CZ68199A3 - 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob - Google Patents

6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ68199A3
CZ68199A3 CZ99681A CZ68199A CZ68199A3 CZ 68199 A3 CZ68199 A3 CZ 68199A3 CZ 99681 A CZ99681 A CZ 99681A CZ 68199 A CZ68199 A CZ 68199A CZ 68199 A3 CZ68199 A3 CZ 68199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
phenyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ99681A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21823717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ68199(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ68199A3 publication Critical patent/CZ68199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

(57) Anotace:
6,5-Heterobicyklické deriváty obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu; A představuje dusík nebo skupinu CR7; B představuje skuρηπι-ΝΗ^2, R10, -C/=CR2R11/R1,
ΝΗΰΗ^^10, -OCR1R2R10, -SCR^H10, CR2R10NHR1, -CR2R10OR\ -CR2R10SR1 nebp -OCR2; J a K představuje každý nezávisle dusík nebo uhlík, přičemž J a K nepředstavují oba současně dusík; D a E představuje každý nezávisle dusík, skupinu CR4, C=O, C=S, síru, kyslík, CR4R6 nebo NR8; G představuje dusík nebo uhlík; a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin a způsob léčení chorob. Tyto sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo inhibici chorob, které je možno léčit antagonizací CRF.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C 07 D 487/04 C 07 D 471/04 A61K 31/505 A 61 K 31/435 (C 07 D 487/04,
C 07 D 239:00, C 07 D 231:00), (C 07 D 471/04, C 07 D 249:00, C 07 D 221:00), (C 07 D 487/04, C 07 D 239:00. C 07 D 209:00)
i
01-2782-98-Ho
6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 6,5-heterobicyklických derivátů, které vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru (hormonu) uvolňujícímu kortikotropin, CRF (CRH).
Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a způsobu léčení chorob.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č.
605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Antagonistů CRF se rovněž týkají následující dokumenty: patentová přihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. června 1995 a zveřejněná 14. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem; patentová přihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. května 1995 a zveřejněná 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem, US patentová přihláška 08/448 539, která byla podána podle PCT 12. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 14. června 1995; PCT patentová přihláška W095/10506 podaná 12. října 1993 a zveřejněná 20. dubna 1995 a US patentová přihláška 08/481 413, která byla podána podle PCT 26. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 24. července 1995; US patentová přihláška 08/254 820 podaná 19. dubna 1995; prozatímní US patentová přihláška 60/008 396 podaná 8. prosince 1995; a prozatímní US patentová přihláška 60/006 333 podaná 8. listopadu 1995. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
• · ·
Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře, viz například P. Black, Scientific American Science & Medicine, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a výše uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob se vztahem ke stresu, poruch nálady, jako je deprese, depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poporodní deprese, dysthemie, bipolární poruchy a cyklothymie; syndrom chronické únavy; poruchy vztahu k jídlu, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbie; obsesivně-kompulsivní porucha, posttraumatická stresová porucha, percepce bolesti, jako je fibromyalgie; bolest hlavy; gastrointestinální choroby; hemorrhagický stres; vředy; psychotické epizody indukované stresem; horečka; diarrhea; pooperační ileus, přecitlivělý tračník; syndrom drázdivého střeva; Crohnova choroba; spastický tračník; zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis a osteoarthritis; bolest; asthma; psoriasis; alergie; osteoporosa; předčasný porod; hypertense, městnavé srdeční selhání; poruchy spánku; neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškození neuronů; excitotoxické poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; poranění míchy; psychosociální nanismus; euthyroidní chorobný syndrom; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu; obezita; závislost na chemických látkách a návyk na ně; symptomy po odnětí drog a alkoholu; neplodnost; rakovina;
• · · · ·· · · ·· · · • ···· ···· • ···· · · · ·
svalové křeče; inkontinence moči; hypoglykémie a imunitní dysfunkce, jako imunitní dysfunkce indukované stresem, potlačením imunity a infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti; a stresem indukované infekce u lidí a zvířat.
O sloučeninách podle vynálezu se také předpokládá, že budou působit jako inhibitory proteinu vázajícího CRH, a budou proto užitečné při léčení poruch, jejichž léčení lze provádět nebo usnadňovat inhibici tohoto proteinu. Jako příklady takových poruch je možno uvést Alzheimerovu chorobu a obezitu.
IPodstata vynálezui
Předmětem vynálezu jsou substituované 6,5-heterobicyklické deriváty obecného vzorce I kde
(I) přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CR7;
představuje skupinu -NR^R2,
-NHCR1R2R10, -SCR1R2R10,
-CR2R10NHR1, -CR^^OR1, -CR^W nebo -COR2 ;
představuje každý nezávisle dusík nebo uhlík, přičemž J a K nepředstavují oba současně dusík;
• · · · • · · · 9 · · • ·· 999*
9 · 9·9 999 · · · ·
D a Ε představuje každý nezávisle dusík, skupinu CR4,
C=0, C=S, síru, kyslík, CR4R6 nebo NR8;
G představuje dusík nebo uhlík;
kruh obsahující členy D, E, G, K a J v obecném vzorci I je nasycený nebo nenasycený pětičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby a popřípadě obsahuje jeden až tři kruhové heteroatomy a může popřípadě zahrnovat jednu nebo dvě skupiny C=0 nebo C=S;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CF3,
-C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
-CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž každá z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku uvedená v definici R1 popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
• ·
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené alkylencykloalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ2, kde Z2 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupiny a alkanoylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a každá z výše uvedených skupin R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 ···· ·· ·· ·· 99 • ···· ···· • · · ·· · · · · atomy uhlíku, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druné alkylové části;
-NR1R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné vazby, přičemž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ3, kde Z3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkylen-OH s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkylen-OH s 1 až 2 atomy • · • · • *··
uhlíku, CF3, CH2SCH3, nitroskupinu, skupinu -0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R6 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje fenyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty R , přičemž jeden až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a -O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy ' uhlíku a jeden z takových substituentů může být zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, hydroxyskupiny, skupiny alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -OCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylen-S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)0- 8 • fefefe • fe fefe • fe · fefefe • 9 fe fe fefe • fefefe fefe ··· fefefe fefefe fefe fefe fefe • fefe « • · ♦ · • fefe fefefe • · • fe fefe
-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH- -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové části s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku v definici R5 popřípadě obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby;
R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3, -CH2OH nebo -CH2O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor; a
R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž
a) když J a K představují atomy uhlíku a D představuje skupinu CR4 a E představuje atom dusíku, potom G nemůže představovat atom dusíku;
b) když J a K představují atomy uhlíku a D a G představují atomy dusíku, potom E nemůže představovat skupinu CR4, C=0 nebo C=S;
·· · « · · 9 « · · « • · ···· · · · · • φ · · ·· · · ··· ··· ······· · · φ·· ·· φφ ·· φ» ··
c) když J a Κ představují atomy uhlíku a D a E představují atomy uhlíku, potom G nemůže představovat atom dusíku;
d) když G představuje atom uhlíku, musí být k E vázán dvoj nou vazbou; a
e) v kruhu obsahujícím členy J, K, D, E a G se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Když kruh obsahující členy D, E, G, KaJ je pětičlenným heteroaromatickým kruhem, může představovat například pyrazolo-, imidazolo-, thieno-, furano-, thiazolo-, oxazolo-, triazolo- nebo thiadiazoloskupinu.
Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek, který má řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
Pod pojmem alkoxy se rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina vzorce -O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Dále jsou uvedeny konkrétnější příklady sloučenin obecného vzorce I, kde (R)n představuje 0 až 2 substituenty definované výše u obecného vzorce I.
• · · · • · • · · • · · • · · · · · • · • · · · • · · · ·
1-J
I-K • · · · • · • ·
1-L
I-tt • · · ·
• · 9 9 • · · · · 9 9 9
9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
• · · · • ·
1-X • · · · • ·
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^-R2, -NR1R2, -ΝΗΟΗΗ^2, -OCHR^-R2, nebo -SCHR^-R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monosubstituovány fluorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem.
φ φ φ φ
- 15 • · · · · Φ··· φ φφφφ ΦΦ·· φφφ φφ φφ φφφ φφφ • φ · φ · φ ·
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; R4 a R6 představuje vždy vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu; R5 představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, ~CF3, -OCF3, -CHO, -alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje nebo obsahuje skupinu vzorce NR3R2 nebo CR1R2R10, která tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný karboeyklický kruh, v němž je jeden z kruhových uhlíků popřípadě nahrazen atomem síry nebo kyslíku.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CR7 a R7 představuje vodík nebo methylskupinu .
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -CrVr10, -C(=CR2R11)R1, -OCR1R2R10, -SCR^^R10, -CR2R10NHR1, -CR^^OR1, -CR2R10SR1 nebo -COR2.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje ♦ · · ·
• · ··· · · · skupinu CH, J a K představují atomy uhlíku a D, E a G představují atomy dusíku.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde J a D představují atomy dusíku, K a G představují atomy uhlíku a E představuje skupinu CH, CCH3 nebo CC2H5.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B obsahuje skupinu vzorce NR^R2 nebo CR^R2R·*·®, která tvoří nasycený nebo nenasycený tří- až pětičlenný kruh.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde J a K představují atomy uhlíku a zbytek vzorce D---E---G představuje
Skupinu o-c(ch3)=c, o-ch=c, s-c(ch3)=c, S-CH=C, n(ch3)-c(ch3)=c, n(ch3)-ch=c, o-n=c, s-n=c, n(ch3)-n=c, O-CH2N, S-CH2N nebo NH-C(alkyl)=C s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amin;
7-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
♦ · · φ φ φ φ · · φφφφ [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyri midin-7-yl]ethylpropylamin;
[6-brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
[6-brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]-triazolo [4 ,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)methylamin; a
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin.
Jako příklady jiných sloučenin obecného vzorce I lze uvést:
4-(1-ethylpropoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trÍmethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amin;
[3-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
butylethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amin;
3-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-5-methylpyrazolo [1,5-a]pyrimidin;
[2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]diethylamin;
*··· φφφφ «· φφ • ♦ · · φ φφφφ • φφφφ φφφφ
[2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]ethylpropylamin;
[8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-2,7-dimethylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-y1]ethylpropylamin;
[8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-2,7-dimethylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]diethylamin;
[8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-2,6-dimethylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]diethylamin;
[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]diethylamin;
[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]ethylpropylamin;
butyl-[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a] pyrimidin-4-yl]ethylamin;
[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-2,6-dimethylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethylpyrrolo [1,2-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin;
- 19 • « · · 99 9 9 • ···· 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9
9 9 99 99 999 999
9 9 9 9 9 9 • · » » · · · · · (1-ethylpropyl) - [ 2-methyl-8- ( 2,4,6-trimethylf enyl) pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]amin;
butylethyl- [ 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-4-yl]amin;
butylethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]amin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-[2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidn-4-yl]amin;
[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)thiazolo[3,4-a]pyrimidin;
4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
• 0000 00 00 00 ·· ·· * 0000 0000 • · 0000 0000
4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylJpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yl]amin;
[2,6-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
8-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,2-b]pyrida z in;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[l,2-b]pyridazin;
(1-ethylpropyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-8-yl]amin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo· [l,5-b]pyridazin-4-yl]amin;
[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-b]pyridazin;
♦ ♦»· • 0 • *
0 0 0 • 0 00
0 0 0 0 0 0 000 0· ·· 00 butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-b] · pyridazin-4-yl]ethylamin;
[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-b]pyridazin-4-ylJethylpropylamin;
[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]diethylamin;
diethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-(1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]amin;
ethyl-[6-methyl-3-[2,4,6-trimethylfenyl)-(1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]propylamin;
butylethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-(1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]amin;
(1-ethylpropyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) - [ 1,2,4 ] triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]amin;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)[1,2,4]triazolo(4,3-b]pyridazin;
7-(1-ethylpropoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridin (1-ethylpropyl)-(1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]amin;
[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
• · * ♦
9 9 9
9 9
0 0 butyl- [ 1,5-dimethyl-3- (2,4,6-trimethylf enyl) -lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]ethylamin;
[1,5-dimethy1-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]ethylpropylamin;
[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b] pyridin-7-yl]diethylamin;
ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-7-ylpropylamin;
butylethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
diethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
[3-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-methyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-5-methyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin;
3-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
Μ ·* ► · ♦ » « · ···· • · • 99 (1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) thieno[3,2-b]pyridin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)thieno [3,2-b]pyridin-7-yl]amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)furo[3,2-b]pyridin-7-yl]amin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)fůro[3,2-b Jpyridin -7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
7-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) fůro[3,2-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methy1-3-(2,4,6-trimethylfenyl)fůro [3,2-b]pyridin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin;
4-(1-ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin;
• 444
- 24 4« 4* «4 4 4 4·· • 4 4 4 «4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 ••4 44 44 44
44 »4
4 4 (1-ethylpropyl)-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amin;
[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-thia-4-azainden-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
7-(1-ethylpropoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-thia-4-azainden;
4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)fůro[3,4-b]pyridin;
[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)fůro[3,4-b]pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b] pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
7-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothiazolo[4,3-b]pyridin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothia zolo[4,3-b]pyridin-7-yl]amin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amin;
diethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]— triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amin;
ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]propylamin;
• ••Φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ « φφ φφ butylethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]diethylamin;
butyl-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]ethylamin;
butylethyl-[5-methy1-3-(2,4,6-trimethylfenylpyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]amin;
ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylJpropylamin;
diethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyr imidn-7-y1]amin;
[3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
3- (4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
8-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-4-(1-ethylpropoxy)-2-methylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo [ 1 , 5-a][1,3,5]triazin-4-yl]amin;
4- (1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo [1, 5-a] [l,3,5]triazin;
• 9 ♦· * 9 9 9 · • 9 9 9 «9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 «
9 · 99 «9 ♦»
4-(1-ethylpropoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin;
[2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-ΙΗ-pyrazolo[4,3-b] pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
7-(1-ethylpropoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin;
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
1.5- dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1.5- dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
2.5- dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
2.5- dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-(1-cyklopropylmethylpropoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylf enyl )-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-(1-cyklopropylmethylpropoxy)-l,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl -4-chlorfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
• fe · · • fe fefe fe · · · • fefe fe fefefe fefefe • fe fefe fefe • ·« · • · fe fe fe fe fe •
« fefe fe « • fefe • fe • · fefe fe • ·
1.5- dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1.5- dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-7-(S)-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1.5- dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-7-(1-propylbutoxy)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-sek.butylsulfanyl-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
cyklopropylmethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-b]pyrimidin-4-yl]propylamin;
2-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-ylamino]butan-l-ol;
1.5- dimethyl-7-thiazolidin-3-yl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]ethyl-(2,2,2-trifluorethyl)amin;
cyklopropylmethyl-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]propylamin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin a
7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu • fe · fefefefe ♦ · • fe ·· ·· fe · · · fe · fefe • fefe · • fefe · fefe · fe • · · · • fefe fe • fefefe «·· • fe • fe fefe je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u *··· ·<
• · · 9 * • · 9 99
9 9 9 9 9 • 9 9 · 9 • 9 · 9 ·
Κ · 9 9 » 9 · ·
9·· 99« psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení, prevence nebo inhibice (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu,
0000 ·« ·« <· *· • · · · · ···· • ···· ·<·« ♦ ·· · · t · 0*0 · · · • · » · · · * • · · · · · ·· 00 kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, při němž se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství • ···· 99 99 « · « · * • 9 9 9 99
9 β » 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ·· * · · <· « · · 9
999 99 9 • 9
99 inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a jiné stereoisomery sloučenin obecného vzorce I. V případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více center chirality, jsou předmětem vynálezu racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereomery takových sloučenin, a dále jejich směsi.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a V
III
v ·· ·« • « · · • · «· ·· »·
Λ · » · • · · · ·Φ·>
• · · · *· ·· • · ΦΦ ·· kde Τ představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3; W představuje kyanoskupinu, formylskupinu nebo skupinu -COO-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a A, J, K, D, E, G, R3 a R5 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsoby znázorněnými v následujících schématech a popsaných v navazující diskusi. V těchto schématech a diskusi mají obecné symboly A, B, D, E, G, J, K, R3 a R5 a obecné vzorce I, II, III, IV a V význam uvedený výše.
Schéma 1
VI-a
IV-a ····
·· ·«· • · ·· ·· • · • · • · • · ·· ·· • · ·· • · • · ·· ·· ·· • · · • · · ♦ ·· ··· * · ·· ··
Schéma 2
νι v'a ΙΙ-a, τ = Cí, Br, i ««COCXCj-C^l ky] >
• · • · 1 • · · ·· β· > · · I » · · «
Schéma 3
IV-c · VI V-b (W= CN, -COO-alkyl s 1 až 4 C v alkylové části, -CONH2)
Schéma 4
- 35 Schéma 5
N
S c h e m
I-K, X=S nebo O, Y=O I-U, X=S nebo 0, Y=S
XI
R*
I-L, i-n, x=s x=o
XI I
D* = NR8, O, S
I-V, D = NR8 I-U, D = O I-X, D = S
- 36 Schéma
XIV
R20 = acetát nebo cf3co • · · ·
Schéma 8 ·· ·· • · · 4 » fefefe » · · 4 ► · 9 4 • · · ·
99 ► · · 9
I · · 9 • fe · fefefe 9 9
99
XVIII
XtXa, R21 · H 1-5-a
XlXb , R21 = COOH
XIXc , RÍ1 , C(0H)R4
1-6 »
NC.
0·
0 0
0 00
0 0
0 0
0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0
000 000
0
0 0 0
Schéma 9
V-d
R^Cj-C^ alkyl
11-d, T = C 1 , Br, 1
11-e
IV-f
11-f • · · · • * · * · ···· • ♦ ·· · · · · • · · ·· ·· ··· · · · • · · · · 9 ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NR^R2 nebo -NHCR1R2R11, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH, za přítomnosti báze, popřípadě za přítomnosti organokovové sloučeniny, jako sloučeniny obecného vzorce Cu1+X, kde X představuje chlor, brom nebo jod, nebo kyseliny (jako kyseliny p-toluensulfonové (p-TsOH, kde Ts představuje toluensulfonylskupinu) nebo jiného stéricky bráněného fenolu) nebo ekvivalentního činidla známého odborníkům v tomto oboru. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je možno uvést dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylacetamid a tetrahydrofuran. Sloučeninu obecného vzorce BH je možno použít v přebytku, a potom slouží jako reakční činidlo i jako báze. Jako báze je dále možno použít uhličitan sodný nebo draselný, trialkylamin, alkoxid draselný nebo sodný s 1 až 4 atomy uhlíku a hydřid sodný. Když R7 představuje skupinu přitahující elektrony, jako skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CN, provádí se reakce obvykle při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100°C. Když R7 představuje skupinu nepřitahující elektrony, provádí se reakce obvykle při teplotě od asi 50 do asi 270°C za tlaku v rozmezí od asi 27,48 do asi 2061 kPa. Je možno použít tlakového reaktoru.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje brom nebo jod, s 1 ekvivalentem nebo přebytkem sloučeniny obecného vzorce BH a bází, jako uhličitanem sodným nebo draselným nebo alkoxidem sodným nebo draselným s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia nebo palladia v oxidačním stavu 0, jako je octan palladnatý (Pd(OAc)2) nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (Pd(PPh3)4), spolu s racemickým nebo chirálním fosfinovým činidlem, jako 2,2-bis(difenylfosfino)• · « ·
-1,1-binaftylem (BINAP). Alternativně je možno použít předem připraveného komplexu Pd(II)(BINAP) ve vhodném inertním (tzn. inertním vůči prováděné reakci) rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, dioxanu nebo sulfolanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -OCR1R2R11, -SCR1R2R11 nebo -NHCR1R2R11, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH (například hydridu sodného nebo draselného, nebo organokovové báze, jako natriumdiisopropylamidu, natriumbis(trimethylsilyl)amidu, lithiumdiisopropylamidu, lithiumbis(trimethylsilyl)amidu, alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithia), v inertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, acetonu, alkoholu se 2 až 5 atomy uhlíku, chloroformu, benzenu, xylenu, toluenu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), methylenchloridu, l-methyl-2-pyrrolidinonu nebo směsi dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel (například dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu), při teplotě od asi 0 do asi 180°C, přednostně při asi 50 až asi 180°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(C=CR2R12)R1, -ΌΒ^^ΝΗΒ1, -cr2r11or1,
-CR2R11SR1 nebo C(O)R2, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, formylskupinu nebo karboxyskupinu, dále popsaným způsobem.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím η , skupinu R v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, • 4 44 » 4 4 4 » 4 4 4 •44 444 glyme, etheru nebo dioxanu, se získá odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2. Sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, se dále nechá reagovat s Grignardovým činidlem obsahuj ícím skupinu R1, za použití některého z výše uvedených rozpouštědel, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2OH.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje formylskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R2, ve výše uvedeném etherovém rozpouštědle se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH.
Sloučeninu obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2R11 nebo -C(C=R2R11)R1, je možno připravovat obvyklými postupy. Tak se sloučenina obecného vzorce I, kde i n » -ii
B představuje skupinu -CRX R6 OH (kde R nuže nabývat stejných významu jako R a R muže nabývat stejných významů 9 1 1 jako R , pricemz vsak R nepředstavuje stejnou konkrétní skupinu jako R a R nepředstavuje stejnou konkrétní skupinu jako R ), nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako methylesterem (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2R11)R1. Hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2R11)R1, za použití palladia na uhlíku (Pd/C) nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, v alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, jako rozpouštědle, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHRR. Reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2OH, s diethylaminosulfurtrifluoridem nebo trifenylfosfinem/tetrachlormethanem v inertním rozpouštědle, jako tetrachlormethanu, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2F (za použití diethylaminosulfurtrifluoridu) ···· ·· φ • φ • φ φ φφφ • · φ · · ·· ·· φ φ « φ • φ φφ • φ φ · φ φ φ · ·· ·· ·· ·· φ φ φ · φ φ φ φ φ ·· · Φφφ φ φ φφ φφ nebo -CR1R2C1 (za použití trifenylfosfinu/tetrachlormethanu)
Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, tetrahydroboritanem sodným, v inertním rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHROH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného (NaH) při teplotě místnosti, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo etheru, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR1.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR^RNHR1, je možno připravovat obvyklými postupy, jako reduktivní aminací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(O)R2, vhodným aminem a redukčním činidlem (jako natriumkyanborhydridem, natriumtriacetoxyborhyridem nebo lithiumaluminiumhydridem) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(O)R2, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(S)R2, za použití obvyklých postupů dobře známých v tomto oboru (například za použití Lawessonova reakčního činidla nebo sulfidu fosforečného (P2S5)). Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(S)R2 redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným nebo lithiumaluminiumhydridem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2SH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2SH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu
4444
4
4 • · 4
4 «4
4 • · • 4
4 4
4 4 4 · ·
4 4 ·· « • 4 4
4
4
44
4 4
4 4
444 444
4
44 sodného, v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo toluenu, při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2SR1.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV nebo V způsobem popsaným dále.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV s jedním ekvivalentem až přebytkem sloučeniny obecného vzorce POT3 (kde T představuje chlor, brom nebo jod) za přítomnosti nebo za nepřítomnosti dialkylanilinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně diethylanilinu, popřípadě za použití rozpouštědla (jako dichlorethanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo acetamidu), při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně při asi 100 až asi 150°C. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje skupinu -O-SO2CF3, s halogenidem sodným nebo draselným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, sulfolanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě od asi 60 do asi 180°C. Sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje skupinu -OSO2CF3, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou Tf2O za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuramu, methylenchloridu, dioxanu, etheru nebo toluenu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 0°C až asi teplotě místnosti.
♦ fefefe • fe fe· • · · fe fefe·· • fefe · • fefe · fefe fefe fe fefe fe • fefe fe • fefe · · · fe ♦
Sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, je alternativně možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V s alkylnitritem s 1 až 7 atomy uhlíku a sloučeninou vzorce Cu(I)T2 (kde T představuje chlor, brom neb jod) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, dichlorethanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo N-methylpyrrolidinonu (NMP) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 150°C, přednostně při asi 40 až asi 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce V s dusitanem sodným (NaNO2) ve vodné kyselině, jako kyselině sírové, kyselině octové nebo kyselině fosforečné, popřípadě za přítomnosti organického rozpouštědla, přednostně acetonitrilu (CH3CN) nebo acetonu.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, s kyanidem draselným, kyanidem mědi, kyanidem sodným nebo di(alkyl)aluminiumkyanidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, toluenu nebo xylenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně od asi 60 do asi 150°C, popřípadě za přítomnosti octanu palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0).
Sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje skupinu -CHO nebo -COOH, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde T představuje brom nebo jod, nechá reagovat s organolithným činidlem, jako terc.butyllithiem, sek.butyllithiem nebo n-butyllithiem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, »00«
0 0
0 0 • 0 0 • 00 0 0 ·· • 0 t
etheru, benzenu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi -120 do asi teploty místnosti, přednostně od asi -110 do asi -60°C. Poté se reakční směs rozloží vhodným elektrofilním činidlem, jako dimethylformamidem nebo oxidem uhličitým (ve formě plynu nebo suchého ledu), čímž se získá sloučenina obecného vzorce III, kde W představuje skupinu -CHO (za použití DMF) nebo -COOH (za použití CO2).
Je nutno chápat, že v závislosti na proveditelnosti reakce, je stupně výše popsaných reakčních sekvencí možno modifikovat za použití o sobě známých postupů organické chemie. Tak je například možno ve kterémkoliv stupni různých výše popsaných syntetických postupů, kde je to možné, využívat chránících skupin, nebo tam, kde je to účelné redukovat esterové skupiny na odpovídající alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Sloučeniny obecných vzorců I až XVIII, kde R3 představuje chlor, brom, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COOH, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, účelně ve kterémkoliv stupni výše popsaných syntetických postupů, podle toho, jak je to vhodné, za použití postupů známých z literatury. Sloučeniny obecných vzorců I až XVIII, kde R3 představuje skupinu -o-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin, kde R3 představuje chlor, brom nebo jod, s nukleofilním činidlem, jako alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanthiolem s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík a hydrid sodný. Sloučeniny obecných vzorců I až XVIII, kde R3 představuje fluor, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje chlor s tetrabutylamoniumfluoridem ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, methylen• ··*
·· ·· • « · « • · · · ··· ··· • ·
9 9 9 chloridu nebo tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranu se dává přednost.
Redukcí esteru nebo karboxylové kyseliny za použití lithiumaluminiumhydridu/chloridu hlinitého (LiAlH4/AlCl3) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etheru nebo dioxanu, při teplotě od asi 100°C do asi teploty místnosti, se získá odpovídající sloučenina, kde R3 představuje skupinu CH3. Sloučeniny, kde B představuje skupinu -COOH se převádějí na odpovídající sloučeniny, kde B představuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, za použití standardních alkylačních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Redukcí sloučenin, kde B představuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, se za použití obvyklých postupů dobře známých v tomto oboru, získají odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje různé deriváty alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV-a, kde A představuje skupinu CR7 a G, J a K představují atomy uhlíku, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce Vl-a zahřívá s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R3C(O)CR7COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části za kyselých podmínek nebo za přítomnosti Lewisovy kyseliny, popřípadě za použití rozpouštědla (viz schéma 1). Jako příklady reakčních podmínek je možno uvést a) zahřívání v polyfosforečné kyselině; b) zahřívání v toluenu, benzenu nebo xylenu za přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako p-toluensulfonové kyseliny, kyseliny sírové nebo plynného chlorovodíku) za použití Dean-Starkova odlučovače; nebo c) zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako dichlorethanu, difenyletheru (Ph2O) nebo Dowtherm A, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého, chloridu zinečnatého/ chlorovodíku nebo chloridu hlinitého.
• ·♦·
Sloučeniny obecného vzorce Vl-a je možno připravovat za použití postupů popsaných ve vědecké literatuře (viz Gazz, Chim. Ital., 111, str. 167 až 172, 1981; Chem. Pharm. Bull., 24, 3001 až 3010, 1976; J. Org. Chem., 38, 1777 až 1780, 1973; Chem. Abstr. 68, 68982f, 1968; Aust. J. Chem., 22, 563 až 572, 1969, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2., str. 1954, str. 1957, 1972; J. Heterocycl. Chem., Fr, 19, 443 až 445 (1982); J. Heterocycl. Chem., 22, 1496 až 1502 1985; Tetrahedron, 47, 4639 až 4644, 1991; J. Heterocycl. Chem., 28, 2053 až 2055, 1991; J. Heterocycl. Chem., 29, 251 až 253, 1992.
Sloučeniny obecného vzorce V-a nebo IV-a', kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat tak, že se zahřívá sloučenina obecného vzorce VI, kde W představuje skupinu -CN (při přípravě sloučenin obecného vzorce V-a) nebo -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (při přípravě sloučenin obecného vzorce IV-a') se sloučeninou R3C(O)CH2COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého, chloridu hlinitého, chloridu titanitého nebo chloridu zinečnatého, v inertním rozpouštědle, jako dichlorethanu, přibližně na teplotu zpětného toku (viz schéma 2). Bázickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V-a nebo IV-a' za použití hydroxidu sodného ve směsi vody a alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě zpětného toku, nebo za použití hydroxidu lithného ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku a následnou dekarboxylací zahříváním v olejové lázni o teplotě od asi 140 do asi 180°C se získá sloučenina obecného vzorce V-b (za použití sloučeniny obecného vzorce V-a) nebo IV-b (za použití sloučeniny IV-a'). Sloučeniny obecných vzorců V-a a IV-a' je možno převést na sloučeniny obecného vzorce Ila a sloučeniny obecných vzorců V-b a IV-b je možno převést na «·4·
• 0 «00 sloučeniny obecného vzorce ΙΙ-b za použití výše popsaných postupů. Sloučeniny obecného vzorce Ha je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce II-c podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin, kde R3 představuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, na sloučeniny, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat za použití postupů popsaných v literatuře (viz Liebigs Ann. Chem., 1534 až 1546, 1979; Gazz. Chim. Ital., 97, 25 až 33, 1967; Gazz. Chim. Ital., 120, 725 až 730, 1990; Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther., 26, 143 až 158, 1991; J. Heterocycl.
Chem. Fr. 19, 443 až 445, 1982; J. Heterocycl. Chem., 22,
1496 až 1502, 1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305 až 312,
1994; J. Heterocycl. Chem., 24, 243 až 245, 1987; J. Org. Chem., 57, 3713 až 3716, 1992; Liebigs Ann. Chem., 1702 až 1710, 1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701 až 702, 1986; Pharmazie, 48, 849 až 853, 1993; Bull. Soc. Chim. Belg.,
103, 181 až 184, 1994; a Indián. J. Chem. Séct. B, 33, 436 až 440, 1994).
Sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde A představuje atom dusíku a G, J a K představují atomy uhlíku, je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 3 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (R3CO)2O, R3COOH nebo R3CO(O-alkyl)3 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, v kyselině octové nebo vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, dioxanu, acetonitrilu, methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě od asi 25 do asi 150°C, přednostně při asi teplotě zpětného toku a poté zahřívá v 85% kyselině fosforečné nebo vodné kyselině, jako kyselině octové, kyselině chlorovodíkové nebo kyselině sírové, přednostně v 50 až 85% kyselině fosforečné. Sloučeniny obecného vzorce V-b je možno připra···« ··
- 49 • · • · « • « · ·· • « · · · » • * · 4» « vovat způsobem znázorněným ve schématu 3 tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce VI zahřívá s přebytkem vhodné sloučeniny obecného vzorce R3CONH2.
Sloučeniny obecného vzorce IV-d je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4. Při postupu podle tohoto schématu se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s vhodným reakčním činidlem obecného vzorce R3C(O)CHR7COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části v rozpouštědle obecného vzorce R3COOH při teplotě od asi 60 do asi 180°C, přednostně při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I-N je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5. Při postupu podle tohoto schématu se odpovídající sloučenina obecného vzorce X nechá reatovat s alkylnitritem s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě za přítomnosti bromidu měďnatého, chloridu měďnatého nebo jodidu měďnatého ve vhodném inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, methylenchloridu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, přednostně v acetonitrilu, při teplotě od asi 25 do asi 150°C, přednostně při asi 60 až asi 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce I-L a I-M je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6. Při postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XI, kde X představuje síru nebo kyslík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4CHO nebo R4CH(O-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo chlorovodíku, v toluenu, xylenu nebo benzenu, přednostně toluenu, s obsahem 1 až 10 ekvivalentů vody, při teplotě od asi 70 do asi 160°C za použití Dean-Starkova odlučovače nebo za přítomnosti bezvodého síranu sodného.
···· • · · ··· , . — 50 - ··· ·· ·* ·· ·· ·«
Sloučeniny obecného vzorce I-K a I-U je možno připravovat reskcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI s trifosgenem (při výrobě sloučenin obecného vzorce I-K) nebo thiofosgenem (při výrobě sloučenin obecného vzorce I-U), a bází, jako triethylaminem nebo pyridinem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, etheru, benzenu nebo chloroformu, přednostně methylenchloridu nebo suchém tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0 do asi 25°C.
Sloučeniny obecných vzorců I-V, I-W a I-X je možno připravovat z výchozích sloučenin obecného vzorce XII způsobem znázorněným ve schématu 7. Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII s hydroxylaminem za kyselých (například v trifluoroctové kyselině) nebo bázických (například v octanu sodném nebo hydroxidu sodném a hydrochloridu hydroxylaminu ve směsi alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku a vody) podmínek při teplotě od asi 25 do asi 150°C, přednostně při teplotě zpětného toku. Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce XIII zahřívá v acetanhydridu, anhydridu trifluoroctové kyseliny nebo Tf2O popřípadě za použití rozpouštědla, jako je kyselina octová nebo methylenchlorid, za přítomnosti vhodné aminové báze, jako triethylaminu nebo pyridinu. Sloučeniny obecného vzorce I-V, I-W a I-X je možno připravit tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce XIV a pyridin v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidinu, sulfolanu nebo acetamidu, zahřívají na teplotu asi 80 až asi 180°C.
Sloučeniny obecného vzorce I-G je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 8. Při tomto postupu se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce XVII. Tuto • · • · • · · · • · · ·
- 51 redukci je možno provádět za použití postupů, které jsou známy z literatury pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu. Jako příklady takových postupů je možno uvést hydrogenaci nebo redukci železem v kyselině octové. Při redukci nebo zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitrilu, toluenu, tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo kyselině octové, může dojít k cyklizaci.
Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce XVII za použití podobných postupů, jaké jsou popsány výše pro převádění sloučenin obecného vzorce V, kde W představuje kyanoskupinu, na sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu s atomem uhlíku přímo vázaným k bicyklickému kruhovému systému. Nejvýhodnějším postupem pro převádění kyanoskupiny na skupinu -COOH je kyselá hydrolýza. Jako příklad takové hydrolýzy je možno uvést postup, při němž se kyanosloučenina zahřívá v 50 až 85% kyselině fosforečné nebo 50 až 90% kyselině octové, přednostně kyselině fosforečné.
Při nejvýhodnějším způsobu pro převádění kyanoskupiny na skupinu vzorce -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se kyanosloučenina nechá reagovat s Grignardovým činidlem při teplotě od asi 0 do asi 25°C v etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu. Kyanoskupina se nejvýhodněji převádí na skupinu -CHO redukcí diisobutylaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo etheru při teplotě od asi -78 do asi 25°C, přednostně při asi -78 až -40°C.
Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV, kde Hal představuje chlor, brom nebo jod, nechá reagovat se sodnou, draselnou nebo lithnou soli sloučeniny vzorce R5CH2CN ve vhodném inertním rozpouštědle, jako toluenu, benzenu, alkoholu s 1 až 5 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu, dimethyl• ···· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· ······· · · ····· ·· ·· ·· ·· sulfoxidu, dioxanu nebo pyridinu, popřípadě za přítomnosti dvojmocného palladia nebo palladia v oxidačním stavu 0, jako katalyzátoru, při teplotě od asi -78 do asi 130°C.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je alternativně možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV podrobí výměnné reakci halogen-kov (například za použití organolithného činidla, jako terč.butyllithia, sek.butyllithia nebo butyllithia při -78°C v etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu), po níž následuje rozložení elektrofilním činidlem, jako je sloučenina obecného vzorce R5CHO, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII. Sloučeniny obecného vzorce ΧΙΧ-a je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s thionylchloridem a následnou redukcí. Reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΙΧ-a s bází (jako organolithným činidlem, například lithiumdiisopropylaminem nebo butyllithiem) a po následném rozložení elektrofilním činidlem (jako oxidem uhličitým) se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce ΧΙΧ-b, kde R21 představuje skupinu -COOH. Sloučeniny obecného vzorce XIX-c, kde R21 představuje skupinu -C(OH)R4, je možno připravovat podobným způsobem tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce ΧΙΧ-a rozloží elektrofilním činidlem obecného vzorce alkyl-CHO s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX-c nechá reagovat s pyridiniumchlorchromátem (PCC) za použití standardních postupů PCC oxidace dobře známých v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce Il-d, ΙΙ-e a ΙΙ-f, kde T představuje chlor, brom nebo jod a D, E, R3, R5 a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou znázorněny ve schématu 2 (viz schéma 9). Alternativně je sloučeniny obecného vzorce Il-d až Uf možno připravovat analogicky s postupy popsanými
9 · 9 • · • 9 9 9 9 ···· • 9 9 9 9 9*99 • · · ·· 9 9 · · · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · • · · 9 * * · · · · 9 v literatuře (viz Pharm. Bull., 5, 229 až 231, 1957; Monatsh Chem., 100, 671 až 678, 1969; J. Heterocycl. Chem., 3, 218 až 220, 1966, Chem. Pharm. Bull., 23, 2891 až 2895, 1975; J. Heterocycl. Chem., 8, 1 až 6, 1971; Justus Liebigs Ann. Chem., 735, 35 až 44, 1970; Tetrahedron Lett., 1479, 1968; a Chem. Abstr., 1939, 4988).
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako účinné sloučeniny podle vynálezu) je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky, oleje (například sezamový olej nebo arašídový olej) a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice (prostředky) vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu • · · · • · • · • · <* · · · · • · · · · • · · · · s tablet, olejových gelů, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý.
Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulosa, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro patenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných • · • · • 4 faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na konkrétní chorobě, která je léčena. Pro léčbu chorob indukovaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu a symptomů po odnětí drogy a alkoholu bude denní dávka ležet v roz- mezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.
Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjištuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptorů CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrace.
Způsoby, jichž je možno použít pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I na CRF vazebný protein, jsou popsány v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (1H NMR) a spektra C13 nukleární magnetické resonance (13C NMR) byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký.
• ·
- 56 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-(1-Ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
Roztok 3-pentanolu (140 mg, 1,5 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 60% hydridem sodným v oleji (28 mg, 0,7 mmol). Vzniklá směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 7-chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (75 mg, 0,262 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje, čímž se získá surový produkt. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Získá se 75 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 7,97 (s, 1H) , 6,97 (s, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 4,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,10 (m, 4H), 1,09 (t, 6H) ppm
Příklad 2 [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin
Směs 7-chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (60 mg, 0,2 mmol) a 1-ethylpropylaminu (4 ml) v 1 ml N-methylpyrrolidinonu se 15 hodin zahřívá v olejové lázni o teplotě 125°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloup• · » · • · • · · ···· · · β · • · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 covou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,96 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,77 (s, 1H),
3,47 (m , 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,05
(s, 6H) , 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm
P ř í k 1 a d 3
(1-Ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amin
Směs 7-chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu (190 mg, 0,63 mmol) a 1-ethylpropylaminu (4 ml) v 1 ml N-methylpyrrolidinonu se 15 hodin zahřívá v olejové lázni o teplotě 125°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu až 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 195 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zelené pevné látky.
*Ή NMR (CDC13): δ 7,87 (s, 1H) , 6,97 (s, 2H) , 6,12 (d, 1H) , 5,85 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (S, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm
Příklad 4
7-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
K suspenzi 60% hydridu sodného v oleji (160 mg) ve 4 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti přidá 3-pentanol (853 mg) a poté 7-chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (580 mg). Vzniklá • · · · • · • ·
směs se přes noc zahřívá na 88°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% hexanu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H) , 2,48 (S, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,08 (t, 6H) ppm
Příklad 5 [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]ethylpropylamin
Směs 7-chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (200 mg, 0,66 mmol) a N-propylethylaminu (2 ml) v 1 ml N-methylpyrrolidinonu se 4 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 135°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu až 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého zeleného oleje. 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (q, 2H) , 3,67 (dd,2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s,3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
Příklad 6 [6-Brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin
K roztoku butylnitritu (119 mg, 1,15 mmol) a bromidu měďnatého (205 mg, 0,919 mmol) v 16 ml acetonitrilu • φ • ···· · · · · • · ♦ ·* · · · · • · · · · · · • · ·· 9 9 9 9 9 9 se přidá N4-( 1-ethylpropyl )-6-inethyl-N2-( 2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3,4-triamin (250 mg, 0,766 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 65°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková (16 ml). Vzniklá směs se neutralizuje 2M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 61 mg [6-brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)aminu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 123 až 125°C; 1H NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,06 (t, 6H) ppm; a 103 mg [6-brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo [ 4 , 5-b] pyridin-7-yl ]-( 1-ethylpropyl ) aminu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 117°C; 1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm
Příklad 7 (1-Ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin
Směs butylnitritu (119 mg, 1,15 mmol) a N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3,4-triaminu (250 mg, 0,766 mmol) v bezvodém acetonitrilu (16 ml) se 2 hodiny zahřívá na 65°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková (16 ml). Směs se neutralizuje 2M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek (250 mg) se přečistí sloupcovou chromato• »·· * · • ·· • · · · · · · «·· · · · · · · grafií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 201 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatožluté pevné látky o teplotě tání 131 až 133°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,022 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,44 (d, 1H) , 3,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H) , 1,5 - 1,8 (m, 4H), 1,03 (t, 6H) ppm
Příklad 8 [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3 ] triazolo [ 4,5-b ] pyr idin-7-yl ] - (1-ethylpropyl) methylamin
K roztoku [6-brom-5-methy1-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)aminu (50 mg, 0,12 mmol) v suchém tetrahydrof uranu (1,5 ml) se při -78°C přidá 2,5M n-butyllithium v hexanu (0,14 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá při -78°C a při této teplotě se k ní přidá 0,5 ml methyljodidu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá 15 minut a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje na 46 mg hnědého oleje. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H) , 2,70 (S, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,7 - 2,0 (m, 4H) , 1,01 (t, 6H) ppm
Příklad 9
7- (1-Ethylpropoxy) -5-methyl-3- (2,4,6-trimethylf enyl) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin
Φ φ φ · · · · φ * φ φ · φφ φ φ φ φ • · φ φ · φ · • φφ «φ · · φ · ···»
Směs 4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylf enyl)pyridin-2,3-diaminu (50 mg, 0,153 mmol) a butylnitritu (24 mg, 0,229 mmol) ve 4 ml acetonitrilu se 2 hodiny zahřívá na 65°C a poté se k ní přidá dalších 0,13 ml butylnitritu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 65°C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 58 mg hnědého oleje. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 46 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 5,26 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 1,07 (t, 6H) ppm
Příklad 10
4-(l-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
K roztoku 3-pentanolu (0,09 ml, 0,883 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se přidá 60% hydrid sodný v oleji (20 mg, 0,500 mmol). Vzniklá směs se 5 minut míchá a přidá se k ní roztok 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu (50 mg, 0,166 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethyl acetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) • ΦΦΦ
ΦΦ ·· φφ · · · · · • φ φ φ φφ φ φφφ · φ φ φφφ φφφφ ΦΦΦΦ· φφ φφ φφ Φ· φ · φ φ φ φ φ φ
Sloučeniny z příkladů 11 až 14 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10 za použití 4-chlor-2-methyl-5-substituovaného-7-(substituovaný fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu nebo 7-chlor-5-methyl-l-substituovaného-3-(substituovaný fenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu a odpovídajícího alkoholu nebo thiolu a báze, jako výchozích látek.
Příklad 11 (+)-2,5-Dimethyl-4-(tetráhydrofuran-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethylfenyl )-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 5,88 (m, 1H) ,
3,9 - 4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm
Příklad 12
2,5-Dimethyl-4-(S)-(tetráhydrofuran-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethylfenyl )-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H) ,
3,9 - 4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm
Příklad 13
2,5-Dimethyl-4-(1-propylbutoxy)-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H -pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm fefe fefe « fefefefe fe fefefe* fe fefefefe • fe fefe fefe fefe fefe fe fefe fe • fefe ·
- 63 - · ···· fe · fefe fefe
Příklad 14
4-sek.Butylsulfanyl-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (t, 3H) ppm
Příklady 15 až 18
Sloučeniny z příkladů 15 až 18 se vyrobí za použití následujícího postupu:
Směs 4-chlor-2-methyl-5-substituovaného-7-(substituovaný fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu nebo methylesteru 7-brom-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny (1 mmol) a vhodného aminu v dimethylsulfoxidu (2 ml) se zahřívá v olejové lázni o teplotě 130°C, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se odpovídající derivát 4-alkylamino-2-methyl-5-substituovaného-7-(substiutovaný fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu nebo methylesteru 7-alkylamino-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny. Pro přečištění se použije sloupcové chromatografie na silikagelu.
Příklad 15 [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin • 0«0
99 99 99
9 9 9 9 9 0 0 0 0 • 0 · · 0» 0000 ♦ 000 00 00 000 000 000 0000 0 0 000 00 00 00 00 00 1Η NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2Η) , 6,76 (s, 1Η) , 4,61 (d, 1H, NH), 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 6H) ppm
Příklad 16
Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yljethylamin ^•H NMR (CDC13): δ 6,96 (s, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , Š,44 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm
Příklad 17
2,5-Dimethyl-4-thiazolidin-3-yl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (,3H), 2,06 (s, 6H) ppm
Příklad 18
Methylester 7-(1-ethylpropylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (S, 6H), 1,52 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm • 0
0
0 • 0
0
0 » 0 »0 0
0 0 0
0 0
Příklad 19
7-(1-Ethylpropylamino)-1,5-dimethyl-3-[2,4,6-trimethylfenyl) -lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylová kyselina
Směs methylesterů 7-(l-ethylpropylamino)-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny a hydroxidu sodného ve směsi methanolu a vody v poměru 1 : 1 se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5 a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad20 [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin
Směs 7-(l-ethylpropylamino)-1,5-dimethyl-3-[2,4,6trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny se zahřívá v olejové lázni o teplotě 150 až 160°C, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka.
1H NMR (CDC13): δ 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,15 (s, 1H),
6,10 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm
Preparativní postup A
4-(2,4,6-Trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
Směs 3-OXO-2-(2,4,6-trimethylfenyl)propionitrilu (2,300 g, 12,3 mmol), hydrátu hydrazinu (0,93 g) a ledové • fefefe
- 66 • fe fe · « · • · • fe fe fe · • fe fe fe fefe fe fe • fe • fe fefe fefe • · * · • fefe fe • fefe fefefe • · • · fefe kyseliny octové (1,55 ml) ve 20 ml benzenu se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 50 ml 18,5% kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Benzenová vrstva se oddělí a reextrahuje 18,5% kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se spojí a neutralizují hydroxidem amonným. Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,256 g) ve formě žluté pevné látky. Benzenová vrstva se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou čhromatografií na siíikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla Získá se dalších 1,450 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,24 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,75 (brs,
2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm
Preparativní postup B
5-Methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu A za použití 3-oxo-2-(2,4,6-trimethylfenyl)butyronitrilu, jako výchozí látky. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,7 (brs, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (S, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm
Preparativní postup C
2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
Methylacetoacetát (0,38 ml) se přidá k roztoku 5-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (641 mg, 2,98 mmol) ve 4 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje do sucha.
··*· • <* · * • ·«<·· · · · · • ♦ · ·· · · · t • · · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 *9 ··
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 560 mg (65,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6): δ 11,7 (s, ÍH) , 6,98 (s, 2H) , 5,52 (s, ÍH), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 6H) ppm
Preparativní postup D
5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
Methylacetoacetát (0,7 ml) se přidá k roztoku 4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (1,120 g, 5,57 mmol) v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a dojde k vyloučení bílé pevné látky. K reakční směsi se přidá ethanol (6 ml) a ethanolická směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Získá se 673 mg (45,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11,9 (s, ÍH), 7,7 (s, ÍH), 6,95 (s, 2H), 5,55 (s, ÍH), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (s, 6H) ppm
Preparativní postup E
7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
Suspenze 5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-onu (590 mg, 2,2 mmol) v 9 ml oxychloridu fosforečného se smísí s diethylanilinem (0,7 ml). Reakční směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje do sucha. Zbytek se smísí s ledovou vodou, φφφφ • ·
Φ· φφ φφ φ · φ φ φ » φ · » • φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ «φ φ φφ φφ φφ vodná směs se 20 minut míchá a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Výsledný oranžový olej během stání vykrystaluje. Tento produkt se přečistí sloupcovou ehromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 590 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,08 (s, 1H) , 6,98 (s, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 2,56 (S, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm
Preparativní postup F
7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenylJpyrazolo[1,5-a] pyrimidin
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu E se za použití 2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-4H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-onu, jako výchozí látky, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,51 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (s, 6H) ppm
Preparativní postup G
2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-ol
Směs 3-amino-l-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1Hpyrrol-2-karbonitrilu (0,4 mmol) a acetanhydridu (0,043 ml) v kyselině octové (0,01 ml) se zahřívá ke zpětnému toku, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka a poté zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extkrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a zkoncentruji do sucha. Zbytek se suspenduje v 0,5 ml 85% kyseliny fosforečné a vzniklá suspenze se 1 hodinu zahřívá na 130°C. Výsledná směs ·· ·4 ·· ·· • r · · · · · 4 · • 9 9 99 9999
999 99 99 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 ·· 99 «
- 69 - · ···· se ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se míchá, dokud se nevyloučí pevná látka. Tato pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol. Alternativně je možno použít extrakčního postupu: Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha, čímž se získá požadovaný produkt.
1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H)
Podobným postupem je možno připravit následující sloučeniny:
2.5- dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-ol;
2.5- dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2-methyl-7- ( 2,6-dimethyl-4-chlorf enyl) -5H-pyrrolo [ 3,2-d ] pyrimidin-4-ol;
2-methyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol; a
2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
Preparativní postup H
4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ·· · · · · ··· ·· ·· ·· «· ··
Směs 2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-olu (1 mmol) a oxychloridu fosforečného (1,3 ml) se zahřívá ke zpětnému toku, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka (asi 1 až 3 hodiny). Reakční směs se zkoncentruje do sucha. Zbytek se nalije do ledové vody a vodná směs se extrahuje ethylaeetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H) , 2,69 (S, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm
Preparativní postup I
Methylester 7-amino-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny
Směs 3-amino-l-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-2-karbonitrilu (2 mmol), methylacetoacetátu (4 mmol) a chloridu cíničitého (4 mmol) v 1,2-dichlorethanu se asi 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka. Reakční směs se rozloží acetonem, vzniklá směs se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se methylester 7-amino-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny. Tento produkt je možno přečistit triturací.
1H NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (brs,
2H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm • ·
Preparativní postup J
Methylester 7-brom-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny
Směs methylesteru 7-amino-l,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny (1 mmol), n-butylnitritu (BuONO) (1,5 mmol) a bromidu mědnatého v acetonitrilu se zahřívá na 60 až 70°C, dokud se nespotřebuje veškerá výchozí látka. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • ·· · · · · • · ·· · · · ··· • · · · · ·· ·· ·· ··
    6,5-Heterobicyklické deriváty obecného vzorce I kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
    A představuje dusík nebo skupinu CR7;
    B představuje skupinu -ΝΡ^2, -CR1R2R10,
    -C(=CR2R11)R1, -nhcr1r2r10, -ocr1r2r10, -scr1r2r10, -CR2R10NHR1, -CR^^OR1, -CR2R10SR1 nebo -COR2;
    J a K představuje každý nezávisle dusík nebo uhlík, přičemž J a K nepředstavují oba současně dusík;
    D a E představuje každý nezávisle dusík, skupinu CR4,
    C=O, C=S, síru, kyslík, CR4R6 nebo NR8;
    G představuje dusík nebo uhlík;
    kruh obsahující členy D, E, G, K a J v obecném vzorci I je nasycený nebo nenasycený pětičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby a popřípadě obsahuje jeden až tři kruhové heteroatomy a může popřípadě zahrnovat jednu nebo dvě skupiny C=0 nebo C=S;
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až dvěma substi4 · tuenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CF3,
    -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž každá z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku uvedená v definici R1 popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 • · · · • · atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené alkylencykloalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ2, kde Z2 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupiny a alkanoylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a každá z výše uvedených skupin R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druné alkylové části;
    • · • · • · 9999 9999 • 999 99 99 999 999 • 99 9999 9 9
    99999 99 99 99 99
    -NR^R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné vazby, přičemž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ3, kde Z3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkylen-OH s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkylen-OH s 1 až 2 atomy uhlíku, CF3, CH2SCH3, nitroskupinu, skupinu -0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    r6 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    r8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    • · • ·
    R5 představuje fenyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až čtyřmi sub- stituenty R13, přičemž jeden až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a -O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a jeden z takových substituentů může být zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, hydroxyskupiny, skupiny alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -OCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylen-S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové části s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku v definici R5 popřípadě obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby;
    r7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 ·♦ · · • · « t · ·· atomy uhlíku, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3, -CH2OH nebo -CH2O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
    R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor; a
    R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž
    a) když J a K představují atomy uhlíku a D představuje skupinu CR4 a E představuje atom dusíku, potom G nemůže představovat atom dusíku;
    b) když J a K představují atomy uhlíku a D a G představují atomy dusíku, potom E nemůže představovat skupinu CR4, C=0 nebo C=S;
    c) když J a K představují atomy uhlíku a D a E představují atomy uhlíku, potom G nemůže představovat atom dusíku;
    d) když G představuje atom uhlíku, musí být k E vázán dvojnou vazbou; a
    e) v kruhu obsahujícím členy J, K, D, E a G se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 1 2 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NR R , -NHCHrI-R2 nebo -OCHR^R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním atomem fluoru nebo jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu alkyl-CO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^-R2,
    -NrIr2, -NHCHrIr2, -OCHR^R2, nebo -SCHR^-R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou, cyklopropylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monosubstituovány fluorem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, cyklopropylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1
    O obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4, R5 6 *, R8, R9 a R12 představuje každý atom vodíku nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ·♦·· • ·
  6. 6. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 c
    obecného vzorce I, kde R představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3, OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu a každý z R4, R6, R8, R9 * * a R12 představuje nezávisle vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3, OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje dusík, CH nebo CCH3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    0000 ·· 0 « 0 0 0
    0 0 00
  10. 10. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH, J a K představují atomy uhlíku a D, E a G představují atomy dusíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde J a D představují atomy dusíku a K a G představují atomy uhlíku a E představuje skupinu CH, CCH3 nebo CC2H5; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde J a K představují atomy uhlíku a zbytek vzorce D---EG představuje skupinu O-C(CH3)=C, o-ch=c, s-c(ch3)=c, s-ch=c, n(ch3)-c(ch3)=c, nhc(ch3)=c, nhc(ch3ch2)=c, n(ch3)-ch=c, o-n=c, s-n=c, n(ch3)-n=c,
    O-CH2N nebo S-CH2N; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  13. 13. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR1!?2, -NCHR1R2 nebo OCHR^R2 a skupina CHR^R2 ve definici významu B představuje cyklopentanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydrothienylový kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina NR^R2 ve zbytku B představuje pětičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh.
  15. 15. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 14 obecného vzorce I, kde NR-Lr2 představuje pyrrolový, pyrrolidinový, thiazolidinový nebo morfolinový kruh.
  16. 16. Farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob ♦
    • ·· ·
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 • 9 99
    9 9 9 9 • 9 9 9
    9. 9 9 9
    99 9 999
    9 9
    99 99 zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované uzavřením v malém prostoru u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence;
    ···· ·· ·· ·· tt • · · · t ···· • · · ·· · · · · ··· ·· • · · · *· «· amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemíe u savců, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje 6,5-heterobicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
  17. 17. Způsob léčení, prevence nebo inhibice (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu • ΦΦΦ
    - 83 ·· ·· ·· • · · · φ φφφ* • φφφφ φφφφ • ΦΦ ·· φφ φφφ φφφ • ••φφφ φ φ • ·· φφ φφ φφ φφ nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává
    6,5-heterobicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
  18. 18. Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že se takovému savci podává 6,5-heterobicyklický derivát obecného vzorce
    I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že obsahuje 6,5-heterobicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
    9 ·· ·
    9 9 9 · • · · 9
    - 84 - ·
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 ··
  20. 20. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 11 nebo 12 obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH, R3 představuje methylskupinu a R4, R6, R8, R9 a R12 představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  21. 21. 6,5-Heterobicyklické deriváty podle nároku 20 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3, OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  22. 22. Sloučeniny obecného vzorce nebo • 4 • 4444 444 4
    4 44 44 4444
    444 4» 44 444 444
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 44 44 44 44
    - 85 kde
    R3' představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    7 » x · ·
    R představuje vodík, methylskupinu, chlor, brom, skupinu -COOH nebo -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    T představuje chlor, brom, jod nebo trifluormethansulfonátovou skupinu;
    R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylen-OH s 1 až 2 atomy uhlíku, CF3, CH2SCH3, nitroskupinu, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
  23. 23. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou
    7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
    [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
    (1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amin;
    • ••fe fefe • fefefe • fe • fe fefe • fefe · • fefe ·
    7- (1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
    [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyri midin-7-yl]ethylpropylamin;
    [6-brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
    (1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
    [6-brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]-triazolo [4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)methylamin;
    7-(1-ethylpropoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin;
    4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
    (±)-2,5-dimethy1-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-(2,4,6-tri methylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
    2.5- dimethyl-4-(S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethylfenyl )-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
    2.5- dimethyl-4-(1-propylbutoxy)-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; a
    4-sek.butylsulfanyl-2,5-dimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ99681A 1996-08-28 1997-07-25 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob CZ68199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2503996P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ68199A3 true CZ68199A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21823717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99681A CZ68199A3 (cs) 1996-08-28 1997-07-25 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0923582B1 (cs)
JP (2) JP3621706B2 (cs)
KR (1) KR20000035934A (cs)
CN (1) CN1227554A (cs)
AP (1) AP762A (cs)
AR (1) AR015103A1 (cs)
AT (1) ATE340176T1 (cs)
AU (1) AU735401B2 (cs)
BG (1) BG103189A (cs)
BR (1) BR9711970A (cs)
CA (1) CA2263566C (cs)
CO (1) CO4600634A1 (cs)
CZ (1) CZ68199A3 (cs)
DE (1) DE69736711T2 (cs)
DZ (1) DZ2300A1 (cs)
EA (1) EA002769B1 (cs)
ES (1) ES2273369T3 (cs)
GT (1) GT199700095A (cs)
HR (1) HRP970454B1 (cs)
HU (1) HUP9903965A3 (cs)
ID (1) ID18249A (cs)
IL (1) IL127566A0 (cs)
IS (1) IS4963A (cs)
MA (1) MA26438A1 (cs)
NO (1) NO313636B1 (cs)
NZ (1) NZ333302A (cs)
OA (1) OA10977A (cs)
PA (1) PA8436201A1 (cs)
PE (1) PE108898A1 (cs)
PL (1) PL332040A1 (cs)
SK (1) SK23399A3 (cs)
TN (1) TNSN97145A1 (cs)
TR (1) TR199900389T2 (cs)
TW (1) TW575573B (cs)
WO (1) WO1998008847A1 (cs)
ZA (1) ZA977687B (cs)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
WO1998035967A2 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
JP2002501493A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのチオフェノピリジン類
HRP980375A2 (en) * 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
EP1344779B1 (en) * 1998-01-28 2005-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo-pyrimidines
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
WO1999051608A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Du Pont Pharmaceuticals Company THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
CA2334671A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
AU5777299A (en) * 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
EP1129091B1 (en) * 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) * 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1149835A4 (en) * 1999-01-29 2002-08-21 Sumitomo Chemical Co FAT ACCUMULATION INHIBITORS
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1669071B1 (en) * 1999-05-21 2009-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
DE60026155T2 (de) 1999-09-30 2006-08-10 Neurogen Corp., Branford Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003522191A (ja) * 2000-02-11 2003-07-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
WO2001087892A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
AU2001259707A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Warner Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CA2432148C (en) 2000-12-28 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072202A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL214231B1 (pl) * 2001-04-27 2013-07-31 Eisai R & D Man Co Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie
WO2002094826A1 (en) 2001-05-21 2002-11-28 Neurocrine Biosciences Inc. Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as crf receptor antagonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2003076441A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1348707T3 (da) * 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AR041470A1 (es) 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7323569B2 (en) 2002-10-22 2008-01-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US7034023B2 (en) 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409444A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de pirrolo[1,2-b]piridazina e suas utilizações
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
JP2006525309A (ja) * 2003-05-07 2006-11-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジン化合物、ならびにＣＲＦ−１受容体拮抗薬としてのその使用
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
AU2004257267B2 (en) * 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1680424A2 (en) * 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2550948A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
CN1910190A (zh) 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CA2552503C (en) * 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
WO2006126718A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. ピラゾロピリミジン誘導体
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2007013964A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
DK2094709T3 (da) 2006-09-20 2010-12-06 Lilly Co Eli Thiazol-pyrazolopyrimidiner som CRF1-receptorantagonister
AU2007297481B2 (en) 2006-09-20 2012-03-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
RU2010129928A (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Пиразоло[1, 5-а]пиримидины, используемые в качестве ингибиторов jak2
WO2009126861A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co. Ltd. Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
MX2012012059A (es) * 2010-04-16 2013-03-21 Abbvie Inc Inhibidores de pirrolopirazinona de cinasas.
WO2011137155A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazinyl compounds and their uses for cancer
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2638041B1 (en) 2010-11-12 2015-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindazole compounds
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
EP2651948A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
CN103443100B (zh) 2010-12-17 2016-03-23 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的取代的6-咪唑并吡嗪
US9422250B2 (en) 2011-04-08 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
WO2012149157A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US8969586B2 (en) 2011-09-27 2015-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
PT2776439T (pt) 2011-11-09 2018-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para o tratamento de infeções virais
US9512126B2 (en) 2012-03-14 2016-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CA2875057C (en) * 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
AU2013288600B2 (en) 2012-07-13 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
KR102217111B1 (ko) 2012-10-10 2021-02-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
WO2014066743A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
NZ706226A (en) 2012-11-16 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
CA2904760A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
EA202090547A3 (ru) 2013-03-29 2020-12-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Макроциклические деаза-оксипурины для лечения вирусных инфекций
ES2657283T3 (es) 2013-05-24 2018-03-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
PL3008062T3 (pl) 2013-06-11 2017-08-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pochodne proleki podstawionych triazolopirydyn
SG10201803331PA (en) * 2013-06-27 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
BR112016001570B1 (pt) 2013-07-30 2020-12-15 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
RU2699568C2 (ru) * 2015-12-21 2019-09-06 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Лиганды транслокаторного белка TSPO, обладающие антидепрессивной и ноотропной активностью
SG11201811448RA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
AU2017335205B2 (en) 2016-09-29 2021-11-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
EP3628005A4 (en) 2017-08-14 2021-01-20 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CN108812546A (zh) * 2018-09-07 2018-11-16 四川省草原科学研究院 适于青藏高原地区牦牛运输减少应激的药物及使用方法
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス

Also Published As

Publication number Publication date
PL332040A1 (en) 1999-08-16
BR9711970A (pt) 1999-08-24
TW575573B (en) 2004-02-11
GT199700095A (es) 1999-02-16
IL127566A0 (en) 1999-10-28
EP0923582B1 (en) 2006-09-20
ZA977687B (en) 1999-03-01
HUP9903965A3 (en) 2002-02-28
EA002769B1 (ru) 2002-08-29
CO4600634A1 (es) 1998-05-08
WO1998008847A1 (en) 1998-03-05
EP0923582A1 (en) 1999-06-23
JP3621706B2 (ja) 2005-02-16
AP9701077A0 (en) 1997-10-31
TNSN97145A1 (fr) 2005-03-15
ATE340176T1 (de) 2006-10-15
OA10977A (en) 2001-11-02
CA2263566A1 (en) 1998-03-05
PA8436201A1 (es) 1999-12-27
AU3456197A (en) 1998-03-19
KR20000035934A (ko) 2000-06-26
HRP970454B1 (en) 2002-10-31
AR015103A1 (es) 2001-04-18
DE69736711T2 (de) 2007-09-20
NZ333302A (en) 2000-08-25
HRP970454A2 (en) 1998-08-31
SK23399A3 (en) 2000-08-14
DE69736711D1 (de) 2006-11-02
NO990927D0 (no) 1999-02-26
CN1227554A (zh) 1999-09-01
JP2000502723A (ja) 2000-03-07
DZ2300A1 (fr) 2002-12-25
BG103189A (en) 1999-09-30
NO990927L (no) 1999-02-26
ID18249A (id) 1998-03-19
PE108898A1 (es) 1999-01-26
AP762A (en) 1999-09-13
AU735401B2 (en) 2001-07-05
EA199900165A1 (ru) 1999-08-26
HUP9903965A2 (hu) 2000-03-28
IS4963A (is) 1999-01-29
MA26438A1 (fr) 2004-12-20
CA2263566C (en) 2003-09-09
ES2273369T3 (es) 2007-05-01
NO313636B1 (no) 2002-11-04
JP2005047930A (ja) 2005-02-24
TR199900389T2 (xx) 2000-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ68199A3 (cs) 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
US6900217B2 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2262692C (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP3457490B2 (ja) 置換されたヘテロ環誘導体
AU687196B2 (en) Pyrazolo and pyrrolopyridines
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
US6992188B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
MXPA99002014A (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic