KR20010080402A - Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

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KR20010080402A
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무스타파 하다치
지키앙 궈
제임스 알. 매카시
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추후기재
뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

스트로크를 포함한 항온동물의 CRF 과분비와 관련된 질환의 치료를 포함하여 다양한 질환의 치료에 유용성이 있는 화합물이 개시된다. 본 발명 화합물은 하기 구조(Ⅰ)를 갖는다 : 이때, n, m, R, R1, R2, X 및 Ar은 명세서에서 정의한 바와 같으며, 상기 화합물의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

Description

ＣＲＦ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법{CRF receptor antagonists and methods relating thereto}
최초의 CRF(cortisone-releasing factor)는 양의 뇌하수체로부터 분리되었으며 41개의 아미노산으로 이루어진 펩티드임이 밝혀졌다(Vale et al.,Science 213:1394-1397, 1981). 그 다음으로 사람 및 쥐의 CRF 분리되어졌고 서열이 동일한 것으로 나타났으나, 양의 CRF와는 41개 아미노산 잔기의 7번째가 다른 것으로 나타났다(River et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al.,EMBO J. 2:775, 1983).
CRF가 내분비, 신경 및 면역계 기능에 심각한 변화를 초래한다는 것이 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체 전엽에서 ACTH(adrenocorticotropic hormone), β-엔돌핀, 및 다른 POMC(pro-opiomelanocortin)-유래 펩티드의 기본 및 스트레스-분비의 주요한 생리적 조절자인 것으로 생각된다(Vale et al.,Science 213:1394-1397, 1981).쉽게 말해서, CRF는 뇌(DeSouza et al.,Science 224:1449-1451, 1984), 뇌하수체(DeSouza et al.,Methods Enzymol.124:560, 1986; Wyne et al.,Biochem. Biophys. Res. Comm.110:602-608, 1983), 부신(Udelsman et al.,Nature 319:147-150, 1986) 및 지라(Webster, E. L., and E.B. DeSouza,Endocrinology 122:609-617, 1988) 전체에 분포하는 것으로 밝혀진 원형질막 수용체에 결합함으로써 그 생물학적 효과를 개시하는 것으로 보여진다.
CRF 수용체는 세포내 cAMP(Bilezikjian, L. M., and W.W. Vale,Endocrinology 113:657-662, 1983) 생산에 있어서 CRF-촉진된 증가를 매개하는 GTP-결합 단백질(Perrin et al.,Endocrinology 118:1171-1179, 1986)에 결합되어 있다. 현재 CRF 수용체는 쥐(Perrin et al.,Endo 133(6):3058-3061, 1993), 및 사람 뇌(Chen et al.,PNAS 90(19):8967-8971, 1993; Vita et al.,FEBS 335(1):1-5, 1993)로부터 클로닝되었다. 상기 수용체는 7개의 막 통과 도메인을 포함하는 415개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. 아미노산 레벨에서 쥐 및 사람 서열간의 아이덴터티 비교는 매우 높은 상동성(97%)을 나타낸다.
또한 CRF는 ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 외에, 스트레스에 대한 수많은 내분비, 자율신경, 및 행동 반응들을 통합하고, 정신질환의 병리학과도 관계있는 것으로 보여진다. 게다가, CRF는 면역, 중추신경, 내분비 및 심혈관계 간의 연락에 있어서 주요 매개자인 것으로 보여진다(Crofford et al.,J. Clin. Invest.90:2555-2564, 1992; Spolsky et al.,Science 238:522-524, 1987; Tilders et al.,Regul. peptides 5:77-84, 1982). 전체적으로, CFR는 중추신경계 신경전달물질들 중의 하나이며 스트레스에 대한 신체의 전체적인 반응을 통합하는 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
뇌로 CRF를 직접 투여하면 스트레스 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 행동적, 생리적, 및 내분비적 반응을 일으킨다. 예컨대, CRF를 뇌 정맥으로 주입하면 행동적인 활성(Sutton et al.,Nature 297:331, 1982), 뇌전도 (electrocephalogram)의 지속적인 활성(Ehlers et al.,Brain Res.278:332, 1983), 부신수질 교감신경 경로의 촉진(Brown et al.,Endocrinology 110:928, 1982), 심장박동 속도 및 혈압의 증가(Fisher et al.,Endocrinology 110:2222, 1982), 산소 소모속도 증가(Brown et al.,Life Sciences 20:207, 1982), 위장계 활성 변화(Williams et al.,Am. J. Physiol.253:G582, 1987), 섭식 억제(Levine et al.,Neuropharmacology 22:232, 1983), 성행동 변화(Sirinathsinghji et al.,Nature 305:232, 1983), 및 면역기능 콤프라미스(Irwin et al.,Am. J. Physiol. 255:R744, 1988)를 초래한다. 더우기나, 임상 데이타는 CRF가 우울, 불안관련 질환, 및 식욕부진시 과분비될 수 있다는 것을 보여주었다(DeSouza, Ann. Reports inMed. Chem. 25:215-223, 1990). 그러므로, 임상 데이타로부터 CRF 수용체 길항제가 CRF 과분비가 나타나는 신경정신병질환의 치료에 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 불안 완화제일 수 있음을 알 수 있다.
최초의 CRF 수용체 길항제는 펩티드(Rivier et al., U.S. Patent No. 4,605,642; Rivier et al.,Science 224:889, 1984)였다. 이들 펩티드들은 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있다는 것을 확립한 반면에, 펩티드 CFR 수용체 길항제가 안정성 결여 및 제한된 경구활성을 포함하는 펩티드 치료학의 통상적인 결함을 보여주었다. 더 최근에는, 작은 분자 CRF 수용체 길항체가 보고된 바 있다. 예컨대, 치환된 4-티오-5-옥소-3-피라졸린 유도체(Abreu et al., U.S. Patent No. 5,063,245) 및 치환된 2-아미노티아졸 유도체(Courtemanche et al., Australian Patent No. AU-A-41399/93)가 CRF 수용체 길항제인 것으로 보고된 바 있다. 이들 특정 유도체들은 CRF가 각각 1-10μM 및 0.1-10μM 범위 내에서 각각, 그들 수용체 결합을 억제하는 데 효과적인 것으로 나타났다.
훨씬 최근에는, 다음의 특허문헌에 개시된 화합물들을 포함하여 수많은 작은 분자 CRF 수용체 길항제들이 제안되어졌다: WO94/13643, WO94/13644, WO94/13661, WO94/13676, WO94/13677, WO95/10506, WO95/33750, WO96/35689, WO97/00868, WO97/35539, WO97/35580, WO97/35846, WO97/44038, WO98/03510, WO98/05661, WO98/08846, WO98/08847, WO98/11075, WO98/15543, WO98/21200 및 WO98/29413.
CRF의 생리적 중요성 때문에, 유의할만한 CRF 수용체 결합활성을 가지며 CRF 수용체에 길항적일 수 있는 생물학적으로 활성인 작은 분자들이 바람직한 목표가 된다. 그러한, CRF 수용체 길항제들은 일반적인 스트레스 관련 질환들을 포함하여 내분비, 정신병적 및 신경병적 상태 또는 질환의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통해 CRF를 조절하는 데 많은 진보가 이루어졌으나, 당 기술분야에서는 아직도 효과적인 작은 분자 CRF 수용체 길항제가 필요하다. 또한, 그러한 CRF 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물 뿐만 아니라, 예컨대 스트레스-관련 질환을 치료하기 위하여 이들을 사용하는 것과 관련된 방법들이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구들을 충족시키며, 다른 관련된 이점들을 제공한다.
요약하자면, 본 발명은 일반적으로 CFR 수용체 길항제에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하여 하기의 일반식(Ⅰ)을 갖는 CRF 수용체 길항제에 관한 것이다.
여기서, m, n, X, R, R1, R2및 Ar은 하기 정의한 바와 같다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 넓은 범위의 치료 분야에 그 유용성을 가지며, 스트레스-관련 질환을 포함하여 다양한 질병이나 질환의 치료에 이용될 수 있다. 그러한 방법은 유효량의 본 발명 CRF 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 동물에 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 다른 구현예에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 결합된 하나 이상의 본 발명 CRF 수용체 길항제를 포함한 약학적 조성물이 개시된다.
본 발명의 이러저러한 면들은 하기 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 그리하여, 어떤 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하는 여러가지 참고문헌이 본 명세서에 개시되며, 이들 전체가 참고문헌으로 편입된다.
본 발명은 CRF 수용체 길항제 및 이를 필요로하는 항온동물에 이를 투여함으로써 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반적으로 코르티코트로핀-방출 인자(CRF) 수용체 길항제로 유용한 화합물에 관한 것이다.
첫번째 구현예에 있어서, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 하기 일반식을 갖는다.
상기 식에서, n은 1 또는 2; m은 0, 1, 2 또는 3; X는 N 또는 CR'; R은 독립적으로 C1-6알킬, C3-6알케닐 C1-6알킬리데닐 또는 C1-6알킬 Ar인 선택적 치환기; R'는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬; R1은 -C(H)0.1(R3)(R4); R2는 수소 또는 C1-6알킬; R3는 수소, 케토, C1-6알킬, 모노 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬, 및
R4는 수소, AR1, C1-6알킬Ar1, OAr1, C1-8알킬, C1-6알킬옥시, C3-6시클로알킬, 모노- 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알콕시Ar1, 히드록시C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬,모르포리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(Ar1)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬Ar1)아미노, (C1-6알킬)(Ar1)아미노, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐옥시C1-6알킬, 술포닐(C1-8알킬), C(=O)C1-6알킬, 프탈이미드로 치환된 C1-8알킬, Ar1, OAr1, NHAr1, C(=O)Ar1, C(=O)NHAr1또는 -C(=O)NH2, 또는 식 -(C1-6알칸디틸)-Y-(CO)0.1-Ar1의 라디칼(이때, Y는 O, NH, 또는 직접 결합), 또는
R3및 R4는 탄소 원자에 의해 서로 결합되어 C5-8시클로알킬, C5-8시클로알케닐, C3-12헤테로사이클, 페닐, 나프틸, 또는 Ar1에 결합된 C5-8시클로알킬을 형성하며, 이들 각각은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
Ar은 페닐, 나프틸 또는 방향족 C3-12헤테로사이클이며, 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O(트리플루오로메틸), 히드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 페녹시, 벤족시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C1-6알카노일)아미노, 또는 피페리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 여기서 선택된 두개의 치환기들은 하나, 둘 또는 세개의 탄소원자가 산소, 질소 또는/및 황으로부터 개별적으로선택된 헤테로원자로 치환된 C1-6알킬리디닐 또는 C1-6알킬리데닐; 및
Ar1은 페닐, 나프틸 또는 방향족 C3-12헤테로사이클이며, 각각은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 설파닐(C1-6알킬), 및 모르포리닐기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 전후관계에 있어서, 전기한 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
"케토"는 =O를 나타낸다.
"C1-6알킬" 또는 "C1-8알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸,터트-부틸, n-펜틸 등과 같이 각각 1 내지 6개 원자 또는 1 내지 8개 원자를 갖는 직쇄 또는 가지쇄 알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬옥시"는 메톡시, 에톡시 등과 같은 -O(C1-6알킬)기를 나타낸다.
"C1-6알킬티오"는 -SCH3, -SCH2CH3등과 같은 -S(C1-6알킬)기를 나타낸다.
"C3-6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하여 3개 내지 6개 탄소원자를 갖는 시클로 알킬을 나타낸다.
"C5-8시클로알킬"은 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이 5개 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로 알킬을 나타낸다.
"C5-8시클로알케닐"은 5개 내지 8개 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을갖는 시클로 알킬을 나타낸다.
"C3-6알케닐"은 3개 내지 6개 탄소원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 가지쇄, 및 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸프로피닐 등과 같은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 알킬을 나타낸다.
"C3-6알키닐"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 가지쇄, 및 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 2-메틸프로피닐 등과 같은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 알킬을 나타낸다.
"히드록시C1-6알킬"은 -CH2OH, -CH(OH)CH3등과 같은 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"모노- 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸"은 시클로프로필메틸, 디시클로프로필메틸 등과 같은 하나 이상의 C3-6시클로알킬기로 치환된 메틸기를 나타낸다.
"C1-6알킬카보닐C1-6알킬"은 -COC1-6알킬기로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬"은 -COOC1-6알킬기로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬옥시C1-6알킬"은 -OC1-6알킬기로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬티오C1-6알킬"은 -SC1-6알킬기로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"설파닐(C1-6알킬)"은 -SO2메틸 등과 같은 -SO2(C1-6알킬)을 나타낸다.
"모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노"는 각각 하나의 C1-6알킬 또는 두개의 C1-6알킬로 치환된 아미노기를 나타낸다.
"(C1-6알킬)(C1-6알카노일)아미노"는 C1-6알킬 및 C1-6알카노일(즉, C(=O) (C1-6알킬))로 치환된 아미노기를 나타낸다.
"모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬"은 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬리데닐'은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-) 등과 같은 2가 C1-6알킬 라디칼을 나타낸다.
"산소, 질소, 또는/및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 하나, 둘, 또는 세개의 탄소원자를 갖는 C1-6알킬리데닐"은 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 등과 같이 하나, 둘, 또는 세개의 메틸레닐기(즉 "CH2")이 산소, 질소 또는 황으로 대체된 것을 나타낸다.
"C3-12헤테로사이클"은 한 종류 이상의 원자로 구성된 링을 나타내며, 상기 링은 페놀에 융합되어 피롤리디노페닐 등과 같은 바이사이클릭 링을 형성한 헤테로사이클릭 링 뿐만 아니라, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 티아지닐(1, 3, 5와 같은), 피로일, 티오페닐, 옥사조일, 이소자졸리 (isoxazoly), 피롤리닐, 피롤리디닐, 피퍼리디닐 등과 같은 3개 내지 12개 탄소 원자를 포함한다.
"할로"는 플로오로, 클로로, 브로모 또는 이오도를 나타낸다.
본 발명 명세서에 사용된 것처럼,은 1 또는 2개의 R 치환기(즉, n=1 및 m=0, 1 또는 2일때)로 선택적으로 치환된 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 또는 1, 2 또는 3개의 R 치환기(즉, n=2 및 m=0, 1, 2, 또는 3일 때)로 선택적으로 치환된 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물(이에 한정되지는 않는다)은 하기 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3), (Ⅰ-4), (Ⅰ-5) 및 (Ⅰ-6) 구조를 갖는 화합물을 포함한다;
보다 구체적으로, X기의 선택에 따라 , 본 발명 CRF 수용체 길항제는 각기하기의 구조 (Ⅰa) 및 (Ⅰb)를 갖는 화합물을 포함한다:
한 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 구조(Ⅰa) 를 갖는다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 구조(Ⅰb)를 갖는다(여기서, R'은 수소이다). 그러한 화합물은 하기 구조(Ⅰ-1a), (Ⅰ-1b), (Ⅰ-4a) 및 (Ⅰ-4b)에 의해 대표된다:
상기 설명한 바와 같이, R1은 -CH(R3)(R4) 및 -C(R3)(R4)을 나타내는 -C(H)0.1(R3)(R4)이다. 이 점에 있어서 대표적인 구현예는 하기 R1부분을 포함한다:
유사하게는, R3가 케토일 때, 대표적인 R1부분은 하기를 포함한다:
이 점에 있어서 대표적인 R1부분은 -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6알킬) 및 -C(=O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬)을 포함한다.
R1의 R3및 R4가 함께 C3-8시클로알킬을 형성하는 한 구현예에 있어서, 그로부터 R1은 하기 구조를 가진다:
대표적인 C3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 더우기, C3-8시클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬기로 치환된 C5-7시클로알킬일 때, 대표적인 R1부분은 하기 구조를 가진다:
이 때, R5및 R6는 동일하거나 다르며 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 것이다.
유사하게는, R1의 R3및 R4이 함께 Ar에 융합된 C5-8시클로알킬을 형성하는 구현예에 있어서, 그로 인한 R1은 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 있어서, 본 발명의 대표적인 Ar은 2,4,6-트리메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-메틸-4클로로페닐, 2-메틸-4-브로모페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-브로모페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디메틸-4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 3,4-미데톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-메틸-4-N(에틸)2페닐, 2-브로모-4-(OCF3)페닐, 4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리디닐, 4-디메틸아미노-6-메틸-2-피리디닐, 4-디메틸아미노-3-피리디닐, 4-N(CH3)(COCH3)-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐을 포함한다.
본 발명의 대표적인 선택적 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, =CH2및 =CHCH3를 포함한다.
대표적인 R'은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 에틸, 및 바람직하게는 수소이다.
대표적인 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, -CH(에틸)2, -CH(n-프로필)2, -CH(n-부틸)2, -CH2CH2OCH3, -CH(메틸)(CH2OCH3), -CH(에틸)(CH2OCH3), -CH(n-프로필) (CH2OCH3), -CH(n-부틸)(CH2OCH3), -CH(터트-부틸)(CH2OCH3), -CH(CH2OCH3)2, -CH(벤질)(CH2OCH3), -CH(4-클로로벤질)(CH2OCH3), -CH(CH2OCH3)(CH2CH2SCH3), -CH(에틸) (CH2O벤질), -C≡CH, -CH(메틸)(에틸), -CH(메틸)(n-프로필), -CH(메틸) (n-부틸), -CH(메틸)(n-펜틸), -CH(메틸)(CH2CH2CH2CH(CH3)2), -CH(에틸)(n-프로필), -CH(에틸) (n-부틸), -CH(에틸)(n-펜틸), -CH(n-프로필)(n-부틸), -CH(n-프로필)(n-펜틸), 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(1 및 2), 벤질, 2-클로로벤질, -CH(메틸)(벤질), -CH(에틸)(벤질), -CH(n-프로필)(벤질), -CH(n-부틸)(벤질), -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2CH(메틸)CH2CH3, -CH2CH(에틸)CH2CH3, -CH2C(메틸)3, -CH2CC≡CH, -CH2C(=O)에틸, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)NH벤질, -C(=O)메틸, -C(=O)벤질, -C(=O)페닐, -C(=O)에틸, -C(=O)CH2C(=O)O에틸, -C(=O)CH(페닐)에틸, C(=O)피리딜, -C(=O)(4-N,N'-디메틸아미노)페닐, -C(=O)CH2O메틸, -C(=O)CH(에틸)2, -C(=O)n-부틸, -C(=O)CH2CH2(메틸)2, -C(=O)n-프로필, -C(=O)CH2CH2페닐, -CH2피리딜, -CH2CH2NH페닐, -CH2CH2C(=O)O에틸, -CH2CH2CH2페닐, -CH2CH2-N-프탈이미드, -CH2CH2CH2C(=O)O에틸, -CH2CH2O에틸, -CH2CH(메틸)2, -CH2C(=O)O에틸, -CH2C(=O)피로디노페닐, -CH2CH2O페닐, -CH2CH2CH2CH2-N-프탈이미드, -CH2C(=O)Ot-부틸, -CH2CH2CH(메틸)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2-4-(SO2CH3)페닐, -CH2CH2피롤일 및 벤질을 포함한다.
대표적인 R2는 메틸, 에틸, 및 수소, 그리고 바람직하게는 메틸을 포함한다.
본 발명의 화합물은 실시예에서 보다 상세히 개시된 방법을 포함하여, 공지의 유기합성기법에 의해 제조될 수 있으며, 일반적으로 유리 염기로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명 화합물은 산부가염의 형태로 사용될 수 도 있다. 본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계 공지방법으로 제조될 수 있으며, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적당한 유기 산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 시나민산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적당한 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다.
보다 구체적으로, 구조(Ⅰ)의 화합물은 하기의 일반 반응식에 의해서 뿐만 아니라, 실시예 1 및 2에 설명된 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응식
CRF 수용체 길항제로서의 화합물 효과는 다양한 분석방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 적당한 CRF 길항제는 그것의 수용체에 대한 CRF의 특이적 결합을 방해하고 CRF 관련 활성에 길항작용을 할 수 있는 것이다. 구조(Ⅰ) 화합물은 이러한 목적을 위해서, 드수자 등(DeSouza et al., J. Neuroscience 7:88, 1987)과 바타글리아 등(battaglia et al., Synapse 1:572, 1987)이 개시한 방법을 포함하여, 하나 이상의 일반적으로 허용된 분석법에 의해 CRF 길항제로서의 활성이 평가될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 적당한 CRF 길항제는 CRF 수용체 친화성을증명하는 화합물도 포함한다. CRF 수용체 친화성은 방사성 표지된 CRF(예컨대, [125I]타이로신-CRF)가 그것의 수용체(예컨대, 수용체는 랫 대뇌피질 막으로부터 준비된 수용체)에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 결합 연구에 의해 결정될 수 있다. 드수자 등(DeSouza et al., supra, 1987)에 의해 개시된 방사성리간드 결합 분석법은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석법을 제공한다. 그러한 활성은 전형적으로 수용체로부터 방사성 표지된 리간드의 50%를 대체하는데 필요한 화합물의 농도로써 IC50으로부터 계산되고, 하기의 방정식으로부터 계산되는 "Ki" 값으로 보고된다:
여기서, L=방사성 리간드 및 KD=수용체에 대한 방사성 리간드의 친화성 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:2099, 1973)이다.
CRF 수용체 결합을 억제할뿐만 아니라, 화합물의 CRF 수용체 길항제 활성은 상기 화합물이 CRF와 관련된 활성에 길항적으로 작용하는 능력에 의해 확립될 수도 있다. 예컨대, CRF는 아데닐레이트 사이클레이즈 활성을 포함하여 여러가지 생화학적 과정을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 예컨대 cAMP 레벨을 측정함으로써 CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성에 대해 길항적으로 작용할 수 있는 능력에 의해 화합물은 CRF 길항제로 평가될 수 있다. 바타글리아 등(Battaglia et al., supra, 1987)에 의해 개시된 CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성 분석법은 CRF 활성에 길항적인 화합물의 능력을 결정하는 분석법을 제공한다. 그에 따라, CRF 수용체 길항제 활성은 (드수자(supra, 1987) 등에 의해 개시된 것과 같은) 초기 결합 분석법 및 (바글리타 등(supra, 1987)에 의해 개시된) cAMP 스크리닝 프로토콜을 일반적으로 포함하는 분석기법에 의해 결정될 수 있다.
CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 10μM 이하의 Ki를 가진다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, CRF 수용체 길항제는 1μM 이하, 보다 바람직하게는 0.25μM(즉, 250nM) 이하의 Ki를 갖는다. 하기에 보다 상세히 설명된 것처럼, 본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 4의 방법에 의해 분석되었다. 1 μM 이하의 Ki를 갖는 바람직한 화합물은 화합물 번호 (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-25) 및 (Ⅰ-29) 내지 (Ⅰ-33)이다.
본 발명 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에 활성이 입증되어, 내분비, 정신병적, 및 신경 장애 또는 질환을 포함한 다양한 범위의 장애 또는 질환의 치료에 치료제로 사용될 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명 CRF 수용체 길항제는 CRF의 과분비에 의해 야기되는 생리적 조건 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비계, 행동적 및 자동반응을 활성화시키고 통합시키는 중추적인 신경전달물질로 생각되기 때문에, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 신경정신병적 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명 CRF 수용체 길항제에 의해 치료가능한 신경정신병적 장애는 우울증과 같은 정서장애; 일화된 불안장애, 공포장애, 강박신경증, 비정상적인 공격성, 불안정한 협심증 및 반응성 고혈압과 같은 심혈관계 비정상과 같은 불안-관련 장애; 및 신경성 무식욕증, 식욕 이상 증진, 및 신경과민 장 신드롬과 같은 섭식 장애를 포함한다. CRF 길항제는 스트로크 뿐만 아니라 여러가지 질병 상태와 관련된 스트레스-유도된 면역억제를 치료하는 데도 유용할 수 있다. 본 발명 CRF 길항제의 다른 용도는 염증(관절염, 유베이티스, 천식, 염증성 장 질병 및 G.I. 운동성 등), 쿠싱 질병, 유아 발작, 간질 및 유아 및 성인에 있어서의 다른 발작, 및 다양한 물질 남용 및 사용 중지(알콜중독 포함) 등의 치료를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 CRF 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 투여 목적으로, 본 발명 화합물은 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명 약학적 조성물은 본 발명 CRF 수용체 길항제(즉, 구조식(Ⅰ)의 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다. CRF 수용체 길항제는 특정 질환 치료에 유효량 - 즉, CRF 수용체 길항제 활성을 달성하기에 충분한 양으로, 그리고 바람직하게는 환자에 허용적인 독성으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명 약학적 조성물은 투여 경로에 따라 CRF 수용체 길항제를 투여량 0.1 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg을 포함할 수 있다. 적당한 농도 및 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 액체 용액으로 제제된 조성물에 있어서, 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 식염수, 멸균수를 포함하고, 선택적으로 항산화제, 완충액, 세균성장정지제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 CRF 수용체 길항제뿐만 아니라, 희석제, 분산 및 계면활성제, 결합제, 및 윤활제를 포함하는 알약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화될 수 있다. 나아가 당업자는 적절하고, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack publishing Co., Easton, PA 1990)에 개시된 것과 같은, 허용된 수단과 일치하는 방식으로 CRF 수용체 길항제를 제제화할 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 내분비, 정신병적 및 신경 장애 또는 질환을 포함한 다양한 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 본 발명 화합물을 항온동물에 그 장애 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법은 본 발명 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 것처럼, 전신투여는 경구 및 비경구 투여방법을 포함한다. 경구 투여를 위하여, CRF 수용체 길항제의 적절한 약학적 조성물은 액체, 시럽, 현탁액, 및 에멀젼뿐만 아니라 파우더, 과립, 알약, 및 캡슐을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 방향제, 보존제, 현탁제, 농후제 및 유화제, 및 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 비경구 투여를 위하여, 본 발명 화합물은 CRF 수용체 길항제뿐만 아니라, 완충제, 항산화제, 살균제, 및 그러한 용액에 통상적으로 적용되는 다른 첨가제들을 포함하는 수용성 주사용액으로 제조될 수도 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명 화합물의 투여는 다양한 장애 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명 화합물은 우울증, 불안 장애, 공포 장애, 강박신경증, 비정상적 공격성, 불안정한 협심증, 반응성 고혈압, 신경성 무식욕증, 식욕 이상 증진, 자극성 장 신드롬, 스트레스-유도된 면역 억제, 스트로크, 염증, 쿠싱질환, 유아 발작, 간질, 및 물질 남용 또는 사용중지 등을 치료하기 위해 항온동물에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 한정이 아닌 예시 목적으로 제공된다.
실시예
본 발명 CRF 수용체 길항제는 실시예 1-2에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실시예 3은 본 발명의 대표 화합물을 개시한다. 실시예 4는 수용체 결합 활성(Ki) 결정방법을 제공하며, 실시예 5는 CRF-자극된 아데닐레이트 시클레이즈 활성을 위하여 본 발명 화합물을 스크리닝하는 분석법을 개시한다.
실시예 1
구조식 ⅠA의 대표 화합물 합성
화합물(4)
-30℃의 EtOH(30mL) 내 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(3; J. Chem. Soc. 1954, 3836)(2.23g, 11 mmol) 용액을 EtOH 내 1-에틸프로필아민 (870mg, 10mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 온도를 높인다. 휘발성물질들은 증발하고 잔류물질이 물과 EtOAC 간에 분배된다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로정제하여 화합물(4)을 수득하였다.
화합물(5)
아세토니트릴(15mL)내 화합물(4)(2.07g, 8 mmol) 용액을 실온에서 2,4,6-트리메틸아닐린(1.35g, 10 mmol)으로 처리하고, 트리에틸아민(1.52g, 15mmol)을 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 소금물과 EtOAc간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 화합물(5)를 수득하였다.
화합물(6)
화합물(5)(2.14g, 6mmol)을 1:1 디옥산/물(20mL)에 용해시키고, 농축 수용성 수산화 암모니아(5mL)로 처리하였다. 아황산나트륨(3.12g, 18mmol)을 한 시간에 걸쳐 소량 배치로 첨가하고 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소금물과 EtOAc간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 화합물(6)을 수득하였다.
화합물(7)
건조 THF(10mL) 내의 화합물(6)(654mg, 2 mmol) 및 트리에틸아민(500mg)혼합물을 트리포스젠(217mg, 0.73mmol)으로 처리하여 생긴 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 여과물을 증발시킨 잔류물을 소금물과EtOAc 간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 화합물(7)을 수득하였다.
화합물(8)
건조 DMF(3 mL)내 화합물(7)(353mg, 1 mmol)을 실온에서 NaH(120mg, 3 mmol, 60% in oil)로 처리하였다. 그 다음 1,2-디브로모에탄(654mg, 3 mmol)을 반응혼합물에 첨가하여 10시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물과 EtOAc간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 화합물(8)을 수득하였다. LC-MS 380(MH+).
화합물(9)
톨루엔(2ml)내 화합물(8)(38mg, 0.1 mmol) 용액을 활성화된 이산화망간 촉매(100mg)으로 16시간동안 리플럭스 처리하였다. 촉매는 셀라이트 패드를 통한 여과를 통해 제거시켰으며 여과물을 증발 건조시키고 에틸아세테이트 헥산(1:1)의 예비 TLC(실리카겔)로 정제하여 화합물(9)을 수득하였다.
실시예 2
구조식 ⅠB의 대표화합물 합성
구조식 ⅠB의 화합물을 실시예 1에 개시한 것과 동일한 합성경로를 통해 제조할 수 있으나, 피리미딘 대신에 화합물(1)에 상응하는 피리딘을 적용하였다. 예컨대, 본 발명 대표 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
실시예 3
대표화합물의 합성
본 발명의 또 다른 대표 화합물들을 상기 개시된 일반 반응식 및/또는 실시예 1 및 실시예 2의 과정에 의해 제조하였으며, 하기 표에 개시하였다.
대표 화합물
화합물 R X R1 Ar
(Ⅰ-1) H N -CH(CH2CH2CH3)2 2,4,6-트리메틸페닐
(Ⅰ-2) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-클로로-4-메틸페닐
(Ⅰ-3) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-브로모-4-이소프로필페닐
(Ⅰ-4) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2,4-디클로로페닐
(Ⅰ-5) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2,6-디메틸-4-브로모페닐
(Ⅰ-6) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-7) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-브로모-4-메틸페닐
(Ⅰ-8) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-클로로페닐
화합물 R X R1 Ar
(Ⅰ-9) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2,4-디메톡시페닐
(Ⅰ-10) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-메톡시페닐
(Ⅰ-11) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 3,4-디메톡시페닐
(Ⅰ-12) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-트리플루오로메틸페닐
(Ⅰ-13) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-14) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2,4,6-트리플루오로페닐
(Ⅰ-15) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-메틸-4-(디에틸아민)페닐
(Ⅰ-16) H CH -CH(CH2CH2CH3)2
(Ⅰ-17) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2-브로모-4-(OCF3)페닐
(Ⅰ-18) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 3-메톡시페닐
(Ⅰ-19) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 2,4-디메틸페닐
(Ⅰ-20) H CH -CH(CH2CH2CH3)2
(Ⅰ-21) H CH -CH(CH2CH3)((CH2)3CH3) 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-22) H CH -CH(CH2CH3)2 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-23) H CH -CH(CH2CH3)((CH2)2CH3) 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-24) H CH -CH(CH2CH3)((CH2)4CH3) 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-25) H CH -CH((CH2)2CH3)((CH2)3CH3) 2-메틸-4-클로로페닐
(Ⅰ-26) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 3,5-디메톡시페닐
(Ⅰ-27) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 3-(5-메틸이소자졸일)
(Ⅰ-28) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-페녹시페닐
(Ⅰ-29) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-메톡시-3-피리디닐
(Ⅰ-30) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-디메틸아민-3-피리디닐
(Ⅰ-31) 에틸(S) CH -CH2CH2OCH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-32) 에틸(S) CH -CH2CH2OH 4-메톡시페닐
(Ⅰ-33) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-(N-메틸-N-아세틸)페닐
(Ⅰ-34) 에틸(S) CH -CH2CH2N(CH2CH3)2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-35) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-(COOMe)페닐
(Ⅰ-36) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-클로로-3-피리디닐
(Ⅰ-37) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-(COMe)페닐
(Ⅰ-38) H CH -CH(CH2CH2CH3)2 4-(CH(OH)(CH3)2)페닐
(Ⅰ-39) 에틸(S) CH C(O)CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-40) 에틸(S) CH C(O)CH2Ph 4-메톡시페닐
(Ⅰ-41) 에틸(S) CH C(O)Ph 4-메톡시페닐
(Ⅰ-42) 에틸(S) CH C(O)CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-43) 에틸(S) CH C(O)CH2CO2CH2CH3 4-메톡시페닐
화합물 R X R1 Ar
(Ⅰ-44) 에틸(S) CH C(O)시클로프로필 4-메톡시페닐
(Ⅰ-45) 에틸(S) CH C(O)CH(Ph)CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-46) 에틸(S) CH C(O)4-피리딜 4-메톡시페닐
(Ⅰ-47) 에틸(S) CH C(O)4-(N,N-디메틸아미노)페닐 4-메톡시페닐
(Ⅰ-48) 에틸(S) CH C(O)CH2OCH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-49) 에틸(S) CH C(O)3-피리딜 4-메톡시페닐
(Ⅰ-50) 에틸(S) CH C(O)CH(CH2CH3)CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-51) 에틸(S) CH C(O)CH2CH2CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-52) 에틸(S) CH C(O)CH2CH(CH3)2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-53) 에틸(S) CH C(O)CH2CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-54) 에틸(S) CH C(O)CH2CH2Ph 4-메톡시페닐
(Ⅰ-55) 에틸(S) CH CH2-3-피리딜 4-메톡시페닐
(Ⅰ-56) 에틸(S) CH CH2CH2NHPh 4-메톡시페닐
(Ⅰ-57) 에틸(S) CH CH2CH2CO2CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-58) 에틸(S) CH CH2CH2CH2Ph 4-메톡시페닐
(Ⅰ-59) 에틸(S) CH CH2CH2-N-프탈이미드 4-메톡시페닐
(Ⅰ-60) 에틸(S) CH CH2CH2CH2CO2CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-61) 에틸(S) CH CH2CH2OCH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-62) 에틸(S) CH CH2CH(CH3)2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-63) 에틸(S) CH CH2CO2CH2CH3 4-메톡시페닐
(Ⅰ-64) 에틸(S) CH CH2C(O)(4-피롤리디노페닐) 4-메톡시페닐
(Ⅰ-65) 에틸(S) CH CH2CH2OPh 4-메톡시페닐
(Ⅰ-66) 에틸(S) CH CH2CH2CH2CH2-N-프탈이미드 4-메톡시페닐
(Ⅰ-67) 에틸(S) CH CH2CO2tBu 4-메톡시페닐
(Ⅰ-68) 에틸(S) CH CH2CH2CH((CH3)2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-69) 에틸(S) CH CH2C(O)NH2 4-메톡시페닐
(Ⅰ-70) 에틸(S) CH CH2-4-(SO2CH3)Ph 4-메톡시페닐
(Ⅰ-71) 에틸(S) CH CH2CH2-피롤 4-메톡시페닐
(Ⅰ-72) 에틸(S) CH CH2Ph 4-메톡시페닐
화합물 분석결과(MS/1H NMR)
(Ⅰ-1)
(Ⅰ-2)
(Ⅰ-3)
(Ⅰ-4)
(Ⅰ-5) LC?MS 471 (M + H)
(Ⅰ-6)
(Ⅰ-7)
(Ⅰ-8)
(Ⅰ-9) LC/MS 425 (M + H)
(Ⅰ-10) LC/MS 395 (M + H)
(Ⅰ-11) LC/MS 425 (M + H)
(Ⅰ-12) LC/MS 433 (M + H)
(Ⅰ-13) LC/MS 395 (M + H)
(Ⅰ-14)
(Ⅰ-15)
(Ⅰ-16)
(Ⅰ-17)
(Ⅰ-18)
(Ⅰ-19)
(Ⅰ-20)
화합물 분석 데이타(MS/1H NMR)
(Ⅰ-21)
(Ⅰ-22)
(Ⅰ-23)
(Ⅰ-24)
(Ⅰ-25)
(Ⅰ-26)
(Ⅰ-27)
(Ⅰ-28)
(Ⅰ-29)
(Ⅰ-30)
(Ⅰ-31)
(Ⅰ-32)
(Ⅰ-33)
(Ⅰ-34)
(Ⅰ-35)
(Ⅰ-36)
화합물 분석 데이타(MS/1H NMR)
(Ⅰ-37)
(Ⅰ-38)
실시예 4
CRF 결합 활성
드수자 등(DeSouza et al.,J. Neurosci. 7:88-100, 1987)에 의해 개시된 표준 방사성리간드 결합 분석법에 의해 본 발명 화합물의 CRF 수용체에 대한 결합 활성을 평가할 수 있다. 다양하게 방사성 표지된 CRF 리간드를 사용함으로써 본 발명 화합물의 CRF 수용체 서브타입과의 결합 활성을 평가할 수 있다. 요약하자면, 결합 분석법은 CRF 수용체로부터 방사선 표지된 CRF 리간드를 대체시키는 것과 관련된 것이다.
보다 구체적으로, 튜브당 거의 106개의 결합 활성은 사람 CRF 수용체로 안정하게 형질전환된 세포를 사용하여 1.5ml 에펜도르프 튜브에서 수행하였다. 각 튜브에는 비특이적 결합을 결정하기 위하여 표지되지 않은 소바진(sauvagine), 우로텐신 Ⅰ(urotensin Ⅰ) 또는 CRF(최종농도, 1 μM)이 있거나 없는 분석 완충용액(예컨대, 덜베코의 인산완충액, 10 mM 염화마그네슘, 20μM 바시트라신)약 0.1 ml, [125I]타이로신-양 CRF(최종농도 ∼200pM 또는 스카차드 분석에 의해 결정된 KD) 0.1ml 및 CRF 수용체 함유 세포막 현탁액 0.1ml를 투입한다. 혼합물은 22℃에서 2시간 동안 배양한 후에 원심분리에 의해 결합 및 유리 방사성리간드를 분리하였다. 펠릿을 두번 세척한 후에, 튜브를 펠릿 위 부분을 자른 후 대략 80%의 효율로 방사성활성을 감마 카운터에서 계장하였다. 모든 방사성리간드 결합 데이타는 문센과 로바드(Munson and Rodbard,Anal. Biochem. 107:220, 1990)의 비선형 최소자승 회귀분석 프로그램 LIGAND를 사용하여 분석하였다.
실시예 5
CRF-촉진된 아데닐레이트 시클레이즈 활성
본 발명 화합물은 또한 여러가지 기능 테스트에 의해 평가할 수 있다. 예컨대, 본 발명 혼합물은 CRF-촉진된 아데닐레이트 시클레이즈 활성을 위해 스크리닝할 수 있다. CRF-촉진된 아데닐레이트 시클레이즈 활성을 결정하기 위한 분석법은 바타글리아 등(battaglia et al.,Synapse 1:572, 1987)에 의해 일반적으로 개시된 방법을 전체 세포 준비물에 적용시키기 위해 변형하여 수행할 수 있다.
보다 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 최종 부피 0.5ml당 다음을 포함한다: 2mM L-글루타민, 20mM HEPES, 및 DMEM 완충액내 1 mM IMBX. 촉진 연구에서, 형질전환된 CRF 수용체를 가진 전체 세포는 24-웰 플레이트에 도말하고 특정 수용체 서브타입의 약리학적 랭크-오더 프로파일을 확립하기 위하여 다양한 농도의 CRF-관련 및 비관련 펩티드로 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후에, 배지를 흡기하고, 신선배지로 웰을 부드럽게 한번 세척한 후에, 배지를 흡기하였다. 세포내 cAMP 농도를 측정하기 위하여 95% 에탄올 및 20mM 염산 수용액 300μl를 각 웰에첨가하고 그 현탁액을 -20℃에서 16내지 18시간 동안 배양하였다. 용액을 1.5ml 에펜도르프 튜브에 제거하고 웰을 추가의 에탄올/염산 수용액 200μl로 세척하고 첫번째 분획을 취하였다. 샘플을 동결건조시키고 500μl의 아세트산 나트륨 완충액으로 재현탁시켰다. 샘플 내 cAMP의 측정은 바이오메디칼 테크날러지사 (Biomedical technologies Inc., Stoughton, MA)의 단일 항체 키트를 사용하여 수행하였다. 화합물의 기능적 평가를 위하여, 단일 농도의 CRF또는 cAMP 생산의 80% 촉진을 유발하는 관련 펩티드 다양한 농도의 경합 화합물(10-12내지 10-6M)과 배양한다.
본 발명의 특정 구현예가 예시목적으로 개시되어졌을지라도, 본 발명의 원리 및 권리범위 내에서 다양한 변형이 가능할 것으로 판단된다. 따라서, 본 발명은 하기 첨부한 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (26)

  1. 하기의 구조를 갖는 화합물과 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2;
    m은 0, 1, 2 또는 3;
    X는 N 또는 CR';
    R은 각 경우에, 독립적으로 C1-6알킬, C3-6알케닐 C1-6알킬리데닐 또는 C1-6알킬Ar인 선택적 치환기;
    R'는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬;
    R1은 -C(H)0.1(R3)(R4);
    R2는 수소 또는 C1-6알킬;
    R3는 수소, 케토, C1-6알킬, 모노 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬, 및
    R4는 수소, AR1, C1-6알킬Ar1, OAr1, C1-8알킬, C1-6알킬옥시, C3-6시클로알킬, 모노- 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알콕시Ar1, 히드록시C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르포리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(Ar1)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬Ar1)아미노, (C1-6알킬)(Ar1)아미노, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐옥시C1-6알킬, 술포닐(C1-8알킬), C(=O)C1-6알킬, 프탈이미드로 치환된 C1-8알킬, Ar1, OAr1, NHAr1, C(=O)Ar1, C(=O)NHAr1또는 -C(=O)NH2, 또는 식 -(C1-6알칸디틸)-Y-(CO)0.1-Ar1의 라디칼(이때, Y는 O, NH, 또는 직접 결합), 또는
    R3및 R4는 탄소 원자에 의해 서로 결합되어 C5-8시클로알킬, C5-8시클로알케닐, C3-12헤테로사이클, 페닐, 나프틸, 또는 Ar1에 결합된 C5-8시클로알킬을 형성하며, 이들 각각은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 방향족 C3-12헤테로사이클이며, 이들 각각은 할로,C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O(트리플루오로메틸), 히드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 페녹시, 벤족시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C1-6알카노일)아미노, 또는 피페리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 여기서 선택된 두개의 치환기들은 하나, 둘 또는 세개의 탄소원자가 산소, 질소 또는/및 황으로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 C1-6알킬리디닐 또는 C1-6알킬리데닐; 및
    Ar1은 페닐, 나프틸 또는 방향족 C3-12헤테로사이클이며, 각각은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 설파닐(C1-6알킬), 및 모르포리닐기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n은 2인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 CR'이고 R'이 수소인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R이 C1-6알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R이 에틸인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Ar이 2,4,6-트리메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-메틸-4클로로페닐, 2-메틸-4-브로모페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-브로모페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디메틸-4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 3,4-미데톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-메틸-4-N(에틸)2페닐, 2-브로모-4-(OCF3)페닐, 4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리디닐, 4-디메틸아미노-6-메틸-2-피리디닐, 4-디메틸아미노-3-피리디닐, 4-N(CH3)(COCH3)-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Ar이 2,4,6-트리메틸페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디메틸-4-브로모페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, -CH(에틸)2, -CH(n-프로필)2, -CH(n-부틸)2, -CH2CH2OCH3, -CH(메틸)(CH2OCH3), -CH(에틸)(CH2OCH3), -CH(n-프로필) (CH2OCH3), -CH(n-부틸)(CH2OCH3), -CH(터트-부틸)(CH2OCH3), -CH(CH2OCH3)2, -CH(벤질)(CH2OCH3), -CH(4-클로로벤질)(CH2OCH3), -CH(CH2OCH3)(CH2CH2SCH3), -CH(에틸) (CH2O벤질), -C≡CH, -CH(메틸)(에틸), -CH(메틸)(n-프로필), -CH(메틸) (n-부틸),-CH(메틸)(n-펜틸), -CH(메틸)(CH2CH2CH2CH(CH3)2), -CH(에틸)(n-프로필), -CH(에틸) (n-부틸), -CH(에틸)(n-펜틸), -CH(n-프로필)(n-부틸), -CH(n-프로필)(n-펜틸), 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(1 및 2), 벤질, 2-클로로벤질, -CH(메틸)(벤질), -CH(에틸)(벤질), -CH(n-프로필)(벤질), -CH(n-부틸)(벤질), -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2CH(메틸)CH2CH3, -CH2CH(에틸)CH2CH3, -CH2C(메틸)3, -CH2CC≡CH, -CH2C(=O)에틸, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)NH벤질, -C(=O)메틸, -C(=O)벤질, -C(=O)페닐, -C(=O)에틸, -C(=O)CH2C(=O)O에틸, -C(=O)CH(페닐)에틸, C(=O)피리딜, -C(=O)(4-N,N'-디메틸아미노)페닐, -C(=O)CH2O메틸, -C(=O)CH(에틸)2, -C(=O)n-부틸, -C(=O)CH2CH2(메틸)2, -C(=O)n-프로필, -C(=O)CH2CH2페닐, -CH2피리딜, -CH2CH2NH페닐, -CH2CH2C(=O)O에틸, -CH2CH2CH2페닐, -CH2CH2-N-프탈이미드, -CH2CH2CH2C(=O)O에틸, -CH2CH2O에틸, -CH2CH(메틸)2, -CH2C(=O)O에틸, -CH2C(=O)피로디노페닐, -CH2CH2O페닐, -CH2CH2CH2CH2-N-프탈이미드, -CH2C(=O)Ot-부틸, -CH2CH2CH(메틸)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2-4-(SO2CH3)페닐, -CH2CH2피롤일 또는 벤질인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1은 -CH(에틸)2, -CH(n-프로필)2, -CH(에틸)(n-부틸) 또는-CH(에틸)(n-펜틸)인 화합물.
  23. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 제23항의 약학적 조성물을 항온동물에 유효량 투여하는 것을 포함하여, 그것을 필요로 하는 동물에서 CRF 과분비와 관련된 장애를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장애가 스트로크인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 장애가 우울증, 불안 장애, 공포 장애, 강박신경증, 비정상적인 공격성, 불안정한 협심증, 반응성 고혈압, 신경성 무식욕증, 식욕 이상 증진, 신경과민 장 신드롬, 스트레스-유도된 면역 억제, 염증, 쿠싱병, 물질 남용 또는 물질 사용중지, 유아 발작, 또는 간질임을 특징으로 하는 방법.
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