ES2245772T3 - Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R 9 , -C(O)Ay, -C(O)het, -CO2R 9 , -C(O)NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 Ay, -C(S)NR 9 R 11 , -C(NH)NR 7 R 8 , -C(NH) NR 7 Ay, -OR 7 , -OAy, -Ohet, -NR 7 R 8 , -NR 7 Ay, -NHhet, -S(O)nR 9 , -S(O)nAy, -S(O)nhet, -S(O)2NR 7 R 8 , -S(O)2NR 7 Ay, -R 10 cicloalquilo, -R 10 Ay, -R 10 het, -R 10 OR 9 , -R 10 NR 7 R 8 , -R 10 NR 7 Ay, -R 10 NHSO2R 9 , -R 10 C(O)R 9 , -R 10 C(O)Ay, -R 10 C (O)het, -R 10 CO2R 9 , -R 10 OC(O)R 9 , -R 10 OC(O)Ay, -R 10 OC(O)het, -R 10 C(O)NR 9 R 11 , -R 10 C(O)NR 7 Ay, -R 10 C(O)NHR 10 het, -R 10 C(S)NR 9 R 11 , -R 10 C(NH)NR 9 R 11 , -R 10 SO2R 9 , -R 10 SO2NR 9 R 11 , -R 10 SO2NHCOR 9 , -R 10 OS(O)nR 9 , ciano, nitro y azido; cada R 7 y R 8 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -C(O)NR 9R 11 , -C(S)NR 9 R 11 , -C(NH)NR 9 R 11 , -SO2R 10 , -SO2 NR 9 R 11 , -R 10 cicloalquilo, -R 10 Ay, -R 10 het, -R 10 C(O)R 9 , -R 10 CO2R 9 , -R 10 C(O)NR 9 R 11 , -R 10 C(S)NR 9 R 11 , -R 10 OR 9 , -R 10 NR 9 R 11 , -R 10 NHCOR 9 , -R 10 NHC(NH)NR 9 R 11 ; -R 10 C(NH)NR 9 R 11 , -R 10 NHSO2R 9 , -R 10 SO2NR 9 N 11 , -R 10 SO2R 10 y -R 10 SO2NHCOR 9 ; cada R 9 y R 11 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R 10 cicloalquilo, -R 10 OH, -R 10 (OR 10 )w, siendo w = 1-10, y -R 10 NR 10 R 10 ; cada R 10 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; n es 0, 1 o 2; Ay es arilo; het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y 1 es N o CH; p es 0, 1 o 2 cuando Y 1 es CH; p es 0 o 1 cuando Y 1 es N.
Description
Derivados de pirazolopirimidina y
pirazolotriazina y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más en
particular, la presente invención se refiere a compuestos para la
profilaxis y el tratamiento de infecciones virales de herpes.
De los virus de DNA, los del grupo de herpes son
la fuente de la enfermedades virales más comunes del hombre. El
grupo incluye los virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV), virus de
varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV),
virus de herpes humano del tipo 6 (HHV-6), virus de
herpes humano del tipo 7 (HHV-7) y virus de herpes
humano del tipo 8 (HHV-8). HSV-1 y
HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más
comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de
persistir en las células neurales del huésped; una vez infectados,
los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas
recurrentes de infección que pueden ser penosas tanto físicamente
como psicológicamente.
Los virus de herpes simple (HSV-1
y HSV-2) son los agentes causantes de herpes
labialis y herpes genital. Con frecuencia, la infección de HSV se
caracteriza por lesiones extensivas y debilitadoras de la piel, la
boca y/o los genitales. Las infecciones primarias pueden ser
subclínicas, aunque tienden a ser más severas que las infecciones en
individuos previamente expuestos al virus. La infección ocular por
HSV puede conducir a queratitis o cataratas, con lo que se daña la
vista del huésped. La infección en neonatos, en pacientes
inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema
nervioso central puede ser fatal. Sólo en EE.UU., 40 millones de
individuos están infectados con HSV-2, un número que
se espera que crezca a 60 millones en 2.007. Más del 80% de los
individuos infectados con HSV-2 desconocen que
portan y propagan el virus, y menos del 20% de las personas a las
que se ha diagnosticado el virus recibieron terapias orales. El
resultado neto es que sólo es tratado el 5% de la población
infectada. Análogamente, de los 530 millones de individuos que
portan HSV-1 en el mundo, el 81% de la población con
síntomas no recibe tratamiento. No existe cura para la infección por
HSV y, una vez infectados, los individuos portan el virus de por
vida en estado durmiente. La reactivación del virus desde el estado
latente se produce periódicamente y puede ser desencadenada por
factores ambientales y/o la supresión del sistema inmune del
huésped. Actualmente, el uso de análogos de nucleósidos tales como
valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es la norma para el
cuidado de manifestaciones de virus de herpes genital.
El virus de varicela zóster (VZV) (también
conocido como virus de herpes zóster) es un virus de herpes que
causa varicela y erupciones. La varicela es la enfermedad principal
producida en un huésped sin inmunidad y, usualmente, en niños
pequeños es una enfermedad benigna caracterizada por un sarpullido
vesicular y fiebre. La erupción o zóster es una forma recurrente de
enfermedad que se presenta en adultos que previamente fueron
infectados con VZV. Las manifestaciones clínicas de la erupción se
caracterizan por neuralgia y un sarpullido vesicular de la piel que
es de distribución unilateral y dermatomal. La extensión de la
inflamación puede dar lugar a parálisis y convulsiones. Puede
producirse coma si son afectadas las meninges. El VZV es una
preocupación seria en pacientes que reciben fármacos
inmunosupresores a fines de un trasplante o para el tratamiento de
neoplasia maligna, y es una complicación seria en pacientes de SIDA
debido a su sistema inmune empeorado.
Al igual que otros virus de herpes, la infección
por CMV conduce a una asociación de virus y paciente a la largo de
la vida. Una infección congénita, consecuencia de la infección de la
madre durante el embarazo, puede dar lugar a efectos clínicos tales
como la muerte o una enfermedad importante (microcefalia,
hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso mental), retinitis que
conduce a ceguera o, en formas menos severas, a infecciones de pecho
y oído. La infección por CMV en pacientes que están
inmunocomprometidos, por ejemplo, como resultado de malignidad,
tratamiento con fármacos inmunosupresores después de trasplante, o
infección con el virus de inmunodeficiencia humana, pueden ocasionar
retinitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales o enfermedades
neurológicas. La infección por CMV está asociada también con
enfermedades y dolencias cardiovasculares, incluidas restenosis y
ateroesclerosis.
La principal enfermedad causada por el EBV es la
mononucleosis infecciosa crónica (fiebre glandular). Entre los
ejemplos de otras enfermedades causadas por EBV o asociadas a EBV
están incluidas la enfermedad linfoproliferativa que frecuentemente
se presenta en personas con deficiencia inmunocelular congénita o
adquirida, la enfermedadd linfoproliferativa asociada a X que se
presenta en chicos jóvenes, tumores de células B asociados a EBV,
enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt,
linfoma no de Burkitt, tiomomas y leucoplasia oral capilar. Se han
encontrado también infecciones por EBV en asociación con una
variedad de tumores derivados de células epiteliales de los tractos
respiratorios superior e inferior, incluido el pulmón. La infección
por EBV se ha asociado también con otras enfermedades y dolencias,
incluidos síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple y
enfermedad de Alzheimer.
El HHV-6 ha revelado ser un
agente causante del infantum subitum en niños y el rechazo de riñón
y la neumonía intersticial en pacientes con trasplante de riñón y
médula espinal, respectivamente, y puede estar asociado con otras
enfermedades tales como esclerosis múltiple. Hay también evidencia
de represión en el recuento de células madre en pacientes con
trasplante de médula espinal. El HHV-7 es de
etiología de enfermedad indeterminada.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno
viral de gran importancia mundial. El virus está etiológicamente
asociado con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que causa
el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la
infección por HBV van desde dolor de cabeza, fiebre, malestar,
náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. Usualmente, la
replicación del virus está controlada por la respuesta inmune, con
un transcurso de recuperación que dura semanas en seres humanos,
pero la infección puede ser más severa, conduciendo a una enfermedad
hepática crónica de las descritas antes.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9},
-C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het,
-R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9},
-R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}het,
R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y
se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}N
HSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}S
O_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}N
HSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}S
O_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro aspecto, esta invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica
comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende
además un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido
por aciclovir y valaciclovir.
Los compuestos reivindicados se pueden usar en un
procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una infección
viral de herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar
al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados
farmacéuticamente aceptable. La infección viral de herpes puede ser
de virus 1 simple de herpes, virus 2 simple de herpes,
citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus zóster de varicela,
virus 6 de herpes humano, virus 7 de herpe humano y virus 8 de
herpes humano.
Los compuestos reivindicados se pueden usar en un
procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una dolencia o
enfermedad asociada con una infección viral de herpes en un animal.
El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
farmacéuticamente aceptable,
De acuerdo con un quinto aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, (O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
-R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
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con un compuesto de fórmula
(XXI)
De acuerdo con un sexto aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo
constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay,
-CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}
(en los que R^{7} y R^{8} no son H), -NR^{7}Ay (en el que
R^{7} es H); -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo,^{-}R^{10}OAy, -R^{10}OAy,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H. El
procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (XXV)
con un compuesto de fórmula
(XXI)
De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
S(O)_{n}Ay, R^{10}NR^{7}R^{8} y
R^{10}NR^{7}Ay. El procedimiento comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(XXVIII):
con un compuesto de fórmula
(XXI)
para preparar un compuesto
intermedio;
(b) oxidar el compuesto intermedio.
De acuerdo con un octavo aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XXX)
en la que X^{1} es cloro, bromo o
yodo,
con un compuesto de fórmula (X)
en la que M^{1} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-Ba(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo
Ra alquilo o cicloalquilo y haluro es
halo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento que comprende la etapa adicional de
convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal, solvato o
derivado fisiológicamente funcional, farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento
que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente aceptables en otro compuesto de fórmula (I) o una
de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I) o una
de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
farmacéuticamente aceptable. En una realización, el compuesto
radiomarcado es tritiado. En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto biotinilado de fórmula (I) o una una de sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia. La
presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para la
profilaxis o el tratamiento de una infección viral por herpes en un
animal. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula
(I) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una dolencia o
enfermedad asociada con una infección viral por herpes en un
animal.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
una infección viral por herpes en un animal, preferiblemente en
personas. La presente invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o dolencia asociada
con una infección viral por herpes en animales, preferiblemente en
personas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o el tratamiento
de infecciones virales por herpes en un animal.
Tal como se usa aquí, "un compuesto de la
invención" o "un compuesto de fórmula (I)" significa un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.
Análogamente, con respecto a intermedios aislables tales como, por
ejemplo, compuestos de fórmula (IX), (XII), (XX), (XXV), (XXVIII) y
(XXXI), la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa
un compuesto que tiene esa fórmula o una de sus sales, solvatos o
derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente
aceptable.
Tal como se usan aquí, los términos
"alquilo" (o alquileno) se refieren a cadenas lineales o
ramificadas de hidrocarburo que contienen de 1 a 8 átomos de
carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usa aquí
incluyen, aunque no únicamente, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo y
t-butilo. Los ejemplos de "alquileno", tal como
se usa aquí, incluyen, pero no únicamente, metileno, etileno,
propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" incluye también
alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por mercapto, nitro, ciano, azido y halo. Un grupo
alquilo preferido es un perhaloalquilo, tal como
trifluorometilo.
Tal como se usa aquí, el término
"cicloalquilo" (o "cicloalquileno") se refiere a un anillo
carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y
ningún doble enlace carbono-carbono. El término
"cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Cicloalquilo" incluye también cicloalquilo sustituido. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono
disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Tal como se usa aquí, el término"alquenilo"
(o alquenileno) se refiere a cadenas lineales o ramificadas de
hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos
uno, y hasta como máximo tres, dobles enlaces
carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo"
tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etenilo y
propenilo. "Alquenilo" incluye también alquenilo sustituido.
Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un
carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y
alquilo.
Tal como se usa aquí, el término
"cicloalquenilo" (o "cicloalquenileno") se refiere a un
anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono (a no ser que se indique lo contrario) y hasta tres dobles
enlaces carbono-carbono. El término
"cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" incluye también
cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar
opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto,
nitro, ciano, halo y alquilo.
El término "alquinilo" (o
"alquinileno"), tal como se usa aquí, se refiere a cadenas
lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos
de carbono y al menos uno, y hasta como máximo tres, triples enlaces
carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo"
tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etinilo y
propinilo. "Alquinilo" incluye también alquinilo sustituido.
Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un
carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y
alquilo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
carbocílicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos
condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen un
anillo aromático como mínimo. Entre los ejemplos de grupos arilo
particulares están incluidos, aunque no únicamente, fenilo y
naftilo. "Arilo" incluye también arilo sustituido.
Opcionalmente, los grupos arilo pueden estar sustituidos sobre un
carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo),
alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino,
mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina,
carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y
azido. Son grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención,
fenilo y fenilo sustituido.
El término "heterocíclico" (o
"heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos saturados o no
saturados, no aromáticos, y a grupos bicíclicos condensados no
aromáticos, que tienen el número especificado de miembros y que
contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Entre los ejemplos de heterociclos particulares están incluidos,
aunque no únicamente, terahidrofurano, dihidropirano,
tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
1,3-dioxalano, piperidina, piperazina,
tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina,
tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno,
etc. "Heterocíclico" incluye también heterocíclico sustituido.
Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en
un carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido
perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi,
cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina,
cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina,
ciano, nitro y azido. Entre los grupos heterocíclicos preferidos de
acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente,
pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, y sus
variantes sustituidas.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos
monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos aromáticos condensados
que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2,
3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Entre los ejemplos
de heteroarilos particulares están incluidos, aunque no únicamente,
furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol,
tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina,
piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina,
benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo"
incluye también heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o
heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido
perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi,
cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina,
cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina,
ciano, nitro y azido. Entre los grupos heteroarilo preferidos de
acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente,
piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina, y
sus variantes sustituidas.
El término "miembros" (o miembros
constitutivos) en el contexto de los grupos heterocíclicos y
heteroarilo se refiere a la totalidad de átomos de carbono y los
heteroátomos N, O y/o S que forman el anillo. Así por ejemplo, un
ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina, y un
ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.
Tal como se usa aquí, el término
"opcionalmente" significa que se puede(n) presentar o no
la(s) circunstancia(s) que se describe(n)
luego, e incluye tanto la(s) circunstancia(s) que se
presenta(n) como la(s) que no se
presenta(n).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9},
-C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay,
-R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9},
-R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}
R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, R^{10}C(O)Ay, R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, R^{10}C(O)Ay, R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
\newpage
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10} cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10} cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención, R^{1}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo,
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het,
-C(O)Ay, -C(O)het,
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}Ay, -R^{10}het,
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het,
-R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}het (en los que R^{7} o
R^{8} son lo apropiado para que proporcionen un grupo que contiene
un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo o cualquier subconjunto
de él). En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se
definen de manera que R^{1} contenga un resto heterocíclico o
heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo
constituido por het, -C(O)het,
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -Ohet,
NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -R^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)het, R^{10}OC(O)het y -R^{10}C(O)NHR^{10}het (siendo R^{7} o R^{8} lo apropiado para proporcionar un grupo que contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de él). En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{1} no contiene un resto heterocíclcio o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro o azido (en los que -R^{7} y R^{8} son lo apropiado para que proporcionen un grupo que no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos). En otra realización, R^{1} puede contener un resto arilo pero no contiene un resto heteroarilo o heterocílico (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}
C(O)Ay, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NHR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido (siendo R^{7}y R^{8} los apropiados para que proporcionen un grupo que nocontiene un resto heterocílico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos).
NR^{7}R^{8}, -R^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)het, R^{10}OC(O)het y -R^{10}C(O)NHR^{10}het (siendo R^{7} o R^{8} lo apropiado para proporcionar un grupo que contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de él). En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{1} no contiene un resto heterocíclcio o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro o azido (en los que -R^{7} y R^{8} son lo apropiado para que proporcionen un grupo que no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos). En otra realización, R^{1} puede contener un resto arilo pero no contiene un resto heteroarilo o heterocílico (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}
C(O)Ay, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NHR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido (siendo R^{7}y R^{8} los apropiados para que proporcionen un grupo que nocontiene un resto heterocílico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos).
En una realización, R^{1} se selecciona entre
el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay,
o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, het,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet y
-S(O)_{n}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos.
En una realización particular, R^{1} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay y -S(O)_{n}R^{9}, o cualquier
subconjunto de ellos. En una realización, R^{1} es
-NR^{7}R^{8}.
Más específicamente, se definen compuestos
particulares de la fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona entre
el grupo constituido por halo, alquilo, -NH_{2},
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo,
-N(alquil)(alquilo), het, -O-alquilo,
-NHalquil-O-alquilo, NHAy y
-S-alquilo, o cualquier subconjunto de ellos. Más en
particular, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo y
pirrolidina, o cualquier subconjunto de ellos. Se seleccionan
ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} entre el grupo
constituido por Cl, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
-NH-metilo, -N(CH_{3})_{2},
-NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo,
-NH-isopropilo, -NH-butilo,
-NH-fenilo,
-NH(CH_{3})_{2}OCH_{3}, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, tiometoxi, tioetoxi, tioisopropoxi y
pirrolidina, o cualquier subconjunto de ellos.
En una realización, cada R^{7} y R^{8} es
igual o diferente entre sí y se selecciona independientemente entre
el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo,
-C(O)R^{9}, -R^{10}-cicloalquilo,
-R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{9}R^{11} y -R^{10}
CO_{2}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular en tal realización, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}Ay y -R^{10}het, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización particular, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.
CO_{2}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular en tal realización, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}Ay y -R^{10}het, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización particular, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.
En la definición de R^{9} y R^{11},
"-R^{10}(OR^{10})_{w}" se refiere a una
cadena del tipo de PEG.
En una realización, cada R^{9} y cada R^{11}
es igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y
-R^{10}-cicloalquiloo y cualquier subconjunto de
ellos. Más en particular, cada R^{9} y cada R^{11} son iguales o
diferentes y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por H
y alquilo.
En una realización, R^{10} es alquilo o
cicloalquilo, más particularmente, alquilo.
En una clase de compuestos de fórmula (I),
Y^{1} es CH. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se
definen como que Y^{1} es N.
Cuando Y^{1} es CH, p es 0, 1 o 2 y R^{6}
puede estar unido a través de Y^{1}. Cuando Y^{1} es N, p es 0 o
1 y R^{6} puede no estar unido a través de Y^{1}. En una
realización, p es 0 o 1. En una realización particular, p es 0.
En los compuestos de fórmula (I) están incluidos
los definidos como que R^{6} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo. En una realización, en los compuestos
de la presente invención están incluidos los compuestos definidos
como que R^{6} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra
clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos
como que R^{6} no contiene un resto arilo, heterocíclico o
heteroarilo. Otra clase más de compuestos incluye los definidos en
los que R^{6} no contiene un resto heterocíclico o heteroarilo
pero puede contener un resto arilo. Un experto en la técnica, sobre
la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede determinar
fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{6} que
contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.
Cuando Y^{1} es CH y p es 2, los dos grupos
R^{6} adyacentes (esto es, R^{6} unido a C-4 y
R^{6} unido a C-5) junto con los átomos a los que
están unidos pueden, opcionalmente, formar un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros
que contiene 1 o 2 heteroátomos. Por "dos grupos R^{6}
adyacentes" se entiende que dos grupos R^{6} están unidos a
átomos de carbono adyacentes (C-4 y
C-5). En las realizaciones en las que dos grupos
R^{6} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos,
forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o un grupo
heterocílico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada
grupo R^{6} puede ser el mismo o diferente y, preferiblemente, se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por
ejemplo, en una realización, dos grupos R^{6} adyacentes son
-OR^{7} y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un
grupo heterocíclico tal como
En otra realización, dos grupos R^{6}
adyacentes son alquilo y, junto con los átomos a los que están
unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como
En otra realización, dos grupo R^{6}
adyacentes se definen como -OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
respectivamente y, junto con los átomos a los que están unidos,
forman un grupo heterocíclico tal como:
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica pueden identificar
fácilmente, sobre la base de estos ejemplos, realizaciones
adicionales. Preferiblemente, se definen compuestos de fórmula (I)
en los que p es 2, dos grupos adyacentes R^{6}, junto con los
átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros
que contiene 1 o 2 heteroátomos.
En una realización, los R^{6} son iguales o
diferentes entre sí y cada uno se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)Ay,
-S(O)_{n}het, -R^{10}OR^{9} y ciano. Más en
particular, cada grupo R^{6} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo,
alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, NHhet,
-S(O)_{n}R^{9} y ciano, o cualquiera de sus
subconjuntos. En una realización, cada grupo R^{5} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y
-S(O)_{n}R^{9}.
Entre los ejemplos más específicos de grupos
R^{6} particulares están incluidos, no limitativamente, -NH_{2},
-NH-alquilo, -NHR^{10}OR^{9},
-NH-cicloalquilo y
-S(O)_{n}alquilo. En una realización, R^{6} se
selecciona entre el grupo constituido por -O-butilo,
-NH_{2}, -NHCH(CH_{3})_{2},
-NH-ciclopropilo,
-NH-n-propilo,
NH-n-butilo,
NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo,
-NH(CH_{2})_{2}-O-CH_{3},
-S-metilo y -S-etilo.
En una realización, se definen compuestos de
fórmula (I) en los que Y es CH. En otra realización se definen
compuestos de fórmula (I) en los que Y es N.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos
compuestos definidos en los que, según se define, R^{2} contiene
un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una realización,
entre los compuestos de la presente invención están incluidos
aquellos compuestos en los que, según se define, R^{2} contiene un
resto heterocíclico o heteroarilo. Otra clase de compuestos de
fórmula (I) incluye los compuestos en los que, según se define,
R^{2} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo.
Otra clase más de compuestos incluye los compuestos en los que,
según se define, R^{2} no contiene un resto heterocíclico o
heteroarilo pero puede contener un resto arilo. Un experto en la
técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1},
puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que
definen R^{2} que contienen o excluyen restos arilo,
heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, R^{2} se selecciona entre
el grupo constituido por Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, o cualquiera de sus
subconjuntos. Más en particular, R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay, o cualquier
subconjunto de ellos. Se definen compuestos particulares de la
fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo
constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, o
cualquiera de sus subconjuntos. En una realización, R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay y -NHhet, o cualquiera de sus subconjuntos. En otra
realización, R^{2} es -NR^{7}R^{8} o -NHhet. En una
realización particular, R^{2} es -NR^{7}R^{8}. En una
realización, R^{2} no es -NR^{7}Ay, más específicamente,
R^{2} no es NH-fenilo.
Más específicamente, en una realización R^{2}
se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2},
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo,
-N(alquil)(alquilo), -NH-fenilo,
N(alquil)fenilo, het (por ejemplo, pirrolidina),
-NHhet y NH-alquilo-het, o cualquier
subconjunto de ellos. Más en particular, R^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por -NH-alquilo y
-NH-cicloalquilo y -NH-fenilo, o
cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{2} es
-NH-alquilo o -NH-cicloalquilo.
Se seleccionan ejemplos específicos de algunos
grupos R^{2} particulares entre el grupo constituido por
-NH_{2}, -NH-
metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NH-fenilo, -N(metil)-fenilo y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N). En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}
OCH_{3} y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N).
metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NH-fenilo, -N(metil)-fenilo y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N). En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}
OCH_{3} y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N).
En otra realización, entre los compuestos de
fórmula (I) están incluidos los compuestos en los que, según se
define, al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto
haterocíclico o heteroarilo. En otra realización se incluyen los
compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen
un resto heterocíclcio o heteroarilo. Un experto en la técnica,
sobre la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede
determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen
R^{3} y R^{4} que contienen o excluyen restos arilo,
heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, R^{3} se selecciona
preferiblemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay,
-CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, ^{-}NR^{7}R^{8},
-R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier
subconjunto de ellos. Más en particular, R^{3} se selecciona entre
el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y
-NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. En una
realización, R^{3} es H.
En una realización, R^{4} se selecciona entre
el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -CO_{2}R^{7},
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, R^{10}OR^{7} y
-R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en
particular, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H,
halo, alquilo, OR^{7} y -NR^{7}R^{8} o cualquier subconjunto
de ellos. En una realización, R^{4} es H o alquilo. En una
realización, R^{4} es H.
El símbolo
de la fórmula (I) se denomina aquí
"anillo
A".
El anillo A es arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 -10
miembros (que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre
N, O y S). El anillo A puede estar unido al carbono
C-2 del anillo condensado a través de cualquier
átomo disponible, incluido cualquier heteroátomo disponible.
En una realización, el anillo A se selecciona
entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico o
heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocíclico
o heteroarilo de 9 miembros.
En una realización, el anillo A se selecciona
entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, furano, piridina,
pirimidina, tiazol, pirazina, pirrol, imidazol, oxazol,
benzoimidazol, quinolina, isoquinolina y quinoxolina, o cualquiera
de sus subconjuntos. Más en particular, el anillo A de la fórmula
(I) se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, furano,
piridina y pirimidina. En una realización, el anillo A contiene al
menos un átomo de N y está unido a través de N. En otra realización,
el anillo A es fenilo.
En una realización, q es 0, 1 o 2. En una
realización particular, q es 0. En una realización, q es 1.
R^{5} puede estar unido a cualquier carbono o
heteroátomo disponible del anillo A. Entre los compuestos de fórmula
(I) están incluidos los compuestos en los que, según se define,
R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una
realización, los compuestos de la presente invención incluyen
aquellos compuestos en los que, según se define, R^{5} contiene
un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra clase de compuestos de
fórmula (I) incluye aquellos compuestos en los que, según se define,
R^{5} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo.
Otra clase más de compuestos incluye los compuestos en los que,
según se define, R^{5} no contiene un resto heterocíclico o
heteroarilo pero puede contener un resto arilo. Un experto en la
técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1},
puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que
definen R^{5} que contienen o excluyen restos arilo,
heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, cada grupo R^{5} es el
mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro
y azido, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada
grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, Ay, het, ciano y azido, o
cualquiera de sus subconjuntos . En una realización particular, cada
grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquiera de sus
subconjunto. En una realización, R^{5} es halo, alquilo o
OR^{7}.
En particular, se definen realizaciones
específicas de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es
H, halo (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), alquilo (por ejemplo,
metilo), O-alquilo (por ejemplo,
O-metilo, O-isobutilo y
15 , ciano, -NH-CH_{3} y
-N(CH_{3})_{2}.
Ha de tenerse en cuenta que la presente invención
incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos
particulares y preferidos definidos aquí antes.
Entre los compuestos específicos de fórmula (I)
están incluidos, aunque no exclusivamente:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina;
4[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-2-amina;
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol;
N-ciclopentil-8-[2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-2,4-diamina;
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
amina;
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-[4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-2-il}fenol;
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina,
y
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina,
o
una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica sabrán que los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en
forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) incluyen las sales convencionales formadas a partir de ácidos o
bases inorgánicas u orgánicas así como de amonio cuaternario. Entre
los ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados figuran
las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico,
malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico, etc. Otros ácidos tales como oxálico, si bien no son en sí
farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios en
la preparación de los compuestos de la invención y sus sales
aceptables. Entre los ejemplos más específicos de sales de bases
adecuadas están incluidas las de sodio, litio, potasio, magnesio,
aluminio, calcio, zinc, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato", tal como se usa aquí,
se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un
soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. A modo de
ejemplo, son disolventes, agua, metanol, etanol o ácido acético.
El término "derivado fisiológicamente
funcional", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier derivado
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente
invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de
fórmula (I) que, después de ser administrado a un animal, en
particular un mamífero tal como una persona, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente), un compuesto de la presente
invención o un metabolito de él. Véase, por ejemplo, Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª. ed, vol. 1:
Principles and Practice.
Los procedimientos para preparar sales, solvatos
y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de
fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo,
Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª.ed, vol.
1: Principles and Practice.
Como los expertos en la técnica sabrán, en los
procedimientos descritos más adelante para la preparación de
compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios pueden estar en forma
de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del
compuesto. Los términos aplicados a cualquier intermedio empleado en
los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I)
tienen el mismo significado que los términos empleados antes con
respecto a los procedimientos para los compuestos de fórmula (I).
Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales de los intermedios son análogos a los
procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I)
farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más
átomos de carbono asimétricos, o pueden presentar isomería
cis-trans). Los estereoisómeros individuales
(enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de ellos están incluidos
en el ámbito de la invención. La presente invención cubre también
los isómeros individuales de los compuestos representados por la
fórmula (I) como mezclas con los isómeros de ellos en los que uno o
más centros quirales están invertidos. Análogamente, se entiende que
los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras
que no son las presentadas en las fórmulas, y éstas también están
incluidas en el ámbito de la presente invención.
La presente invención proporciona, además,
compuestos de fórmula (I) para uso en terapia médica, por ejemplo,
en el tratamiento o la profilaxis, incluida la supresión o
recurrencia de los síntomas, de una enfermedad viral en un animal,
por ejemplo un mamífero tal como el hombre. Los compuestos de
fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones virales de
herpes. Entre las infecciones virales de herpes están incluidas,
por ejemplo, de virus de herpes simple 1 (HSV-1),
herpes de virus simple 2 (HSV-2), citomegalovirus
(VMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus zóster de
varicela (VZV), virus de herpes humano 6 (HHV-6),
virus de herpes humano-7 (HHV-7) y
virus de herpes humano-8 (HHV-8).
Así, los compuestos de la invención son también útiles en el
tratamiento o profilaxis de los síntomas o efectos de infecciones
por virus de herpes.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades
asociadas con infecciones por virus de herpes, en particular,
afecciones o enfermedades asociadas con infecciones latentes por
virus de herpes en un animal, por ejemplo un mamífero tal como el
hombre. Por afección o enfermedad asociada con infecciones virales
de herpes se entiende una afección o enfermedad, excluida la
infección viral per se, que resulta de la presencia de una
infección viral, tal como síndrome de fatiga crónica que está
asociado con infección por EBV; y esclerosis múltiple que se ha
asociado con infecciones virales tales como EBV y
HHV-6. En la sección de antecedentes expuesta aquí
antes, se describen ejemplos de tales afecciones o enfermedades.
Además de esas dolencias y enfermedades, los
compuestos de la presente invención se pueden usar también para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones
cardiovasculares asociadas con infecciones por virus de herpes, en
particular, ateroesclerosis, enfermedad arterial coronaria y
restenosis y, específicamente, restenosis posterior a angioplastia
(RFA). La restenosis es el estrechamiento de vasos sanguíneos que se
puede presentar después de una lesión de la pared vascular, por
ejemplo, una lesión causada por angioplastia con balón u otras
técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por una
proliferación excesiva de células de músculos lisos en las paredes
del vaso sanguíneo tratado. Se cree que, en muchos pacientes que se
han sometido a RFA, una infección viral, en particular por CMV y/o
HHV-6, en el paciente, juega un papel fundamental en
la proliferación de las células de los músculos lisos en el vaso
coronario tratado. La restenosis se puede presentar después de
varias técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía
de trasplante, injerto de vena, injerto de by-pass
coronario y, muy comúnmente, después de angioplastia.
Es evidente, sobre la base de trabajos efectuados
in vitro y in vivo, que la restenosis es un proceso
multifactorial. Varias citoquinas y factores de crecimiento,
actuando concertadamente, estimulan la migración y proliferación de
células vasculares de músculos lisos (SMC) y la producción de
material de matriz extracelular que se acumulan para ocluir el vaso
sanguíneo. Además, actúan supresores del crecimiento para inhibir la
proliferación de SMC y la producción de material de matriz
extracelular.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser
útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones y
enfermedades asociadas con virus de hepatitis B o hepatitis C, virus
de papiloma humano (HPV) y HIV.
La presente invención proporciona así un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección
viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona),
en particular, una enfermedad por virus de herpes, procedimiento que
comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I).
Tal como se usa aquí, el término
"profilaxis" se refiere a la prevención de infección, la
prevención de la presencia de síntomas en un sujeto infectado, la
prevención de recurrencia de síntomas en un sujeto infectado, o la
disminución de la severidad o frecuencia de síntomas de infección,
dolencia o enfermedad viral en el sujeto.
Tal como se usa aquí, el término
"tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de
síntomas o la disminución de la severidad de síntomas de infección,
afección o enfermedad viral en el sujeto, o la eliminación o
disminución de la presencia viral en el sujeto.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto
de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que se administra,
para tratar o prevenir la enfermedad, afección o infección presente.
Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por virus de
herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección por virus
de herpes en el sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o
enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un
animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que
comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I). En una realización, la
presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento
o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o esclerosis múltiple
en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que
comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I). Este procedimiento es
particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis del
síndrome de fatiga crónica y la esclerosis múltiples asociados con
una infección latente por un virus de herpes.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de
una afección cardiovascular tal como ateroesclerosis, una enfermedad
arterial coronaria o restenosis (en particular, restenosis después
de cirugía, como puede ser angioplastia), que comprende administrar
al animal una cantidad antiviral terapéuticamente efectiva del
compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de
hepatitis B o hepatitis C en un animal tal como un mamífero (por
ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus de
papiloma humano en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una
persona), que comprende administrar al animal una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del HIV en un
animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende
administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral en un
animal tal como un mamífero (por ejemplo, el hombre), en particular,
una infección viral de herpes; el uso de un compuesto de fórmula (I)
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolencias
o enfermedades asociadas con una infección viral de herpes; y el uso
de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o
la hepatitis C, virus de papiloma humano y HIV. En particular, la
presente invención proporciona también el uso de un compuesto de
fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis
múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad
cardiovascular, tal como restenosis y ateroesclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de
manera convencional como mezclas con uno o más vehículos o
diluyentes fisiológicamente aceptables.
Si bien es posible administrar terapéuticamente
los compuestos de la presente invención como productos químicos sin
formularlos, lo común es presentar el ingrediente activo como
formulación o composición farmacéutica. La composición farmacéutica
puede comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. El (los) diluyente(s) debe(n) ser
aceptable(s) en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para quien los
toma.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona además una formulación o composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la
composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral, parenteral (que incluye la administración
subcutánea, por ejemplo, por inyección o con comprimidos nodriza,
intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, por comprimido
nodriza e intravenosa), rectal y tópica (incluida la administración
dérmica, la bucal y la sublingual) aunque la vía de administración
más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado, edad y
trastornos del paciente, así como de la dolencia o enfermedad viral
que se está tratando. Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de unidosis y se pueden preparar por
cualquiera de los procedimientos bien conocidos en farmacia
galénica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el
(los) compuesto(s) activo(s) con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. Por lo general, las
formulaciones se preparan poniendo en contacto, uniforme e
íntimamente, el ingrediente activo con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y luego, si es
necesario, conformando el producto a la formulación deseada. Las
formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar
como unidades discretas tales como cápsulas (incluidas cápsulas de
gel blando), sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos
masticables, en particular para administración pediátrica),
conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión
líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite.
El ingrediente activo también puede estar presente como un bolus,
eluctuario o una pasta.
Un comprimido se puede hacer por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden hacer comprimiendo en una máquina adecuada el
ingrediente activo en forma libremente deslizante, tal como polvo o
gránulos, opcionalmente mezclado con excipientes tales como
aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol,
tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por
ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz,
fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato
magnésico, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice),
desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de
almidón sódico), o agentes humectantes tales como laurilsulfato
sódico. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una
máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo mojado con un
diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos se pueden
revestir o marcar y se pueden formular para que proporcionen una
liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención se pueden incorporar en preparados líquidos orales tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas,
jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que
contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco
para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes suspensivos como jarabe de sorbitol,
metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsivos tales
como lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite
de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos,
propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido
sórbico. Tales preparados pueden formularse también como
supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales de
supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los
preparados líquidos se pueden formular también como cápsulas de gel
blandas para administración oral que, por ejemplo, contienen
excipientes convencionales de un gel blando tal como
polietilenglicol.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones estériles para inyección, acuosas y no acuosas,
que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y
solutos que hacen que las soluciones sean isotónicas con la sangre
del receptor; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que
pueden contener agentes suspensivos y agentes espesativos.
Las formulaciones se pueden presentar en
recipientes de unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas cerradas
y viales, y se pueden almacenar en estado seco liofilizadas, que
requieren sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por
ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se
pueden preparar soluciones o suspensiones extemporáneas para
inyección a partir de polvos y gránulos estériles y comprimidos de
la clase previamente descrita. Las formulaciones para administración
rectal se pueden presentar como supositorios con los vehículos
usuales tales como manteca de cacao, grasa dura o
poletilenglicol.
Las formulaciones adecuadas para aplicación
tópica (por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen los ungüentos,
las cremas, lociones, pastas, geles, aerosoles y aceites. El grupo
de vehículos adecuados para tales formulaciones incluye vaselina,
lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus combinaciones.
Entre las formulaciones para administración
tópica en la boca, por ejemplo, bucalmente o sublingualmente, están
incluidas losanges que comprenden el ingrediente activo en una base
saboreada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas
que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos se pueden preparar también como
preparados nodriza. Tales formulaciones de actuación prolongada se
pueden aplicar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o
intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo,
los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o
hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados
escasamente solubles, por ejemplo, una sal poco soluble.
Además de los ingredientes particularmente
mencionados, las formulaciones pueden contener otros agentes
convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de
formulación en cuestión; por ejemplo, las formulaciones adecuadas
para administración oral pueden incluir agentes saboreadores.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la
naturaleza de la dolencia que se está tratando y la edad y estado
del paciente y, en último término, será el médico o el veterinario
que atiende al paciente quien la fije. Por lo general, sin embargo,
típicamente, las dosis empleadas para tratamiento de personas
adultas estarán en el intervalo de 0,02 a 5000 mg por día, en
particular, de 100 a 1500 mg por día. La dosis deseada se puede
presentar convenientemente en una dosis única o en dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en dos, tres,
cuatro o más subdosis por día. Las formulaciones de acuerdo con la
invención pueden contener entre 0,1% y 99% del ingrediente activo,
convenientemente de 30% a 95% para comprimidos y cápsulas y de 3% a
50% para preparados líquidos.
El compuesto de fórmula (I) para uso en la
presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversos no
nucleotídicos, inhibidores de proteasa y/u otros agentes
antivirales. La invención proporciona así, en otro aspecto, el uso
de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con
otro agente terapéutico en el tratamiento de infecciones virales.
Entre los agentes antivirales particulares que se pueden combinar
con los compuestos de la presente invención están incluidos
aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol,
miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. El grupo
de agentes antivirales preferidos para combinar con los compuestos
de la presente invención incluye aciclovir y valaciclovir. Así, la
presente invención proporciona, en otro aspecto más, una combinación
que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral
seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir; el uso de la indicada combinación en el tratamiento de
infecciones virales y la preparación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones virales, y un procedimiento para tratar
infecciones virales, que comprende administrar un compuesto de
fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo
constituido por aciclovir y valaciclovir.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden
administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones comentadas pueden presentarse
convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica
y, por ello, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una
combinación definida antes, opcionalmente con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, comprenden otro aspecto de la
invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se
pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Se apreciará
que, cuando los dos compuestos están combinados en la misma
formulación, ambos deben ser estables y compatibles entre sí y con
los otros componentes de la formulación y que pueden formularse para
administración. Cuando se formulan separadamente, pueden
suministrarse en cualquier formulación conveniente de una manera
conocida en la técnica para tales compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la
infección viral, la dosis de compuesto dada puede ser diferente a la
usada cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica
identificarán fácilmente las dosis apropiadas.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R_{9}, -S(O)_{n}Ay y
-S(O)_{n}het, p es 1 y R^{6} es -SR^{9} se
pueden preparar por el procedimiento presentado en el Esquema 1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en las
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}
Ay y -S(O)_{n}het;
Ay y -S(O)_{n}het;
cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay,
-R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9},
-R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N;
p es 1;
R^{6} es -SR^{6};
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X es cloro, bromo o yodo;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o
Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y
haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay y
-S(O)_{n}het; p es 1 y R^{6} es -SR^{9} (siendo
todas las fórmulas y todas las otras variables lo definido antes en
cuanto al Esquema 1) comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un isocianato de fórmula (III) para preparar un compuesto de
fórmula (IV);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
con una base para preparar un compuesto de fórmula (V);
\newpage
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)
con una base y un agente de alquilación para preparar un compuesto
de fórmula (VI);
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con oxicloruro fósforoso para preparar un compuesto de fórmula
(VII);
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII) con un heteroátomo (N, O, S) nucleófilo para preparar un
compuesto de fórmula (VIII);
(f) halogenar un compuesto de fórmula (VIII) para
preparar un compuesto de fórmula (IX), y
(g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de
fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de la fórmula
(I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo
constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het; p es 1 y
R^{6} es -SR^{9} se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación al Esquema
1.
La reacción se puede realizar en un disolvente
inerte, en presencia de un catalizador de paladio(0) o
níquel(0). Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede
calentar a aproximadamente 50-150ºC. Típicamente, la
reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un
compuesto de fórmula (IX) y un compuesto
heteroarilo-metal de fórmula (X), pero la reacción
también puede efectuarse en presencia de un exceso del compuesto de
fórmula (X). Típicamente, el catalizador de paladio o níquel está
presente en la cantidad de 1-10% en moles en
comparación con el compuesto de fórmula (IX). Entre los ejemplos de
catalizadores adecuados de paladio están incluidos, pero no
exclusivamente,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0),
diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y
dicloruro de
bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). Son
disolventes adecuados, aunque no los únicos,
N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano,
dioxano y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de hetaroarilo-metal de fórmula
(X) es un un ácido o un éster arilborónico, o un arilborinato, la
reacción se lleva a cabo más convenientemente añadiendo una base en
proporción equivalente a la del compuesto de fórmula (X), o mayor.
Los compuestos de heteroarilo-metal de fórmula (X)
se pueden adquirir de fuentes comerciales o preparar como compuestos
discretos aislados o generar in situ usando métodos conocidos
por un experto en la técnica. (Suzuki, A., J. Organomet. Chem.,
1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. England, 1986, 25,
508; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Se puede preprar un compuesto de fórmula (IX) a
partir de un compuesto de fórmula (VIII) por un procedimiento de
halogenación
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Típicamente, la reacción de halogenación se
realiza sometiendo el compuesto de fórmula (VIII) a la acción de un
reactivo de halogenación en un disolvente adecuado. Son reactivos de
halogenación adecuados N-bromosuccinimida,
tribromuros de trialquilamonio, bromo,
N-clorosuccinimida,
N-yodosuccinimida, yodo, monocloruro de yodo y
otros. Entre los disolventes adecuados están, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano,
1-metil-2-pirrolidinona,
tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietil éter,
etc.
Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar
a partir de un compuesto de fórmula (VII) por reacción con un
nucleófilo con heteroátomo (esto es, N, O o S) seleccionado entre el
grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay,NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het.
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Típicamente, el compuesto de cloro de fórmula
(VII) se puede tratar con el nucleófilo en un disolvente inerte o el
nucleófilo cuando se puede usar como disolvente adecuado. A modo de
ejemplo, son disolventes adecuados, entre otros,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, y los alcoholes inferiores tales como metanol,
etanol, isopropanol, etc. La reacción se puede realizar a
temperatura ambiente o inferior o, si se estima necesario, la
reacción se puede realizar con calentamiento a
50-200ºC.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar
convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (VI) por
tratamiento con oxicloruro fosforoso
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Este tipo de transformación se puede llevar a
cabo convenientemente usando oxicloruro fosforoso, opcionalmente en
presencia de una base. Esto se realiza tratando un compuesto de
fórmula (VI) con oxicloruro fosforoso con calentamiento opcional.
Típicamente se usa un exceso del reactivo deshidratante y la mezcla
de reacción se puede calentar hasta una temperatura de reflujo de
aproximadamente 105ºC. A modo de ejemplo, una base adecuada es
N,N-dietilanilina, y otras.
Se puede sintetizar convenientemente un compuesto
de la fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (V) por un
protocolo de alquilación
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con el Esquema
1.
La secuencia se puede realizar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una base y un electrófilo
haluro de alquilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente u,
opcionalmente, con calentamiento. Una base típica es hidróxido
sódico acuoso. Se pueden usar otras bases en condiciones anhidras,
tales como carbonato potásico, etóxido sódico, hidruro sódico, etc.
El grupo de electrófilos incluye, aunque no únicamente, haluros de
alquilo tales como yoduro de metilo (R^{9} = metilo) y sulfatos
de alquilo tales como sulfato de dimetilo, etc. Un sistema
disolvente tíipico es etanol/agua, pero se pueden usar otros
disolventes, con o sin un codisolvente acuoso, tales como
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido y los alcoholes inferiores tales como metanol,
etanol, isopropanol, etc. Opcionalmente, la mezcla de reacción se
puede calentar a 50-200ºC.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (V) por
una reacción de cierre de anillo por condensación intramolecular de
un compuesto de fórmula (IV)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Esta condensación se puede realizar típicamente
tratando un compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente
inerte. Son bases típicas, aunque no únicamente, hidróxido sódico,
etóxido sódico, carbonato potásico, t-butóxido
potásico, etc. Entre los disolventes figuran agua, los alcoholes
inferiores tales como etanol, isopropanol, etc. Se pueden escoger
otros disolventes entre
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, etc.
Se puede sintetizar convenientemente un compuesto
de fórmula (IV) por reacción de un compuesto de fórmula (II) con un
isocianato de fórmula (III)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Esto puede realizarse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un isotiocianato disponible
comercialmente, tal como isotiocianato de etoxicarbonilo, en un
disolvente inerte, opcionalmente con calentamiento. Un disolvente
adecuado es tolueno, aunque no exclusivamente. La mezcla de reacción
se puede calentar a una temperatura de aproximadmnete
30-150ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden comprar
de fuentes comerciales o preparar usando métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica.
En otra realización de la presente invención, se
puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la
que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y
-NHhet, y p es 0, por un procedimiento expuesto en el Esquema 2.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R^{1} se selecciona entre el grupo
constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o
Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y
haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, y p es 0 (siendo
todas las fórmulas y todas las otras variables lo definido antes en
cuanto al Esquema 2) comprende las etapas de:
(a) reducir un compuesto de fórmula (VIII) para
preparar un compuesto de fórmula (XI);
(b) halogenar el compuesto de fórmula (XI) para
preparar un compuesto de fórmula (XII), y
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XII) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de
fórmula (I).
Más específicamente, se puede preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay y NHhet, y p es 0, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula
(X).
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Esta reacción se puede realizar usando los mismos
procedimientos descritos antes en relación con el Esquema 1 para la
conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de
fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula (XI) por un procedimiento de
halogenación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Típicamente, la reacción de halogenación se
realiza sometiendo el compuesto de fórmula (XI) a la acción de un
agente de halogenación en un disolvente adecuado. Son agentes de
halogenación adecuados, aunque no los únicos,
N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio,
bromo, N-clorosuccinimida,
N-yodosuccinimida, yodo, monocloruro de yodo, etc.
Son disolventes adecuados, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano,
1-metil-2-pirrolidinona,
tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietil éter,
etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (XI) por reducción de un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
1.
Este procedimiento se puede llevar a cabo
tratando un compuesto de fórmula (VIII) con níquel Raney en un
disolvente alcohol. Un disolvente preferido es etanol.
Opcionalmente, la reacción puede requerir un calentamiento a
50-150ºC. La preparación de un compuesto de fórmula
(VIII) se describe en conexión con el anterior Esquema 1.
En otra realización de la presente invención, se
puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la
que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H, por un procedimiento
representado en el siguiente Esquema 3
\newpage
Esquema
3
en cuyas
fórmulas
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9},
-C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R_{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9},
R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, R^{10}SO_{2}NR^{9}
R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, R^{10}SO_{2}NR^{9}
R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4}, ambos, son hidrógeno;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
Ra es alquilo o cicloalquilo.
Por lo general, el procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2}
se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R_{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4}
son H (todas las fórmulas y las otras variable son las definidas en
relación con el Esquema 3), comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar una
4-metilpiridina de fórmula (XIV) con un éster de
fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (XV);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV)
con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de
fórmula (XVI);
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(XVI) con un agente de acilación o sulfonilación para preparar un
compuesto de fórmula (XVII);
(d) reordenar el compuesto de fórmula (XVII) para
preparar un compuesto de fórmula (XVIII);
(e) acilar el compuesto de fórmula (XVIII) para
preparar un compuesto de fórmula (XIX);
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(XIX) con un dimetilformamida dialquil acetal de fórmula
(CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (XX), y
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (XX), y
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX)
con un compuesto de fórmula (XXI) para preparar un compuesto de
fórmula (I).
Más específicamente, se puede preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2}
se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R_{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI)
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R_{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente
mezclando un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula
(XXI) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una
base (preferiblemente cuando la amidina está en forma de sal) y
calentando la mezcla de reacción a 50-150ºC. Son
disolventes típicos, alcoholes inferiores tales como metanol,
etanol, isopropanol, y N,N-dimetilformamida y otros.
Típicamente, la base es un alcóxido sódico, carbonato potásico o una
base amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente
es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato
potásico, o una base amina tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (XX) se puede preparar
convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
con un dimetilformamida dialquil acetal.
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Entre los compuestos dimetilformamida dialquil
acetal típicos para uso en este procedimiento están incluidos,
aunque no únicamente, dimetilformamida dimetilacetal y
dimetilformamida di-t-butilacetal.
La reacción se realiza mezclando un compuesto de fórmula (XIX) con
el dimetilformamida dialquil acetal, opcionalmente con
calentamiento.
Para la conversión de un compuesto de fórmula
(VIII) en un compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar el
procedimiento anterior para la conversión de un compuesto de fórmula
(XIX) en un compuesto de fórmula (I).
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (XIX) a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) usando
un procedimiento de acilación
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Típicamente, la acilación se realiza tratando un
compuesto de fórmula (XVIII) con un agente de acilación,
opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido o ácido de
Lewis en un disolvente inerte, con calentamiento opcional. Los
expertos en la técnica identificarán fácilmente agentes de acilación
típicos. Un agente de acilación preferido es el anhídrdido acético.
Los expertos en la técnica conocen también los catalizadores ácidos
de Lewis. Un catalizador ácido de Lewis preferido para uso en la
reacción es el dietileterato de trifluoruro de boro. Un disolvente
adecuado es tolueno. Otro agente de reacción preferido es ácido
sulfúrico catalítico, opocionalmente en acetonitrilo y,
opcionalmente, con calentamiento.
Un compuesto de fórmula (XVIII) se puede preparar
convenientemente por reordenamiento de un compuesto de azirina de
fórmula (XVII).
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
El reordenamiento de la azirina de fórmula (XVII)
se puede realizar calentando una solución de la azirina de fórmula
(XVII) en un disolvente adecuado a una temperatura de
aproximadamente 160-200ºC. Son disolventes inertes
adecuados
1-metil-2-pirrolidinona
y 1,2,4-triclorobenceno y otros. Un procedimiento
más preferido para reordenar la azirina de fórmula (XVII) a un
compuesto de fórmula (XVIII) implica hacer reaccionar el compuesto
de fórmula (XVII) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico
(FeCl_{3}). Véase, publicación de PCT nº. WO 01/83479, publicada
el 8 de noviembre de 2001 a GlaxoSmithKline Inc. Típicamente la
reacción se efectúa en un disolvente inerte con calentamiento. Un
disolvente preferido para esta reacción es
1,2-dimetoxietano o uno similar.
Típicamente, la azirina de fórmula (XVII) se
puede preparar a partir de un compuesto oxima de fórmula (XVI) por
tratamiento con un agente de acilación o sulfonación en presencia de
una base.
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Son agentes de acilación o sulfonación típicos
anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo y otros. Son bases
típicas, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y otras. La
reacción se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por
ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno, etc.
Los compuestos oxima de fórmula (XVI) se preparan
fácilmente tratando compuestos cetona de fórmula (XV) con una fuente
de hidroxilamina, en un disolvente adecuado y, opcionalmente, con
una base
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Típicamente, la hidroxilamina es hidrocloruro de
hidroxilamina y la base es una solución acuosa de hidróxido sódico.
Entre los disolventes adecuados figuran alcoholes inferiores tales
como metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos cetona de fórmula (XV) se pueden
preparar por tratamiento de una metilpirimidina de fórmula (XIV) con
un éster de fórmula (XIII) en presencia de una base.
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
3.
Un ejemplo de base adecuada es
bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano. Las cetonas tales como las de
fórmula (III) se pueden preparar fácilmente usando procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica y/o descritos en la
bibliografía (Cassity, R.P., Taylor, L.T., Wolfe, J.F., J. Org.
Chem., 1978, 2286).
En otra realización de la presente invención, se
puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la
que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo,
alquenilo,cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7},
-C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo R^{7} ni
R^{8} = H), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9},
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, por
el procedimiento que se indica en el siguiente Esquema 4
Esquema
4
en el
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7},
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11}-,
C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay,
-C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy,
-NR^{7}R^{8} (no siendo H ni R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay
(siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
R^{10}NR^{7}Ay;
R^{4} es H;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
M^{2} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro.
Por lo general, el procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7},
-C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo H ni
R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H),
-SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y
R^{4} es H, comprende las etapas siguientes:
(a) formular un compuesto de fórmula
(XVIII-a) para preparar un compuesto de fórmula
(XXII):
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(XXII) con un compuesto de fórmula (XXIII) para preparar un
compuesto de fórmula (XXIV);
(c) oxidar el compuesto de fórmula (XXIV) para
preparar un compuesto de fórmula (XXV), y
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(XXV) con un compuesto de fórmula (XXI) para preparar el compuesto
de fórmula (I)
Más específicamente, un compuesto de la fórmula
(I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo
constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay,
-C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy,
-NR^{7}R^{8} (no siendo H ni R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay
(siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula
(XXI)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
4.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente
mezclando un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula
(XXI) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una
base. La mezcla de reacción se puede calentar a
50-150ºC o la reacción se puede realizar a
temperatura ambiente. Son disolventes adecuados, aunque no los
únicos, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
isopropanol, etc. Son bases típicas, por ejemplo, alcóxido sódico,
carbonato potásico o una base amina tal como trietilamina. En otra
realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y
la base es carbonato potásico, o una base amina tal como
trietilamina.
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (XXV) por oxidación de un compuesto de fórmula (XXIV)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con Esquema
4.
Son agentes oxidantes típicos dióxido de
manganeso y otros en un disolvente inerte. Son disolventes inertes,
diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
éter, etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (XXIV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII)
con un compuesto de fórmula (XXIII)
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con el Esquema
4.
El grupo de metales adecuados (M^{2}) en los
compuestos de fórmula (XXIII) incluye, aunque no únicamente, litio,
haluros de magnesio(II), haluros de cerio(III), etc.
Un compuesto de fórmula (XXIII) se puede comprar de fuentes
comerciales o se puede preparar por métodos conocidos por un experto
en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XXII) se puede preparar
convenientemente a partir de un compuesto de fórmula
(XVIII-A) por un procedimiento de formilación
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con el Esquema
4
Típicamente, la formilación se efectúa mediante
la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de
Vilsmeier-Haack se pueden comprar en el comercio o
preparar in situ. Son condiciones típicas el tratamiento de
un compuesto de fórmula (XVIII) con una solución premezclada de
oxicloruro fosforoso en N,N-dimetilformamida,
opcionalmente con calentamiento a aproximadamente
50-150ºC. Los compuestos de fórmula
(XVIII-A) se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en Esquemas anteriores.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7} Ay se puede preparar convenientemente por el procedimiento indicado en el siguiente Esquema 5.
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7} Ay se puede preparar convenientemente por el procedimiento indicado en el siguiente Esquema 5.
Esquema
5
en el
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7},
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7},
-C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7},
-OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9},
-R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
M^{2} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro, siendo haluro, halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay comprende las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXII) con un compuesto de fórmula (XXVI) para preparar un compuesto
de fórmula (XXVII);
(b) oxidar el compuesto de fórmula (XXVII) para
preparar un compuesto de fórmula (XXVIII), y
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXI) y seguidamente, efectuar
una aromatización oxidante para preparar un compuesto de fórmula
(I).
Más específicamente, se puede preparar un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXI),
a lo que sigue una aromatización oxidante.
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
lo definido en relación con el Esquema
5.
La condensación se realiza convenientemente
tratando el compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de
fórmula (XXI) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de
una base. La reacción se puede efectuar calentando a
50-150ºC o a temperatura ambiente. Entre los
disolventes adecuados están alcoholes inferiores tales como, por
ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc. Típicamente, la base es
un alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base amina tal como
trietilamina. En otra realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida y la base es carbonato
potásico, o una base amina tal como trietilamina. La reacción
produce un intermedio dihidropirimidina.
Convenientemente, en el mismo recipiente de
reacción se puede oxidar el intermedio dihidropirimidina a un
compuesto de fórmula (I) añadiendo un agente oxidante. La reacción
se puede realizar calentando a 50-150ºC o a
temperatura ambiente. Típicamente, el agente oxidante es oxígeno
(O_{2}), paladio sobre carbón, 2,
3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
u otro similar.
Un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede
preparar convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula
(XXVII).
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con el Esquema
5.
Un agente oxidante típico para oxidar un
compuesto de fórmula (XXVII) es dióxido de manganeso, entre otros.
Típicamente, la oxidación se realiza en un disolvente inerte tal
como, por ejemplo, dimetilformamida, cloroformo,
N,N-dimetilformaida, éter, etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (XXVII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XXII) con un compuesto de fórmula (XXVI).
en las que todas las variables son
lo definido antes en relación con el Esquema
5.
Se puede comprar en el comercio un compuesto de
fórmula (XXVI) o se puede preparar por métodos conocidos por un
experto en la técnica. Un compuesto de fórmula (XXII) se puede
preparar usando los métodos descritos en relación con los Esquemas 3
y 4.
En otra realización de la invención, un compuesto
de fórmula (I) se puede preparar convenientemente por el
procedimiento esquematizado en el siguiente Esquema 6.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9},
-C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHhet, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R_{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo,
R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8},
R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}NHSO_{2}R^{9},
R^{10}C(O)R^{9}, R^{10}C(O)Ay,
R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay,
-R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay,
-CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, -Zn-haluro, ZnRa, o
Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y
haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I) (teniendo todas las fórmulas y variables el
significado definido antes en relación al Esquema 6), comprende las
etapas siguientes:
(a) halogenar un compuesto de fórmula (XXIX) para
preparar un compuesto de fórmula (XXX), y
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de
fórmula (I).
Más específicamente, esta secuencia de reacciones
se puede llevar a cabo de manera análoga a la descrita antes en
relación al Esquema 2. Debe tenerse en cuenta que un compuesto de
fórmula (XXX) es, de hecho, el mismo que un compuesto de fórmula
(XII) descrito en el Esquema 2 cuando Y^{1} es N y R^{6} es H.
Debe tenerse en cuenta también que un compuesto de fórmula (XXIX)
es, de hecho, el mismo que un compuesto de fórmula (X) cuando
Y^{1} es N y p es 0, y el mismo que un compuesto de fórmula
(XVIII) cuando Y^{1} es CH. Un compuesto de fórmula (XXIX) se
puede preparar usando los métodos descritos antes en relación con
los Esquemas 1-4 usando métodos conocidos en la
técnica.
En cada uno de los anteriores procesos de
síntesis, las etapas se describen en un orden específico. Sin
embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que varias
etapas dentro de cada uno de los esquemas de reacción se pueden
realizar en un orden diferente. Por tanto, el orden en el que se
llevan a cabo las etapas del proceso no es crítico en la invención.
La presente invención contempla e incluye procedimientos análogos en
los que el orden de las etapas difiere del de la realización
específica aquí descrita.
Como resultará patente a los expertos en la
técnica, un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en otro
compuesto de fórmula (I) usando métodos bien conocidos en la
técnica, esto es, un compuesto particular de fórmula (I) se puede
usar como intermedio en los procedimientos para preparar otros
compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, un método para convertir un
compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende
las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula
(I-A) para preparar un compuesto de fórmula
(I-B), y
(b) opcionalmente, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (I-B) con un nucleófilo de
oxígeno o amina de fórmula R^{2}, seleccionándose R^{2} entre el
grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, het unido a
través de N, -NHhet, -NH
R^{10}het, Ohet y -OR^{10}het, para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet.
R^{10}het, Ohet y -OR^{10}het, para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet.
en las
que
n' es 1 0 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y
-Nhhet, siendo todas las otras variables lo definido de acuerdo con
cualquier procedimiento descrito antes.
Más específicamente, un compuesto de la fórmula
(I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y
-NHhet se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(I-B) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la
que R^{2} es S(O)_{n'}R^{6} (siendo n' 1 o 2)
con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2},
seleccionándose R^{2} entre el grupo constituido por het unido a
través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet. La reacción
se puede efectuar con los reactivos netos o en un disolvente
adecuado y se puede calentar a aproximadamente
50-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol
inferior tal como metanol, etanol, isopropanol u otro similar, o un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida o
tetrahidrofurano, etc. Opcionalmente se puede usar una base para
facilitar la reacción. Tópicamente, la base puede ser carbonato
potásicon o una base amina tal como trietilamina.
Se puede preparar convenientemente un compuesto
de fórmula (I-B) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (I-A) (esto es, un compuesto de la fórmula
(I) en la que R^{2} es -S(O)_{n}R^{9}, siendo n
= 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente
en presencia de una base. Típicamente, el agente oxidante es un
perácido tal como ácido 3-perclorobenzoico o
similar, opcionalmente con una base tal como bicarbonato sódico. Un
control cuidadoso de la estequiometría entre el agente oxidante y el
sustrato permite controlar la distribución entre sulfóxido (n=1) y
sulfona (n=2) en el producto. Son disolventes adecuados
diclorometano, cloroformo y otros similares. Si el compuesto de
fórmula (I-A) contiene nitrógenos oxidables, puede
ser preferible realizar una oxidación en condiciones ácidas. Para
acidificar la solución se pueden añadir ácido acético u otros ácidos
adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I-A)
se pueden preparar por métodos descritos aquí antes en los Esquemas
1 a 6, siendo R^{2} = SR^{9}.
En un procedimiento análogo, un compuesto de la
fórmula (I) en la que al menos uno de los R^{6} es -SR^{9}, se
puede convertir en otro compuesto de la fórmula (I) en la que al
menos uno de R^{6} es selecciona entre el grupo constituido por
het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y
-NHhet. El procedimiento comprende las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula
(I-AA) para preparar un compuesto de fórmula
(I-BB), y
(b) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (I-BB) con un nucleófilo de oxígeno o
amina de fórmula R^{6}, seleccionándose R^{6} entre el grupo
constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet,
-NR^{7}R^{8} y -Nhhet para preparar un compuesto de la fórmula
(I) en la que al menos un R^{6} se selecciona entre el grupo
constituido por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet,
-NR^{7}R^{8} y -NHhet.
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
p' es 0 cuando Y^{1} es N, o p' es 0 o 1 cuando
Y^{1} es CH;
al menos un R^{6} se selecciona entre el grupo
constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet,
-NR^{7}R^{8} y -NHhet, y
todas las otras variables son lo definido de
acuerdo con cualquier procedimiento descrito antes.
Los compuestos de fórmula (I-AA)
se preparan por métodos descritos en los Esquemas 1 a 6, siendo al
menos uno de los R^{6} es = SR^{6}.
Otro método particularmente útil para convertir
un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(I-C) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en
la que R^{6} es flúor) con una amina, opcionalmente calentando la
mezcla de reacción a aproximadamente 50-150ºC, para
preparar un compuesto de fórmula (I-D) (esto es, un
compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es het unido a través
de N, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las otras
variables son lo definido en cualquier procedimiento descrito
antes.
Este procedimiento se puede realizar mezclando un
compuesto de fórmula (I-C) en una amina neta (esto
es, R^{2}), o en un disolvente adecuado, con un exceso de una
amina para producir un compuesto de la fórmula
(I-D). Típicamente, el disolvente es un alcohol
inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, etc. Entre otros
disolventes adecuados figuran N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidina,
etc.
Otro ejemplo más: un compuesto de fórmula
(I-E) se puede convertir en un compuesto de fórmula
(I-F) por cualquiera de dos procedimientos
siendo M^{1}
B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro, Zn-Ra o
Mg-haluro; Rg es Ay o het, y todas las otras
variables son lo definido en cualquier procedimiento descrito
antes.
Así, la presente invención proporciona un
procedimiento para convertir un compuesto de fórmula
(I-E) en un compuesto de fórmula
(I-F), que comprende: (1) reemplazar un halógeno del
compuesto de fórmula (I-E) con una amina, o (2)
acoplar el compuesto de fórmula (I-E) con un
compuesto metálico de la fórmula Rg-M^{3} en la
que M^{3} es B(OH)_{2},
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2},
Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro,
Zn-Ra o Mg-haluro.
Otro ejemplo: un compuesto de fórmula
(I-G) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la
que q es 1 y al menos un R^{5} es O-metilo) se
puede convertir en un compuesto de fórmula (I-H)
(esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al
menos un R^{5} es OH) usando técnicas convencionales de
desmetilación. Además, un compuesto de fórmula (I-H)
opcionalmente se puede convertir en un compuesto de fórmula
(I-J) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la
que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo,
las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como
sigue:
en las que q' es 0, 1, 2, 3 o 4, Me
es metilo, y todas las otras variables son las definidas en
cualquiera de los procedimientos descritos
antes.
La reacción de desmetilación se puede realizar
tratando un compuesto de fórmula (I-G) en un
disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de
aproximadamente entre -78ºC y la temperatura ambiente para producir
un compuesto de fórmula (I-H). Típicamente, el
disolvente es un disolvente inerte tal como dicorometano,
cloroformo, acetonitrilo, tolueno, etc. El ácido de Lewis puede ser
tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo o similar.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula
(I-H) puede convertirse a su vez en un compuesto de
fórmula (I-J) por una reacción de alquilación. La
reacción de alquilación puede efectuarse tratando un compuesto de
fórmula (I-H) en un disolvente adecuado con un
haluro de alquilo de la fórmula R^{10}-halo, en la
que R^{10} es lo definido antes, para formar un compuesto de
fórmula (I-J). Típicamente, la reacción se efectúa
en presencia de una base y calentando opcionalmente a
aproximadamente 50-200ºC. La reacción se puede
llevar a cabo en disolventes tales como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros
similares. Típicamente, la base es carbonato potásico, carbonato de
cesio, hidruro sódico, etc. Además, como lo apreciarán los expertos
en la técnica, la reacción de alquilación se puede efectuar en
condiciones de Mitsunobu.
Como otro ejemplo más de procedimientos para
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula
(I), un compuesto de fórmula (I-K) (esto es, un
compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un
R^{5} es halo) se puede convertir en un compuesto de fórmula
(I-L) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la
que q es 1 o más y al, menos un R^{5} es Ay, het o un sustituyente
unido a través de nitrógeno). Por ejemplo, seguidamente se presenta
esquemáticamente la conversión de un compuesto de fórmula
(I-K) en un compuesto de fórmula
(I-L).
en las
que:
q' es o, 1, 2, 3 o 4;
R^{5'} se selecciona entre el grupo constituido
por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet;
M^{4} se selecciona entre el grupo
constituido por -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2} y
-Sn(Ra)_{2}, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo
y
todas las otras variables son lo definido de
acuerdo con cualquier procedimiento descrito antes.
La conversión de un compuesto de fórmula
(I-K) en un compuesto de fórmula
(I-L) se realiza calentando un compuesto de fórmula
(I-K) con un compuesto de fórmula
H-R^{5'}, o acoplando el compuesto de fórmula
(I-K) con un compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4}, en la que M^{4} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{2}, en los que
Ra es alquilo o cicloalquilo. La reacción se puede realizar en un
disolvente inerte en presencia de una fuente de paladio(0).
Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a
50-150ºC. Preferiblemente, la reacción se realiza
haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de
fórmula (I-K) y un compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4}. La reacción se puede llevar a cabo
también en presencia de un exceso de
R^{5'}-M^{4}. Típicamente, el catalizador de
paladio(0) está presente en la cantidad de
1-25% en moles en relación al compuesto de fórmula
(I-K). Entre los ejemplos de catalizadores de
paladio adecuados están incluidos, aunque no exclusivamente,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
y dicloruro de
bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). El
grupo de disolventes adecuados incluye, aunque no únicamente,
N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano,
dioxano, y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4} es
un ácido o éster borónico o un borinato, la reacción se efectúa más
convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente a
la del compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4} o
mayor. Los compuestos de fórmula R^{5'}-M^{4} se
pueden adquirir de fuentes comerciales o preparar como compuestos
discretos aislados, o generar in situ usando métodos
conocidos por los expertos en la técnica (Suzuki, A., J. Organomet.
Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,
25, 508; Snieckus, V., J.Org. Chem., 1995, 60, 292).
Otro ejemplo más: un compuesto de fórmula
(I-K) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la
que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierte en un
compuesto de fórmula (I-N) (esto es, un compuesto de
la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
NH_{2}). Opcionalmente, un compuesto de fórmula
(I-N) se puede convertir luego en un compuesto de
fórmula (I-O) (esto es, un compuesto de la fórmula
(I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
-NR^{7}R^{8}, no siendo R^{7} y R^{8}, ambos, H). Por
ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente
como sigue:
en las que q' es 0, 1, 2, 3 o 4, y
todas las otras variables son lo definido de acuerdo con cualquiera
de los procedimientos descritos
antes.
El procedimiento para convertir un compuesto de
fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula
(I-N) se realiza haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (I-K) con una imina en presencia de una
fuente de paladio(0), una base y un ligando adecuado, a lo
que sigue la hidrólisis, obteniéndose un compuesto de fórmula
(I-N). Véase J. Wolfe y otros, Tetrahedron Letters
38:6367-6370 (1997). Típicamente, la imina es
benzofenonaimina, la fuente de paladio(0) es
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), la base
es t-butóxido sódico y el ligando es
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico. Son disolventes adecuados,N,N.dimetilformamida y otros
similares.
Para preparar un compuesto de fórmula
(I-O), se puede hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula
R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado,
opcionalmente con calentamiento. Típicamente, la base es
trietilamina o piridina y el disolvente es
N,N-dimetilformamida u otro similar. Para convertir
un compuesto de fórmula (I-N) en un compuesto de
fórmula (I-O) se pueden usar otras transformaciones
bien conocidas por los expertos en la técnica.
Se pueden obtener compuestos adicionales de
fórmula (I-O) por aminación reductora de compuestos
de fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos. Véase A.
Abdel-Magid y otros, J. Org. Chem.,
61:3849-3862 (1996). Típicamente, se trata un
compuesto de fórmula (I-N) con un aldehído o una
cetona en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente
reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente
inerte tal como diclorometano u otro similar.
Como se ha descrito previamente, otro
procedimiento para convertir un compuesto de fórmula
(I-K) directamente en un compuesto de fórmula
(I-O) implica calentar un compuesto de fórmula
(I-K) con una amina para desplazar térmicamente el
halógeno.
En la realización en la que se define un
compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} es H, el compuesto de
fórmula (I-P) se puede convertir en un compuesto de
fórmula (I-Q). Por ejemplo, un compuesto de fórmula
(I-P) se puede convertir en un compuesto de fórmula
(I-Q) por un protocolo de
desprotonación/desactivación con electrófilo. Por ejemplo, la
reacción de un compuesto de fórmula (I-P) con una
base tal como n-butil litio, seguida de la reacción
con un agente electrófilo da un compuesto de fórmula
(I-Q).
en las que E se selecciona entre
halo, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9} y -R^{10}cicloalquilo, siendo
todas las otras variables lo definido en relación a cualquier
procedimiento descrito
antes.
El grupo de electrófilos que se pueden usar en
este procedimiento incluye, aunque no únicamente, halógenos (E
=
yodo, bromo, cloro), haluros de alquilo (E = metilo, bencilo, etc.), aldehídos (E = CH(OH)R^{10}), dimetilformamida
(E = CHO), disulfuro de alquilo (E = SMe, SEt, S-isopropilo), dióxido de carbono (E = CO_{2}H), cloruro de dimetilcarbamoílo (E = C(O)NMe_{2}), etc.
yodo, bromo, cloro), haluros de alquilo (E = metilo, bencilo, etc.), aldehídos (E = CH(OH)R^{10}), dimetilformamida
(E = CHO), disulfuro de alquilo (E = SMe, SEt, S-isopropilo), dióxido de carbono (E = CO_{2}H), cloruro de dimetilcarbamoílo (E = C(O)NMe_{2}), etc.
Típicamente, se trata un compuesto de fórmula
(I-P) en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, a aproximadamente -78ºC, con una base nucleófila.
Esta reacción se apaga seguidamente añadiendo un nucleófilo. Entre
las bases no nucleófilas adecuadas figuran, aunque no
exclusivamente, n-butil litio, diisopropilamida de
litio, tetrametilpiperidina de litio, etc.
Además, un compuesto de la fórmula (I) en la que
R^{1} es H, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I)
por un protocolo de desprotonación/apagado con un
electrófilo/desplazamiento nucleófilo. Por ejemplo, la reacción de
un compuesto de fórmula (I-P) con una base, tal como
n-butil litio, seguida de apagado con un agente de
halogenación electrófilo, da un compuesto de la fórmula
(I-Q en la que E es halógeno), como se ha
representado en el esquema anterior. El tratamiento de un compuesto
de la fórmula (I-Q, en la que E es halógeno) con un
nucleófilo (Z') en un disolvente adecuado, con calentamiento
opcional y, opcionalmente, en presencia de una base, da un compuesto
de fórmula (I-R).
seleccionándose Z' entre el
grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano, siendo
todas las otras variables lo definido de acuerdo con cualquier
procedimiento descrito aquí
antes.
Son disolventes para uso en esta reacción, aunque
no exclusivamente, tetrahidrofurano, dietil éter y
1-metil-2-pirrolidinona.
La base puede ser hidruro sódico, t-butóxido sódico,
carbonato potásico, etc.
Como otro ejemplo, un procedimiento para
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula
(I) comprende (a) oxidar el compuesto de la fórmula
(I-S), en la que R^{1} es -SR^{15} y R^{15} es
alquilo, cicloalquilo o Ay, para preparar un compuesto de fórmula
(I-T) y, luego, (b) opcionalmente hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (I-T) con un nucleófilo Z'
seleccionado entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano, para
preparar un compuesto de fórmula (I-U).
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z' se selecciona
entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano,
R^{15} es alquilo,cicloalquilo o Ay y todas las otras variables
son lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito aquí
antes.
Para la conversión de un compuesto de la fórmula
(I), en la que al menos un R^{5} es -SR^{15}, en un compuesto de
la fórmula (I) en la que al menos un R^{5} es Z', se puede usar un
método análogo.
Sobre la base de esta descripción y los ejemplos
contenidos en esta memoria, un experto en la técnica puede convertir
fácilmente un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos
o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente
aceptable, en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales,
solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona también
compuestos de fórmula (I) radiomarcados y compuestos de fórmula (I)
biotinilados. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados y los
compuestos de fórmula (I) biotinilados se pueden preparar por
técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos
de fórmula (I) radiomarcados haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula (I) con el gas tritio en presencia de un catalizador
adecuado para producir compuestos de fórmula (I) radiomarcados.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (I) son tritiados.
Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados y los
compuestos de fórmula (I) biotinilados son útiles en ensayos para la
identificación de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de
infecciones virales tales como infecciones virales de herpes.
Consecuentemente, la presente invención proporciona un método de
ensayo para identificar compuestos que tienen actividad para el
tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como
infecciones virales de herpes, método que comprende la etapa de unir
específicamente el compuesto de fórmula (I) radiomarcado o un
compuesto de fórmula (I) biotinilado a la proteína diana. Más
específicamente, los métodos de ensayo adecuados incluirán ensayos
de unión de competición. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados
y los compuestos de fórmula (I) biotinilados se pueden emplear en
ensayos de acuerdo con los métodos convencionales en la técnica.
Los ejemplos siguientes tienen sólo finalidad
ilustrativa y no limitan en forma alguna el ámbito de la invención.
Los reactivos son asequibles comercialmente o se preparan de acuerdo
con procedimientos de la bibliografía. Los números de los ejemplos
se refieren a los compuestos indicados anteriormente. Los espectros
de RMN de ^{1}H y ^{13}C se obtuvieron con espectrómetros de RMN
Varian Unity Plus a 300 o 400 MHz y 75 o 100 MHz, respectivamente.
Los espectros de RMN ^{13}F se registraron a 282 MHz. Los
espectros de masas se obtuvieron con espectrómetros de masas
Micromass Platform o ZMD, de Micromass Ltd., Altrincham, RU, usando
inonización química atmosférica (APCI) o ionización por
electroproyección (ESI). Se usó cromatografía en capa delgada para
verificar la pureza de algunos intermedios que no pudieron aislarse
o que eran demasiado inestables para una caracterización total, y
para seguir el transcurso de reacciones. A no ser que se indique lo
contrario, esto se hizo usando gel de sílice (Silica Gel 60 F254, de
Merck). A no ser que se indique lo contrario, en la cromatografía en
columna para la purificación de algunos compuestos se usó Silica Gel
60 de Merck (malla 230-400) y el sistema disolvente
que se indica a presión. Todos los compuestos se caracterizaron en
su forma de base libre, a no ser que se indique lo contrario.
Ocasionalmente, cuando se indica, se formaron las correspondientes
sales hidrocloruro para generar sólidos.
Ejemplo
1
Se añadió
4-metilpirimidina-2-tiol
(79,4 g, 488 mmol) a hidróxido sódico acuoso 1M (NaOH) (1,02 l, 1,02
mmol). A la solución sometida a agitación se añadió yodometano (76,2
g, 540 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se sometió a extracción con
diclorometano (3 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró, obteniéndose 66,8 g (98%) de
4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (d, 1H),
6,84 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS m/z (M+1).
A una solución a 0ºC de
4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina.(66,8
g, 477 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (80,2 g,
477 mmol) en tetrahidrofurano (390 ml) se añadió a gotas, mediante
un embudo de adición, una solución 1M de
bis(trimetilsilil)amida de litio (954 ml, 954 mmol) en
tetrahidrofurano (THF). La mezcla de reacción se agitó durante 10
min y se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se
apagó cuidadosamente con agua. La mezcla se sometió a extracción con
acetato de etilo (3 x 300 ml), luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se
recristalizó en diclorometano y hexanos, obteniéndose 91,4 g (75%)
de
1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona
como una mezcla de tautómeros.
Tautómero A: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,50 (d, 1H), 8,12 (dd, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,39 (s,
2H), 2,56 (s, 3H). MS m/z 263 (M+1). .
Tautómero B: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,35 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 5,96 (s,
1H), 2,65 (s, 3H). MS m/z 263 (M+1). .
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona
(91,4 g, 348 mol) en acetonitrilo (1,8 l) se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (121 g, 1,7 mol) y acetato sódico (139 g, 1,7 mol). La
mezcla de reacción se agitó durante 24 h antes de añadir 100 ml de
agua. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla se
filtró luego a través de placa de vidrio y el filtrado se repartió
entre diclorometano y agua. Se separaron las capas y la fase acuosa
se sometió a extracción con diclorometano (2 x 500 ml). Se
combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico (300 ml), se lavó con salmuera (300
ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El
residuo se recristalizó en diclorometano y hexanos, obteniéndose
66,4 g (69%) de
1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)piriidin-4-il]etanona
oxima.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,75 (m, 1H),
8,42 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,98 (d,1H), 4,29 (s,
2H), 2,54 (s, 3H). MS m/z 278 (M+1).
A una solución a 0ºC de
1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)piriidin-4-il]etanona
oxima (4,0 g, 14 mmol) en etilenglicol dimetil éter (40 ml) se
añadió a gotas anhídrido trifluoroacético (3,0 g, 14 mmol). Se dejó
que la mezcla de reacción se calentara a 20ºC y luego volvió a
enfriarse a 0ºC. Se añadió a gotas trietilamina (2,9 g, 29 mml) de
manera que la temperatura interna de reacción no excediera de 10ºC.
Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió cloruro ferroso (18 mg,
0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió una
porción adicional de cloruro ferroso (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla
se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió una nueva porción de
cloruro ferroso (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase acuosa se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x 20 ml) y se combinaron las capas orgánicas. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico,
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 1% en diclorometano,
obteniéndose 2,54 g (68%) de
2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina.
RMN ^{1}H (CDC_{3}): \delta 8,04 (dd, 2H),
7,80 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 2,76 (s,3H). MS m/z 260
(M+1).
A una solución de
2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina
(150 mg, 0,58 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió anhídrido acético
(0,065 ml, 0,69 mmol) y seguidamente dietileterato de trifluoruro de
boro (0,080 ml, 0,64 mmol). Se añadieron 10 ml de tolueno y la
mezcla se calentó a 90ºC. Se añadió acetonitrilo (10 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h. Se añadió a gotas a la
mezcla de reacción, a 90ºC, más anhídrido acético (0,11 ml, 1,1 mml)
y dietileterato de trifluoruro de boro (0,15 ml, 1,2 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se enfrió a temperatura
ambiente, se agitó durante 16 h y se repartió entre acetato de etilo
y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa de acetato
de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró; el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos,
obteniéndose 110 mg (63%) de
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
RMN ^{1}H (CDC_{3}): \delta 8,13 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,27 (m, 2H), 2,77 (s,3H), 2,23 (s,
3H). MS m/z 302 (M+1).
A una suspensión de
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina
(11,8 g, 45,5 mml) en anhídrido acético (250 ml) se añadieron 10
gotas de ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}). La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. Se añadieron 20 gotas más de ácido sulfúrico y
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción, y se vertió en agua (300 ml). La
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml). La
fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y luego se disolvió
en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}). La solución se diluyó con
hexanos y el precipitado resultante se recogió por filtración. Los
sólidos se disolvieron en diclorometano, se hicieron pasar por un
lecho de sílice con acetona al 2% en diclorometano. Se concentró el
lavado, obteniéndose 7,5 g de producto. Se concentró el filtrado de
la filtración inicial y el residuo se purificó por cromatografía
sobre sílice, eluyendo con acetona al 2% en diclorometano,
obteniéndose 1,3 g más del producto. Se combinaron las dos
porciones, resultando 8,8 g (64%) de
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
A una solución a 0ºC de
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
(400 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió bicarbonato
sódico (110 mg, 1,33 mmol) y ácido
3-cloroperpoxibenzoico (340 mg, 2,00 mmol). Se dejó
que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y la fase
orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica. El residuo
se disolvió en ciclopentilamina (10 ml) y se agitó durante 2 h. Se
concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 2% en
diclorometano, obteniéndose 200 mg (44%) de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 1H),
7,64 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 4,56 (q,
1H), 2,23 (m, 5H), 1,56-1,90 (m, 6H). MS m/z 339
(M+1).
A
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-etanona
(200 mg, 0,59 mmol) se añadió
1,1-di-t-butoxi-N,N-dimetilmetanamina
(4 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 min. Se dejó que la
mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se sometió a
extracción con acetato de etilo y la combinación de capas orgánicas
se lavó con agua y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo, y se obtuvieron 160 mg (69%) de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,77 (m, 4H),
7,44 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,57 (m,
1H), 3,07 (m, 3H), 2,60 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,85 (m, 6H). MS m/z
394 (M+1).
A una solución de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
(160 mg, 0,41 mml) en N,N-dimetilformamida (10 ml)
se añadió hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina
(130 mg, 0,82 mmol). Se añadió carbonato potásico anhidro (56 mg,
0,41 mmol) recientemente molido y la mezcla de reacción se calentó a
140ºC durante 4 h. Se añadió más carbonato potásico anhidro (120 mg,
0,87 mmol) recientemente molido e hidrocloruro de
N-ciclopentilguanidina (75 mg, 0,46 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó durante 3 horas más. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. La mezcla se apagó con agua, se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x), se lavó con salmuera, se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose 140 mg (75%) de
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,19 (t,2H), 6,42 (d,
1H), 6,30 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22
(m,2H), 2,09 (m, 2H), 1,52-1,89 (m, 12H).
Ejemplo
2
El compuesto del título se preparó de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose un sólido de
color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,17 (t, 2H), 6,38
(d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,43 (anc, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),
2,19 (m, 2H), 1,83-1,62 (m, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,63
(m, 2H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -112,35. MS
m/z 430 (M+1).
Ejemplo
3
A una solución fría (0ºC) de
4-metilpirimidina (4,56 ml, 50,1 mmol) y
3-clorobenzoato de etilo (7,90 ml, 50,1 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a gotas, a lo largo de 30 min,
bis(trimetilsill)amida de litio (100 ml, 1,0M en
tetrahidrofurano, 100 mmol). La mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción
se concentró en vacío. El aceite resultante se diluyó con metanol.
Después de dejar la mezcla en reposo, precipitó un sólido que se
recogió sobre un filtro, obteniéndose
1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etenol
(11,2 g, 93%) como un sólido amarillo. R_{f}0,31 (hexanos:acetato
de etilo 3:1).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)):
\delta 8,37 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,81-7,76 (m,
2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,71 (anc 1H), 5,65 s, 1H).m
. MS m/z 233 (M+1).
A una solución de
1-(3-clorofenil)-2-(4-pirmidinil)etenol
(9,0 g, 38,7 mmol) en metanol (100 ml) se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (11,5 g, 165 mmol) e hidróxido sódico (60 ml, 2,8M en
agua, 166 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante
4 h. Después de enfriar, se eliminó en vacío el exceso de metanol. A
la mezcla resultante se añadió agua-hielo (aprox.
300 ml) y se dejó que fundiera el hielo. La mezcla acuosa se sometió
a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua
y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Mediante
filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida
(hexanos:acetato de etilo 3:1 a 2:1) se obtuvo
1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etanona
oxima (6,5 g, 68%) como un sólido blanco. R_{f} 0,14
(hexanos:acetato de etilo
3:1).
3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,50 (anc, 1H),
9,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d,1H),
7,38-7,25 (m, 3H), 4,38 (s, 2H). MS m/z 248
(M+1).
A una solución fría (0ºC) de
1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etanona
oxima (5,0 g, 20,1 mmol) en dietilenglicol dimetil éter (50 ml) se
añadió a gotas anhídrido trifluoroacético (2,85 ml, 20,2 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 10 min, luego se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió una
solución de trietilamina (5,63 ml, 40,4 mmol) en etilenglicol
dimetil éter y la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 h. Se añadió cloruro de hierro(II) (25
mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
exceso de etilenglicol dimetil éter se eliminó en vacío. El aceite
resultante se cromatografió eluyendo con hexanos:acetato de etilo
(9:1 a 4:1), obteniéndose la
2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
(3,2 g, 69%) como un sólido amarillo pálido. R_{f} 0,27
(hexanos:acetato de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,25 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H),
7,46-7,39 (m, 3H), 6,81 (s, 1H). MS m/z 230
(M+1).
A una solución fría (0ºC) de oxicloruro de
fósforo (1,22 ml, 13,1 mml) en N,N-dimetilformaida
(50 ml) se añadió una solución de
2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
(2,00 g, 8,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución fría (0ºC) de
oxicloruro de fósforo (1,22 ml, 13,1 mmol) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El contenido de
reacción se vertió en hielo. Después de que fundiera el hielo, los
sólidos precipitados se recogieron sobre un filtro, obteniéndose
2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-carbaldehído
(1,5 g, 67%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,11 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,22 (d, 1H),
7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H). MS
m/z 258 (M+1).
A una solución de
2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-carbaldehído
(1,5 g, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió bromuro de
etinilmagnesio (17 ml, 0,5M en tetrahidrofurano, 8,73 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y
luego se apagó en agua. La mezcla se sometió a extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de concentración y,
seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 2:1) se
obtuvo
1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ol
(1,41 g, 85%). R_{f} 0,17 (hexanos:acetato de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,27 (s, 1H),
7,93-7,70 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, 1H),
7,50-7,41 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 2,99 (anc, 1H),
2,71 (s, 1H). MS m/z 284 (M+1).
A una solución fría (0ºC) de
1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ol
(1,41 g, 4,97 mmol) en cloroformo (600 ml) se añadió dióxido de
manganeso (30,3 g, 0,348 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 10 min y luego se filtró a través de un lecho de celita. El
filtrado se concentró en vacío, obteniéndose
1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,40 g, 100%) como un sólido blanco. R_{f} 0,37 (hexanos:acetato
de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,39 (s, 1H),
8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d,1H),
7,52-7,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H). MS m/z 282
(M+1).
A una mezcla de hidrocloruro de
ciclopentilguanidina (1,05 g, 6,43 mmol) en etanol (60 ml) se añadió
etóxido sódico (2,15 ml, 3M en etanol, 6,43 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se enfrió a 0ºC.
Se añadió una solución de
1-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-propin-1-ona
(1,4 g, 4,97 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (200 ml) y luego se concentró a aproximadamente dos
tercios de su volumen original. Se recogieron en un filtro los
sólidos precipitados, obteniéndose la
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-2-amina
(1,25 g, 64%) como un sólido blanco. R_{f} 0.19 (hexanos: acetato
de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,32 (s, 1H),
8,22 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (s,1H), 7,72 (s, 1H),
7,55-7,39 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,23
(m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H). MS m/z 391
(M+1).
Ejemplo
4
A una solución fría (-78ºC) de
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(267 mg, 0,683 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió a gotas
diisopropilamida de litio [12,8 ml, 0,16M en tetrahidrofurano, 2,05
mmol, hecha con 5 ml de n-BuLi (1,6M en hexanos) y
1,19 ml de diisopropilamina en 43,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC].
La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min y seguidamente
se añadió disulfuro de metilo (246 \mul, 2,73 mmol). La mezcla
resultante se agitó a -78ºC durante 10 min y luego se apagó con
agua. Después de que se calentara a temperatura ambiente, la mezcla
se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico.
Mediante filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía
rápida (hexanos:acetato de etilo 4:1 a 3:1) se obtuvo
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclo-pentilpirimidin-2-amina
(171 mg, 57%) como un sólido blanco. R_{f} 0,10 (hexanos:acetato
de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1H),
7,99-7,91 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, 1H),
7,48-7,34 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,19
(d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (m, 2H),
1,82-1,50 (m, 6H). MS m/z 437 (M+1).
Ejemplo
5
A una solución fría (0ºC) de
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-N-ciclo-pentilpirimidin-2-amina
(40 mg, 0,0915 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (24 mg, 0,139 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC, luego se diluyó con
diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó
sobre sulfato magnésico. La filtración y posterior concentración
dieron un aceite en bruto que se calentó en ciclopentilamina (2 ml,
20 mmol) a 85ºC en un tubo cerrado durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. Mediante filtración y
concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato
de etilo 4:1 a 3:1) se obtuvo
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(28 mg, 65%) como un sólido beige. R_{f} 0,27 (hexanos:acetato de
etilo 3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 4H), 6,41
(d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 1H),
2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83-1,50 (m, 12H). MS
m/z 474 (M+1).
Ejemplo
6
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5,
a partir de
4-[2-(3-clorofenil)-7-metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
(40 mg, 0,091 mmol) se obtuvo
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(29 mg, 67%) como un sólido amarillo. R_{f} 0,18 (hexanos:acetato
de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H),
7,78-7,73 (m, 2H), 7,68 (t, 1H),
7,52-7,37 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,30
(m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 2,05 (m, 2H),
1,79-1,50 (m, 6H). MS m/z 476 (M+1).
Ejemplo
7
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5,
a partir de
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
(40 mg, 0,091 mmol) se obtuvo
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)
pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(22 mg, 52%) como un sólido blanco. R_{f} 0,05 (hexanos:acetato de
etilo 3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H),
7,76-7,69 (m, 2H), 7,52-7,36 (m,
4H), 6,74 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87
(m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,05 (m, 2H),
1,79-1,48 (m, 6H). MS m/z 464 (M+1).
Ejemplo
8
A una solución fría (0ºC) de
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
(90 mg, 0,206 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (54 mg, 0,313 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC, luego se diluyó con
diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó
sobre sulfato magnésico. La filtración y concentración dieron un
aceite en bruto. En un matraz separado, se preparó una solución de
butóxido sódico haciendo reaccionar sodio (35 mg, 1,52 mmol) con
n-butanol (2 ml). La solución de butóxido sódico se
añadió al aceite en bruto y la solución resultante se calentó en un
tubo cerrado a 120ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y
se concentró en vacío. El aceite resultante se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
luego se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y concentración
dieron un aceite en bruto que se diluyó con acetato de etilo (aprox.
5 ml). Al cabo de 5 h en reposo, había precipitado un sólido que se
recogió sobre un filtro, obteniéndose
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol
(22 mg, 26%) como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d,1H), 7,25 (s, 1H),
7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 1,99 (m,
2H), 1,78-1,42 (m, 6H). MS m/z 407 (M+1).
Ejemplo
9
A una solución fría (0ºC) de
3-amino-5-fenilpirazol
(10,0 g, 62,8 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió a gotas, mediante
un embudo igualador de la presión, isotiocianato de etoxicarbonilo
(8,3 ml, 70 mmol). Finalizada la adición, se quitó el baño de
enfriamiento y la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 15 h; al cabo de este tiempo se había formado un
precipitado espeso blanco. El precipitado se recogió por filtración
y se secó, obteniéndose
[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino]carbotioilcarbamato
de etilo (11 g, 60%) como un sólido blanco
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,25 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 7,75 (d, 2H),
7,5-7,3 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 1,29 (t, 3H). MS m/z
291 (M+1).
Se disolvió
[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino]carbotioilcarbamato
de etilo (8,4 g, 29 mmol) en hidróxido sódico acuoso (100 ml,
solución 2N) y la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Esta solución se acidificó a pH 1 con
ácido sulfúrico concentrado, produciéndose una fuerte precipitación.
El precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose
7-fenil-2-tioxo-2,3-dihidroxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(1H)-ona
(5,7 g, 80%) como un sólido blanco.
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,97 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,41 (s, 1H). MS m/z 245
(M+1).
Se disolvió
7-fenil-2-tioxo-2,3-dihidroxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(1H)-ona
(6,4 g, 26,2 mmol) en etanol absoluto (150 ml). A esta solución se
añadió solución acuosa de hidróxido sódico (2,1 g, 53 mmol en 50 ml
de agua) y finalmente se añadió a gotas yodometano (1,7 ml, 27,3
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró, obteniéndose un sólido blanco.
Este sólido se puso en suspensión en agua y la mezcla se acidificó a
pH 1 con ácido sulfúrico concentrado. El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose
2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(3H)-ona
(5,5 g, 81%) como un sólido blanco.
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,99 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). MS
m/z 259 (M+1).
Se añadió
2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(3H)-ona
(5,4 g, 21 mmol) a una mezcla de oxicloruro fosforoso (100 ml) y
dietilanilina (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 3 h. El exceso de oxicloruro fosforoso se eliminó en vacío y
el residuo oscuro siruposo se añadió lentamente a hielo machacado,
agitando bien. Se añadió diclorometano y agua y se separaron las
fases. La fase orgánica es lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido
en bruto (5 g, 86%). Una porción de este sólido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1),
obteniéndose un sólido blanco.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (m, 2H),
7,54 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 2,66 (s, 3H). MS m/z 277 (M+1).
Se disolvió
4-cloro-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina
(2,5 g, 9 mmol) en ciclopentilamina (30 ml) y la solución resultante
se calentó a 80ºC durante 2 h. El exceso de ciclopentilamina se
eliminó en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose una espuma. Esta
espuma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo:hexano 1:1), obteniéndose 2,3 g (78%) de
N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
como sólido.RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 7,96 (m, 2H), 7,47
(m, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,61 (s, 3H),
2,2-2,0 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 6H). MS
m/z 326 (M+1).
Se disolvió en diclorometano
N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
(0,49 g, 1,5 mml). A esta solución se añadió
N-bromosuccinimida (330 mg, 1,85 mmol) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
más diclorometano y la mezcla de reacción se sometió a extracción
con solución acusa 1N de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó
(sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose un
sólido. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo:hexano 1:2), obteniéndose 0,5 g (82%) de
8-bromo-N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
como un sólido.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (m, 2H),
7,55 (m, 3H), 6,52 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),
2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H). MS
m/z 405 (M+1).
Se disolvió
8-bromo-N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina
(0,20 g, 0,50
mml) en N,N-dimetilformamida. A esta solución se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (70 mg, 0,2 equiv), carbonato sódico anhidro (105 mg, 2 equiv), ácido 2-fluoro-4-piridinilborónico (91 mg, 1,3 equiv) y unas pocas gotas de agua. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 h; al cabo de este tiempo no quedaban materiales de partida en la mezcla de reacción. Se añadió a ésta acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) dio 70 mg (33%) de N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina como una espuma blanca.
mml) en N,N-dimetilformamida. A esta solución se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (70 mg, 0,2 equiv), carbonato sódico anhidro (105 mg, 2 equiv), ácido 2-fluoro-4-piridinilborónico (91 mg, 1,3 equiv) y unas pocas gotas de agua. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 h; al cabo de este tiempo no quedaban materiales de partida en la mezcla de reacción. Se añadió a ésta acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) dio 70 mg (33%) de N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina como una espuma blanca.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (d, 1H),
7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,63 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H),
2,0-1,6 (m, 6H).
RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -69,01. MS
m/z 421 (M+1).
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
(60 mg, 0,14 mmol) en ciclopentilamina y se calentó a 160ºC en un recipiente a presión de vidrio durante 24 h. La solución resultante se concentró en vacío, resultando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1 a acetato de etilo), obteniéndose 25 mg (34%) de N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]-2,4-diamina como una espuma.
(60 mg, 0,14 mmol) en ciclopentilamina y se calentó a 160ºC en un recipiente a presión de vidrio durante 24 h. La solución resultante se concentró en vacío, resultando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1 a acetato de etilo), obteniéndose 25 mg (34%) de N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]-2,4-diamina como una espuma.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H),
7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,13 (d,
1H), 4,60 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,74 (m, 1H),
2,1-1,4 (m, 24H): MS m/z 523 (M+1).
Ejemplo
11
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-amina
(300 mg, 0,92 mmol, del Ejemplo 9) en etanol absoluto (30 ml). A
esta mezcla se añadió níquel Raney (aprox. 2-3 g) y
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El níquel
Raney se eliminó filtrando la mezcla de reacción a través de un
lecho de celita y el lecho de celita se lavó con etanol (150 ml). La
fase orgánica combinada se concentró a sequedad. El residuo
resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 200 mg (78%) de
N-ciclopentil-7-fenil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
como una espuma amarilla.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,24 (s, 1H),
7,98 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,60 (m,
1H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m,
6H): MS m/z 280 (M+1).
Se disolvió
N-ciclopentil-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
(0,25 g, 0,90 mmol) en diclorometano. A esta solución se añadió
N-yodosuccinimida (300 mg, 1,33 mmol) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
más diclorometano y la mezcla de reacción se sometió a extracción
con solución acuosa 1N de hidróxido sódico y con agua. La fase
orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró,
obteniéndose un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 310
mg (85%) de
N-ciclopentil-8-yodo-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
como un sólido amarillo.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H),
7,98 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,60 (m, 1H),
2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H): MS
m/z 406 (M+1).
Se disolvió
N-ciclopentil-8-yodo-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
(80 mg, 0,20 mmol) en tolueno anhidro (5 ml). A esta solución se
añadió
2-(metilsulfanil)-4-(tributilestannil)pirimidina
(100 mg, 0,24 mmol) y
diclorobis-(trifenilfosfino)paladio(II) (14 mg, 0,1
equiv) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 24 h. Se
añadió acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. Se separaron
las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) dió
una mezcla inseparable de la
N-ciclopentil-8-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo-[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-amina
deseada contaminada con
N-ciclopentil-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina.
Esta mezcla se disolvió en diclorometano (15 ml) y se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (113 mg,
57-86%). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió diclorometano y solución
acuosa saturada de carbonato potásico y se separaron las fases. La
fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato
potásico adicional y con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró, obteniéndose una espuma. Esta espuma se
disolvió en ciclopentilamina y la solución se calentó a 60ºC durante
3 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1),
obteniéndose 20 mg (23% para las 3 etapas) de
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]-triazin-4-amina
como una espuma blanca.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H),
8,28 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (3H), 6,71 (d, 1H), 5,01 (d, 1H),
4,64 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,2-2,3 (m, 16H). MS m/z
441 (M+1).
\newpage
Ejemplo
12
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
se preparó
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(80 mg, 72%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y N-butilguanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H),
7,74 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,36 (d,
1H), 6,25 (d, 1H), 5,05 t, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,42 (qt, 2H), 2,16
(m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56-1,70 (m, 6H), 1,43 (m,
2H), 0,95 (t, 3H). MS m/z 446 (M+1).
Ejemplo
13
De manera similar a la descrita antes, se preparó
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(70 mg, 60%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y N-ciclopentilguanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,19 (d, 1H),
7,72 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (t,
2H), 7,15 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38
(d, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,79 (m,
2H), 1,60-1,72 (m, 4H). MS m/z 466 (M+1).
Ejemplo
14
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(38 mg, 29%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y
N-(1,3-benzo-tiazol-2-il)
guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 10,58 (s anc,
1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64
(dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 2H),
6,69 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,14-2,24
(m, 2H), 1,58-1,85 (m, 6H). MS m/z 523 (M+1).
Ejemplo
15
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina
(65 mg, 53%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y
N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)
guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 9,16 (s, 1H),
8,33 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,14 (t,
2H), 6,58 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 2,35
(s, 3H), 2,13-2,24 (m, 2H),
1,60-1,84 (m, 6H). MS m/z 487 (M+1).
Ejemplo
16
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(18 mg, 14%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y N-(1H-benzo-imidazol-
2-il) guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,40 (m, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 7H), 6,71 (m,
1H), 6,44 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,18 (m, 2H),
1,62-1,87 (m, 6H). MS m/z 506 (M+1).
Ejemplo
17
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(21 mg, 17%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y trifluoroacetato de
N-(4-fluorobencil)guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H),
7,64 (d, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,21 (s anc, 1H), 7,13
(t, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,42 (t, 1H),
4,62 (d, 2H), 4,49 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 2H),
1,74-1,83 (m, 2H), 1,59-1,72 (m,
4H). MS m/z 498 (M+1).
Ejemplo
18
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(9 mg, 7%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
y sulfato de
N-(2-feniletil)-guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m,
3H), 7,13 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,51
(m, 1H), 3,71 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,16 (m, 2H),
1,75-1,85 (m, 2H), 1,62-1,73 (m,
4H). MS m/z 494 (M+1).
Ejemplo
19
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A una solución de t-butiltiourea
(1,35 g, 10,2 mmol) en metanol (150 ml) se añadió yodometano (2,13
g, 15,0 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida,
obteniéndose el compuesto del título (2,8 g, más del 99%) como un
sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,07 (s, 1H),
8,6 (s anc, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS m/z 147 (M+1).
Se disolvió hidroyoduro de
N-(t-butil)imidotiocarbamato (2,8 g, 10
mmol) en solución acuosa 2M de amoniaco (100 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 h y luego se retiró del
calor y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, resultando el compuesto
del título (2,4 g, más de 99%) como sólido.
De manera similar a la descrita antes, se preparó
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(29 mg, 26%) a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
e hidroyoduro de N-(t-butil)guanidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,42 (d,
1H), 6,31 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,22 (m, 2H),
1,63-1,90 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1).
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
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A una suspensión de
2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina
(1,5 g, 5,9 mmol) en anhídrido acético (10 ml) se añadieron 4 gotas
de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
2 h, a 110ºC durante 2 h y a reflujo durante 2 h. Se dejó que la
solución se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante 4
días. La mezcla se vertió en agua (350 ml) y se sometió a extracción
con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
acetona:diclorometano 2:98, obteniéndose
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
(1,24 g, 70%).
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,12 (d, 1H), 7,98
(d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS
m/z 302 (M+1).
A
1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
(1,24 g, 4,12 mmol) se añadió
1,1-di-t-butoxi-N.N-dimetilmetanamina
(15 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 1 h. Se dejó que la
mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 h. La mezcla se diluyó con hexanos. El precipitado se
recogió por filtración y se secó al aire, obteniéndose
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo-[1,5-c]pirimidin-3-il]prop-2-en-1-ona
(880 mg, 60%).
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,03 (d, 1H),
7,72-7,82 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 5,08
(d, 1H), 3,04 (s anc, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s anc, 3H). MS m/z
357 (M+1).
A una solución de
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]prop-2-en-1-ona
(660 mg, 1,85 mmol) e hidrocloruro de
N-ciclopentilguanidina (600 mg, 3,71 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato
potásico (760 mg, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
100ºC durante 1 h y luego a 115ºC durante 4 h. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
(210 mg, 32%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H),
7,94 (m, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,29 (d,1H), 5,21 (s anc
1H), 4,31 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,06 (m, 2H),
1,49-1,82 (m, 6H). MS m/z 421 (M+1).
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(610 mg, 66%) como un sólido de color castaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 6,98 (d, 2H),
6,40(d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32
(m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 4H),
1,81-1,49 (m, 12H). MS m/z 470 (M+1).
Ejemplo
22
De manera similar a la descrita antes, se preparó
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2-il}fenol
(535 mg, 90%) como un sólido de color amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 9,82 (s, 1H), 8,02
(d, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,88 (d,
2H), 6,27 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H),
1,99-1,93 (m, 3H), 1,73-1,55 (m,
11H), 1,27-1,24 (m, 3H), 0,88-0,83
(m, 2H). MS m/z 456 (M+1).
Ejemplo
23
De manera similar a la descrita antes, se preparó
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(ciclo-
propilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina (170 mg, 76%) como un sólido de color castaño.
propilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina (170 mg, 76%) como un sólido de color castaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H),
6,99-6,96 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,05
(d, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H),
4,35-4,30 (m, 1H), 3,86 (d, 2H),
2,18-2,05 (m, 3H), 1,80-1,60 (m,
7H), 1,56-1,51 (m, 7H), 0,68-0,65
(m,2H), 0,39-0,37 (m, 2H). MS m/z 510 (M+1).
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina
(150 mg, 56%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H),
7,813 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H),
6,99-6,96 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,09
(m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (m, 1H),
2,09-2,04 (m, 3H), 1,77-1,65 (m,
5H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,78-0,745
(m, 2H). MS m/z 442 (M+1).
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40
(d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H),
4,02 (t, 2H), 2,19-2,04 (m, 5H),
1,85-1,48 (m, 15H), 0,99 (m, 3H). MS m/z 512
(M+1).
\newpage
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,39
(d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H),
3,77 (d, 2H), 2,19-2,04 (m, 5H),
1,79-1,49 (m, 12H), 1,05 (m, 3H). MS m/z 512
(M+1).
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,39
(d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H),
4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,18-2,03
(m, 4H), 1,78-1,49 (m, 12H). MS m/z 514 (M+1).
\newpage
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)
pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40
(d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H),
3,98 (t, 2H), 2,19-2,05 (m, 4H),
1,87-1,51 (m, 14H), 1,06 (t, 3H). MS m/z 498
(M+1).
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
(40 mg, 0,095 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (12 mg, 0,14 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambniente durante 1 h. Se añadió
t-butilamina (3 ml) y se calentó a reflujo durante
3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se diluyó con agua. La
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo y la fase
orgánica se lavó con salmuera antes de concentrarla en vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sólice eluyendo
con acetona al 5% en diclorometano; se obtuvo una mezcla 1:1 de
material de partida y producto. El residuo se disolvió en
diclorometano (2 ml) y se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (18 mg, 0,21 mmol). La mezcla
se agitó durante 2 h y luego se añadió t-butilamina
(3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con
agua, se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se concentró y el residuo se puriificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano; se
obtuvo
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
(6 mg, 14%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H),
7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,13 (t,2H), 6,42 (s,
1H), 6,25 (d, 1H), 5,14 (s anc, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H),
1,45-1,78 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1).
\newpage
Ejemplo
30
A una solución de
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-[metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
(24 mg, 0,057 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (15 mg, 0,086 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió pirrolidina (3
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de diluirla
con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico, se lavó con salmuera y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-il-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
(15 mg, 59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,10 (t,2H), 6,27 (d,
1H), 5,05 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (t, 4H), 1,99 (m, 6H),
1,45-1,78 (m, 6H). MS m/z 444 (M+1).
Ejemplo
31
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
(25 mg, 45%) a partir de
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-[metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
y piperidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,29 (d,1H), 5,08 (m, 1H),
4,29 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,68-1,80
(m, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 2H). MS m/z 458 (M+1).
Ejemplo
32
En el ejemplo siguiente, "MEM" signiifca
medio esencial mínimo; "FBS" significa suero fetal bovino;
"NP40'" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa
multiplicidad de infección; "NaOH" signfica hidróxido sódico;
"MgCl_{2}" significa cloruro magnésico; "dATP" significa
5' trifosfato de desoxiadenosina; "dUTP" significa 5'
trifosfato de desoxiuridina; "dCTP" significa 5' trifosfato de
desoxicitidina; "dGTP" significa 5' trifosfato de
desoxiguanosina; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio;
"EDTA" significa ácido etilendiaminatetraacético; "TE"
significa tris-EDTA: " SCC" significa cloruro
sódico/citrato sódico; "APE" signiifca una solución de acetato
amónico, fosfato amónico, EDTA; "PBS" sognifica una solución
salina tamponada con fosfato, y "HRP" significa peroxidasa de
rábano picante.
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales
de Earle, L-glutamina, 8% de FBS (Hyclone,
A-1111-L) y 100 unidades/ml de
penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las
condiciones de ensayo, el FBS se redujo a 2%. Las células se
siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una
densidad de 5 x 10^{6} células/pocillo después de haber sido
incubadas durante 45 min a 37ºC en presencia de
HSV-1 o HSV-2 (MOI = 0,001). Se
añaden a los pocillos los compuestos a ensayar y las placas se
incuban a 37ºC durante 40-48 h. Se preparan lisados
de células como sigue: se eliminó el medio y se reemplazó con 150
\mul/pocillo de NaOH 0,2N con 1% de Igepal CA 630 o
NP-40. Las placas se incubaron hasta 14 días a
temperatura ambiente en una cámara humidificada para impedir la
evaporación.
Para la sonda de detección se utilizó un
fragmento de PCR de 710 bp purificado en gel, marcado con
digoxigenina, de la secuencia HSV UL-15. Las
condiciones de la PCR incluían 0,5 \muM de cebadores, 180 \muM
de dTTP, 20 \muM de dUTP-digoxigenina (Boehringer
Manheim 1558706), 200 \muM de cada uno de dATP, dCTP y dGTP, 1X
de tampón II de PCR (Perkin Elmer), 2,5 mM de MgCl_{2}, 0,025
unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de
HSV DNA purificado en gel por 100 \mul. Las condiciones de
extensión fueron 10 min a 95ºC y, seguidamente, 30 ciclos de 95ºC
durante 1 min, 55ºC durante 30 s y 72ºC durante 2 min. La
amplificación se completó con una incubación durante 10 min a 72ºC.
Los cebadores se escogieron para amplificar una sonda de 728 bp que
cubre una sección del marco de lectura abierta de HSV1 UL15
(nucleótidos 249-977). Se purificaron transcritos de
cadena simple con kits Wizard M13 de Promega. El producto final se
mezcló 1:1 con una mezcla de 6 M de GuSCN, 100 mM de EDTA y 200
\mug/ml de DNA de esperma de arenque y se almacenaron a 4ºC.
El plásmido de DNA de captura (región HSV UL13 en
pUC) se linearizó cortando con Xba I, se desnaturalizó durante 15
min a 95ºC y se diluyó inmediatamente en solución de revestimiento
antifijación de DNA (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TT, pH
8).a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pocillo a placas Corning
(nº. 3922 o 9690) de 96 pocillos y se incubó a temperatura ambiente
durante al menos 4 h antes de lavar dos veces con 300 \mul/pocillo
de 0,2X SSC/0,05% de Tween-20 (tampón SSC/T) Las
placas se incubaron luego durante la noche a temperatura ambiente
con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2N, 1% de IGEPAL y 10 \mug/ml de
DNA de esperma de arenque.
Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado
de células con 45 \mul de solución de hibridación (concentración
final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de DNA de esperma de
salmón, 5X de solución de Denhardt, 0,25X de APE y 5 ng de la sonda
de detección marcada con digoxigenina). APE es
NH_{4}-acetato 1,5M,
NH_{4}H_{2}-fosfato 0,15M y EDTA 5 mM ajustada a
pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50 \mul) para impedir la
evaporación. Las placas de hibridación se incubaron a 95ºC durante
10 min para desnaturalizar el DNA, luego se incubaron a 42ºC durante
la noche. Los pocillos se lavaron 6X con 300 \mul/pocillo de
tempónT/SSC y luego se incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo
conjugado-HRP-anti-digoxigenina
(Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 min a
temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6X con 300
\mul/pocillo de PBS/0,05% de Tween-20 antes de
añadir 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las
placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y se midió
la quimioluminiscencia en un lector Wallac Victor.
Se obtuvieron los siguientes resultados para
HSX-1
Ejemplo nº. | IC_{50} (\muM) |
1 | 0,72 |
2 | 5,5 |
3 | 3,9 |
4 | 11,3 |
5 | 0,46 |
6 | 0,20 |
7 | 0,30 |
8 | 2,5 |
9 | 7,1 |
10 | 0,12 |
11 | 6,4 |
12 | 1 |
13 | 1,5 |
(Continuación)
Ejemplo nº. | IC_{50} (\muM) |
14 | >40 |
15 | >40 |
16 | >40 |
17 | 2 |
18 | 3,5 |
19 | 3 |
20 | >40 |
21 | 0,4 |
22 | 4 |
23 | 0,5 |
24 | 1 |
25 | 0,6 |
26 | 0,5 |
27 | 1 |
28 | 0,5 |
29 | 7 |
30 | 2 |
31 | 1 |
Los resultados demuestran que los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis
de infecciones virales de herpes.
Claims (37)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9},
-C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}
NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}
NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9};
NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}
NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w =
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}
C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}
C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1
o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het,
-C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}Ay, -NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, un grupo heterocíclico de
5-10 miembros y un grupo heteroarilo de
5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y,
cada R^{5} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
het, -C(O)R^{9}, C(O)Ay,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, o
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, o
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y
-S(O)_{n}R^{9}.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que Y^{1} es CH.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que Y^{1} es N.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en el que p es 0 o 1.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que cada R^{6} es el
mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het,
-C(O)het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-S(O)_{n}het, -R^{10}OR^{9} y ciano.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que cada R^{6} es el
mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por halo, alquilo, het, -NR^{7}R^{8},
-NHhet y -S(O)_{n}R^{9}.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 en el que Y es CH.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 en el que Y es N.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicacioes 1-10, en el que R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -OR^{7}, -OAy,
-Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que R^{2} se
selecciona entre el grupo constitido por -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay y -NHhet.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, en el que R^{3} y
R^{4} son los mismos o diferentes y se seleccionan entre el grupo
constituido por H, halo, alquilo, Ay, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7},
-NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que R^{3} y R^{4}
son ambos H.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se
selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo
heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros y un
grupo heterocíclico o heteroarilo de 9 miembros.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se
selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, furano,
piridina, pirimidina, tiazol, pirazina, pirrol, imidazol, oxazol,
benzoimidazol, quinolina, isoquinolina y quinoxolina.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se
selecciona entre el grupo constituido por fenilo, furano, piridina y
pirimidina.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A es
fenilo.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que q es 0, 1 o 2,
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, en el que cada R^{5} es el
mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro
y azido.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, en el que cada R^{5} es el
mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y
ciano.
22. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-amina;
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol;
N-ciclopentil-8-[2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-2,4-diamina;
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
amina;
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-[4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)
pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-2-il}fenol;
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina,
y
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina,
o
una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 que además comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-24 que
además comprende un agente antiviral seleccionado entre el grupo
constituido por aciclovir y valaciclovir.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22, en el que Y^{1} es CH; Y es N; R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4}
son H, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(XXI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22, en el que Y es N; R^{2} se selecciona entre
el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7},
-C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -C(O)Ay,
-CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}
(en el que R^{7} y R^{8} no son H), -NR^{7}Ay (en el que
R^{7} es H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7},
-R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV)
cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de fórmula
(XXI):
28. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22, en el que Y es N y R^{2} se selecciona entre
el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet,
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet,
-S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; procedimiento que
comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXVIII):
con un compuesto de fórmula
(XXI)
para preparar un compuesto
intermedio,
y
(b) oxidar el compuesto intermedio.
29. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22, que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XXX):
en la que X^{1} es cloro, bromo o
yodo,
con un compuesto de fórmula (X)
en la que M^{1} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo
Ra alquilo o cicloalquilo, y haluro es
halo.
30. El procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 26-29, que además
comprende la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en una
de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptable.
31. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 26-30, que además comprende la
etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales,
solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptable en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales,
solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptable.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 para uso en terapia.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 para la profilaxis o el
tratamiento de una infección viral de herpes en un animal.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 para la profilaxis o el
tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una infección
viral de herpes en un animal.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
una infección viral de herpes, en particular, seleccionada entre el
grupo constituido por virus 1 de herpes simple, virus 2 de herpes
simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr,
virus de varicela zóster, virus 6 de herpes humano, virus 7 de
herpes humano y virus 8 de herpes humano.
36. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
una afección o enfermedad asociada con una infección viral de
herpes.
37. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-22 para uso en la profilaxis o el tratamiento de
una infección viral de herpes en un animal.
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US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
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PE20221905A1 (es) | 2019-10-11 | 2022-12-23 | Incyte Corp | Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2 |
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Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996034866A1 (en) | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors |
US6313124B1 (en) * | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
RO121272B1 (ro) | 1996-07-24 | 2007-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Azolotriazine şi pirimidine |
CZ68199A3 (cs) | 1996-08-28 | 1999-11-17 | Pfizer Inc. | 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob |
JP2002504909A (ja) | 1997-06-13 | 2002-02-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物 |
JP2000038350A (ja) | 1998-05-18 | 2000-02-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 糖尿病治療薬 |
FR2779724B1 (fr) * | 1998-06-10 | 2001-04-20 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2000059907A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
AU7737900A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Neurogen Corporation | Amino substituted pyrazolo(1,5,-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines |
YU23802A (sh) | 1999-09-30 | 2004-09-03 | Neurogen Corporation | Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini |
GB0016787D0 (en) | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
AU2002239348A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
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