SK23399A3 - 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base - Google Patents

6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base Download PDF

Info

Publication number
SK23399A3
SK23399A3 SK233-99A SK23399A SK23399A3 SK 23399 A3 SK23399 A3 SK 23399A3 SK 23399 A SK23399 A SK 23399A SK 23399 A3 SK23399 A3 SK 23399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
stress
phenyl
Prior art date
Application number
SK233-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21823717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK23399(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK23399A3 publication Critical patent/SK23399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 6,5-heterobicyklických derivátov, ktoré vykazujú antagonistickú účinnosť proti faktoru (hormónu) uvoľňujúcemu kortikolropín. CRF (CRH). Ďalej sa vynález týka ich použitia a farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Antagonisty CRF sú zmieňované v US patentoch č.
605 642 a 5 063 245, ktoré sa týkajú peptidov a pyrazolinónov. Antagonistov CRF sa rovnako týkajú nasledujúce dokumenty: patentová prihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. júna 1995 a zverejnená 14. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom; patentová prihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. mája 1995 a zverejnená 21. decembra 1995.' kde sú USA určeným štátom, US patentová prihláška 08/44S 539, ktorá bola podaná podľa PCT 12. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 14. júna 1995; PCT patentová prihláška W095/10506 podaná 12. októbra 1993 a zverejnená 20. apríla 1995 a US patentová prihláška 08/481 413. ktorá bola podaná podľa PCT
26. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 24. júla 1995; US patentová prihláška 08/254 820 podaná 19. apríla 1995; dočasná US patentová prihláška 60/008 396 podaná 8. decembra 1995; a dočasná US patentová prihláška 60/006 333 podaná 8. novembra 1995. Všetky tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Dôležitosť antagonistov CRF je objasnená v literatúre, pozri napríklad P. Black. Scientific Američan Scier.ce &
Medicíne, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a hore uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávny prehľad rôznych účinností, ktoré antagonisty CRF vykazujú, je možné nájsť v publikácii M. J. Owens et al., Pharm. Rev. zv. 43, str. 425 až 473 (1991). Tiež celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu. Na základe výskumu opísaného v týchto dvoch a v iných citáciách sú antagonisty CRF považované za účinné pri liečbe širokého rozsahu chorôb so vzťahom k stresu, porúch nálady, ako je depresia, depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, popôrodná depresia, dystýmia, bipolárne poruchy a cyklotýmia; syndróm chronickej únavy; poruchy vzťahu k jedlu, ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbia; obsesívne-kompulzívna porucha, posttraumatická stresová porucha, percepcia bolesti, ako je fibromyalgia; bolesť hlavy; gastrointestinálne choroby; hemoragický stres; vredy; psychotické epizódy indukované stresom; horúčka; diarhea; pooperačný ileus, precitlivelá časť hrubého čreva; syndróm dráždivého čreva; Crohnova choroba; spastická časť hrubého čreva; zápalové choroby, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída; bolesť; astma; psoriáza; alergia; osteoporóza; predčasný pôrod; hypertenzia, hromadivé srdcové zlyhanie; poruchy spánku; neurodegeneratívne choroby, ako Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, mul tiinfarktová demencia, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškodenie neurónov; excitotoxické poškodenie neurónov; epilepsia; mŕtvica; poranenie miechy; psychosociálny nanizmus; eutyroidný chorobný syndróm; syndróm nevhodného antidiarheického hormónu; obezita; závislosť od chemických látok a návyk na nich; symptómy po odňatí drôg a alkoholu; neplodnosť; rakovina; svalové kŕče; inkontinencia moča; hypoglykémia a imunitné dysfunkcie, ako imunitné dysfunkcie indukované stresom, potlačením imunity a infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; a stresom indukovanej infekcie u ľudí a zvierat.
O zlúčeninách podľa vynálezu sa tiež predpokladá, že budú pôsobiť ako inhibítory proteínu viazajúceho CRH, a budú preto užitočné pri liečbe porúch, ktorých liečenie je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou tohto proteínu. Ako príklady takých porúch je možné uviesť Alzheimerovu chorobu a obezitu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované -6,5-heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I
(I) kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;
A predstavuje dusík alebo skupinu CR7;
B predstavuje skupinu -NR^-R2, -CR-h^R10, -CÍ-CR2»11)!*1,
-νηοκ^^10, -οσρ1»^10, -SCR1R2R10, -cr2r10nhr1, -ClAt10©»1, -CR2R10SR1 alebo -COR2;
J a K predstavuje každý nezávisle dusík alebo uhlík, pričom J a K nepredstavujú obidva súčasne dusík;
D a E predstavuje každý nezávisle dusík, skupinu CR4, C=0, C=S, síru, kyslík CR4R6 alebo NR8;
G predstavuje dusík alebo uhlík;
kruh obsahujúci členy D, E, G, K a J vo všeobecnom vzorci I je nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahu jednu alebo dvojné väzby alebo prípadne obsahuje jeden až tri kruhové heteroatómy a môže prípadne zahŕňať jednu alebo dve skupiny C=0 alebo C=S;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF3, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -C00alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii R1 prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalky 1 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a päť- až osemI člennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ2, kde Z2 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupiny a alkanoylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -OC(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON-(alkyl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;
-NR1R2 alebo -CR1R2R10 môžu tvorit nasýtený troj- až osemčlenný karbocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jednu až tri dvojné väzby, pričom jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých pät- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ3, kde Z3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylén-OH s 1 až 2 atómami uhlíka alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
R4 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkylén-OH s 1 až 2 atómami uhlíka, CF3, CH2SCH3, nitroskupinu, skupinu -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až
x 4 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R6 predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;
R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R5 • predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyridazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi R·*·8, pričom jeden až tri také substituenty môžu byt nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a jeden z takých substituentov môže byt zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, hydroxyskupiny, skupiny alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -OCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4
atómami uhlíka v alkylovej časti, -s-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylén-S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C00H, -S02NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde alkylové časti s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R5 prípadne obsahujú jednu alebo dve dvojné väzby;
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OCF3, -CF3, -CH20H alebo -CH20-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R10 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a r11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
pričom
a) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D predstavuje skupinu CR4 a E predstavuje atóm dusíka, potom G nemôže predstavovať atóm dusíka;
b) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D a G predstavujú atómy dusíka, potom E nemôže predstavovať skupinu CR4, C=0 alebo C=S;
c) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D a E predstavujú atómy uhlíka, potom G nemôže predstavovať atóm dusíka;
d) keď G predstavuje atóm uhlíka, musí byť k E viazaný dvojnou väzbou; a
e) v kruhu obsahujúcom členy J, K, D, E a G sa nemôžu vyskytovať dve dvojné väzby popri seba;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Keď kruh obsahujúci členy D, E, G, KaJje päťčlenný heteroaromatický kruh, môže predstavovať napríklad pyrazolo-, imidazolo-, tieno-, furano-, tiazolo-, oxazolo-, triazolo- alebo tiadiazoloskupinu.
Pod pojmom alkyl sa rozumie, pokial to nie je uvedené inak, nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok, ktorý má reťazec priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo kombinovaný.
Pod pojmom alkoxy sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, skupina vzorca -O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Ďalej sú uvedené konkrétnejšie príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, kde (R)n predstavuje 0 až 2 substituenty definované hore pri všeobecnom vzorci I.
Λ
1-Ρ
1-Q
1-Τ
Β
V konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^R2, -NR^R2, -NHCHR^-R2, -ΟαπΛί2, alebo -SCHR^-R2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová časť uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu; R4 a R® predstavuje vždy vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; R5 predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -CF3, -OCF3, -CHO, -alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylových časti s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu.
V inom konkrétnejšom1rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje alebo obsahuje skupinu vzorca NR^R2 alebo CR^R^rIO, ktorá tvorí nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný karbocyklický kruh, v ktorom je jeden z kruhových uhlíkov prípadne nahradený atómom síry alebo kyslíka.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CR7 a R7 predstavuje vodík alebo metylskupinu.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu vzorca -C(-CR2R11)R1, -(^¾¾1%
-801¾¾10, -αΑ^θΙΠΠΙ1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 alebo -COR2.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CH, J a K predstavujú atómy uhlíka a D, E a G predstavujú atómy dusíka.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde J a D predstavujú atómy dusíka, K a G predstavujú atómy uhlíka a E predstavuje skupinu CH, CCH3 alebo CC2H5.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B obsahuje skupinu vzorca NR^-R2 alebo CR1R2R10, ktorá tvorí nasýtený alebo nenasýtený troj- až päťčlenný kruh.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde J a K predstavujú atómy uhlíka a zvyšok vzorca D---E---G predstavuje skupinu O-C(CH3)=C, O-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3)c(ch3)=c, n(ch3)-ch=c, O-N=C, s-n=c, n(ch3)-n=c, o-ch2n,
S-CH2N alebo NH-C(alkyl)=C s 1 až 2 atómami uhlíka v a1kýlové j časti.
Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín;
[2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidíη-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidíη-7-y1]amín;
7-(1-etylpropoxy)-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín;
[215-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-yl]etylpropylamín;
[6-bróm-5-brómmetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H- [1.2.3] triazolo[4,5-b]pyridíη-7-yl]amín;
[6-bróm-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(l-etylpropyl)metylamín; a
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H- [1.2.3] triazolo[4,5-b]pyridín.
Ako príklady iných zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:
4-(1-etylpropoxy)-2,7-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo [1,5-a]pyrimidín-7-yl]amín;
[3-(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
butyletyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-yl]amín;
3-(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)-7-(1-etylpropoxy)-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidín;
[2,7-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-yl]diétylamín;
[ 2,7-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylf enyl )pyrolo[ 1,2-a]pyrimidíη-4-yl]etylpropylamín;
[8-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-2,7-dimetylpyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-ylJ etylpropylamín;
[8-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-2,7-dimetylpyrolo[1,2-a ] pyrimidín-4-yl]diétylamín;
[8-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-2,6-dimetylpyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-yl]diétylamín;
[2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-yl]dietylamín;
[2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a] pyrimidíη-4-yl]etylpropylamín;
butyl-[2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-yl]etylamín;
[2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-yl]-(1-etylpropyl)amín;
[8-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-2,6-dimetylpyrolo[1,2-a ] pyrimidín-4-yl]-(1-etylpropyl)amín;
8-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-4-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetylpyrolo [1,2-a]pyrimidín;
4- (1-etylpropoxy) -2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrolo[1,2-a]pyrimidín;
4- (1-etylpropoxy)-2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrolo[1,2-a]pyrimidín;
(1-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidín-4-ylJarnín;
butyletyl-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-a]pyrimidíη-4-ylJ amín;
butyletyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-izotiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]amín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-2Hizotiazolo[2,3-a]pyrimidín-7-yl]amín;
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-2Hizotiazolo[2,3-a Jpyrimidín;
4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-8-[2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidín;
(1-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidíη-4-y1]amín;
[2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidí η-4-yl ]-(1-etylpropyl)amín;
4-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)imida zo[1,5-a]pyrimidin;
4-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrimidin;
4-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)tiazolo[3,4-aJpyrimidin;
4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-b]pyridazín;
4- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylfenyl) pyrolo[1,2-b]pyridazín;
4-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[l,2-b]pyridazín;
4-(1-etylpropoxy)-2,5,6-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[1,2-b]pyridazín;
[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrolo[ 1,2-b] pyridazín-4-yl]-(1-etylpropyl)amín;
(1-etylpropyl) - [ 2-metyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrolo[1,2-b]pyridazín-4-yl]amín;
[2,6-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,2-b]pyridazín-8-yl]-(1-etylpropyl)amín;
I
8-(1-etylpropoxy)-2,6-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,2-b]pyrida z ín;
8-(1-etylpropoxy)-6-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)imida zo[1,2-b]pyridaz ín;
(1-etylpropyl) - [ 6-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) imidazo[1,2-b]pyridaz ίη-8-ylJ amín;
(1-etylpropyl) - [ 2-metyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) imidazo[1,5-b]pyridazín-4-yl]amín;
[ 2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) imidazo [ 1,5-b]pyridazíη-4-yl]-(1-etylpropyl)amín;
4- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) imidazo[1,5-b]pyridazín-b]pyridazín;
butyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-b ] pyridaz ín-4-y1]etylamín;
[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-b]pyridazín-4-yl]etylpropylamín;
[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[1,5-b]pyridazín-4-yl]dietylamín;
dietyl-[6-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b J pyrida z ín-8-y1]amín;
etyl-[6-metyl-3-[2,4,6-trimetylfenyl)-(1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazín-8-yl]propylamín;
butyletyl-[6-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-(1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazín-8-yl]amín;
(1-etylpropyl)-[6-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-[1,2,4 ] triazolo[4,3-b]pyridazíη-8-yl]amín;
8-(1-etylpropoxy)-6-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)- [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazín;
7-(1-etylpropoxy)-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)lH-pyrolo[3,2-b]pyridín;
7-(1-etylpropoxy)-1,2,5-trimetyl-3-(2,4,6-trimetylf enyl) ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
(1-etylpropyl)-(1,2,5-trimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl) ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]amín;
[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
butyl- [ 1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylf enyl) -lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]etylamín;
[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl ] etylpropylamín ,· [ 1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]dietylamín;
etyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-ylpropylamín;
butyletyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo [ 4,5-b ] pyr idín-7-yl ] amín;
dietyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-y1]amín;
[3-(4-brôm-2,6-dimetylf enyl)-5-metyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
[3-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-5-metyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
3-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-7-(1-etylpropoxy)-5-metyl3H-[1,2,3]tria zolo[4,5-b]pyridín;
3-(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)-7-(1-etylpropoxy)-5-metyl3H-[1,2,3]tria zolo[4,5-b]pyridín;
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izotiazolo[4,5-b]pyridín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izotiazolof 4,5-b ]pyridín-7-yl] amín;
(1-etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl)izoxazolo[4,5-b]pyridíη-7-y1]amín;
7- (1-etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) izoxazolo[4,5-b]pyridín;
7- (1-etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) tieno[3,2-b]pyridín;
7-(1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) tieno[3,2-b]pyridín;
[ 2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) tieno [ 3,2-b ] pyr idíη-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
(1-etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) tieno[3,2-b]pyridíη-7-yl]amín;
(1-etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) f uro[3,2-b]pyridíη-7-yl]amín;
[ 2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) f uro [3,2-b] pyridín7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
7- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) furo[3,2-b]pyridín;
7- (1-etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) f uro[3,2-b]pyridín;
4- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) 6H-pyrolo[3,4-b]pyridín;
4- (1-etylpropoxy) -2,5,6-trimetyl-7- (2,4,6-trimetylfenyl)-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín;
(1-etylpropyl) - [ 2,5,6-trime ty 1-7- (2,4,6-trimetylf enyl) 6H-pyrolo [3,4-b] pyridín-4-yl ] amín;
[ 1,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -2-tia-4-azaindén7-yl] - (1-etylpropyl)amín;
7- (1-etylpropoxy) -1,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -
2-tia-4-azaindén;
4- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) furo[3,4-b]pyridín;
[ 2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) f uro [ 3,4-b ] pyridín4-y1]-(1-etylpropyl)amín;
[ 2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -2H-pyrazolo[ 4,3-b]pyridín-7-yl ] - (1-etylpropyl) amín;
7- (1-etylpropoxy) -2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) 2H-pyrazolo[4,3-b]pyridín;
7- (1-etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) izotiazolo[4,3-b]pyridín;
(1-etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) izotiazolo[4,3-b]pyridíη-7-yl]amín;
(1-étylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -3H[1,2,3] triazolo [ 4,5-d ] pyrimidín-7-yl ] amín;
dietyl- [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -3H- [1,2,3]triazolo[ 4,5-d ]pyrimidín-7-yl] amín;
etyl- [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -3H- [1,2,3 ] triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-yl]propylamín;
butyletyl- [ 5-metyl-3-(2,4,6-trimetylf enyl) -3H- [1,2,3]tr ia zolo [ 4,5-d ] pyr imidí η-7-yl ] amí n;
[ 2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl )pyra zolo [ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]dietylamín;
butyl- [ 2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrazolo[ 1,5-a ] pyrimidxn-7-yl]etylamín;
butyletyl- [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf eny lpyra zolo [ 1,5-a ] pyrimidín-7-yl]amín;
etyl- [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrazolo [ 1,5-a ] pyrimidín-7-yl]propylamin;
dietyl- [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrazolo[ 1,5-a ] pyrimidin-7-yl]amín;
[ 3- (4-chlôr-2,6-dimetylf enyl) -5-metylpyrazolo [ 1,5-a ] pyrimidíη-7-yl]-(1-etylpropyl) amín;
[ 3- (4-chlór-2,6-dimetylf enyl) -5-metylpyrazolo [ 1,5-a ] pyr imidí η-7-yl ] - (1-etylpropyl) amín;
3- (4-chlór-2,6-dimetylf enyl) -7- (1-etylpropoxy) -5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidín;
8- (4-chlór-2,6-dimetylf enyl) -4- (l-etylpropoxy)-2-metylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazín;
(1-etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrazolo [ 1,5-a ] [ 1,3,5 ] triazín-4-yl ] amín;
4- (1-etylpropoxy) -2-metyl-8-( 2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazín;
4-(1-etylpropoxy)-2,7-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a J[1,3,5]triazín;
[2,7-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a ][1,3,5]triaz ín-4-yl]-(1-etylpropyl)amín;
[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrazolo[ 4,3-b]pyridíη-7-yl]-(1-etylpropyl)amín;
7-(1-etylpropoxy)-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)ΙΗ-pyrazolo[4,3-b]pyridín;
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izotiazolo[4,5-b]pyridín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izotiazolo[4,5-b]pyridín-7-y1]amín;
1.5- dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-7-(1-etylpropoxy)ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
1.5- dimetyl-3-(2,6-dimetyl-4-chlórfenyl)-7-(1-etylpropoxy)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
2.5- dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-7-(1-etylpropoxy)ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
2.5- dimetyl-3-(2,6-dimetyl-4-chlórfenyl)-7-(1-etylpropoxy )-lH-pyrolo[ 3 ,2-b]pyridín;
7-(1-cyklopropylmetylpropoxy)-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín;
7- (1-cyklopropylmetylpropoxy) -1,5-dimetyl-3- (2,6-dimetyl 4-chlórfeny1)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
1.5- dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-7-(tetrahydrofurán3-yloxy)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
1.5- dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-7-(S)-(tetrahydro- . furán-3-yloxy)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
1.5- dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-7-(1-propylbutoxy)ΙΗ-pyrolo[3,2-b J pyridín;
7-sek.butylsulfanyl-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín;
cyklopropylmetyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)5H-pyrolo[3,2-b]pyrimidín-4-yl]propylamín;
2-[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-ylamino]bután-l-ol;
1.5- dimetyl-7-tiazolidín-3-yl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)lH-pyrolo[3,2-b]pyridín;
[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]etyl-(2,2,2-trifluóretyl)amín;
cyklopropylmetyl-[1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-7-yl]propylamín;
(1-etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izoxazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]amín a
7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)izoxazolo[4,5-b]pyridín.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo ulahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo ulahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých deti, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekcií vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulimia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žíazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koni, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby, prevencie alebo inhibície (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesivne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibrómyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívna fáza, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulimia nervóza; hemoragického stresu;
závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečbu takej choroby.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibícií väzbového proteínu CRH, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibiciou väzbového proteínu CRH, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.
Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a iné stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I. V prípade, že zlúčeniny obsahujú jedno alebo viac center chirality, sú predmetom vynálezu racemické zmesi, ako tiež jednotlivé enantioméry a diastereoméry takých zlúčenín, a ďalej ich zmesi.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, m, IV a V
kde T predstavuje chlór, bróm, jód alebo skupinu -OSO2CF3; W predstavuje kyanoskupinu, formylskupinu alebo skupinu -COO-alkyl s 0 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a A, J, K, D, E, G, R3 a R5 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, sú užitočné ako medziprodukty pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v nasledujúcich schémach a opísaných v nadväzujúcej diskusii. V týchto schémach a diskusii majú všeobecné symboly A, B, D, E, G, J, K, R3 a R® a všeobecné vzorce I, II, III, IV a V význam uvedený hore.
Schéma 1
Vl-a
IV-a
Schéma 2
νι v-a
W-COOťCpC.alky]) i
Π-a, T = ci, Br, |
IV-b
I I-b
Schéma 3
IV-c
VI V-b (W= CN, -COO-alkyl s 1 až 4 C v alkylovej časti, -CONH2)
Schéma 4
OH
Schéma 5
XI
I-K, X=S alebo O, Y=O I-U, X=S alebo 0, Y=S
I-L, X=S i-n, x=o
XII
D* = NR®, O, S
XIII
I-V, D = NR8 XIV
I-U, D = 0
I-X, D = S R20 = acetát alebo
cf3co
Schéma 8
xvi 11
XIXi, R*1 - H 1-6-1
xixb, R11 s COOH
XIXc , R11 C(OH)R*
l-B
Schéma 9
OH
IV-F
I l-F
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NR1R2 alebo -NHCR1R2R11, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH, v prítomnosti bázy, prípadne v prítomnosti organokovovej zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca Cu1+X, kde X predstavuje chlór, bróm alebo jód, alebo kyseliny (ako kyseliny p-toluénsulfónovej (p-TsOH, kde Ts predstavuje toluénsulfonylskupinu) alebo iného stéricky chráneného fenolu) alebo ekvivalentného činidla známeho odborníkom v tomto odbore. Ako rozpúšťadlá vhodné pre túto reakciu je možné uviesť dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidón (NMP), dimetylacetamid a tetrahydrofurán. Zlúčeninu všeobecného vzorca BH je možné použiť v prebytku, a potom slúži ako reakčné činidlo aj ako báza. Ako báza je ďalej možné použiť uhličitan sodný alebo draselný, trialkylamín, alkoxid draselný alebo sodný s 1 až 4 atómami uhlíka a hydrid sodný. Keď R7 predstavuje skupinu priťahujúcu elektróny, ako skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CN, vykonáva sa reakcia zvyčajne pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100*C. Keď R7 predstavuje skupinu nepriťahujúcu elektróny, vykonáva sa reakcia zvyčajne pri teplote od asi 50 do asi 270C za tlaku v rozmedzí od asi 27,48 do asi 2061 kPa. Je možné použiť tlakový reaktor.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje bróm alebo jód, s 1 ekvivalentom alebo prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca BH a bázou, ako uhličitanom sodným alebo draselným alebo alkoxidom sodným alebo draselným s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti katalyzátoru na báze dvojmocného paládia alebo paládia v oxidačnom stave 0, ako je octan paladnatý (Pd(OAc)2) alebo tetrakis(trifenylfosf£n)paládium(0) (Pd(PPh3)4), spolu s racemickým alebo chirálnym fosfinovým činidlom, ako 2,
2-bis(difenylfosfino)-l,l-binaftylom (BINAP). Alternatívne je možné použiť vopred pripravený komplex Pd(II)(BINAP) vo vhodnom inertnom (tzn. inertnom voči uskutočňovanej reakcii) rozpúšťadle, ako toluéne, xyléne, dioxáne alebo sulfoláne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180C, prednostne približne pri teplote spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -OCR^R^R1^·, -SCR^-rZr11 alebo je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH v prítomnosti bázy, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu vzorca BH (napríklad hydridu sodného alebo draselného, alebo organokovovej bázy, ako nátriumdiizopropylamidu, nátriumbis(trimetylsilyl )amidu, lítiumdiizopropylamidu, lítiumbis(trimetylsilyl )amidu, alkoxidu sodného s 1 až 4 atómami uhlíka alebo n-butyllítia), v inertnom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, acetonitrile, dimetylsulfoxide, acetóne, alkohole s 2 až 5 atómami uhlíka, chloroformu, benzéne, xyléne, toluéne, Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), metylénchloride, l-metyl-2-pyrolidinóne alebo zmesi dvoch alebo viac hore uvedených rozpúšťadiel (napríklad dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu), pri teplote od asi 0 do asi 180C, prednostne pri asi 50 až asi 180C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(C=CR2R12)R1, -αι2»11^»1, -CR2R11OR1,
-CR2R11SR1 alebo C(O)R2, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca III, kde W predstavuje kyanoskupinu, formylskupinu alebo karboxyskupinu, ďalej opísaným spôsobom.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R2 v inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, glyme, étere alebo dioxáne, sa získa zodpovedajúca zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR2. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR2, sa ďalej nechá reagoval: s Grignardovým činidlem obsahujúcim skupinu R1, pri použití niektorého z hore uvedených rozpúšťadiel, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2OH. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje formylskupinu, s Grignardovým činidlom obsahujúcom skupinu R2, v hore uvedenom éterovom rozpúšťadle sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2R11 alebo -C(C=R2R11)R1, je možné pripravovať obvyklými postupmi. Tak sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR^ R2 OH (kde R^' môže nadobúdať rovnaké významy ako R1 a R2' môže nadobúdať rovnaké významy
O Ί I ako R , pričom však R nepredstavuje rovnakú konkrétnu skupinu ako R1 a R2 nepredstavuje rovnakú konkrétnu skupinu ako R2), nechá reagovať s kyselinou, ako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyseline octovej, alebo Burgessovou vnútornou solou, ako metylesterom (karboxysulfamoyl)trietylamóniumhydroxidu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(=CR2R11)R1. Hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(=CR2R11)R1, pri použití paládia na uhlíku (Pd/C) alebo oxide platičitého, ako katalyzátoru, v alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, ako rozpúšťadle, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^R2. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2OH, s dietylaminosulfurtrifluoridom alebo trifenylfosfínom/tetrachlórmetánom v inertnom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2F (pri použití dietyl aminosulfurtrifluoridu) alebo -CR1R2C1 (pri použití trifenylfosfinu/tetrachlórmetánu).
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR2, tetrahydroboritanom sodným, v inertnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH, alkylhalogenidom (ako alkyljodidom) v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného (NaH) pri teplote miestnosti, v inertnom rozpúšťadle, ako toluéne, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo étere, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OR1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR2R10NHR1, je možné pripravovať obvyklými postupmi, ako reduktívnou amináciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(O)R2, vhodným amínom a redukčným činidlom (ako nátriumkyánbórhydridom, nátriumtriacetoxybórhyridom alebo lítiumalumíniumhydridom) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka alebo kyseline' octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(O)R2, je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(S)R2, pri použití obvyklých postupov dobre známych v tomto odbore (napríklad pri použití Lawessonovho reakčného činidla alebo sulfidu fosforečného (P2S5)). Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(S)R2 redukčným činidlom, ako tetrahydroboritanom sodným alebo lítiumalumíniumhydridom, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2SH. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2SH, alkylhalo genidom (ako alkyljodidom) v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného, v inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dimetylformamide alebo toluéne, pri teplote miestnosti sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
I
B predstavuje skupinu -CHR2SR1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo V spôsobom opísaným ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, je možné pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV s jedným ekvivalentom až prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca POT3 (kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód) v prítomnosti alebo v neprítomnosti dialkylanilínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, prednostne dietylanilínu, prípadne pri použití rozpúšťadla (ako dichlóretánu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu (DMSO) alebo acetamidu), pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180C, prednostne pri asi 100 až asi 150*C. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje skupinu -O-SO2CF3, s halogenidom sodným alebo draselným, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, sulfoláne, dimetylsulfoxide, dimetylformamide alebo acetonitrile, pri teplote od asi 60 do asi 180’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje skupinu -OSO2CF3, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou Tf2O v prítomnosti bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu, metylénchloride, dioxáne, étere alebo toluéne, pri teplote od asi o do asi 50*C, prednostne pri asi 0*C až asi teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, je alternatívne možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s alkylnitritom s 1 až 7 atómami uhlíka a zlúčeninou vzorca Cu(I)T2 (kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, acetóne, metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne, benzéne, toluéne, dichlóretáne, dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo N-metylpyrolidinóne (NMP) pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 150*C, prednostne pri asi 40 až asi 100'C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať reakciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca V s dusitanom sodným (NaN02) vo vodnej kyseline, ako kyseline sírovej, kyseline octovej alebo kyseline fosforečnej, pripadne v prítomnosti organického rozpúšťadla, prednostne acetonitrile (CH^CN) alebo acetóne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje kyanoskupinu, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, s kyanidom draselným, kyanidom medi, kyanidom sodným alebo di(alkylJalumíniumkyanidom s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide, dimetylformamide, toluéne alebo xyléne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180*C, prednostne od asi 60 do asi 150’C, prípadne v prítomnosti octanu paladnatého alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje skupinu -CHO alebo -COOH, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde T predstavuje bróm alebo jód, nechá reagovať s organolítnym činidlom, ako terc, butyllítiom, sek.butyllítiom alebo n-butyllítiom, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dioxáne, étere, benzéne alebo metylénchloride, pri teplote od asi -120’C do asi teploty miestnosti, prednostne od asi -110 do asi -60’C. Potom sa reakčná zmes rozloží vhodným elektrofilným činidlom, ako dimetylformamidom alebo oxidom uhličitým (vo forme plynu alebo suchého ľadu), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde W predstavuje skupinu -CHO (pri použití DMF) alebo -COOH (pri použití CO2)·
Je nutné chápať, že v závislosti od uskutočniteľnosti reakcie, je stupne hore opísaných reakčných sekvencií možné modifikovať pri použití známych postupov organickej chémie. Tak je napríklad možné v ktoromkoľvek stupni rôznych hore opísaných syntetických postupov, kde je to možné, využívať chrániace skupiny, alebo tam, kde je to účelné redukovať esterové skupiny na zodpovedajúce alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až XVIII, kde R3 predstavuje chlór, bróm, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -COOH, je možné premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, účelne v ktoromkoľvek stupni hore opísaných syntetických postupov, podľa toho, ako je to vhodné, pri použití postupov známych z literatúry. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až XVIII, kde R3 predstavuje skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde R3 predstavuje chlór, bróm alebo jód, s nukleof i Iným činidlom, ako alkanolom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkántiolom s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť sodík a hydrid sodný. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až XVIII, kde R3 predstavuje fluór, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R3 predstavuje chlór s tetrabutylamóniumfluoridom vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide, metylénchloride alebo tetrahydrofuráne. Tetrahydrofurán má prednosť.
Redukciou esteru alebo karboxylovej kyseliny pri použití lítiumalumíniumhydridu/chloridu hlinitého (LiAlH4/ A1C13) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, éteru alebo dioxáne, pri teplote od asi 100*C do asi teploty miestnosti, sa získa zodpovedajúca zlúčenina, kde R3 predstavuje skupinu CH3. Zlúčeniny, kde B predstavuje skupinu -COOH sa premieňajú na zodpovedajúce zlúčeniny, kde B predstavuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pri použití štandardných alkylačných postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Redukciou zlúčenín, kde B predstavuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa pri použití obvyklých postupov dobre známych v tomto odbore, získajú zodpovedajúce zlúčeniny, kde R3 predstavuje rôzne deriváty alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a, kde A predstavuje skupinu CR7 a G, J a K predstavujú atómy uhlíka, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca Vl-a zahrieva so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca R3C(O)CR7COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti za kyslých podmienok alebo v prítomnosti Lewisovej kyseliny, prípadne pri použití rozpúšťadla (pozri schému 1). Ako príklady reakčných podmienok je možné uviesť a) zahrievanie v polyfosforečnej kyseline; b) zahrievanie v toluéne, benzéne alebo xyléne v prítomnosti kyslého katalyzátoru (ako p-toluénsulfónovej kyseliny, kyseliny sírovej alebo plynného chlorovodíka) pri použití Dean-Starkovho odlučovača; alebo c) zahrievanie vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlóretáne, dlfenylétere (Ph2O) alebo Dowterm A, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého, chloridu zinočnatého/chlorovodíka alebo chloridu hlinitého.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vl-a je možné pripravovať pri použití postupov opísaných vo vedeckej literatúre (pozri Gazz, Chim. Ital., 111, str. 16'7 až 172, 1981; Chem. Pharm. Bull., 24, 3001 až 3010, 1976; J. Org. Chem., 38, 1777 až 1780, 1973; Chem. Abstr. 68, 68982f, 1968; Aust. J. Chem., 22, 563 až 572, 1969, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2., str. 1954, str. 1957, 1972; J. Heterocycl. Chem., Fr, 19, 443 až 445 (1982); J. Heterocycl. Chem., 22, 1496 až 1502 1985; Tetrahedron, 47, 4639 až 4644, 1991; J. Heterocycl. Chem., 28, 2053 až 2055, 1991; J. Heterocycl. Chem., 29, 251 až 253, 1992.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V-a alebo IV-a *, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné pripravovať tak, že sa zahrieva zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde W predstavuje skupinu -CN (pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca V-a) alebo -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti (pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca IV-a') so zlúčeninou R3C(0)CH2C00-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého, chloridu hlinitého, chloridu titanitého alebo chloridu zinočnatého, v inertnom rozpúšťadle, ako dichlóretáne, približne na teplotu spätného toku (pozri schému 2). Bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca V-a alebo IV-a* pri použití hydroxidu sodného v zmesi vody a alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote spätného toku, alebo pri použití hydroxidu lítneho v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo vody a dioxánu pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku a následnou dekarboxyláciou zahrievaním v olejovom kúpeli s teplotou od asi 140 do asi 180’C sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V-b (pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca V-a) alebo IV-b (pri použití zlúčeniny IV-a'). Zlúčeniny všeobecných vzorcov V-a a IV-a1 je možné premeniť na zlúčeniny všeobec ného vzorca Ha a zlúčeniny všeobecných vzorcov V-b a IV-b je možné premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΙ-b pri použití hore opísaných postupov. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ha je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca II-c podobnými postupmi, aké sú opísané hore pre konverziu zlúčenín, kde R3 predstavuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, na zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať pri použití postupov opísaných v literatúre (pozri Liebigs Ann. Chem., 1534 až 1546, 1979; Gazz. Chim. Ital., 97, 25 až 33, 1967; Gazz. Chim. Ital., 120, 725 až 730, 1990; Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther., 26, 143 až 158, 1991; J. Heterocycl. Chem. Fr. 19, 443 až 445, 1982; J. Heterocycl. Chem., 22, 1496 až 1502, 1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305 až 312, 1994; J. Heterocycl. Chem., 24, 243 až 245, 1987; J. Org. Chem., 57, 3713 až 3716, 1992; Liebigs Ann. Chem., 1702 až 1710, 1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701 až 702, 1986; Pharmacia, 48, 849 až 853, 1993; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181 až 184, 1994; a Indián. J. Chem. Sect. B, 33, 436 až 440, 1994).
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-c, kde A predstavuje atóm dusíka a G, J a K predstavujú atómy uhlíka, je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v schéme 3 tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (R3CO)2O, R3COOH alebo R3CO(O-alkyl)3 s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, v kyseline octovej alebo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, ako toluéne, dioxáne, acetonitrile, metylénchloride alebo chloroformu, pri teplote od asi 25 do asi 150*C, prednostne pri asi teplote spätného toku a potom zahrieva v 85% kyseline fosforečnej alebo vodnej kyseline, ako kyseline octovej, kyseline chlorovodíkovej alebo kyseline sírovej , prednostne v 50 až 85% kyseline fosforečnej. Zlúčeniny všeobecného vzorca V-b je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 3 tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VI zahrieva s prebytkom vhodnej zlúčeniny , všéobecného vzorca R3CONH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-d je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 4. Pri postupu podľa tejto schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca IX nechá reagovať s vhodným reakčným činidlom všeobecného vzorca R3C(O)CHR7COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti v rozpúšťadle všeobecného vzorca R3COOH pri teplote od asi 60 do asi 180C, prednostne pri teplote spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-N je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5. Pri postupu podľa tejto schémy sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca X nechá reagovať s alkylnitritom s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne v prítomnosti bromidu meďnatého, chloridu meďnatého alebo jodidu meďnatého vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, acetóne, metylénchloride, chloroformu, benzéne alebo toluéne, prednostne v acetonitrile, pri teplote od asi 25 do asi 150C, prednostne pri asi 60 až asi 100°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-L a I-M je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 6. Pri postupu podľa schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI, kde X predstavuje síru alebo kyslík, nechá reagovať sa zlúčeninou všeobecného vzorca R4CHO alebo R4CH(O-alkyl)2 s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako kyseliny p-toluénsulfónovéj, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej alebo chlorovodíka, v toluéne, xyléne alebo benzéne, prednostne toluéne, s obsahom 1 až 10 ekvivalentov vody, pri teplote od asi 70 do asi 160'C pri použití Dean-Starkovho odlučovača alebo v prítomnosti bezvodého síranu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-K a I-U je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XI s trifosgénom (pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I-K) alebo tiofosgénom (pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I-U), a bázou, ako trietylamínom alebo pyridinom, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne, étere, benzéne alebo chloroformu, prednostne metylénchloride alebo suchom tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0 do asi 25 ”C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I-V, I-W a I-X je možné pripravovať z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca XII spôsobom znázorneným v schéme 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XII s hydroxylaminom za kyslých (napríklad v trifluóroctovej kyseline) alebo bázických (napríklad v octane sodnom alebo hydroxide sodnom a hydrochloride hydroxylamíne v zmesi alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka a vody) podmienok pri teplote od asi 25 do asi 150*C, prednostne pri teplote spätného toku. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XIII zahrieva v acetanhydride, anhydride trifluóroctovej kyseliny alebo Tf2O prípadne pri použití rozpúšťadla, ako je kyselina octová alebo metylénchlorid, v prítomnosti vhodnej amínovej bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-V, I-W a I-X je možné pripraviť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XIV a pyridín v inertnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, dimetylsulfoxide, N-metylpyrolidíne, sulfoláne alebo acetamide, zahrievajú na teplotu asi 80 až asi 180”C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-G je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 8. Pri tomto postupu sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XVII. Túto redukciu je možné vykonávať pri použití postupov, ktoré sú známe z literatúry pre redukciu nitroskupiny na aminoskupinu. Ako príklady takých postupov je možné uviesť hydrogenáciu alebo redukciu železom v kyseline octovej. Pri redukcii alebo zahrievaní vo vhodnom rozpúšťadle, ako alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, acetonitrile, toluéne, tetrahydrofuráne, metylénchloride alebo kyseline octovej, môže dôjsť k cyklizácii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca XVII pri použití podobných postupov, aké sú opísané hore pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca V, kde W predstavuje kyanoskupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu s atómom uhlíka priamo viazaným k bicyklickému kruhovému systému. Najvýhodnejším postupom premeny kyanoskupiny na skupinu -COOH je kyslá hydrolýza. Ako príklad takej hydrolýzy je možné uviesť postup, pri ktorom sa kyanozlúčenina zahrieva v 50 až 85% kyseline fosforečnej alebo 50 až 90% kyseline octovej, prednostne kyseline fosforečnej. Pri najvýhodnejšom spôsobu premeny kyanoskupiny na skupinu vzorca -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa kyanozlúčenina nechá reagovať s Grignardovým činidlom pri teplote od asi 0 do asi 25’C v étere, tetrahydrofuráne alebo dioxáne. Kyanoskupina sa najvýhodnejšie premeňuje na skupinu -CHO redukciou diizobutylalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne, dioxáne alebo étere pri teplote od asi -78 do asi 25'C, prednostne pri asi -78 až -40’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV, kde Hal predstavuje chlór, bróm alebo jód, nechá reagovať so sodnou, draselnou alebo lítnou soľou zlúčeniny vzorca R5CH2CN vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako toluéne, benzéne, alkohole s 1 až 5 atómami uhlíka, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dioxáne alebo pyridíne, prípadne v prítomnosti dvojmocného paládia alebo paládia v oxidačnom stave o, ako katalyzátore, pri teplote od asi -78 do asi 130*C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je alternatívne možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV podrobí výmennej reakcii halogén-kov (napríklad pri použití organolítneho činidla, ako terc.butyllítia, sek.butyllítia alebo butyllítia pri -78C v étere, tetrahydrofuráne alebo dioxáne), po ktorej nasleduje rozloženie elektrofiIným činidlom, ako je zlúčenina všeobecného vzorca R5CHO, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII. Zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΙΧ-a je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s tionylchloridom a následnou redukciou. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΙΧ-a s bázou (ako organolítnym činidlom, napríklad lítiumdiizopropylamínom alebo butyllítiom) a po následnom rozložení elektrofiIným činidlom (ako oxidom uhličitým) sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca ΧΙΧ-b, kde R21 predstavuje skupinu -COOH. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX-c, kde R predstavuje skupinu -C(OH)R4, je možné pripravovať podobným spôsobom tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca ΧΙΧ-a rozloží elektrofilným činidlom všeobecného vzorca alkyl-CHO s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX-c nechá reagovať s pyridíniumchlórchromátom (PCC) pri použití štandardných postupov PCC oxidácie dobre známych v tomto odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΙ-d, Il-e a Il-f, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód a D, E, R3, R5 a R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, je možné pri pravovať podobnými postupmi, aké sú znázornené v schéme 2 (pozri schému 9). Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΙ-d až Uf možné pripravovať analogicky s postupmi opísanými v literatúre (pozri Pharm. Bull., 5, 229 až 231, 1957; Monatsh Chem., 100, 671 až 678, 1969; J. Heterocycl. Chem., 3, 218 až 220, 1966, Chem. Pharm. Bull., 23, 2891 až 2895, 1975; J. Heterocycl. Chem., 8, 1 až 6, 1971; Justus Liebigs Ann. Chem., 735, 35 až 44, 1970; Tetrahedron Lett., 1479, 1968; a Chem. Abstr., 1939, 4988).
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa vyrábajú konvenčným spôsobom tak, že sa na roztok alebo suspenziu voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobí jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický vhodnej kyseliny. Pri izolácii solí sa používajú bežné koncentračné alebo kryštalizačné techniky. Ako ilustratívne príklady vhodných kyselín na tvorbu farmaceutický vhodných soli je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu fumarovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu amidosulfónovú, sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a podobné kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako účinné zlúčeniny podľa vynálezu) je možné podávať samotné alebo v kombináciách s farmaceutický vhodnými nosičmi buď vo forme jednorázových alebo niekoľkonásobných dávok. Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť interné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky, oleje (napríklad sezamový olej alebo arašídový olej) a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície (prostriedky) vyrobené zmie šaním nových zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický vhodnými nosičmi môžu mať rôznu podobu, napríklad podobu tabliet, olejových gélov, práškov, pastiliek, sirupov, injekčných roztokov apod. Tieto farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako sú príchuti, spojivá, excipienty apod. Na orálne podávanie sa napríklad môžu použiť tablety, ktoré ako rôzne excipienty môžu obsahovať citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Ďalej môžu tablety obsahovať rôzne rozvoľňujúce látky, ako je škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a glej. Výrobu tabliet je možné často uľahčiť tiež prídavkom lubrikantov, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa také môžu použiť ako náplne toboliek z mäkkej a tvrdej želatíny. Na túto aplikáciu sa prednostne používa laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách alebo elixíroch, ktoré sú určené na orálne podávanie, môže byť hlavná účinná zlúčenina zmiešaná s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, farbiacimi činidlami a prípadne emulgátormi alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich zmesi.
Na parenterálne podávanie sa môžu používať roztoky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I v sezamovom alebo arašídovom oleji, vodnom propylénglykole alebo sterilných vodných roztokoch. Také vodné roztoky by mali byť účelne tlmené a kvapalné riedidlo by malo byť izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa hodia osobitne na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podávanie. Sterilné vodné médiá potrebné na výrobu týchto prostriedkov sú ľahko dostupné štandardnými technológiami známymi z doterajšieho stavu techniky.
Účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu je závislá od zvolenej cesty podávania a iných faktorov, ako je vek a hmotnosť pacienta. Tieto okolnosti sú lekárom známe. Dávkovanie tiež závisí od konkrétnej choroby, ktorá je liečená. Pre liečbu chorôb indukovaných stresom, zápalových chorôb, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervózy, hemoragického stresu a symptómov po odňatí drogy a alkoholu bude denná dávka ležať v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený.
Spôsoby skúšania zlúčenín všeobecného vzorca I na antagonistickú účinnosť proti CRF sú opísané v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Pri tomto skúšaní sa zisťuje väzbová aktivita skúšanej zlúčeniny k receptoru CRF. Hodnoty väzbovej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu, zvyčajne ležia: v rozmedzí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrácie. Spôsoby, ktoré je možné použiť na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I na CRF väzbový proteín, sú opísané v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (¼ NMR) a spektrá C·*·3 nukleárnej magnetickej rezonancie (13C NMR) boli namerané pre roztoky v deuterochloroformu (CDC13) a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označované nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
- (1-Etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
Roztok 3-pentanolu (140 mg, 1,5 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuránu sa zmieša s 60% hydridom sodným v oleji (28 mg, 0,7 mmol). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej roztok 7-chlór-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidínu (75 mg, 0,262 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje, čím sa získa surový produkt. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a hexánu v pomere 3:7, ako elučného činidla. Získa sa 75 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13): S 7,97 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,10 (m, 4H), 1,09 (t, 6H) ppm.
Príklad 2 [2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín
Zmes 7-chlór-2,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidínu (60 mg, 0,2 mmol) a 1-etylpropylamínu (4 ml) v 1 ml N-metylpyrolidinónu sa 15 hodín zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 125*C a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromá tografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexáne, ako elúčneho činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
1H: NMR (CDC13): S 6,96 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
Príklad 3 (1-Etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-yl]amín
Zmes 7-chlór-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidinu (190 mg, 0,63 mmol) a 1-etylpropylamínu (4 ml) v 1 ml N-metylpyrolidinónu sa 15 hodín zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 125*C a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu až 2% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 195 mg (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zelenej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,87 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,12 (d, 1H) , 5,85 (S, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
Príklad 4
7- (1-Etylpropoxy)-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín
K suspenzii 60% hydridu sodného v oleji (160 mg) v 4 ml dimetylsulfoxidu sa pri teplote miestnosti pridá 3pentanol (853 mg) a potom 7-chlór-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylf enyl)pyrazolo[l,5-aIpyrimidín (580 mg). Vzniknutá zmes sa cez noc zahrieva na 88’C a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 10% hexánu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžového oleja.
1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,48 (S, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,08 (t, 6H) ppm.
Príklad 5 [2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-y1]etylpropylamín
Zmes 7-chlór-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo [1, 5-a] pyr imidínu (200 mg, 0,66 mmol) a N-propyletylamínu (2 ml) v 1 ml N-metylpyrolidinónu sa 4 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 135*C a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu až 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 150 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho zeleného oleja. 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,67 (dd,2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s,3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (S, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Príklad 6 [6-Bróm-5-brómmetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín
K roztoku butylnitritu (119 mg, 1,15 mmol) a bromidu meďnatého (205 mg, 0,919 mmol) v 16 ml acetoni trilu sa pridá N4-(l-etylpropyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenylJpyridín-2,3,4-triamín (250 mg, 0,766 mmol). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 65*C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M kyselina chlorovodíková (16 ml). Vzniknutá zmes sa neutralizuje 2M hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 61 mg [6-bróm-5-brómmetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(l-etylpropyl)amínu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 123 až 125°C; NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 5,53 (d, IH), 5,22 (m, IH), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,06 (t, 6H) ppm; a 103 mg [6- -bróm-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(l-etylpropyl)amínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 115 až 117*C; 1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, IH), 5,21 (m, IH), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1, 05 (t, 6H) ppm.
Príklad 7 (1-Etylpropyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]amín
Zmes butylnitritu (119 mg, 1,15 mmol) a N4-(letylpropyl) -6-metyl-N2- (2,4,6-trimetylf enyl) pyridín-2,3,4triamínu (250 mg, 0,766 mmol) v bezvodom acetonitrile (16 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 65*C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M kyselina chlorovodíková (16 ml). Zmes sa neutralizuje 2M hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Hnedý ole jovitý zvyšok (250 mg) sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 201 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatožltej pevnej látky s teplotou topenia 131 až 133C.
1H NMR (CDC13): δ 7,022 (s, 2H), 6,20 (s, 1H) , 5,44 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 1,03 (t, 6H) ppm.
Príklad 8 [6-Bróm-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)metylamín
K roztoku [6-bróm-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amínu (50 mg, 0,12 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (1,5 ml) sa pri -78’C pridá 2,5M n-butyllítium v hexáne (0,14 ml). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri -78’C a pri tejto teplote sa k nej pridá 0,5 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša 15 minút a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje na 46 mg hnedého oleja. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a hexánu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatého oleja.
NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,7 - 2,0 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm.
Príklad 9
7-(1-Etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridín
Zmes 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamínu (50 mg, 0,153 mmol) a butylnitritu (24 mg, 0,229 mmol) v 4 ml acetonitrilu sa 2 hodiny zahrieva na 65*C a potom sa k nej pridá ďalších 0,13 ml huty lnitritu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 65*C a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje na 58 mg hnedého oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 5% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 46 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetle žltého oleja.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 1,07 (t, 6H) ppm.
Príklad 10
4-(1-Etylpropoxy)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5Hpyrolo[3,2-d]pyrimidín
K roztoku 3-pentanolu (0,09 ml, 0,883 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá 60% hydrid sodný v oleji (20 mg, 0,500 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a pridá sa k nej roztok 4-chlór-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylf enyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidinu (50 mg, 0,166 mmol) v suchom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): 8 6,92 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H).
Zlúčeniny z príkladov 11 až 14 sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 10 pri použití 4-chlór-
2- metyl-5-substituovaného-7- (substituovaný fenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidínu .alebo 7-chlór-5-metyl-l-substituovaného-
3- (substituovaný fenyl)-lH-pyrolo[3,2-b]pyridínu a zodpovedajúceho alkoholu alebo tiolu a bázy, ako východiskových látok.
Príklad 11 ( + )-2,5-Dimetyl-4- (tetrahydrofurán-3-yloxy)-7- (2,4,6-trimetylf enyl )-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidin l-H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H),
3,9 - 4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Príklad 12
2,5-Dimetyl-4- (S) - (tetrahydrofurán-3-yloxy )-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidin
NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H),
3,9 - 4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Príklad 13
2,5-Dimetyl-4- (1-propylbutoxy) -7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5Hpyrolo[3,2-d]pyrimidín XH NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,02 (S, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Príklad 14
4-sek. Butylsulfanyl-2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidí n 1H NMR (CDC13): δ 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (t, 3H) ppm.
Príklady 15 až 18
Zlúčeniny z príkladov 15 až 18 sa vyrobia pri použití nasledujúceho postupu:
Zmes 4-chlór-2-metyl-5-substituovaného-7-(substituovaný fenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidínu alebo metylesteru 7-bróm-l, 5-dimetyl-3-( 2,4,6-trimetylf enyl )-lH-pyrolo-[ 3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny (1 mmol) a vhodného amínu v dimetylsulfoxide (2 ml) sa zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 130’C, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa zodpovedajúci derivát 4-alkylamino-2-metyl-5-substituovaného-7- (substiutovaný fenyl )-5H-pyrolo[ 3,2-d]pyrimidínu alebo metylesteru 7-alkylamino-l,5-dimetyl-3-(2,4,6trimetylfenyl) -ΙΗ-pyrolo[ 3,2-b]pyridin-6-karboxylovej kyseliny. Na prečistenie sa použije stĺpcová chromatografia na silikagéli.
Príklad 15 [ 2,5-Dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5H-pyrolo [ 3,2-d ] pyrimidín-4-yl ] - (1-etylpropyl) amín 1H NMR (CDC13): δ 6,91 (s,. 2H), 6,76 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, NH), 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Príklad 16
Butyl- [ 2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-4-yl]etylamín 1H NMR (CDC13): δ 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), Š,44 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm.
Príklad 17
2,5-Dimetyl-4-tiazolidín-3-yl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) 5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín TH NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,02 (S, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (,3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Príklad 18
Metylester 7- (1-etylpropylamino) -1,5-dimetyl-3- (2,4,6trimetylf enyl) -lH-pyrolo[ 3,2-b]pyridín-6-karboxylove j kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,40 (d, 1H),
3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,52 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Príklad 19
7- (1-Etylpropylamino) -1,5-dimetyl-3- [2,4,6-trimetylf enyl) IH-pyrolo[3,2-b]pyridín-6-karboxylová kyselina
Zmes metylesteru 7-(l-etylpropylamino)-l,5-dimetyl-3-( 2,4,6-trimetylf enyl )-lH-pyrolo[ 3,2-b]pyridín6-karboxylovej kyseliny a hydroxidu sodného v zmesi metanolu a vody v pomeru 1 : 1 sa cez noc zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5 a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. 3H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Príklad 20 [ 1,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-IH-pyrolo [3,2-b]pyridín-7-yl]-(1-etylpropyl)amín
Zmes 7-(1-etylpropylamino)-1,5-dimetyl-3-[2,4,6trimetylfenyl )-lH-pyrolo[ 3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny sa zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 150 až 160*C, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka. ·*Ή NMR (CDC13): δ 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,15 (s, 1H),
6,10 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Preparatívny postup A
4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamín
Zmes 3-OXO-2-(2,4,6-trimetylfenyl)propionitrilu (2,300 g, 12,3 mmol), hydrátu hydrazínu (0,93 g) a ladovej kyseliny octovej (1,55 ml) v 20 ml benzénu sa 4,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 50 ml 18,5% kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Benzénová vrstva sa oddelí a reextrahuje 18,5% kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy sa spoja a neutralizujú hydroxidom amónnym. Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,256 g) vo forme žltej pevnej látky. Benzénová vrstva sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 5% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa ďalších 1,450 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,24 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,75 (brs, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup B
5-Metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupe A pri použití 3-oxo-2-(2,4,6-trimetylfenyl)butyronitrilu, ako východiskovej látky. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,7 (brs, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup C
2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-on
Metylacetoacetát (0,38 ml) sa pridá k roztoku 5metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamínu (641 mg, 2,98 mmol) v 4 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 5% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 560 mg (65,5 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ,vo forme bielej pevnej látky.
NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 2,29 (S, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup D
5-Metyl-3- (2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-on
Metylacetoacetát (0,7 ml) sa pridá k roztoku 4(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamínu (1,120 g, 5,57 mmol) v 5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a dôjde k vylúčeniu bielej pevnej látky. K reakčnej zmesi sa pridá etanol (6 ml) a etanolická zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Biela pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 673 mg (45,2 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup E
7-Chlór-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín
Suspenzia 5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-7-onu (590 mg, 2,2 mmol) v 9 ml oxychloridu fosforečného sa zmieša s dietylanilínom (0,7 ml). Reakčná zmes sa 15 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa zmieša s ľadovou vodou, vodná zmes sa 20 minút mieša a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Výsledný oranžový olej počas státia vykryštalizuje. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 590 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): 8 8,08 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup F
7-Chlór-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenylJpyrazolo[1,5-a]pyrimidín
Podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupe E sa pri použití 2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-7-onu, ako východiskovej látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. XH NMR (CDC13): 8 6,98 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup G
2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-4-ol
Zmes 3-amino-l-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-lHpyrol-2-karbonitrilu (0,4 mmol) a acetanhydridu (0,043 ml) v kyseline octovej (0,01 ml) sa zahrieva k spätnému toku, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a skoncentrujú do sucha. Zvyšok sa suspenduje v 0,5 ml 85% kyseliny fosforečnej a vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zahrieva na 130C. Výsledná zmes sa ochladí a naleje do ľadovej vody. Vodná zmes sa mieša, kým sa nevylúči pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 2,5-dimetyl-7-(2,4,6rtrimetylfenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-4-ol. Alternatívne je možné použiť extrakčný postup: Vodná zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha, čím sa získa požadovaný produkt.
1H NMR (CDC13): S 6,92 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
Podobným postupom je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
2.5- dimetyl-7- (2,6-dimetyl-4-chlórfenyl)-5H-pyrolo[ 3,2-d]pyrimidín-4-ol;
2.5- dimetyl-7-( 2,6-dimetyl-4-brómfenyl-5H-pyrolo[ 3,2-dJpyrimidín-4-ol;
2-metyl-7-(2,4,6-trimetylf enyl )-5H-pyrolo[ 3,2-d]pyrimidín-4-ol;
2-metyl-7- (2,6-dimetyl-4-chlórf enyl) -5H-pyrolo[ 3,2-d J pyrimidín-4-ol;
2-metyl-7- (2,6-dimetyl-4-brómf enyl) -5H-pyrolo [ 3,2-d ] pyrimidín-4-ol; a
2-metyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5H-pyrolo[ 3,2-d Jpyrimidín-4-ol.
Preparatívny postup H
4-Chlór-2,5-dimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín
Zmes 2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-4-olu (1 mmol) a oxychloridu fosforečného (1,3 ml) sa zahrieva k spätnému toku, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka (asi 1 až 3 hodiny). Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa naleje do ladovej vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup I
Metylester 7-amino-l, 5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylfenyl) lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 3-amino-l-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)lH-pyrol-2-karbonitrilu (2 mmol), metylacetoacetátu (4 mmol) a chloridu ciničitého (4 mmol) v 1,2-dichlóretáne sa asi 6 hodín zahrieva k spätnému toku, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka. Reakčná zmes sa rozloží acetónom, vzniknutá zmes sa zalkalizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje chloroformom. Chloroformová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa metylester 7-amino-l, 5-dimetyl-3-( 2,4,6-trimetylf enyl)lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny. Tento produkt je možné prečistiť trituráciou.
1H NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (brs, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup J
Metylester 7-bróm-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny
Zmes metylesteru 7-amino-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-ΙΗ-pyrolo[3,2-b]pyridín-6-karboxylovej kyseliny (1 mmol), n-butylnitritu (BuONO) (1,5 mmol) a bromidu meďnatého v acetonitrile sa zahrieva na 60 až 70*C, kým sa nespotrebuje všetka východisková látka. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
Ako vediajši produkt sa získa metylester 2,7-dibróm-1,5-dimetyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -ΙΗ-pyrolo [ 3,2-b] pyridín-6-karboxylovej kyseliny.
XH NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6,5-Heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;
    A predstavuje dusík alebo skupinu CR7;
    B predstavuje skupinu -ΝΠ^2, -C(=CR2R1·*·JR1, —NHCR1R2R3_O, -OCR^R^R10, ~SCR1R2R10, -CR2»10!^1, -CR^^R1, -CR2R10SRx alebo -COR2;
    J a K predstavuje každý nezávisle dusík alebo uhlík, pričom J a K nepredstavujú obidva súčasne dusík;
    D a E predstavuje každý nezávisle dusík, skupinu CR4, C=O, C=S, síru, kyslík, CR4R6 alebo NR8;
    G predstavuje dusík alebo uhlík;
    kruh obsahujúci členy D, E, G, K a J vo všeobecnom vzorci
    I je nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné väzby a prípadne obsahuje jeden až tri kruhové heteroatómy a môže prípadne zahŕňať jednu alebo dve skupiny C-0 alebo C-S;
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF3, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -C00alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii R^ prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;
    R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-,
    - 74 indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a päť- až osemčlennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ2, kde Z2 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupiny a alkanoylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -OC(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONHalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, —CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;
    -NrIr2 alebo -CR1R2R10 môžu tvoriť nasýtený troj- až osemčlenný karbocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jednu až tri dvojné väzby, pričom jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých päť- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ3, kde Z3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, alkylén-O-alkyl.s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylén-OH s 1 až 2 atómami uhlíka alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R4 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkylén-OH s 1 až 2 atómami uhlíka, CF3, CH2SCH3, nitroskuplnu, skupinu -0alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    R6 predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;
    - 76 R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R5 predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyridazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi R13, pričom jeden až tri také substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a jeden z takých substituentov môže byť zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, hydroxyskupiny, skupiny alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-'alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -OCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylén-S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)- -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde alkylovej časti s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R5 prípadne obsahujú jednu alebo dve dvojné väzby;
    R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OCF3, -CF3, -CH20H alebo -CH2O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    R10 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a
    R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    pričom
    a) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D predstavuje skupinu CR4 a E predstavuje atóm dusíka, potom G nemôže predstavovať atóm dusíka;
    b) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D a G predstavujú atómy dusíka, potom E nemôže predstavovať skupinu CR4, C=0 alebo C=S;
    c) keď J a K predstavujú atómy uhlíka a D a E predstavujú atómy uhlíka, potom G nemôže predstavovať atóm dusíka;
    d) keď G predstavuje atóm uhlíka, musí byť k E viazaný dvojnou väzbou; a
    e) v kruhu obsahujúcom členy J, K, D, E a G sa nemôžu v vyskytovať dve dvojné väzby popri seba;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NRXR2, -NHCHrIr2 alebo -OCHRXR2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu alkyl-CO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHRXR2, -NR1R2, -NHCHR^-R2, -OCHR^-R2, alebo -SCHRXR2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou, cyklopropylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová časť uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, cyklopropylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R4, R®, R®, R® a R12 predstavuje každý atóm vodíka alebo metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. 6,5-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu substi tuovanú dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá '* z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. 6,5-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu a každý z R4, R6, R8, R9 a r12 predstavuje nezávisle vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. 6,5-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, ,, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených ·· alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. 6,5-Heterobicyklické deriváty podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík, CH alebo CCH3; a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. 6t5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CH, J a K predstavujú atómami uhlíka a D, E a G predstavujú atómy dusíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  11. 11. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde J a D predstavujú atómy dusíka a K a G predstavujú atómy uhlíka a E predstavuje skupinu CH, CCH3 alebo CC2H5; a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde J a K predstavujú atómy uhlíka a zvyšok vzorca D---EG predstavuje skupinu O-C(CH3)=C, o-ch=c, s-c(ch3)=c, s-ch=c, n(ch3)-c(ch3)=c, nhc(ch3)=c, nhc(ch3ch2)=c, n(ch3)-ch=c, o-n=c, s-n=c, n(ch3)-n=c, O-CH2N alebo S-CH2N; a ich farmaceutický vhodné soli.
  13. 13. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^R2, -NCHrIr2 alebo OCHR1R2 a skupina CHR1R2 v definícii významu B predstavuje cyklopentánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydrotienylový kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
  14. 14. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde skupina NR1R2 v zvyšku B predstavuje päťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh.
  15. 15. 6,5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 14 všeobecného vzorca I, kde NRXR2 predstavuje pyrolový, pyrolidínový, tiazolidínový alebo morfolínový kruh.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anoréxia a bulimia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu (ADH); obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálna ischémia, ako ischémia podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej uzatvorením v malom priestore u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy;· hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 6,5-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.
  17. 17. 6,5-Heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli podľa nároku 1 na použitie pri liečbe, prevencii alebo inhibícii (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia: generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbii; obsesívne-kompulzívne poruchy: posttraumatickej stresovej poruchy: porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti. ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých deti, poruchy nálady spojené s px'emenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipol árnych porúch: cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy: bolestí hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva: Crobnovej choroby: spastickej časti hrubého čreva: pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV1: neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby: gastrointestinálnych chorôb: porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragické'no stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom* eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity: neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálne ischémie. ako ischémia podmozgovej žľazy); exci totoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácle u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zvlera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu: mul ti infarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromádivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu: a hypoglykémie u cicavcov, vrátane Človeka.
  18. 18. 6,5-Heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli podľa nároku 1 na použitie ako liečivá.
  19. 19. PoužiLie 6.5-heterobicyklických derivátov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečbu, prevenqiu alebo inhibíciu (a) chorôb, kLorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizácicu CRF. ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF. alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartri tída. bolesť, astma, psoriáza a alergia: generalizovaných úzkostných porúch: paniky: fóbií: obsesivne-konpulzívne poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy: porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou,· rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia: bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey: horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV): neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby. Park insonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb: porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislosti a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu: syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy: ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálne ischémie, ako ischémi a Fodmozgovej žľazy); excltotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad sLresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat. stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou Človek-zviera): svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheinerovho typu: mul ti infarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy: hypertenzie; tachykardie; hromadívého srdcového zlyhania: osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka.
  20. 20. 6,5-Heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca
    I a ich farmaceutický vhodné soli podľa nároku 1 na použitie pri liečbe alebo prevencii chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď- túto liečbu alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH.
  21. 21. Použitie 6.5-heterobicyklických derivátov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných soli podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď túto liečbu alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, keď túto liečbu alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 6,5-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.
  23. 23. 6.5-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 11 alebo 12 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CH, R3 predstavuje metylskupinu a R4, R5, Rs, R9 a R13 predstavuje každý nezávisle vodík alebo metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  24. 24. 6.5-Heterobicyklické deriváLy podľa nároku 23 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu substituovanú dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka. alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO. alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka pri86 padne obsahuje jednu, dvojnú alebo trojnú väzbu: a ich farmaceut icky vhodné soli.
  25. 25. Zlúčeniny všeobecného vzorca alebo
    R7' predstavuje vodík, metylskupinu. chlór, bróm, skupinu -COOH alebo -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    T predstavuje sulfonátovú chlór, bróm, jód alebo tri íluó*rr.í· > a:.skupinu: R® predstavuje vodík alebo <. 1 k'..·isZ-.up:nu r. i -i 4 atómami uhlIka; t
    R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhiika, fluór, chlór, bróm. jód. hydroxyskupinu, kyanoskupinu. aminoskupinu. alkylén-OH s 1 až 2 atómami uhlíka, CF3. CH3SCH3. n itroskupinu, -O-alkyi s 1 až 4 atôňami uhlíka. -H(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -Ξ-alkyl s 1 až 4 atómami b
    uhlíka -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alky, lovej časti. -C(=O)H alebo -C( =0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časLi.
  26. 26. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú
    7-(1-etylpropoxy)-5-raetyl-3-( 2, 4.6-trimetylfenyl)pyrazolo[ 1,5 - a ]pyr i m i d f n;
    [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazoloí1,5-a]pyri midín-7-yl]-(l-etylpropyl)amín;
    ( 1-etylpropyl)-[5-mety1-3-(2,4, 6-trimetylfenyl)pyrazoΙοί 1.5-aJpyrimidín-7-yllamín;
    7 -(1-etylpropoxy)-2,5-dinety1-3-(2,4, 6-trimetylfenyl)pyrazolot1,5-a]pyrimidín:
    [2, 5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazoloC1,5-a]pyri midín-7-yl]etylpropylamín:
    [ô-bróm-S-brómaetyl-3-<2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[1.2.3]* triazoloí 4.5-b]p/ridíη-7-yl]-(1-etylpropyl)amí n;
    >» (1-etylpropyl)-[5-nety1-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3Hí 1,2, 3] triazolo[4. 5-b]pyr idín-7-y 1 ]amín<’
    C6-bróm-5-nietyl -3 - (2, 4, 6- trimetyl fenyl) -3H- [ 1,2. 3] - tr i azolot 4,5-b]pyr idíη-7-yl]- ( 1-etylpropyl)metylam fn:
    7-( 1-etylpropoxy) -5-metyl -3-(2, 4, 6-tri mety 1 fenyl) -3H[1,2,3]triá2o1o[4,5-b]pyridín;
    4- ( 1-etylpropoxy) -2, 5-diraetyl -7-(2,4, 6-tri mety 1 fenyl) 5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín:
    ( +.) -2, 5-d i me tyl -4- (tetrahydrofurán-3-yloxy) - 7-(2,4,6 -trime tyl fenyl )-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín;
    2, 5-d i me tyl -4- ( S) - tetrahydrofurán-3-yloxy) - 7-(2,4,6-trime tyl f enyl )-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín:
    2, 5-dimetyl -4- (1 -propyl butoxy) -7- (2. 4, 6-trime tyl fenyl) 5H-pyrolo[3,2-d]pyri midín; a
    4-sek. -butylsul fanyl - 2, 5-dimetyl - 7-(2,4,6 - trlmetyl fenyl ) 5H-pyrolo[3, 2-dlpyrimidín;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
SK233-99A 1996-08-28 1997-07-25 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base SK23399A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2503996P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/IB1997/000922 WO1998008847A1 (en) 1996-08-28 1997-07-25 Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK23399A3 true SK23399A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=21823717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK233-99A SK23399A3 (en) 1996-08-28 1997-07-25 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0923582B1 (sk)
JP (2) JP3621706B2 (sk)
KR (1) KR20000035934A (sk)
CN (1) CN1227554A (sk)
AP (1) AP762A (sk)
AR (1) AR015103A1 (sk)
AT (1) ATE340176T1 (sk)
AU (1) AU735401B2 (sk)
BG (1) BG103189A (sk)
BR (1) BR9711970A (sk)
CA (1) CA2263566C (sk)
CO (1) CO4600634A1 (sk)
CZ (1) CZ68199A3 (sk)
DE (1) DE69736711T2 (sk)
DZ (1) DZ2300A1 (sk)
EA (1) EA002769B1 (sk)
ES (1) ES2273369T3 (sk)
GT (1) GT199700095A (sk)
HR (1) HRP970454B1 (sk)
HU (1) HUP9903965A3 (sk)
ID (1) ID18249A (sk)
IL (1) IL127566A0 (sk)
IS (1) IS4963A (sk)
MA (1) MA26438A1 (sk)
NO (1) NO313636B1 (sk)
NZ (1) NZ333302A (sk)
OA (1) OA10977A (sk)
PA (1) PA8436201A1 (sk)
PE (1) PE108898A1 (sk)
PL (1) PL332040A1 (sk)
SK (1) SK23399A3 (sk)
TN (1) TNSN97145A1 (sk)
TR (1) TR199900389T2 (sk)
TW (1) TW575573B (sk)
WO (1) WO1998008847A1 (sk)
ZA (1) ZA977687B (sk)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE182148T1 (de) 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
CA2272292A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic thiophenopyridines
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
NZ505079A (en) * 1998-01-28 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Pyrazolotriazines and pyrazolopyrimidines useful as corticotropin releasing factor antagonists
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2002510686A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキルで置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｂ］インドール及び５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈピリミジノ［４，５−Ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異的配位子
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
CA2326884A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Thiazolo¬4,5-d|pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (crf) antagonists
WO1999064422A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
CA2339188A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6531475B1 (en) * 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
JP2002529465A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびｃｒｆレセプターアンタゴニストに関する方法
KR20010080402A (ko) 1998-11-12 2001-08-22 추후기재 Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법
EP1149835A4 (en) * 1999-01-29 2002-08-21 Sumitomo Chemical Co FAT ACCUMULATION INHIBITORS
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
EP1669071B1 (en) * 1999-05-21 2009-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
EA200200422A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
EP1257555B1 (en) * 2000-02-11 2003-12-03 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
WO2001058489A1 (fr) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AU2001263288A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
US6943174B2 (en) 2000-06-14 2005-09-13 Warner-Lambert Company 6,5-Fused bicyclic heterocycles
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
DK1354884T3 (da) 2000-12-28 2008-03-03 Ono Pharmaceutical Co Cyklopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinforbindelse som CRF-receptorantagonist
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EE05433B1 (et) * 2001-03-13 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butlamino)-2,7-dimetl-8-(2-metl-6-metoksprid-3-l)[1,5-a]prasolo-1,3,5-triasiin, selle farmatseutiliselt vastuv?etavad eelravimid v?i farmatseutiliselt vastuv?etavad soolad ning nende kasutamine
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002251546B2 (en) * 2001-04-27 2007-01-18 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-A]pyridines and medicines containing the same
JP2004530702A (ja) * 2001-05-21 2004-10-07 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのトリ−およびテトラアザ−アセナフチレン誘導体
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2245772T3 (es) 2002-03-07 2006-01-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ATE478872T1 (de) * 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AR041470A1 (es) 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
DK1555265T3 (da) 2002-10-22 2009-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridin-forbindelser
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
US7041671B2 (en) * 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7034023B2 (en) * 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2006523675A (ja) * 2003-04-15 2006-10-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物及びそれらの使用
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
EP1622911A2 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their use as crf-1 receptor antagonists
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
ZA200601978B (en) * 2003-09-05 2007-05-30 Neurogen Corp Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2550948A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
CN1910190A (zh) 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
WO2005066142A2 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives as crf receptor antagonists
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
EP1802621B1 (en) * 2004-10-19 2009-05-06 SmithKline Beecham (Cork) Limited Crf receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
WO2006050161A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
US7514410B2 (en) 2005-03-29 2009-04-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
JPWO2006126718A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン誘導体
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
CA2615946A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
EA016056B1 (ru) 2006-09-20 2012-01-30 Эли Лилли Энд Компани Тиофенпиразолопиримидиновые соединения
RS51545B (en) 2006-09-20 2011-06-30 Eli Lilly And Company THIAZOL PIRAZOLOPIRAMIDINS AS ANTAGONISTS OF CRF1 RECEPTORS
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
CN101932583A (zh) 2007-12-19 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
KR101601994B1 (ko) 2008-04-15 2016-03-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 3-페닐피라졸로[5,1-ｂ]티아졸 화합물
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
US8450320B2 (en) * 2010-04-16 2013-05-28 Abbvie Inc. Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases
JP5583845B2 (ja) 2010-04-28 2014-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
EP2638041B1 (en) 2010-11-12 2015-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindazole compounds
EP2651944B1 (en) 2010-12-17 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012080229A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
BR122017025423B1 (pt) 2011-04-08 2021-05-11 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
US10953012B2 (en) * 2011-04-26 2021-03-23 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
EP2760870B1 (en) 2011-09-27 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
BR122019020718B1 (pt) 2011-11-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados purínicos para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
ES2605946T3 (es) 2012-03-14 2017-03-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas sustituidas
RU2667058C2 (ru) * 2012-07-09 2018-09-14 Янссен Фармацевтика Нв Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 10
NZ702364A (en) 2012-07-13 2016-09-30 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
JP6293765B2 (ja) 2012-10-10 2018-03-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2014066743A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
BR112015011036B1 (pt) 2012-11-16 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica
EA035174B1 (ru) 2013-02-21 2020-05-12 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные 2-аминопиримидина в качестве модуляторов толл-подобных рецепторов tlr7 и/или tlr8
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
SG11201508078XA (en) 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
KR102280559B1 (ko) 2013-05-24 2021-07-22 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리돈 유도체
PE20160156A1 (es) 2013-06-11 2016-04-20 Bayer Pharma AG Derivados de prodroga de triazolpiridinas sustituidas
ES2645950T3 (es) * 2013-06-27 2017-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
RU2699568C2 (ru) * 2015-12-21 2019-09-06 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Лиганды транслокаторного белка TSPO, обладающие антидепрессивной и ноотропной активностью
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
KR102450287B1 (ko) 2016-09-29 2022-09-30 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CN108812546A (zh) * 2018-09-07 2018-11-16 四川省草原科学研究院 适于青藏高原地区牦牛运输减少应激的药物及使用方法
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
ATE182148T1 (de) * 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900389T2 (xx) 2000-06-21
EA199900165A1 (ru) 1999-08-26
MA26438A1 (fr) 2004-12-20
AP9701077A0 (en) 1997-10-31
PE108898A1 (es) 1999-01-26
BG103189A (en) 1999-09-30
AP762A (en) 1999-09-13
AU3456197A (en) 1998-03-19
ID18249A (id) 1998-03-19
CO4600634A1 (es) 1998-05-08
EP0923582A1 (en) 1999-06-23
JP3621706B2 (ja) 2005-02-16
AR015103A1 (es) 2001-04-18
PA8436201A1 (es) 1999-12-27
DE69736711T2 (de) 2007-09-20
ATE340176T1 (de) 2006-10-15
TW575573B (en) 2004-02-11
IS4963A (is) 1999-01-29
CA2263566A1 (en) 1998-03-05
NO313636B1 (no) 2002-11-04
WO1998008847A1 (en) 1998-03-05
HRP970454B1 (en) 2002-10-31
BR9711970A (pt) 1999-08-24
NO990927L (no) 1999-02-26
NO990927D0 (no) 1999-02-26
TNSN97145A1 (fr) 2005-03-15
CZ68199A3 (cs) 1999-11-17
HUP9903965A3 (en) 2002-02-28
DE69736711D1 (de) 2006-11-02
CN1227554A (zh) 1999-09-01
ZA977687B (en) 1999-03-01
HRP970454A2 (en) 1998-08-31
ES2273369T3 (es) 2007-05-01
JP2000502723A (ja) 2000-03-07
KR20000035934A (ko) 2000-06-26
HUP9903965A2 (hu) 2000-03-28
EP0923582B1 (en) 2006-09-20
DZ2300A1 (fr) 2002-12-25
GT199700095A (es) 1999-02-16
CA2263566C (en) 2003-09-09
EA002769B1 (ru) 2002-08-29
IL127566A0 (en) 1999-10-28
NZ333302A (en) 2000-08-25
PL332040A1 (en) 1999-08-16
OA10977A (en) 2001-11-02
AU735401B2 (en) 2001-07-05
JP2005047930A (ja) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK23399A3 (en) 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base
US6900217B2 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2262692C (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP3457490B2 (ja) 置換されたヘテロ環誘導体
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
AU687196B2 (en) Pyrazolo and pyrrolopyridines
US6992188B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
MXPA99002014A (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives