel de sílice Merck 60 (230-400 de malla americana), y el sistema disolvente establecido a presión. Todos los compuestos se caracterizaron como su forma de base libre, a menos que se establezca de otro modo. Ocasionalmente se formaron las correspondientes sales clorhidrato para generar sólidos, cuando se indique.
Ejemplo 1 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
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a) 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
A una disolución fría (0ºC) de 6-cloro-2-picolina (18,3 ml, 166,5 mmol) y 4-metoxibenzoato de etilo (30,0 g, 166,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (333 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 332,7 mmol) gota a gota mediante un embudo de igualación de presiones durante 1 hora. Tras la adición completa, se retiró el baño frío y la disolución resultante se calentó a 45ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró la disolución. Para neutralizar la reacción se añadió metanol, dando lugar a la formación de un precipitado de color amarillo. El precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (37,4 g, 86%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 262(M+1).
b) Oxima de 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (49,7 g, 714,5 mmol) a una disolución de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (37,4 g, 142,9 mmol) en metanol (500 ml) seguido de la adición de una disolución de hidróxido sódico (28,6 g, 714,5 mmol en 50 ml de agua). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se añadió agua a la suspensión resultante. Un precipitado blanco formado, que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (38,7 g, 97%) en forma de sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (b, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); EM m/z 277 (M+1).
c) 7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
Se añadió anhídrido trifluoroacético (20 ml, 140 mmol) a una disolución de oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (38,7 g, 140 mmol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) a 0ºC, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. Después de completarse la adición, la reacción se calentó hasta 15ºC. Después se enfrió la disolución a 4ºC y se añadió una disolución de trietilamina (39 ml, 280 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 mL) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A esta mezcla se añadió cloruro de hierro(II) (0,18 g, 1,4 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. Este sólido se recristalizó en metanol para proporcionar 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (18,7 g, 52%) en forma de agujas de color amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (t,1H), 6,95 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 259 (M+1).
d) 1-[7-(Cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
Se añadió anhídrido acético (8,2 ml, 86,9 mmol) a una disolución de 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (18,7 g, 72,4 mmol) en tolueno (300 ml) a temperatura ambiente. Después se añadió gota a gota trifluoruro de boro dietileterato (10,1 ml, 79,6 mmol) y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición gota a gota de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por recristalización en acetato de etilo-hexano para proporcionar 1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (14,2 g, 65%) en forma de agujas de color rojizo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,37(dd, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (dd, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM m/z 301 (M+1).
e) 1-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
A una disolución de 1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,0 g, 16,6 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió de forma sucesiva racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (620 mg, 1,0 mmol), carbonato de cesio (8,12 g, 24,9 mmol), ciclopentilamina (8,2 ml, 83,1 mmol), y acetato de paladio (II) (150 mg, 0,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 4 horas, momento en el que se decide que la reacción se ha completado mediante cromatografía de capa fina. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron dietiléter y agua a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,66 g, 97%) en forma de espuma de color
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H) 1,76-1,22 (m, 6H); EM m/z 350 (M+1).
f) (2E)-1-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
A disolución de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,56 g, 15,9 mmol) en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (25 ml) se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (7:3 acetato de etilo:acetona) para proporcionar (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (5,97 g, 93%) en forma de jarabe coloreado:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96-7,59 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,97-5,94 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,0-2,3 (b, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 6H); EM m/z 405 (M+1).
g)N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
Se añadió clorhidrato de N-ciclopentilguanidina (4,33 g, 26,5 mmol; preparado por modificación de un procedimiento de Bannard, R. A. B. et al., Can. J. Chem. 1958, 36, 1541-1549) a una disolución de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (5,97 g, 14,7 mmol) en dimetilformamida (80 ml), seguido de carbonato potásico (2,03 g, 14,7 mmol). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (4:6 acetato de etilo:hexano) para proporcionar N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (5,02 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,00-5,97 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 4H), 1,77-1,50 (m, 12H); EM m/z 469 (M+1);
Calculado anal. para C_{28}H_{32}N_{6}O: C, 71,77; H, 6,88; N, 17,93. Obtenido: C, 71,41; H, 7,02; N, 17,89.
Ejemplo 2 N-Ciclopentil-4[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
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a) 1-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de 1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,00 g, 16,6 mmol) y pirrolidina, se obtuvo 1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (4,68 g, 84%) en forma de sólido cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,97 (dd, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,11 (S, 3H), 1,99-1,95 (m, 4H); EM m/z 336 (M+1).
b) (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (4,0 g, 11,9 mmol), se obtuvo (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona (4,18 g, 90%) en forma de jarabe de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,93 (dd, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,10-2,35 (b, 6H), 2,00-1,96 (m, 4H); EM m/z 391 (M+1).
c)N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de la (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona (500 mg, 1,28 mmol), se obtuvo N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (420 mg, 70%) en forma de sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,19 (t,1 H), 6,91 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,04 (d,1 H), 4,99 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,70 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 6H), 1,73-1,48 (m, 6H); EM m/z 455 (M+1);
Calculado anal. para C_{27}H_{30}N_{6}O: C, 71,34; H, 6,65; N 18,49. Obtenido: C, 71,58; H, 6,73; N, 18,28.
Ejemplo 3 4-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
76
Se añadió sulfato de guadinina (277 mg, 1,28 mmol), seguido de carbonato potásico (195 mg, 1,41 mmol) a una disolución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propen-1-ona (500 mg, 1,28 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (440 mg, 89%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,95 (b, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,01-1,98 (m, 4H); EM m/z 387 (M+1).
Ejemplo 4 4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
77
Se añadió tribromuro de boro (9,92 ml, 1,0 M en diclorometano, 9,92 mmol) gota a gota a una disolución de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (1,16 g, 2,48 mmol) en diclorometano (50 ml) a -78ºC. La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía rápida (95:5 cloroformo-metanol). Se obtuvo 4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol en forma de sólido de color amarillo (0,80 g, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,00-5,97 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 4H), 1,78-1,47 (m, 12H); EM m/z 455 (M+1). U157430-190
Ejemplo 5 4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
78
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4 a partir de N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (300 mg, 0,66 mmol) se obtuvo 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol (190 mg, 66%) en forma de sólido de color naranja.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,79 (dd, 2H), 6,23 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 1,95-1,41 (m, 12H); EM m/z 441 (M+1).
Ejemplo 6 4-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
79
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la 4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (310 mg, 0,80 mmol) se obtuvo 4-[3-(2-amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol (180 mg, 60%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,68 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,40 (d,2H), 7,28 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,51 (b, 2H), 6,23-6,17 (m, 2H], 3,72-3,70 (m, 4H), 1,99-1,92 (m, 4H); EM m/z 373 (M+1).
Ejemplo 7 2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
80
Se añadió bromuro de alilo (21 \mul, 0,24 mmol) y carbonato potásico (122 mg, 0,88 mmol) a una disolución de 4-{7-(ciclopentilamino]-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (100 mg, 0,22 mmol] en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (1:1 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (67 mg, 61%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,24 (t, 1H),6,95(d, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,08-5,96 (m, 3H), 5,41 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H),5,10(d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 4H), 1,76-1,45 (m, 12H); EM m/z 495 (M+1);
Calculado anal. para C_{30}H_{34}N_{6}O: C, 72,86; H, 6,93; N 16,99. Obtenido: C, 72,47; H, 7,05; N, 16,75.
Ejemplo 8 (4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato de etilo
81
Se añadió \alpha-bromoacetato de etilo (49 \mul, 0,44 mmol) y carbonato potásico (304 mg, 2,2 mmol) a una disolución de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (100 mg, 0,22 mmol) en acetona (10 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. La disolución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron, seguido de purificación con cromatografía rápida (1:1 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar (4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato de etilo (85 mg, 71%) en forma de aceite de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 5,98-5,95 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 4H), 1,75-1,46 (m, 12H), 1,28 (t, 3H); EM m/z 541 (M+1).
Ejemplo 9 2-(4-Butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
82
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (100 mg, 0,22 mmol) y bromuro de butilo, se formó 2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (80 mg, 71%) en forma de sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,02 (m, 3H), 2,12-2,05 (m, 4H), 1,82-1,49 (m, 16H), 1,00 (t, 3H); EM m/z 511 (M+1).
Ejemplo 10 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina, 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol(100mg, 0,22 mmol) y bromuro de isobutilo, se formó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (76 mg, 68%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,01 (d, 1H),5,16(d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,79 (d, 2H), 2,16-2,05 (m, 5H), 1,81-1,52 (m, 12H), 1,06 (d, 6H); EM m/z 511 (M+1).
Ejemplo 11 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha] piridin-7-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
84
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (100 mg, 0,22 mmol) y (bromometil)ciclopropano se formó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (48 mg, 44%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,04-6,00 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,52 (m, 12H), 1,32 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,38 (m, 2H); EM m/z 509 (M+1).
Ejemplo 12 2-[4-(Ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha] piridin-7-amina
85
De un modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (67 mg, 0,15 mmol) y (bromometil)ciclobutano se formó 2-[4-(ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (50 mg, 65%) en forma de espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,05-6,00 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 22H); EM m/z 523 (M+1).
Ejemplo 13 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
86
A una disolución de 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió acetato de cobre(II) (40 mg, 0,22 mmol), ácido fenilbórico (80 mg, 0,66 mmol), trietilamina (92 \mul, 0,66 mmol) y tamices moleculares. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los sólidos se retiraron por filtración y se concentró el filtrado, seguido de purificación mediante cromatografía rápida (2:3 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (14 mg, 12%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05-6,85 (m, 12 H), 6,40 (d, 1H), 6,06 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,40 (m, 1H)4,01 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 4H), 1,82-1,59 (m, 12H); EM m/z 531 (M+1).
Ejemplo 14 2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina
87
a) 1-(4-Bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 4-bromobenzoato de etilo (12,8 ml, 78,3 mmol) y 6-cloro-2-picolina (4,3 ml, 39,2 mmol), se obtuvo 1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (9,6 g, 82%) en forma de sólido cristalino que existe como mezcla tautomérica ceto-enol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): para el tautómero ceto \delta 7,95 (d, 2 H), 7,74-7,56 (m, 3 H), 7,27 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H); EM m/z 310 (M+1).
b) Oxima de la 1-(4-Bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (9,5 g, 30,6 mmol) se obtuvo la oxima de la 1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (10,0 g, 99%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 9,78 (s ancho, 1H), 7,74-7,47 (m, 5H), 7,21-7,17(m, 2H), 4,39 (s, 2H); EM m/z 325 (M+1).
c) 2-(4-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-(4-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (45,2 g, 139 mmol), se obtuvo 2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (30,5 g, 72%) en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd, 2 H), 7,54 (dd, 2 H), 7,46 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2 H); EM m/z 307 (M+1).
d) 1-[2-(4-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (10,0 g, 32,5 mmol), se obtuvo 1-[2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (7,63 g, 67%) en forma de agujas de color rosa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 7,62 (d, 2 H), 7,43 (m, 3 H), 7,14 (d, 1H), 2,13 (s, 3H); EM m/z 349 (M+1).
e) 1-[2-(4-Bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(4-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (2,55 g, 7,3 mmol) y butilamina, se obtuvo 1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (2,15 g, 76%) en forma de aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,61 (m, 3 H), 7,43 (m, 3 H), 6,08 (d, 1 H), 6,02 (s ancho, 1 H), 3,33 (c, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H); EM m/z 386
(M+1).
f) (2E)-1-[2-(4-Bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(4-bromofenil}-7-(butilamino}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,5 g, 14,2 mmol), se obtuvo (2E]-1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (5,78 g, 92%) en forma de aceite de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (m, 6 H), 7,28 (t, 1 H), 5,95 (m, 2 H), 5,03 (d, 1 H), 3,32 (c, 2 H), 2,92 (s ancho, 3 H), 2,52 (s ancho, 3 H), 1,71 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H); EM m/z 441 (M+1).
g) 2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (5,78 g, 13,1 mmol) y sulfato de N-butilguanidina (Weiss, S.; Krommer, H. Chem.-Zgt. 1974, 98, 617-618) se obtuvo 2-(4-bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (5,18 g, 80%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,33 (t, 1 H), 6,35 (d, 1H), 6,03 (m, 2 H), 3,46 (c, 2 H), 3,38 (c, 2 H), 1,81-1,40 (m, 8 H), 0,98 (m, 6 H)| EM m/z 493 (M+1).
Ejemplo 15 2-[1,1'-Bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina
88
A una disolución de 2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina (52 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano se añadió ácido fenilbórico (26 mg, 0,21 mmol), carbonato sódico (0,21 ml, disolución acuosa 2 M, 0,42 mmol), y diclorobistrifenilfosfina paladio (II) (7,5 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida proporcionó 2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (37 mg, 73%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,83-7,69 (m, 7 H), 7,51 (m, 2 H), 7,43-7,33 (m,2 H), 6,44 (d, 1H), 6,12 (t, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,16 (ancho, 1H), 3,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 1,84-1,43 (m, 8 N), 1,05-0,99 (m, 6 H); EM m/z 491 (M+1).
Ejemplo 16 N-[4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
89
a)N-Butil-3-(2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(difenilmetilen)-amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
A una disolución de 2-(4-bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (1,0 g, 2,0 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (200 mg, 0,30 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (92 mg, 0,10 mmol), difenilimina (1,02 ml, 6,1 mmol), y terc-butóxido sódico (582 mg, 6,1 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 50 minutos. La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo con trietilamina al 1%) proporcionaron N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (1,0 g, 84%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,80-7,28 (m, 12 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (t, 1H), 5,97 (d, 1 H), 4,99 (t, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 1,80-1,43 (m, 8 H), 1,00-0,96 (m, 6 H); EM m/z 594 (M+1).
b)N-{4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina
Se añadió ácido clorhídrico (10 ml, disolución acuosa 4 N) a una disolución de N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(difenilmetilen)-amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (1,0 g, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió éter y la disolución se hace básica mediante la adición lenta de una disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (1:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina en forma de aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 6,42 (d, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,18 (ancho, 1 H), 3,86 (ancho, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 1,82-1,64 (m, 4 H), 1,58-1,46 (m, 4 H), 1,04-0,99 (m, 6 H); EM m/z 430 (M+1). Este material se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la correspondiente sal clorhidrato.
Ejemplo 17 N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
90
Se trató una disolución de N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (62 mg, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) con ciclohexanona (0,02 ml, 0,22 mmol), ácido acético (0,04 ml, 0,72 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (61 mg, 0,29 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gota a gota una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguida de éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 a 2:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (54 mg, 73%) en forma de aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,11 (ancho, 1 H), 3,66 (ancho, 1 H), 3,44 (m, 2 H), 3,30 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,75-1,12 (m, 16 H), 0,95-0,92 (m, 6 H); EM m/z 512 (M+1). Este material se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la correspondiente sal clorhidrato.
Ejemplo 18 N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
91
Se añadió bromuro de isopropenilmagnesio (2,0 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 1,0 mmol) gota a gota a una disolución fría (-78ºC) de 9-metoxi-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (1 ml, 1,0 M en hexano, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La disolución resultante se agitó a -78ºC durante 5 minutos, y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras 1 hora, se añadió fosfato potásico (0,33 ml, disolución acuosa 3 M, 1,0 mmol) seguido de N,N-dimetilformamida (5 ml), 2-(4-Bromofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,20 mmol), y complejo de cloruro de bis(difenilfosfinoferrocen)paladio(II) y diclorometano (17 mg, 0,02 mmol). La disolución resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se añadió éter seguido de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas de cromatografía rápida (6:1 a 4:1 a 2:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron el producto impuro. Este material se vertió en tetrahidrofurano, se enfrió a 0ºC y se añadieron 1 ml de hidróxido sódico acuoso al 10% y de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de 30 minutos, la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico. El desarrollo acuoso como se expuso anteriormente, seguido de una cromatografía similar proporcionó la N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (25 mg, 27%) en forma de aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,07 (m, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,22 (ancho, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 3,47 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,77-1,42 (m, 8 H), 1,00-0,95 (m 6 H); EM m/z 455 (M+1). Este material se trató con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la correspondiente sal clorhidrato.
Ejemplo 19 2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
92
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de N-{4-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (0,25 g, 0,5 mmol), anilina y t-butóxido sódico se preparó 2-(4-anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (16,5 mg, 6,4%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (ancho, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,49 (d, 2H), 7,29 (m, 3 H), 7,11 (m, 4 H), 6,95 (t, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,04 (t, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,49 (c, 2 H), 3,34 (c, 2 H), 1,74-1,41 (m, 8 H), 0,95 (m, 6 H); EM m/z 505 (M+1).
Ejemplo 20 2-(4-Anilinofenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
93
Una mezcla de N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (50 mg, 0,12 mmol), ácido fenilbórico (43 mg, 0,35 mmol), acetato de cobre(ll) (42 mg, 0,23 mmol), trietilamina (49 \mul, 0,35 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, luego se filtró y se concentró. La cromatografía en columna rápida eluyendo con 3:1 hexanos:acetato de etilo proporcionó la 2-(4-anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (29,8 mg, 44%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,18 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,27-7,16 (m, 5 H), 7,09 (d, 2 H), 7,01 (d, 2 H), 6,94-6,83 (m, 4 H), 6,66 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,78 (s, 1 H), 5,21 (s ancho, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,48 (c, 2 H), 1,71-1,32 (m, 8 H), 0,95 (t, 3 H), 0,88 (t, 3 H); EM m/z 582 (M+1).
Ejemplo 21 2-{4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina Ejemplo 22 N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
94
\hskip1,5cmEjemplo 21 
\hskip6,5cm
Ejemplo 22
Se añadió ciclopropanocarboxaldehído (17 \mul, 0,22 mmol), ácido acético (43 \mul, 0,74 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (63 mg, 0,30 mmol) a una disolución de N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (64 mg, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía en columna rápida eluyendo con un gradiente de 10% al 25% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 2-{4-[bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (26,1 mg, 33%) en forma de sólido de color oro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1 H), 7,78 {d, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,30 (t, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 6,08 (t, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 3,53 (c, 2 H), 3,40-3,33 (m, 6 H), 1,79-1,46 (m, 8 H), 1,12 (m, 2 H), 0,99 (t, 6 H), 0,55 (m, 4 H), 0,26 (m, 4 H); EM m/z 538 (M+1); y N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil)-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (33,3 mg, 46%) en forma de sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,09 (t, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 3,54 (c, 2 H), 3,37 (c, 2 H), 3,03 (d, 2 H), 1,80-1,43 (m, 8 H), 1,14 (m, 1 H), 0,99 (t, 6 H), 0,59 (m, 2 H), 0,28 (m, 2 H); EM m/z 484 (M+1).
Ejemplo 23 N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
95
De un modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir de N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (50 mg, 0,12 mmol), formaldehído (13 \mul, disolución acuosa al 37%, 0,17 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (99 mg, 0,47 mmol) se preparó N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (40,5 mg, 76%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 6,79 (d, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,10 (t, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,54 (c, 2 H), 3,38 (c, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 1,80-1,43 (m, 8 H), 0,99 (t, 6 H); EM m/z 458 (M+1).
Ejemplo 24 2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
96
a) 1-(2-Bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-bromobenzoato de etilo (50,0 g, 218 mmol) y 6-cloro-2-picolina (24 ml, 218 mmol), se obtuvo 1-(2-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (52,4 g, 77%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,28 (s, 1H); EM m/z 310 (M+1).
b) Oxima de la 1-(2-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-(2-bromofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil)etanona (52,4 g, 169 mmol) se obtuvo la oxima de la 1-(2-bromofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil)etanona (36,5 g, 66%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50-7,45 (m, 2H), 7,23-7,07 (m, 6H), 4,29 (s, 2H); EM m/z 325 (M+1).
c) 2-(2-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la oxima de la 1-(2-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (36,5 g, 112 mmol), se obtuvo 2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (21,0 g, 61%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,89 (d, 1H);EM m/z 307 (M+1).
d) 1-[2-(2-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (21,0 g, 68,3 mmol), se obtuvo 1-[2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (15,7 g, 66%) en forma de agujas de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,48 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49-7,36 (m, 4H), 7,18 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H); EM m/z 349 (M+1).
e) 1-[2-(2-Bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(2-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona (3,00 g, 8,6 mmol), se obtuvo 1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (0,93 g, 27%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73-7,68 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,76-1,53 (m, 6H); EM m/z 398 (M+1).
f) (2E)-1-[2-(2-Bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (0,93 g, 2,3 mmol), se obtuvo (2E)-1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha] piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,57 g, 54%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,90 (s ancho, 3H), 2,30 (s ancho, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 6H); EM m/z 455 (M+1).
g) 2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(2-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (200 mg, 0,46 mmol), se obtuvo 2-(2-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (110 mg, 48%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,04-5,96 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 4H), 1,75-1,43 (m, 12H); EM m/z 517 (M+1).
Ejemplo 25 2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 1-(3-Bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 3-bromobenzoato de etilo (50,6 g, 220 mmol) y 6-cloro-2-picolina (24 ml, 220 mmol), se obtuvo 1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (59,4 g, 87%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (s ancho, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,84 (3, 1H); EM m/z 310 (M+1).
b) Oxima de la 1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (59,1 g, 190 mmol) se obtuvo la oxima de la 1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (58,3 g, 94%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,67-7,50 (m, 3H), 7,28-7,18 (m, 3H), 4,80 (b, 1H), 4,39 (s, 2H); EM m/z 325 (M+1).
c) 2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la oxima de la 1-(3-bromofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (59,1 g, 181,5 mmol), se obtuvo 2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (24,5 g, 44%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,88 (m, 2H); EM m/z 307 (M+1),
d) 1 -[2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (16,5 g, 53,6 mmol), se obtuvo 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (8,6 g, 46%) en forma de agujas de color rosáceo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,46 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59-7,40 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 2,21 (s, 3H); EM m/z 349 (M+1).
e) 1-[2-(3-Bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,00 g, 8,6 mmol), se obtuvo 1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (1,90 g, 56%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (dd, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 5H), 1,78-1,63 (m, 6H); EM m/z 398 (M+1).
f) (2E)-1-[2-(3-Bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (1,90 g, 4,8 mmol), se obtuvo (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (1,87 g, 86%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (s, 1H) 7,64-7,49 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,10-2,35 (b, 6H), 2,10-2,06 (m,2H), 1,77-1,62 (m, 6H); EM m/z 455 (M+1).
g) 2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (500 mg, 1,1 mmol), se obtuvo 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (500 mg, 88%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H], 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5,1 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,96 (d, 1H], 5,00 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,79-1,46 (m, 12H); EM m/z 517 (M+1).
Ejemplo 26 4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
98
a) 1-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,00 g, 8,6 mmol) y pirrolidina, se obtuvo 1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,18 g, 96%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78-7,74 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 3,72 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (m, 4H); EM m/z 384 (M+1).
b) (2E)-1-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,1 g, 8,1 mmol), (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (2,15 g, 61%) se obtuvo en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (b, 3H), 2,50 (b, 3H), 1,99 (m, 4H); EM m/z 439 (M+1).
c) 4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (500 mg, 1,1 mmol), se obtuvo 4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (451 mg, 79%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 8,00 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,18 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,80-1,44 (m, 8H); EM m/z 503 (M+1); Calc. anal. para C_{26}H_{27}N_{6}Br: C, 62,03; H, 5,41; N, 16,69. Obtenido: C, 61,88; H, 5,40; N, 16,40.
Ejemplo 27 N-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina
99
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (500 mg, 1,1 mmol) y sulfato de guanidina (358 mg, 1,65 mmol), se obtuvo N-[3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il)-N-ciclopentilamina (380 mg, 77%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (s ancho, 2H), 3,97 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 6H); EM m/z 448 (M+1); Calc. anal. para C_{22}H_{21}N_{6}Br: C, 58,80; H, 4,71; N, 18,70. Obtenido: C, 58,61; H, 4,75; N, 18,58.
Ejemplo 28 4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
100
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (500 mg, 1,1 mmol) y sulfato de guanidina, se obtuvo 4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (300 mg, 61%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,75 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); EM m/z 435 (M+1); Calc. anal. para C_{21}H_{19}N_{6}Br: C, 57,94; H, 4,40; N, 19,31. Obtenido: C, 57,91; H, 4,51; N, 19,07.
Ejemplo 29 2-[1,1'-Bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
101
A una disolución de 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se añadió ácido fenilbórico (47 mg, 0,39 mmol), acetato de paladio(II) (4,3 mg, 0,02 mmol), carbonato potásico (54 mg, 0,39 mmol) y trifenilfosfina (30 mg, 0,08 mmol). La reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua, luego con salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (4:6 acetato de etilo:hexanos) dio la 2-[1,1'-bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina en forma de espuma de color amarillo (87 mg, 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,09-6,05 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 4H), 1,82-1,64 (m, 12H); EM m/z 515 (M+1).
Ejemplo 30 4-[2-[1,1'-Bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
102
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29, a partir de la 4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (100 mg, 0,20 mmol), se obtuvo la 4-[2-[1,1'-bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (70 mg, 70%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 4H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,05(d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 6H), 1,76-1,54 (m, 6H); EM m/z 501 (M+1).
Ejemplo 31 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
103
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29, a partir de la 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,19 mmol) y el ácido piridin-4-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (41 mg, 42%), en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,66 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,06-6,04 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 4H), 1,81-1,52 (m, 12H); EM m/z 516 (M+1).
Ejemplo 32 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
104 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29, a partir de la 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y ácido tiofen-3-bórico, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (94 mg, 47%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,09-6,03 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
Ejemplo 33 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)-fenilipirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
105
De un modo similar al descrito en el ejemplo 29, a partir de 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (200 mg, 0,39 mmol) y el ácido tiofen-2-bórico, se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (84 mg, 42%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),7,79(d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 521 (M+1).
U16951-72
Ejemplo 34 2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
106
a)N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(difenilmetilen)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
A una disolución de 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (3,00 g, 5,8 mmol) en tolueno (60 ml) se añadió benzofenona imina (3,15 g, 17,4 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,26 g, 0,3 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,54 g, 0,15 mmol) y terc-butóxido sódico (1,67 g, 17,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y secó (sulfato de magnesio). La filtración y concentración del filtrado, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (4:6 acetato de etilo: hexanos) proporcionó la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (2,61 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,03-5,97 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,83-1,56 (m, 12H); EM m/z 618 (M+1).
b) 2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
Se añadió ácido clorhídrico 4N (20 ml) gota a gota a una disolución de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (2,61 g, 4,22 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter, y luego se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato lentamente hasta que la fase de éter se aclaró. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y concentración del filtrado a un sólido, seguidas de la recristalización en acetato de etilo y hexanos, dio la 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (1,78 g, 93%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (ancho, 2H), 2,14-2,05 (m, 4H), 1,83-1,54 (m, 12H); EM m/z 454 (M+1).
Ejemplo 35 N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida
107
Se añadió trietilamina (51 \deltaL, 0,36 mmol) a una suspensión de 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopen-
tilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (150 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida(10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y lavó con nitrógeno, y después se añadió gota a gota cloruro de acetilo (26 \mul, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se añadió y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía rápida (95:5 cloroformo:metanol) para proporcionar la N-(3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida (151 mg, 92%) en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,76-1,48 (m, 12H); EM m/z 496 (M+1).
Ejemplo 36 N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida
108
A una suspensión de 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (150 mg, 0,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió piridina (40 \mul, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (28 \mul, 0,36 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se volvió clara. Se añadieron acetato de etilo y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguida de cromatografía rápida (95:5 cloroformo:metanol) proporcionó la N-(3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida (170 mg, 96%) en forma de jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,62 (ancho, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H), 1,77-1,49 (m, 12H). EM m/z 532 (M+1).
Ejemplo 37 4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
109
a)N-Ciclopentil-4-{2-[3-[(difenilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la 4-[2-(3-bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo
[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (200 mg, 0,40 mmol), se obtuvo la N-ciclopentil-4-{2-[3-[(dife-
nilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina (156 mg, 65%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,72-1,50 (m, 6H); EM m/z 604 (M+1).
b) 4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la N-ciclopentil-4-{2-[3-[(difenilmetilen)amino]fenil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il}-2-pirimidinamina (150 mg, 0,25 mmol), se obtuvo la 4-[2-(3-aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (104 mg, 95%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,29 (m, 1H) 4,37 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,70 (ancho, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,74-1,53 (m, 6H); EM m/z 440 (M+1).
Ejemplo 38 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-a]piridin-7-amina
110
Se añadió hidruro de tributilestaño (112 mg, 0,39 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (9,4 mg, 0,057 mmol) a una disolución de 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (100 mg, 0,19 mmol) en tolueno (10 ml). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La concentración, seguida de la purificación con cromatografía rápida (40:60 acetato de etilo:hexanos) dio la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina en forma de espuma de color amarillo (39 mg, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 4H), 1,81-1,59 (m, 12H), EM m/z 439 (M+1).
Ejemplo 39 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo
111
A una disolución de 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (500 mg, 0,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió cianuro de cinc (68 mg, 0,58 mmol), tris(dibencilidenacetona)bipaladio(0) (888 mg, 0,97 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,29 g, 2,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (40:60 acetato de etilo:hexanos) dio el 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2- (ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (0,19 g, 42% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85-1,51 (m, 12H). EM m/z 464 (M+1).
Ejemplo 40 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida
112
Se disolvió 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzonitri-
lo (45 mg, 0,097 mmol) en metanol caliente (2 ml). Posteriormente, la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido de amonio al 30% (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió después a 0ºC, y se añadió peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación con cromatografía rápida (95:5 diclorometano:metanol) dio la 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida (18 mg, 39% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (ancho, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,82 (ancho, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,81-1,50 (m, 12H). EM m/z 482 (M+1).
Ejemplo 41 Ácido 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico
113
A una disolución de 3-{7(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}ben-
zonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) en metanol se añadió hidróxido potásico 4N. Después de calentar a 85ºC durante 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La disolución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de la purificación mediante cromatografía rápida (90:10 acetato de etilo:metanol) dieron el ácido 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico (10 mg, 19%) en forma de espuma de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,11 (ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 12H). EM m/z 483 (M+1); 481 (M-1).
Ejemplo 42 N-{4-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina
114
a) 1-(3-Bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 3-bromo-4-metoxibenzoato de etilo (13,6 g, 52,5 mmol) y 6-cloro-2-picolina (5,7 ml, 52,5 mmol), se obtuvo la 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (15,8 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo (que existe como una mezcla de los tautómeros cetona y enol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) de la cetona: \delta 8,27 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); EM m/z 340 (M+1).
b) Oxima de la 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil) etanona (15,8 g, 49,3 mmol) se obtuvo la oxima de la 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (12,6 g, 76%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,19-7-7,15 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); EM m/z 357 (M+1).
c) 2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
Se añadió lentamente cloruro de metilsulfonilo (0,24 ml, 3,08 mmol) a una disolución de oxima de 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (1,00 g, 2,8 mmol) en dimetoxietano (30 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos y luego se añadió trietilamina (1,7 ml, 12,3 mmol) en dimetoxietano (3 ml) a la reacción. Tras la adición de la trietilamina, se formó un precipitado. Una vez completada la adición de la disolución de trietilamina, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración y el precipitado se lavó con dimetoxietano. Al filtrado combinado se añadió cloruro de hierro(II) (14 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y concentración del filtrado, seguidas de cromatografía rápida (4:6 acetato de etilo:hexanos) dieron la 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (86 mg, 9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); EM m/z 337 (M+1).
d) 1-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha] piridina (0,62 g, 1,83 mmol), se obtuvo la 1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (0,45 g, 65%) en forma de sólido de color rosa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); EM m/z 379 (M+1).
e) 1-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (0,51 g, 1,3 mmol), se obtuvo la 1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha] piridin-3-il]etanona (0,24 g, 42%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 6H); EM m/z 428 (M+1).
f) (2E)-1-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (0,24 g, 0,56 mmol), se obtuvo la (2E)-1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopen-
tilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,13 g, 48%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3 H), 0,92 (b, 3H), 2,55 (b, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 6H); EM m/z 483 (M+1).
g) N-{4-(2-(3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopen-tilamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (130 mg, 0,27 mmol), se obtuvo la N-{4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (84 mg, 57%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30(t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,04-6,00 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,83-1,53 (m, 12H); EM m/z 547 (M+1).
Ejemplo 43 2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
115
a) 1-(3-Bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 3-bromo-4-clorobenzoato de etilo (42,6 g, 171 mmol) y 6-cloro-2-picolina (18,7 ml, 171 mmol), se obtuvo la 1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(-6-cloro-2-piridinil]etanona en forma de sólido de color amarillo claro, que existe como una mezcla de taútomeros cetona y enol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) de cetona: \delta 8,30 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,69-7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,42 (s, 2H); EM m/z 344 (M+1).
b) Oxima de la 1-(3-Bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona se obtuvo la oxima de la 1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (22,0 g, 36% de rendimiento para las dos etapas) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (b, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 4,32 (s, 2H); EM m/z 359 (M+1).
c) 2-(3-Bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la oxima de la 1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-(6-cloro-2-piridinil)etanona (17,57 g, 48,8 mmol) se obtuvo la 2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (13,7 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H); EM m/z 341 (M+1).
d) 1-[2-(3-Bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (13,9 g, 40,8 mmol), se obtuvo la 1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (12,5 g, 80%) en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 2,21(s, 3H); EM m/z 383 (M+1).
e) 1-[2-(3-Bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (12,5 g, 32,5 mmol), se obtuvo la 1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 1H), 7,62-7,41 (m, 4H), 6,16 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 6H); EM m/z 432 (M+1).
f) (2E)-1-[2-(3-Bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[2-(3-bromo-4-clorofenil-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona, se obtuvo la (2E)-1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (6,45 g, rendimiento combinado para las etapas e y f del 41%) en forma de jarabe de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,0 (b, 3H), 2,62 (b, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 6H); EM m/z 487 (M+1).
g) 2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la (2E)-1-[2-(3-bromo-4-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (3,00 g, 6,15 mmol), se obtuvo la 2-(3-bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (2,71 g, 80%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83-1,49 (m, 12H); EM m/z 551 (M+1).
Ejemplo 44 2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
116 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 2-{4-Cloro-3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la 2-(3-bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclo-
pentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,5 g, 0,91 mmol) se obtuvo la 2-{4-cloro-3-[(difenil-
metilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina que se usó directamente en la siguiente etapa.
b) 2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la 2-{4-cloro-3-[(difenilmetilen)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina se obtuvo la 2-(3-amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (130 mg, rendimiento del 29% para 2 etapas) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,13 (ancho, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 4H), 1,80-1,52 (m, 12H). EM m/z 488 (M+1).
Ejemplo 45 2-[4-(Bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
117
De un modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir de N-{4-(2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (100 mg, 0,23 mmol), y benzaldehído (35 \mul, 0,35 mmol) se preparó la 2-[4-(bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (113,6 mg, 94%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,46-7,26 (m, 8 H), 6,70 (d, 2 H), 6,42 (d, 1 H), 6,05 (t, 1H), 5,99 (d, 1 H), 4,40 (d, 2 H), 4,23 (t, 1H), 3,51 (c, 2 H), 3,36 (c, 2 H), 1,79-1,41 (m, 8 H), 0,98 (t, 6 H); EM m/z 520 (M+1).
Ejemplo 46 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
118
a) 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 3-metilbenzoato de etilo (30 g, 183 mmol) se obtuvo la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona (33,6 g, 75% de rendimiento) como una mezcla de taútomeros cetona y enol. Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
b) Oxima de la 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona (33,6 g, 137 mmol) se obtuvo la oxima de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona (26,1 g, 73% de rendimiento) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,54-7,47 (m, 3H), 7,26-7,15 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). EM m/z 243 (M+1).
c) 7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la oxima de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metilfenil)etanona (13 g, 50 mmol) se obtuvo la 7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (11,5 g, 99% de rendimiento) en forma de sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,44 (s, 3H). EM m/z 243 (M+1).
d) 7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
La N,N-Dimetilformamida (150 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con oxicloruro fosforoso de (8,8 ml, 94 mmol). Después completarse la adición, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A esta se añadió 7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (16,3 g, 67 mmol) y la disolución resultante se agitó durante la noche. Se añadió agua, seguido de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en dietiléter y hexanos para proporcionar 7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (14,3 g, 79%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,11 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H); EM m/z 271 (M+1).
e) 1-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
A una suspensión fría (-78ºC) de 7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a)piridina-3-carbaldehído (10,38 g, 36,2 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio (87 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 43,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, después a 0ºC durante 2 horas. La disolución resultante se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo a 7:3 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron 1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (11,3 g, 77%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 1H); EM m/z 297 (M+1).
f) 1-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
Se añadió dióxido de manganeso (78,9 g, 905 mmol) a una disolución de 1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (11,3 g, 36,2 mmol) en cloroformo (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía rápida (7:3 hexanos:acetato de etilo). Se obtuvo la 1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (4,57 g, 41%) en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,42 (s, 3H); EM m/z 295 (M+1).
g) 4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
A una disolución de 1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (4,04 g, 13,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió clorhidrato de ciclopentilguanidina (6,36 g, 39 mmol), seguido de carbonato potásico sólido (5,39 g, 39 mmol). La disolución resultante se calentó hasta reflujo durante 6 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter seguido de agua. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (3:10 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (2,39 g, 43%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,38 (s ancho, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); EM m/z 404 (M+1).
h)N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
A una disolución de 4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (500 mg, 1,24 mmol) en ciclopentilamina (50 ml) se añadió sucesivamente racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (308 mg, 0,49 mmol), carbonato de cesio (0,81 g, 2,47 mmol) y acetato de paladio (II) (70 mg, 0,31 mmol). La mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 18 horas, momento en el que la reacción se juzgó completa mediante cromatografía de capa fina. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió éter. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (360 mg, 64%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 5,12 (s ancho, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 4H), 1,81-1,52 (m, 12H); EM m/z 453 (M+1).
Ejemplo 47 4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina
119
a) (2E)-1-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol y (2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol
Se añadió bromuro de 1-metil-1-propenilmagnesio (12 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 6 mmol existiendo como una mezcla de isómeros E y Z) a una disolución fría (-78ºC) de 7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (592 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20ºC, y después se vertió en agua helada. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionaron una mezcla inseparable de (2E)-1 -[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol y (2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol (650 mg, 91%) en forma de sólido adherente de color blanco. R_{f} 0,42 (4:1 hexanos: acetato de etilo); (para el isómero principal) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,44 (c, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m, 3H); EM m/z 327 (M+1).
b) (2E)-1-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona y (2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona
Se añadió dióxido de manganeso (6,5 g, 75 mmol) a una disolución fría (0ºC) de una mezcla de (2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol y (2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ol (640 mg, 1,96 mmol) en cloroformo (70 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó 16 horas. se añadió más dióxido de manganeso (5,0 g, 57 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar una mezcla inseparable de (2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona y (2Z)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona (635 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco. R_{f} 0,45 (4:1 hexanos:acetato de etilo); (para el isómero principal) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,35 (c, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,48 (m, 3H); EM m/z 325 (M+1).
c) 4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina
Se añadió etóxido sódico (530 \mul, 3 M en etanol, 1,6 mmol) a una suspensión de clorhidrato de N-ciclopentilguanidina (261 mg, 1,60 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta suspensión se añadió trozo a trozo una mezcla de (2E)-1-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona y (2Z)-1 -[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-metil-2-buten-1-ona (200 mg, 0,616 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió paladio sobre carbono (10%, 230 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a vacío y se realizó la cromatografía (39:1 diclorometano:metanol) para proporcionar 4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina (80 mg, 30%) en forma de sólido de color marrón claro. R_{f} 0,47 (29:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,99 (ancho, 1H), 4,28 (m, 1H); 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,74-1,42 (9 H); EM mlz 432 (M+1).
Ejemplo 48 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
120
Una mezcla de 4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina (80 mg, 0,19 mmol) y ciclopentilamina (2 ml, 20 mmol) se calentó en un tubo sellado a 90ºC durante 3 horas seguido de 125ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se retiró a vacío el exceso de ciclopentilamina. El residuo crudo se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5:1 hexanos: acetato de etilo) proporcionaron N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (40 mg, 44%) en forma de aceite transparente. R_{f} 0,32 (4:1 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,99 (ancho, 2H), 1,87-1,40 (m, 15H); EM m/z 481 (M+1). A una disolución del producto (20 mg) en éter se añadió HCI 1 M en éter. El precipitado sólido se aisló para proporcionar la correspondiente sal HCl.
Ejemplo 49 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
121
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de la 4-[7-cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (100 mg, 0,25 mmol) e isopropilamina se obtuvo la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (36 mg, 34%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,36 (d, 6H);EM m/z 427 (M+1).
Ejemplo 50 4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
122
a) 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del 3-metoxibenzoato de etilo (30 g, 166 mmol) y 6-cloropicolina (21,2 g, 166 mmol) se obtuvo la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona como una mezcla de los tautómeros de cetona y enol. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa.
b) Oxima de la 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona se obtuvo la oxima de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona (33,1 g, 72% de rendimiento para las dos etapas) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (s ancho, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 2H), 7,17-7,05 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); EM m/z 277.
c) 7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la oxima de la 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metoxifenil)etanona (33,0 g, 119 mmol) se obtuvo la 7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (23,1 g, 75% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95-6,94 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88(d, 1H), 3,90 (s, 3H); EM m/z 259.
d) 7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de 7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (23 g, 88,9 mmol) se obtuvo 7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (21,6 g, 84%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,13 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,89 (s, 3H); EM m/z 287.
e) 1-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de 7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (17,25 g, 60,1 mmol) y bromuro de etinilmagnesio se obtuvo 1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (19,0 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,17 (t, H), 6,98-6,97 (d, 2H), 5,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,53 (d, 1H); EM m/z 313.
f) 1-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de 1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (19 g, 60,8 mmol) se obtuvo 1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (14,4 g, 76% de rendimiento) en forma de sólido de color naranja, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,92 (s, 1H); EM m/z 311.
g) 4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de 1-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,0 g, 3,2 mmol) y clorhidrato de ciclopentilguanidina se obtuvo la 4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,34 g, rendimiento del 25%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,43-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,45 (s ancho, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,85-1,59 (m, 6H); EM m/z 420.
Ejemplo 51 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-rnetoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina 
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De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (500 mg, 1,19 mmol) y ciclopentilamina se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (389 mg, 70% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,38 (s ancho, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 4H), 1,82-1,51 (m, 12H); EM m/z 469.
Ejemplo 52 3-[2-[Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina 
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De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (150 mg, 0,36 mmol) e isopropilamina se obtuvo la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (98 mg, 62% de rendimiento) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,76-1,53 (m, 6H), 1,37 (d, 6H); EM m/z 443.
Ejemplo 53 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina 
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Se añadió dimetilamina (7 ml, 40% en agua) a una disolución de 4-[7-cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (60 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La disolución se calentó en una bomba de acero a 100ºC durante 3 días. La bomba se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de purificación con cromatografía rápida (95:5-diclorometano: metanol) dieron la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (43 mg, 70%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}). \delta 8,11 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 6H); EM m/z 429.
Ejemplo 54 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
126
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (150 mg, 0,32 mmol) se obtuvo el 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (126 mg, rendimiento del 87%) en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05-6,02 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,80-1,46 (m, 12H); EM m/z 455.
Ejemplo 55 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha] piridin-7-amina
127
Se añadió carbonato de cesio (315 mg, 0,97 mmol) y (bromometil)-ciclopropano (0,26 ml, 2,64 mmol) a una disolución de 3-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (400 mg, 0,88 mmol) en acetonitrilo (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Tras la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de purificación con cromatografía en gel de sílice (3:2 hexanos/acetato de etilo) dieron la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (320 mg, 71%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 2,014 (m, 4H), 1,83-1,55 (m, 12H), 1,22 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). EM m/z 509 (M+1).
Ejemplo 56 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
128
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,43 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47-7,30 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,10-6,04 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 4H), 1,88-1,54 (m, 12H); EM m/z 457 (M+1).
Ejemplo 57 2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
129
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,48 (49:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73-7,67 (ancho, 2H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,22-6,17 (m, 2H), 4,09 (ancho, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 12H); EM m/z 473 (M+1). Calculado anal. para C_{27}H_{29}ClN_{6}: C, 68,56; H, 6,18; N, 17,77. Obtenido: C, 68,55; H, 6,20; N, 17,64.
Ejemplo 58 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
130
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,25 g, 0,62 mmol) y N-ciclopropilsulfato de guanidina se obtuvo la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,11 g, 41%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (m, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,04 (m, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,87 (m, 1 H), 2,12 (m, 2 H), 1,82-1,55 (m, 6 H), 0,87 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z 441 (M+1).
Ejemplo 59 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha] piridin-7-amina
131
a) 7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina (5,0 g, 19,3 mmol) se obtuvo 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (5,11 g, 92%) en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,14 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,50 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 2 H), 3,91 (s, 3 H); EM m/z 287 (M+1).
b) 1-[7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir del 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (5,11 g, 17,8 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (89 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 44,6 mmol) a 0ºC se obtuvo 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (5,22 g, 94%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,25 (d, 1H).
c) 1 -[7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir del 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (5,22 g, 16,7 mmol) y dióxido de manganeso (58,0 g, 668 mmol) en diclorometano (250 ml) se obtuvo 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (3,46 g, 67%) en forma de sólido de color oro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,50 (t, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,97 (s, 1 H); EM m/z 333 (M+1).
d) 4-[7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
Se añadió etóxido sódico (2,5 ml, 21% en peso en etanol, 6,6 mmol) a una mezcla de 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,57 g, 5,0 mmol) y clorhidrato de N-ciclopentilguanidina (1,07 g, 6,6 mmol) en etanol (50 ml). La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (7:3 a 3:2 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (1,77 g, 83%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,44 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,06-6,96 (m, 3 H), 6,38 (d, 1H), 5,31 (ancho, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 1,84-1,53 (m, 6 H); EM m/z 420 (M+1).
e) 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
Una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (150 mg, 0,36 mmol) y 4-(2-aminoetil)morfolina (3 ml, 21,2 mmol) se calentó a 140ºC durante 4 horas. La concentración de la mezcla de reacción seguido de cromatografía rápida (3:1 acetato de etilo-hexano a acetato de etilo) proporcionó la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (135 mg, 74%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,30 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,52 (t, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,76 (m, 4 H), 3,46 (c, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 2,54 (m, 4 H), 2,12-1,52 (m, 8 H); EM m/z 514 (M+1).
Ejemplo 60 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
132
A una disolución de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,39 g, 0,93 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió sucesivamente BINAP racémico (34,7 mg, 0,06 mmol), carbonato de cesio (0,91 g, 2,8 mmol), ciclopropilamina (0,64 ml, 9,3 mmol) y acetato de paladio (II) (8,3 mg, 0,04 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió en presencia de éter y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (3:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,30 g, 73%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,36 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,33 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 1,81-1,57 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,75 (m, 2H); EM m/z 441 (M+1).
Ejemplo 61 N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
133
Una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (75 mg, 0,18 mmol) y morfolina (5 ml, 57 mmol) se calentó a 120ºC durante 4 horas, después se enfrió y se concentró. Cromatografía rápida (3:1 a 1:3 hexanos-acetato de etilo) proporcionó la N-ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (72 mg, 86%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,14 (d, 1H), 7,93 (ancho, 1H), 7,58 (d, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,35 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,99 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 3,50 (m, 4 H), 2,08 (m, 2 H), 1,79-1,54 (m, 6 H); EM m/z 471 (M+1).
Ejemplo 62 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
134
Una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (75 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxietilamina (5 ml, 58 mmol) se calentó a 90ºC durante 72 horas, después se enfrió y se concentró. La cromatografía rápida (1:1 a 1:3 hexanos-acetato de etilo) proporcionó la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (80,4 mg, 98%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (d, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,35-6,29 (m, 2 H), 6,03 (d, 1 H), 5,15 (ancho, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (t, 2 H), 3,57 (c, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,09 (m, 2 H), 1,80-1,53 (m, 6 H); EM m/z 459 (M+1).
Ejemplo 63 N-Ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
135
a) 4-[7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en los ejemplos anteriores, a partir de la 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,80 g, 5,8 mmol) y N-sulfato de ciclopropilguanidina (1,50 g, 7,5 mmol) se preparó la 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (1,31 g, 58%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (ancho, 1 H), 8,09 (ancho, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 5,41 (ancho, 1H), 3,87 (s, 3 H), 2,86 (m, 1 H), 0,88 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 392 (M+1).
b)N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
En un tubo sellado se calentó a 140ºC durante 4 horas una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (75 mg, 0,19 mmol) y morfolina (2 ml, 23 mmol). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla. La cromatografía rápida (1:1 a 1:3 hexanos-acetato de etilo) proporcionó la N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (78,4 mg, 92%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,29 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,45 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 5,40 (ancho, 1 H), 4,00 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,51 (m, 4 H), 2,88 (m, 1H), 0,89 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 443 (M+1).
Ejemplo 64 3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
136
En un tubo sellado se calentó a 140ºC durante 24 horas una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (75 mg, 0,19 mmol) y 2-metoxietilamina (5 ml, 58 mmol). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró. La cromatografía rápida (1:1 a 1:3 hexanos-acetato de etilo) proporcionó la 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (77,7 mg, 95%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,40 (ancho, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (t, 2 H), 3,57 (c, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 0,88 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z 431 (M+1).
Ejemplo 65 3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
137
De un modo similar al descrito en el ejemplo 64, a partir de la 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (75 mg, 0,19 mmol) se preparó la 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil)-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (74,5 mg, 80%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,52 (t, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,32 (ancho, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76 (m, 4 H), 3,46 (c, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,77 (t, 2 H), 2,55 (m, 4 H), 0,88 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z486 (M+1).
Ejemplo 66 N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
138
a) 1-[7-(Ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de 1-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)etanona (1,15 g, 3,8 mmol) se preparó 1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-rnetoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (1,22 g, 99%) en forma de aceite espeso de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (d, 1 H), 7,53-7,45 (m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 6,37 (ancho, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,67 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 0,89 (m, 2 H), 0,74 (m, 2 H); EM m/z 322 (M+1).
b) (2E)-1-[7-(Ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
Se calentó a reflujo durante 4 horas una disolución de 1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (1,22 g, 3,8 mmol) en di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (8 ml, 33 mmol). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y con salmuera, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (1:1 hexanos-acetato de etilo a acetato de etilo) proporcionaron la (2E)-1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (1,19 g, 83%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,95 (ancho, 3 H), 2,65 (m, 1 H), 2,50 (ancho, 3 H), 0,86 (m, 2 H), 0,72 (m, 2 H); EM m/z 377 (M+1).
c)N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de (2E)-1-[7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (1,19 g, 3,2 mmol) y N-ciclopropilsulfato de guanidina (1,25 g, 6,3 mmol) se preparó la N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,71 g, 55%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,39 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,68 (m, 1H), 0,88 (m, 4 H), 0,75 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H); EM m/z 413 (M+1).
Ejemplo 67 4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol
139
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,24 g, 0,54 mmol) se preparó 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol (0,17 g, 72%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,39 (d, 1 H), 6,32 (m, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 1,80-1,53 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H); EM m/z 427 (M+1).
Ejemplo 68 4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
140
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,19 g, 0,43 mmol) se preparó 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (0,12 g, 67%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,32 (t, 1 H), 6,94 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,05 (d, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,14 (m, 2 H), 1,83-1,55 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 427 (M+1).
Ejemplo 69 4-{7-(Ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol
141
De un modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,33 g, 0,80 mmol) se preparó el 4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (0,18 g, 56%) en forma de espuma de color dorado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (m, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,36 (t, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,42-6,34 (m, 3 H), 5,45 (ancho, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 0,89 (m, 4 H), 0,76 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 399 (M+1).
Ejemplo 70 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
142 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il] fenol (146 mg, 0,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió carbonato de cesio (0,22 g, 0,68 mmol) y (bromometil)ciclopropano (66 \mul, 0,68 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se repartió en presencia de agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (3:1 a 1:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (90,4 mg, 55%) en forma de sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,39-6,32 (m, 3 H), 5,08 (ancho, 1 H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,80-1,27 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,78-0,65 (m, 4 H), 0,39 (m, 2 H); EM m/z 481 (M+1).
Ejemplo 71 2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
143
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70, a partir de la 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (90 mg, 0,21 mmol) y bromuro de alilo (37 \mul, 0,42 mmol) se preparó la 2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (76,8 mg, 78%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97-7,94 (m, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,39 (d, 1 H), 6,16-6,04 (m, 3 H), 5,47 (dd, 1 H), 5,33 (dd, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 1,83-1,69 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,67 (m, 2 H); EM m/z 467 (M+1).
Ejemplo 72 N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
144
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70, a partir del 4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (102 mg, 0,25 mmol) se preparó la N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (78 mg, 68%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00-7,96 (m, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,40-6,33 (m, 3 H), 5,55 (ancho, 1 H), 3,86 (d, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 1,31 (m, 1 H), 0,87 (m, 4 H), 0,74 (m, 2 H), 0,66 (m, 4 H), 0,38 (m, 2 H); EM m/z 453 (M+1).
Ejemplo 73 2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
145
De un modo similar al descrito en el ejemplo 70, a partir del 4-{7-(ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol (60 mg, 0,15 mmol) y bromuro de alilo (26 \mul, 0,30 mmol) se preparó la 2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (47 mg, 71%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00-7,97 (m, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,41-6,33 (m, 3 H), 6,09 (m, 1 H), 5,62 (ancho, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,32 (d, 1 H), 4,60 (d, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 0,87 (m, 4 H), 0,74 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H); EM m/z 439 (M+1).
Ejemplo 74 N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)-amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
146
De un modo similar al descrito antes, a partir de N-{4-[2-(4-aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (100 mg, 0,23 mmol), y p-metoxibenzaldehído (42 \mul, 0,35 mmol) se preparó la N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (113 mg, 94%) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (ancho, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,46 (d, 2 H), 7,34-7,29 (m, 3 H), 6,91 (d, 2 H), 6,71 (d, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,07 (t, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 4,33 (d, 2 H), 4,16 (t, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,53 (c, 2 H), 3,38 (c, 2 H), 1,80-1,45 (m, 8 H), 0,99 (t, 6 H); EM mlz 550 (M+1).
Ejemplo 75 N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
147
De un modo similar al descrito antes, a partir de la N-{4-[2-(4-bromofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina (100 mg, 0,20 mmol) se preparó la N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (23,5 mg, 23%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (ancho, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,28 (t, 1H), 6,94 (d, 2 H), 6,34 (d, 1 H), 6,02 (t, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 3,86 (m, 4 H), 3,47 (c, 2 H), 3,33 (c, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 1,74-1,41 (m, 8 H), 0,94 (t, 6 H); EM m/z 500 (M+1).
Ejemplo 76 2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
148
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de la (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (0,38 g, 0,84 mmol), se obtuvo la 2-(3-bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,19 g, 47%) en forma de sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,21 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,74-1,56 (m, 6H), 0,67-0,63 (m, 2H), 0,49-0,46 (m, 2H); EM m/z 489 (M+1).
Ejemplo 77 2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
149
a) 2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído
Una disolución de N,N-dimetilformamida (150 ml) y 2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina (10,3 g, 33 mmol) se enfrió hasta 0ºC y se trató con oxicloruro fosforoso (4,7 ml, 50 mmol). Tras completarse la adición, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y la disolución resultante se agitó durante el fin de semana. Se añadió agua, seguida de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se lavó con dietiléter y hexanos para proporcionar 2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (10,6 g, 96%) en forma de sólido esponjoso de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,09 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,11 (d, 1H),7,95 (d, 1H), 7,80 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (m, 1 H),
b) 1-[2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir del 2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (1,0 g, 2,9 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (6,4 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 3,2 mmol) a 0ºC, se obtuvo 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (0,68 g, 68%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,04 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,38-7,29 (m, 2 H), 6,27 (s ancho, 1H), 5,69 (s, 1 H), 3,49 (d, 1 H).
c) 1-[2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir del 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,0 g, 2,8 mmol) se obtuvo la 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (0,45 g, 45%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (dd, 1 H), 7,88-7,62 (m, 5 H), 7,46 (m, 1 H), 4,65 (s, 1 H).
d) 4-[2-(3-Bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de la 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,0 g, 2,8 mmol), clorhidrato de N-ciclopentilguanidina y etóxido sódico (4,1 ml, 21% en peso en etanol, 3,6 mmol) a temperatura ambiente se obtuvo la 4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,60 g, 46%) en forma de sólido cristalino de color amarillo. EM m/z 469 (M+1).
e) 2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,1 g, 0,21 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo la 3-[2- (butilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina2-(3-bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,02 g mg, 24%) en forma de sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,35 (m, 2 H), 5,08 (d, 1H), 4,34(m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,12 (m, 2 H), 1,79-1,55 (m, 6 H), 0,93 (m, 2 H), 0,81 (m, 2 H); EM m/z 489 (M+1).
Ejemplo 78 2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
150
a) 4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de la 1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (0,45 g, 1,25 mmol), sulfato de N-ciclopropilguanidina y etóxido sódico (0,61 ml, 21% en peso en etanol, 1,6 mmol) a temperatura ambiente, se obtuvo la 4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (0,21 g, 39%) en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1 H), 8,12 (d, H), 7,86 (t, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,06 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 5,38 (s ancho, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 0,88 (m, H), 0,63 (m, 2 H); EM m/z 440 (M+1).
b) 2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
De un modo similar al descrito en el ejemplo 46, a partir de la 4-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (0,2 g, 0,45 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo 2-(3-bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (0,04 g, 21%) en forma de sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,36-7,27 (m, 2 H), 6,38 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 5,30 (s, 1H), 2,80(m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 0,89-0,60 (m, 8 H); EM m/z 461 (M+1).
Ejemplo 79 Metil-N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]glicinato
151
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,58 (t, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,89 (d, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 6,16 (d, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 1,75-1,51 (m, 6 H); EM m/z 473 (M+1)
Ejemplo 80 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida
152
Se añadió D-(+)-biotina sólida (100 mg, 0,41 mmol) a una disolución fría (0ºC) de cloruro de tionilo (1 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso y otros productos volátiles se eliminaron a vacío (<13,33 Pa), produciendo un residuo sólido. A este residuo se añadió N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0ºC seguida de 2-(4-aminofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo(1,5-a)piridin-7-amina (70 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en le que la reacción pareció completarse mediante métodos analíticos. La disolución se agitó 72 horas más. Se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (8% metanol en diclorometano) proporcionaron la 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida (30 mg, 28%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): S 10,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,46 (d, 2 H), 7,29 (t, 1 H), 6,99-6,94 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,11-6,09 (m, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,47-3,06 (m, 4 H), 2,77 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 1,62-1,27 (m, 14 H), 0,89-0,83 (m, 6 H); EM m/z 656 (M+1).
Ejemplo 81 N-[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina
153
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,34 (d, 1 H), 6,17 (m, 1H), 5,98 (d, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,82 (ancho, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 2,83-2,78 (m, 2 H), 2,09 (m 2 H), 1,83-1,52 (m, 10 H); EM m/z 472 (M+1).
Ejemplo 82 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida
154
Se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,21 mmol) y éster de D-biotin-N-hidroxisuccinimida (27 mg, 0,08 mmol) a una disolución fría (0ºC) de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (33 mg, 0,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió después 5 mg del éster de D-biotin-N-hidroxisuccinimida y la mezcla se agitó 30 minutos más. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y luego con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% a 8% metanol en diclorometano) proporcionaron la 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)-pentanamida (25 mg, 51%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H),5,72(s, 1 H), 5,62 (ancho, 1 H), 4,44-4,31 (m, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,39 (m, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,58(d, 1 H), 2,20-2,05 (m, 4 H), 1,82-1,54 (m, 12 H), 1,39 (m, 2 H); EM m/z 698 (M+1).
Ejemplo 83 3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina
155
Se añadió azida sódica (200 mg, 3,1 mmol) a una disolución de 4-[7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml). La suspensión resultante se calentó a 80ºC hasta que se consideró completa la reacción mediante cromatografía de capa fina. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron agua y éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (2:1 a 1:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la 3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (50 mg, 52%) en forma de polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,37 (d, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,19 (d, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,90(8,3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,82-1,54 (m, 6 H); EM m/z 401 (M+1).
Ejemplo 84 N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il)amino}butil)guanidina
156
A una disolución fría (0ºC) de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (43 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,18 mmol) y N,N-di-boc-N'-triflilguanidina (véase Goodman et al. Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 3804). La disolución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (2:1 a 1:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina (42 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 11,54 (s, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,11 (m, 1 H), 6,02 (d, 1 1H), 5,12 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,56-3,42 (m, 4 H), 2,14-2,06 (m, 2 H), 1,90-1,50 (m, 10 H), 1,53 (s, 9 H), 1,52 (s, 9 H); EM m/z 714 (M+1).
Ejemplo 85 N-(4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina
157
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una disolución de N,N'-di-terc-butoxicarbonil-N'-(4-{[3-(2-(ciclopen-
tilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)-guanidina (42 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (8 ml). La disolución resultante se agitó durante 8 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y concentración proporcionaron la N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina (10 mg, 33%) en forma de sólido de color amarillo. EM m/z 514 (M+1).
Ejemplo 86 N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida
158
Se añadió trietilamina (0,02 ml, 0,13 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml) a una disolución fría (0ºC) de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (21 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml). La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% metanol en diclorometano) proporcionaron N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida (25 mg, 99%) un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 1 H),7,79(d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,34 (d, 1H), 6,13 (m, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,34 (d, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,82-1,54 (m, 10 H); EM m/z 550 (M+1).
Ejemplo 87 N-{[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
159
Se añadió trietilamina (0,1 ml) y isocianato de p-tolilsulfonilo (0,012 ml, 0,08 mmol) a una disolución fría (0ºC) de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (28 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (5 ml). La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% metanol en diclorometano) y la recristalización en diclorometano-éter proporcionaron la N-{[(4-{(3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (14 mg, 35%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (m, 1 H), 7,84-7,76 (m, 3 H), 7,58 (d, 2 H), 7,36-7,26 (m, 5 H), 7,01 (d, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,34 (m 1 H), 6,04 (m, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,38-3,30 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 1,82-1,54 (m, 10 H); EM m/z 669 (M+1).
Ejemplo 88 Ácido 4-[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico
160
Se añadió anhídrido succínico (6 mg, 0,6 mmol) a una disolución de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (25 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (4 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche y luego se añadió éter. Los sólidos precipitados se recuperaron por filtración para proporcionar el ácido 4-[(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico (31 mg, 99%) en forma de sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD): \delta 7,71 (m, 2 H), 7,47 (d, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,15 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,38-3,27 (m, 4 H), 2,62 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 2 H), 1,84-1,55 (m, 10 H); EM m/z 572 (M+1).
Ejemplo 89 4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato de dietilo
161
A una disolución fría (0ºC) de N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-diamina (21 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml), y clorofosfato de dietilo (0,1 ml de una disolución de origen preparada a partir de 0,1 ml de clorofosfato de dietilo en 3 ml de diclorometano). La disolución resultante se agitó durante 3 horas a 0ºC y después se neutralizó mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (5% metanol en diclorometano) proporcionaron el 4-{[3-[2-{ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato de dietilo (22 mg, 81%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,31 (d, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,97 (d, 1 H),5,11 (d, 1 H),4,34(m, 1 H), 4,09-3,98 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 2,11-1,48 (m, 12 H), 1,31-1,27 (m, 6 H); EM m/z 608 (M+1).
Ejemplo 90 4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-il]amino}butan-1-ol
162
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,31 (d, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,76-1,49 (m, 8 H); EM m/z 473 (M+1).
Ejemplo 91 4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il)amino}butilfosfato de dibencilo
163
A una disolución de 4-{(3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol (22 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió 1H-tetrazol (7 mg, 0,1 mmol) y N,N-diisopropilfosforamidato de dibencilo (0,32 ml de una disolución original preparada a partir de 0,2 ml de N,N-diisopropilfosforamidato de dibencilo en 3,2 ml de diclorometano). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a 0ºC. Se añadió diacetato de yodobenceno (16,5 mg, 0,05 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (1:4 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron el 4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de dibencilo (18 mg, 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,38-7,32 (m, 11 H), 7,01 (d, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,13-5,01 (m, 5 H), 4,40 (m, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,16-1,54 (m, 12 H); EM m/z 733 (M+1).
Ejemplo 92 Sal 4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de diamonio
164
Se trató una disolución de 4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de dibencilo (55 mg, 0,07 mmol) en metanol (10 ml) con una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. Este mezcla se puso en atmósfera de nitrógeno (0,33 MPa) durante 14 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite con amoniaco en etanol como eluyente. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se trituró con metanol/éter para proporcionar 4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato como su sal de diamonio. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (ancho, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,77 (ancho, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,16 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H), 1,92-1,50 (m, 12 H); EMAR m/z 553.2357 (calculada para C_{27}H33N_{6}O_{S}P base libre 552.2250) (M+1).
Ejemplo 93 2-(3-Azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
165
Esta reacción se en un entorno oscuro. Se añadió nitrito sódico (0,31 ml de una disolución acuosa de origen a 25 mg/ml, 7,7 mg, 0,11 mmol) a una disolución fría (0ºC-5ºC) de 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (46 mg, 0,10 mmol) en ácido acético (3 ml). La mezcla se volvió oscura y se agitó durante 20 minutos a 0ºC. Después se añadió azida sódica y la mezcla se agitó durante 20 minutos, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos más. se añadió éter y la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico. Al desarrollo acuoso le siguió el secado sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía rápida (4:1 a 2:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionaron la 2-(3-azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina (25 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,45-7,42 (m, 3 H), 7,36 (t, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,10-6,03 (m, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 2,20-1,54 (m, 16 H); EM m/z 480 (M+1); IR 2109 cm^{-1}.
Ejemplo 94 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
166
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,15 (1:2 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,13-2,01 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,82-1,51 (m, 6H); EM m/z 512 (M+1).
Ejemplo 95 N-(2-{[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)metanosulfonamida
167
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,33 (39:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (ancho, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,12-6,08 (m, 2H), 5,50 (ancho, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 6H); EM m/z 522 (M+1).
Ejemplo 96 N-[3-(2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-1,2-etanodiamina
168
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl3): \delta 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,35-6,30 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,78-1,44 (m, 6H); EM m/z 444 (M+1).
Ejemplo 97 N-Ciclopentil-4-[2-(3-fluorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
169
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. R_{f} 0,47 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11-8,09 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,40-6,35 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,81-1,50 (m, 6H); EM m/z 459 (M+1). Calculado anal. para C_{26}H_{27}FN_{6}O: C, 68,10; H, 5,93; N, 18,33. Obtenido: C, 68,07; H, 6,00; N, 18,18.
Ejemplo 98 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
170
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. R_{f} 0,22 (4:1 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06-8,02 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m,2H), 1,86-1,51 (m, 12H); EM m/z 507 (M+1).
Ejemplo 99 2-(3-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
171
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores el compuesto del título se preparó en forma de sólido de color naranja amarillento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); EM m/z 417 (M+1).
Ejemplo 100 2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
172
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,18 (4:1 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,56 (s, 1H),3,99 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); EM m/z 445 (M+1).
Ejemplo 101 2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
173
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,26 (4:1 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,32-6,30 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); EM m/z 445 (M+1). Calculado anal. para C_{25}H_{25}ClN_{6}: C, 67,48; H, 5,66; N, 18,89. Obtenido: C, 67,48; H, 5,80; N, 18,62.
Ejemplo 102 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
174
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,19 (4:1 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48-7,30 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); EM m/z 429 (M +1).
Ejemplo 103 4-[2-(3-Clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
175
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. R_{f} 0,49 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,23 (ancho, 1H), 4,10 (ancho, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m,2H), 1,53-1,45 (m, 4H); EM m/z 475 (M+1). Calculado anal. para C_{26}H_{27}ClN_{6}O: C, 65,75; H, 5,73; N, 17,69. Obtenido: C, 65,67; H, 5,83; N, 17,64.
Ejemplo 104 2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
176
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores, se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{t} 0,41 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,28 (ancho, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H); EM m/z 463 (M+1). Calculado anal. para C_{25}H_{27}ClN_{6}O: C, 64,86; H, 5,88; N, 18,15. Obtenido: C, 65,03; H, 6,07; N, 18,05.
Ejemplo 105 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
177 
\newpage
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,76 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34-6,32 (m, 2H), 5,20 (ancho, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); EM m/z 429 (M+1). Calculado anal. para C_{25}H_{25}FN_{6}: C, 70,07; H, 5,88; N, 19,61. Obtenido: C, 69,98; H, 5,98; N, 19,35.
Ejemplo 106 3-(2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina
178
De un modo similar al descrito para los ejemplos anteriores se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. R_{f} 0,33 (99:1 diclorometano:metanol); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49-7,30 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 6,37-6,30 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,18 (ancho, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,81-1,52 (m, 6H); EM m/z 447 (M+1). Calculado anal. para C_{27}H_{27}FN_{6}O: C, 67,25; H, 6,09; N, 18,82, Obtenido: C, 67,20; H, 6,09; N, 18,64.
Ejemplo 107 Actividad biológica
En el siguiente ejemplo, "MEM" significa Medio esencial mínimo; "STF" significa Suero de ternera fetal; "NP40" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódico; "MgCI_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP" significa desoxiadenosina 5' trifosfato; "dUTP" significa desoxiuridina 5' trifosfato; "dCIP" significa desoxicitidina 5' trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilendiamintetraacético; "TE" significa Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro sódico / citrato sódico; "APE" significa una disolución de acetato de amonio, fosfato de amonio y EDTA; "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de rábano.
a) Cultivo tisular e infección por VHS
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales de Earle, L-glutamina, STF al 8% (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones del ensayo, se redujo el STF al 2%. Las células se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{4} células/pocillo tras ser incubadas durante 45 minutos a 37ºC en presencia de VHS-1 o VHS-2 (MOI = 0,001). Se añadieron los compuestos del ensayo a los pocillos y las placas se incubaron a 37ºC durante 40-48 horas. Los lisados celulares se prepararon como sigue: se retiró el medio y se repuso con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N con Igepal CA 630 o NP-40 al 1%. Se incubaron las placas hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para prevenir la
evaporación.
(b) Preparación de detección al ADN
Para la sonda de detección, se usó un fragmento de PCR de 710 pares de bases marcado con digoxigenina, purificado del gel, de la secuencia de VHS UL-15. Las condiciones de PCR incluyeron cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM, dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim 1558706), 200 \muM de cada dATP, dCTP y dGTP, tampón II de PCR 1X (Perkin Elmer), MgCI_{2}2,5 mM, 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de ADN de VHS purificado del gel por 100 \mul. Las condiciones de la extensión fueron 10 minutos a 95ºC, seguidos de 30 ciclos de 95ºC durante 1 minuto, 55ºC durante 30 segundos, y 72ºC durante 2 minutos. La amplificación se completó con una incubación de 10 minutos a 72ºC. Los cebadores se seleccionaron para amplificar una sonda de 728 pares de bases que abarca una sección del marco de lectura abierto de HSV1 UL15 (nucleótidos 249-977). Los transcritos de hebra única se purificaron con los kits M13 Wizard de Promega. El producto final se mezcló en proporción 1:1 con una mezcla de GuSCN 6 M, EDTA 100 mM y ADN de esperma de arenque 200 \mug/ml y se almacenó a 4ºC.
(c) Preparación de placas de captura
El plásmido de captura de ADN (región VHS UL13 en pUC) se linealizó mediante corte con Xba I, se desnaturalizó durante 15 minutos a 95ºC y se diluyó inmediatamente en la disolución de recubrimiento de ADN Reacti-Bind (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pocillo a placas blancas de 96 pocillos de Corning (nº 3922 ó 9690) y se incubaron a temperatura ambiente durante al menos 4 horas antes de lavar dos veces con 300 \mul/pocillo de SSC 0,2X / Tween-20 al 0,05% (tampón SSC/T). Después se incubaron las placas durante la noche a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo NaOH 0,2 N, IGEPAL al 1% y 10 \mug/ml de ADN de esperma de arenque.
(d) Hibridación
Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado celular con 45 \mul de solución de hibridación (concentración final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón, solución de Denhardt 5X, APE 0,25X y 5 ng de la sonda de detección marcada con digoxigenina). APE es acetato de amonio 1,5 M, fosfato de amonio 0,15 M y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50 \mul) para prevenir la evaporación. Las placas de hibridación se incubaron a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN, y luego se incubaron a 42ºC durante la noche. Se lavaron 6 veces los pocillos con 300 \mul/pocillo de tampón SSC/T y luego se incubaron con 75 \mul/ pocillo de anticuerpo anti-digoxigenina conjugado con HRP (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6 veces con 300 \mul/pocillo con PBS/Tween-20 al 0,05% antes de añadirse 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió la quimioluminiscencia en un lector Wallac Victor.
e) Resultados
Se obtuvieron los siguientes para VHS-1.
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Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones víricas por herpes.

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula (I):
183
en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},
-C(O)R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9})NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(O)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{W} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het;
n es 0,1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Het, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los átomos a los que se unen forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, R^{5} no es halo; y
en el que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay; y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente aceptables del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet, -OHet y -OR^{10}Het.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y Het.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Y es CH.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Y es N.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{3} y R^{4} son cada uno H.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que q es 0 ó 1.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano.
13. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-[2-(4-Metoxifenil)-7-(1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-[3-(2-Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
(4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenoxi)acetato de etilo,
2-(4-Butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Ciclobutilmetoxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fenoxifenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[1,1'-Bifenil]-4-il-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-{4-[2-(4-Aminofenil)-7-(butilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-butilamina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclohexilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-isopropenilfenil)-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(4-Anilinofenil)-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-N-fenilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina.
2-{4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(dimetilamino)fenil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(2-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-[3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina,
4-[2-(3-Bromofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
2-[1,1'-Bifenil]-3-il-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(1,1'-Bifenil]-3-il-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(4-piridinil)fenil]-pirazolo[1,5-o]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(3-tienil)fenil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(2-tienil)-fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)acetamida,
N-(3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)metanosulfonamida,
4-[2-(3-Aminofenil)-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-fenilpirazolo-[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzamida,
ácido 3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-\alpha]piridin-2-il}benzoico,
N-{4-(2-{3-Bromo-4-metoxifenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina,
2-(3-Bromo-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Amino-4-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Bencilamino)fenil]-N-butil-3-[2-(butilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-5,6-dimetil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[7-Cloro-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-isopropil-2-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina.
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopropil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il]fenol,
4-{7-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
4-{7-(Ciclopropilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenol,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-[4-(Aliloxi)fenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-Butil-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]glicinato de metilo,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]|imidazol-4-il]-N-(4-{7-(butilamino)-3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-2-il}fenil)pentanamida,
N-[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]butano-1,4-di-amina,
S-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]-N-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)pentanamida,
3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N,N-di-terc-butoxicarbonil-N'-(4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)guanidina,
N-(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)metanosulfonamida,
N-{[(4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida,
Ácido 4-[(4-{[3-(2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butil)amino]-4-oxobutanoico,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilamidofosfato de dietilo,
4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butan-1-ol,
4-{[3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de dibencilo,
sal 4-{[3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}butilfosfato de diamonio,
2-(3-Azidofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-(2-{(3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]amino}etil)metanosulfonamida,
N^{1}-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il]-1,2-etanodi-amina,
N-Ciclopentil-4-[2-(3-fluorofenil)-7(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropilpirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
4-[2-(3-Clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina,
2-(3-Clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina,
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-\alpha]piridin-7-amina, y
las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-15 que comprende además un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
17. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, y R^{3} y R^{4} son H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):
184
con una amina de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
185
18. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8} donde R^{7} y R^{8} no son H, Ay, -NR^{7}Ay donde R^{7} no es H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9} y Het; y R^{4} es H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):
186
con una amina de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
187
19. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Ay, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX):
188
con una amina de fórmula (X):
189
para preparar un compuesto intermedio; y
b) oxidar el compuesto intermedio.
20. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII):
190
en el que X^{1} es cloro, bromo o yodo;
con un compuesto de fórmula XXIV:
191
en el que M^{2} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa y haluro de Mg donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.
21. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende además la etapa de conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, farmacéuticamente aceptable.
22. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 que comprende además la etapa de conversión del compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable a otro compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable.
23. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (XXII-B)
192
en la que:
R^{13} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -NHHet y -NHR^{10}Ay;
q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},
-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH) NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos adyacentes R^{5} junto con los átomos a los que se unen forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;
cada R^{7} y R^{8} son el mismo o diferente y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)
R^{10}Ay, -C(O)R^{10}Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(O)R^{10}Het, -R^{10}NHC(O)R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(NCO_{2}R^{9}) NHCO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Ay, -R^{10}NHC(O)NHSO_{2}Het, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NHP(0)(OR^{9})_{2}, -R^{10}OP(O)(OR^{9})_{2} y -R^{10}OP(O)(OR^{10}Ay)_{2};
cada R^{9} y R^{11} son el mismo o diferente se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{W} donde w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo; y
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
en el que cuando q es 1 y R^{5} está en la posición para, entonces R^{5} no es halo, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII-A):
193
con un compuesto de fórmula H-R^{13}
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes en un animal.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en un animal.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones víricas por herpes en mamíferos.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de infecciones víricas por herpes en un animal.
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