CN1178941C - Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用于在温血动物中治疗多种病症的化合物，包括治疗表现出CRF分泌过多的病症，包括中风。本发明的化合物具有式(I)的结构：(a)其中n、m、R、R1、R2、X和Ar如文中所定义，包括其立体异构体和可药用盐。

Description

CRF受体拮抗剂以及与其有关的方法
技术领域
本发明涉及CRF受体拮抗剂以及通过向有需要的温血动物施用所述拮抗剂来治疗疾病的方法。
发明背景
第一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)从羊下丘脑分离得到并证实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》(Science)213：1394-1397，1981)。随后，分离出了人和大鼠CRF的序列并证实了它们是相同的，但它们与羊的CRF在41个氨基酸残基中有7个不同(Rivier等，《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)80：4851，1983；Shibahara等，EMBO J.2：775，1983)。
已发现CRF可以引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著改变。据信CRF是促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它鸦片-促黑素细胞-促肾上腺皮质激素原(“POMC”)衍生的肽从垂体前叶的基础释放和应激释放的主要生理调节剂(Vale等，《科学》(Science)213：1394-1397，1981)。简言之，据信CRF是通过与遍布于脑(DeSouza等，《科学》(Science)224：1449-1451，1984)、垂体(DeSouza等，《酶学方法》(Methods Enzymol.)124：560，1986；Wynn等，《生物化学生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)110：602-608，1983)、肾上腺(Udelsman等，《自然》(Nature)319：147-150，1986)和脾(Webster，E.L.和E.B.DeSouza，《内分泌学》(Endocrinology)122：609-617，1988)的质膜受体结合而产生其生物学作用。CRF受体与GTP-结合蛋白偶联(Perrin等，《内分泌学》(Endocrinology)118：1171-1179，1986)，后者介导CRF-刺激的细胞内cAMP生产的增加(Bilezikjian，L.M.和W.W.Vale，《内分泌学》(Endocrinology)113：657-662，1983)。现已从大鼠(Perrin等，Endo 133(6)：3058-3061，1993)和人的大脑(Chen等，PNAS 90(19)：8967-8971，1993；Vita等，FEBS 335(1)：1-5，1993)中克隆出了CRF的受体。该受体是一种415个氨基酸的蛋白质，含有7个跨膜结构域。大鼠和人序列同一性的比较显示出在氨基酸水平的高度同源性(97％)。
除了其刺激ACTH和POMC生产的作用外，据信CRF还协调多种对应激的内分泌、自主和行为应答，并且还可能与情感障碍的病理生理学有关。此外，据信CRF还是免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通讯的关键媒介物(Crofford等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)90：2555-2564，1992；Sapolsky等，《科学》(Science)238：522-524，1987；Tilders等，《调节肽》(Regul.Peptides)5：77-84，1982)。总之，CRF似乎是重要的中枢神经系统的神经递质之一并在综合身体对应激的全面反应中起重要作用。
直接向脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。例如，脑室内注射CRF可以引起行为激活(Sutton等，《自然》(Nature)297：331，1982)、脑电图的持续激活(Elilers等，《大脑研究》(Brain Res.)278：332，1983)、交感神经肾上腺髓质激素(sympathoadrenomedullary)途径的刺激(Brown等，《内分泌学》(Endocrinology)110：928，1982)、心率和血压的升高(Fisher等，《内分泌学》(Endocrinology)110：2222，1982)、耗氧量的增加(Brown等，《生命科学》(LifeSciences)30：207，1982)、胃肠活动的改变(Williams等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)253：G582，1987)、食物消耗量的抑制(Levine等，《神经药理学》(Neuropharmacology)22：337，1983)、性行为的改变(Sirinathsinghji等，《自然》(Nature)305：232，1983)和免疫功能的减弱(Irwin等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)255：R744，1988)。此外，临床数据表明，CRF可能在抑郁、与焦虑有关的障碍、神经性食欲缺乏的大脑中分泌过多(DeSouza，《药物化学年报》(Ann.Reports in Med.Chem.)25：215-223，1990)。因此，临床数据表明CRF受体拮抗剂可能代表新的抗抑郁和/或抗焦虑药物，可用于治疗表现出CRF分泌过多的神经精神病。
最早的CRF受体拮抗剂是肽(参见，例如Rivier等，美国专利4,605,642；Rivier等，《科学》(Science)224：889，1984)。尽管这些肽证实了CRF受体拮抗剂可以减弱对CRF的药理学应答，但肽CRF受体拮抗剂存在肽疗法的常见缺点，包括缺乏稳定性和口服活性有限。最近报道了小分子的CRF受体拮抗剂。例如，已报道了用作CRF受体拮抗剂的取代的4-硫代-5-氧代-3-吡唑啉衍生物(Abreu等，美国专利5,063,245)和取代的2-氨基噻唑衍生物(Courtemanche等，澳大利亚专利AU-A-41399/93)。这些衍生物可以分别在1-10μM和0.1-10μM的范围内有效地抑制CRF与其受体的结合。
最近，提出了许多小分子的CRR受体拮抗剂，包括如下专利文献中所公开的化合物：WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 95/10506、WO 95/33750、WO96/35689、WO 97/00868、WO 97/35539、WO 97/35580、WO 97/35846、WO 97/44038、WO 98/03510、WO 98/05661、WO 98/08846、WO98/08847、WO 98/11075、WO 98/15543、WO 98/21200和WO98/29413。
由于CRF的生理学重要性，开发具有显著的CRF受体结合活性并且可以拮抗CRF受体的生物学活性的小分子仍是令人想望的目标。这些CRF受体拮抗剂将可以用于治疗内分泌、精神病学和神经病学的病症或疾病，包括广义的与应激有关的疾病。
虽然通过施用CRF受体拮抗剂来调节CRF已取得了很大的进展，但仍需要有效的小分子CRF受体拮抗剂。此外还需要含有所述CRF受体拮抗剂的药物组合物以及使用该拮抗剂治疗例如与应激有关之病症的方法。本发明满足了这些需要，并且具有其它相关的优点。
发明概述
简言之，本发明涉及CRF受体拮抗剂，尤其涉及具有如下结构通式(I)的CRF受体拮抗剂：
Figure C9981317200091
包括其立体异构体和可药用盐，其中m、n、X、R、R1、R2和Ar如下所定义。
本发明的CRF受体拮抗剂具有广泛的治疗用途，可用于治疗各种病症或疾病，包括与应激有关的病症。该方法包括，向有需要的动物给药有效量的本发明CRF受体拮抗剂，优选以药物组合物的形式给药。因此，在另一个实施方案中，公开了含有一种或多种本发明的CRF受体拮抗剂和可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
通过以下详细描述，本发明的各个方面将是显而易见的。为此，在文中列出了许多详细描述某些方法、化合物和/或组合物的参考文献，并将这些文献全文引入本文作为参考。
发明详述
总的来说，本发明涉及可用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的化合物。
在第一个实施方案中，本发明的CRF受体拮抗剂具有如下结构(I)：
Figure C9981317200101
包括其立体异构体和可药用盐，
其中：
n是1或2；
m是0、1、2或3；
X是N或CR’；
R是任选的取代基，其在每次出现时，独立地是C1-6烷基、C3-6链烯基C1-6亚烷基或C1-6烷基Ar；
R’是氢、卤素或C1-6烷基；
R1是-C(H)0，1(R3)(R4)；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是氢、酮基、C1-6烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、C3-6环烷基、C3-6链烯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R4是氢、Ar1、C1-6烷基Ar1、OAr1、C1-8烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基Ar1、羟基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、呋喃基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、吗啉基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基Ar1)氨基、(C1-6烷基)(Ar1)氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、磺酰基(C1-8烷基)、C(＝O)C1-6烷基、被邻苯二甲酰亚胺、Ar1、OAr1、NHAr1、C(＝O)Ar1、C(＝O)NHAr1或-C(＝O)NH2取代的C1-8烷基，或式-(C1-6链烷二基)-Y-(CO)0，1-Ar1的基团，其中Y是O、NH或直接键，或者
R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成C5-8环烷基、C5-8环烯基、C3-12杂环、苯基、萘基或与Ar1稠合的C5-8环烷基；所有这些基团各自任选地被一个或多个彼此独立地选自C1-6烷基的取代基所取代；
Ar是苯基、萘基或芳香族C3-12杂环，所有这些基团各自任选地被1、2或3个彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O(三氟甲基)、羟基、氰基、C1-6烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基(benzoxy)、C1-6烷硫基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C1-6链烷酰基)氨基或哌啶基的取代基所取代，或者其中的两个取代基合在一起是C1-6 alkylidinyl或C1-6亚烷基，其有1、2或3个碳原子被彼此独立地选自氧、氮或硫的杂原子代替；
Ar1是苯基、萘基或芳香族C3-12杂环，所有这些基团各自任选地被1、2或3彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、三氟甲基磺酰基(sulfanyl)(C1-6烷基)和被吗啉基取代的C1-6烷基的取代基所取代。
本文中，前述的术语具有下述含义。
“酮基”表示＝O。
“C1-6烷基”或“C1-8烷基”分别表示含有1-6个碳原子或1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“C1-6烷氧基”表示基团-O(C1-6烷基)，例如甲氧基、乙氧基等。
“C1-6烷硫基”表示基团-S(C1-6烷基)，例如-SCH3、-SCH2CH3等。
“C3-6环烷基”表示含有3-6个碳原子的环烷基，包括环丙基、环戊基和环己基。
“C5-8环烷基”表示含有5-8个碳原子的环烷基，例如环戊基、环己基等。
“C5-8环烯基”表示含有5-8个碳原子和至少一个双键的环烷基。
“C3-6链烯基”表示含有3-6个碳原子和至少一个双键的不饱和直链或支链烷基，例如丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基等。
“C3-6链炔基”表示含有3-6个碳原子和至少一个叁键的不饱和的直链或支链烷基，例如丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-甲基丙炔基等。
“羟基C1-6烷基”表示被至少一个羟基取代的C1-6烷基，例如-CH2OH、-CH(OH)CH3等。
“单或二(C3-6环烷基)甲基”表示被一个或两个C3-6环烷基取代的甲基，例如环丙基甲基、二环丙基甲基等。
“C1-6烷基羰基C1-6烷基”表示被-COC1-6烷基基团取代的C1-6烷基。
“C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基”表示被-COOC1-6烷基基团取代的C1-6烷基。
“C1-6烷氧基C1-6烷基”表示被-OC1-6烷基基团取代的C1-6烷基。
“C1-6烷硫基C1-6烷基”表示被-SC1-6烷基基团取代的C1-6烷基。
“磺酰基(sulfanyl)(C1-6烷基)”是指-SO2(C1-6烷基)，例如-SO2甲基等。
“单或二(C1-6烷基)氨基”分别表示被一个C1-6烷基或两个C1-6烷基取代的氨基。
“(C1-6烷基)(C1-6链烷酰基)氨基”表示被C1-6烷基和C1-6链烷酰基(即C(＝O)(C1-6烷基)取代的氨基。
“单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基”表示被单或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
“C1-6亚烷基”表示二价的C1-6烷基基团，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)等。
“有1、2或3个碳原子被彼此独立地选自氧、氮或硫的杂原子代替了的C1-6亚烷基”是指其中有1、2或3个亚甲基基团(即“CH2”)被O、N或S代替了的C1-6亚烷基，例如-OCH2O-、-OCH2CH2O-等。
“ C3-12杂环”表示由一种以上的原子组成的环，其中含有3至12个碳原子，例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基(例如1，3，5)、吡咯基、thiopenyl、噁唑基、异噁唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基等，以及与苯基稠合形成二环的杂环，例如吡咯烷并苯基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中，
Figure C9981317200131
表示任选地被1或2个R取代基取代的-CH2CH2-或-CH＝CH-(即，当n＝1，m＝0、1或2时)，或任选地被1、2或3个R取代基取代的-CH2CH2CH2-(即，当n＝2，m＝0、1、2或3时)。因此，本发明代表性的化合物包括(但不仅限于)具有如下结构式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)和(I-6)的化合物：
Figure C9981317200132
更具体地讲，根据X部分的选择，本发明代表性的CRF受体拮抗剂包括具有如下结构式(Ia)和(Ib)的化合物：
在一个优选的实施方案中，本发明的CRF受体拮抗剂具有式(Ia)的结构。在另一个优选的实施方案中，本发明的CRF受体拮抗剂具有式(Ib)的结构，其中R’是氢。这些化合物由如下结构式(I-1a)、(I-1b)、(I-4a)和(I-4b)所表示：
Figure C9981317200141
如上所示，R1是-C(H)0，1(R3)(R4)，其表示-CH(R3)(R4)和-C(R3)(R4)。在这方面，其代表性的实施方案包括如下R1部分：
类似地，当R3是酮基时，代表性的R1部分包括：
在这方面，代表性的R1部分包括-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)和-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
当R1中的R3和R4基团合在一起形成C3-8环烷基时，形成的R1基团具有如下结构：
代表性的C3-8环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。此外，当C3-8环烷基是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的C5-7环烷基时，代表性的R1部分具有如下结构：
其中R5和R6相同或不同，并且彼此独立地选自C1-6烷基，例如甲基或乙基。
类似地，当R1的R3和R4基团合在一起形成与Ar稠合的C5-8环烷基时，形成的R1基团具有如下结构：
Figure C9981317200153
或
包括以上所定义的其任选取代的类似物。
在更具体的本发明的实施方案中，本发明代表性的Ar基团包括2，4，6-三甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲基-4-N(乙基)2苯基、2-溴-4-(OCF3)苯基、4-二甲基氨基-2-甲基-3-吡啶基、4-二甲基氨基-6-甲基-2-吡啶基、4-二甲基氨基-3-吡啶基、4-N(CH3)(COCH3)-苯基、3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。
本发明代表性的R基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、＝CH2和＝CHCH3。
代表性的R’基团是氢、氟、氯、溴、甲基和乙基，优选氢。
代表性的R1基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、-CH(乙基)2、-CH(正丙基)2、-CH(正丁基)2、-CH2CH2OCH3、-CH(甲基)(CH2OCH3)、-CH(乙基)(CH2OCH3)、-CH(正丙基)(CH2OCH3)、-CH(正丁基)(CH2OCH3)、-CH(叔丁基)(CH2OCH3)、-CH(CH2OCH3)2、-CH(苄基)(CH2OCH3)、-CH(4-氯苄基)(CH2OCH3)、-CH(CH2OCH3)(CH2CH2SCH3)、-CH(乙基)(CH2O苄基)、-CHC≡CH、-CH(甲基)(乙基)、-CH(甲基)(正丙基)、-CH(甲基)(正丁基)、-CH(甲基)(正戊基)、-CH(甲基)(CH2CH2CH2CH(CH3)2)、-CH(乙基)(正丙基)、-CH(乙基)(正丁基)、-CH(乙基)(正戊基)、)、-CH(正丙基)(正丁基)、-CH(正丙基)(正戊基)、环丙基、环丁基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、1，2，3，4-四氢萘基(1和2)、苄基、2-氯苄基、-CH(甲基)(苄基)、-CH(乙基)(苄基)、-CH(正丙基)(苄基)、-CH(正丁基)(苄基)、-CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)、-CH2CH(甲基)CH2CH3、-CH2CH(乙基)CH2CH3、-CH2C(甲基)3、-CH2C≡CH、-CH2C(＝O)乙基、-C(＝O)环丙基、-C(＝O)NH苄基、-C(＝O)甲基、-C(＝O)苄基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)乙基、-C(＝O)CH2C(＝O)O乙基、-C(＝O)CH(苯基)乙基、C(＝O)吡啶基、-C(＝O)(4-N，N-二甲基氨基)苯基、-C(＝O)CH2O甲基、-C(＝O)CH(乙基)2、-C(＝O)正丁基、-C(＝O)CH2CH2(甲基)2、-C(＝O)正丙基、-C(＝O)CH2CH2苯基、-CH2吡啶基、-CH2CH2NH苯基、-CH2CH2C(＝O)O乙基、-CH2CH2CH2苯基、-CH2CH2-N-邻苯二甲酰亚胺、-CH2CH2CH2C(＝O)O乙基、-CH2CH2O乙基、-CH2CH(甲基)2、-CH2C(＝O)O乙基、-CH2C(＝O)吡咯烷并苯基(pyrrohdinophenyl)、-CH2CH2O苯基、CH2CH2CH2CH2-N-邻苯二甲酰亚胺、-CH2C(＝O)O叔丁基、-CH2CH2CH(甲基)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2-4-(SO2CH3)苯基、-CH2CH2吡咯基和苄基。
代表性的R2基团包括甲基、乙基和氢，优选甲基。
本发明的化合物可以通过已知的有机合成方法制备，包括在实施例中详细描述的方法，并且通常以游离碱的形式使用。或者，可将本发明的化合物以酸加成盐的形式使用。本发明的游离碱氨基化合物的酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并可以从有机酸和无机酸形成。适宜的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
更具体地讲，结构式(I)的化合物可以按照实施例1和2以及如下一般反应方案中所列的方法进行制备。
反应方案
Figure C9981317200181
Figure C9981317200191
化合物作为CRF受体拮抗剂的效力可以通过各种试验方法进行测定。本发明的适宜的CRF拮抗剂可以抑制CRF与其受体的特异性结合并拮抗与CRF有关的活性。结构式(I)的化合物可以通过一种或多种被广泛接受的试验来检测其作为CRF拮抗剂的活性，包括(但不仅限于)DeSouza等(《神经科学杂志》(J.Neuroscience)7：88，1987)和Battaglia等(《突触》Synapse 1：572，1987)所公开的方法。如上所述，适宜的CRF拮抗剂包括显示CRF受体亲和性的化合物。CRF受体亲和性可以通过测定化合物抑制放射标记的CRF(例如[125I]酪氨酸-CFR)与其受体(例如从大鼠大脑皮质膜制备的受体)结合之能力的结合研究来测定。DeSouza等(文献出处同上，1987)所描述的放射配体结合试验提供了测定化合物对CRF受体的亲和性的试验方法。该活性通常从IC50值(从受体上置换50％放射标记的配体所需的化合物浓度)来计算，并用“Ki”值来表示，其通过如下方程式来计算：
K i = IC 50 1 + L / K D
其中L＝放射配体，KD＝放射性配体对受体的亲和性(Cheng和Prusoff，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)22：3099，1973)。
除了抑制CRF受体结合外，化合物的CRF受体拮抗剂活性可以通过化合物拮抗与CRF有关之活性的能力来确定。例如，已知CRF可以刺激各种生物化学过程，包括腺苷酸环化酶活性。因此，可以通过测定cAMP水平来评估化合物作为CRF拮抗剂拮抗CRF刺激的腺苷酸环化酶活性的能力。Battaglia等描述的CRF刺激的腺苷酸环化酶活性试验(文献出处同上，1987)提供了测定化合物拮抗CRF活性之能力的试验。因此，CRF受体拮抗剂的活性可以通过通常包括开始的结合试验(例如由DeSouza所描述的(文献出处同上，1987))和随后的cAMP筛选过程(例如由Battaglia所描述的(文献出处同上，1987))的试验方法来测定。
就CRF受体结合亲和性而言，本发明的CRF受体拮抗剂具有小于10μM的Ki值。在本发明的一个优选实施方案中，CRF受体拮抗剂具有小于1μM的Ki值，更优选小于0.25μM(即250nM)。正如以下将要详细描述的，本发明的代表性化合物通过实施例4的方法进行了检测。Ki值小于1μM的优选化合物是化合物(I-1)至(I-25)和(I-29)至(I-33)。Ki值小于250nM的更优选的化合物是化合物(I-1)至(I-14)、(I-16)至(I-25)和(I-29)至(I-32)。
本发明的CRF受体拮抗剂在CRF受体位点显示活性，并可用作治疗剂来治疗各种病症或疾病，包括内分泌、精神病学和神经病学的病症或疾病。更具体地讲，本发明的CRF受体拮抗剂可用于治疗由于CRF分泌过多所引起的病症或疾病。由于确信CRF是激活和协调对应激的内分泌、行为和自主应答的关键神经递质，因此本发明的CRF受体拮抗剂可用于治疗神经精神病。可以用本发明的CRF受体拮抗剂治疗的神经精神病包括情感障碍例如抑郁；与焦虑有关的病症，例如广义的焦虑症、恐慌症、强迫症、异常的攻击行为；心血管异常例如不稳定心绞痛和反应性高血压；饮食障碍，例如神经性食欲缺乏、食欲过盛和过敏性肠综合征。CRF拮抗剂还可用于治疗应激引起的与各种疾病状态例如中风有关的免疫抑制。本发明CRF拮抗剂的其它用途包括治疗炎症(例如类风湿性关节炎、眼色素层炎、哮喘、炎性肠疾病和胃肠动力)、库兴氏(Cushing’s)病、婴幼儿抽搐、婴儿和成人癫痫症和其它癫痫发作以及各种物质滥用和脱瘾(包括酒精)。
在本发明的另一个实施方案中，公开了含有一种或多种CRF受体拮抗剂的药物组合物。为了进行给药，可将本发明的化合物配制成药物组合物。本发明的药物组合物含有本发明的CRF受体拮抗剂(即结构式(I)的化合物)和可药用载体和/或稀释剂。CRF受体拮抗剂以可以有效治疗具体病症的量、即足以产生CRF受体拮抗剂活性的量存在于组合物中，并优选具有患者可接受的毒性。根据给药途径的不同，优选本发明的药物组合物含有0.1mmg-250mg/剂的CRF受体拮抗剂，更优选1mg-60mg。本领域技术人员可以很容易地确定适宜的浓度和剂量。
可药用的载体和/或稀释剂是本领域技术人员熟知的。对于以溶液形式配制的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并可选择性地含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。组合物还可以配制成丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂，它们除了含有CRF受体拮抗剂外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以根据公认的方法，例如《Remington’s药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中公开的方法，以适宜的方式配制CRF受体拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗各种病症或疾病，包括内分泌、精神病学和神经病学的病症或疾病的方法。所述方法包括，向温血动物施用足以治疗所述病症或疾病量的本发明化合物。所述方法包括全身性给药本发明的CRF受体拮抗剂，优选以药物组合物的形式给药。本文所用的全身性给药包括口服和胃肠外给药方法。对于口服给药，适宜的CRF受体拮抗剂的药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊，以及液体、糖浆、混悬剂和乳剂。这些组合物还可含有矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂以及其它可药用添加剂。对于胃肠外给药，可将本发明的化合物配制成含水注射溶液，该溶液除了CRF受体拮抗剂外，还可含有缓冲剂、抗氧剂、抑菌剂和常用于所述溶液的其它添加剂。
如上所述，可以通过施用本发明的化合物来治疗多种病症或疾病。具体地讲，可将本发明的化合物对温血动物给药以治疗抑郁、焦虑症、恐慌症、强迫症、异常的攻击行为、不稳定心绞痛、反应性高血压、神经性食欲缺乏、食欲过盛、过敏性肠综合征、应激引起的免疫抑制、中风、炎症、库兴氏病、婴幼儿抽搐、癫痫和物质滥用和脱瘾。
提供以下实施例是用来进行说明的，而非限定性的。
                      实施例
本发明的CRF受体拮抗剂可以通过实施例1-2中公开的方法进行制备。实施例3公开了代表性的本发明化合物。实施例4提供了测定受体结合活性(Ki)的方法，实施例5公开了用于筛选本发明化合物对CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的试验。
                     实施例1
          结构式(IA)的代表性化合物的合成
Figure C9981317200221
Figure C9981317200231
化合物(4)
将4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(3；《化学会志》(J.Chem.Soc.)1954，3836)(2.23g，11mmol)在乙醇(30mL)中的溶液于-30℃下用1-乙基丙胺(870mg，10mmol)的乙醇(8mL)溶液处理并将反应混合物于-30℃搅拌1小时，然后升温至室温。蒸除挥发性物质并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过快速色谱(硅胶)纯化得到化合物(4)。
化合物(5)
将化合物(4)(2.07g，8mmol)的乙腈(15mL)溶液用2，4，6-三甲基苯胺(1.35g，10mmol)在室温下处理，然后加入三乙胺(1.52g，15mmol)。将反应混合物室温搅拌2小时。蒸除挥发性物质并将残余物在盐水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过快速色谱(硅胶)纯化得到化合物(5)。
化合物( 6)
将化合物(5)(2.14g，6mmol)溶于1∶1二氧六环/水(20mL)然后用浓氨水(5mL)处理。在1小时内每批少量地加入亚硫酸氢钠(3.12g，18mmol)并将溶液室温搅拌8小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过快速色谱(硅胶)纯化得到化合物(6)。
化合物( 7)
将化合物(6)(654mg，2mmol)和三乙胺(500mg)在干燥THF(10mL)中的混合物用三光气(217mg，0.73mmol)处理并将反应混合物室温搅拌1小时。滤出沉淀并将滤液蒸发，将残余物在盐水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过快速色谱(硅胶)纯化得到化合物(7)。
化合物(8)
将化合物(7)(353mg，1mmol)的无水DMF(5mL)溶液用NaH(120mg，3mmol，60％油分散液)在室温下处理。然后向反应混合物中加入1，2-二溴乙烷(654mg，3mmol)并搅拌10小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过快速色谱(硅胶)纯化得到化合物(8)。LC-MS 380(MH+)。
化合物(9)
将化合物(8)(38mg，0.1mmol)的甲苯(2ml)溶液用活化的二氧化锰催化剂(100mg)在回流下处理16小时。用硅藻土垫滤除催化剂并将滤液蒸发至干，然后通过制备TLC(硅胶)用乙酸乙酯/己烷(1∶1)纯化得到化合物(9)。
                     实施例2
             结构式(IB)的化合物的合成
结构式(IB)的化合物可以通过与以上实施例1中所公开的相同的合成路线进行制备，但用相应的吡啶化合物(1)代替嘧啶。例如，本发明的代表性的化合物可以通过如下反应方案制得：
                     实施例3
                代表性化合物的合成
本发明的其它代表性化合物通过以上公开的一般反应方案和/或实施例1和2的方法制备，并且如下表中所示。
                      表
                代表性的化合物
 Cpd  R  X         R1          Ar
(I-1)  H  N  -CH(CH2CH2CH3)2  2，4，6-三甲基苯基
(I-2)  H  CH  -CH(CH2CH2CH3)2  2-氯-4-甲基苯基
(I-3)  H  CH  -CH(CH2CH2CH3)2  2-溴-4-异丙基苯基
Figure C9981317200271
 Cpd    R   X           R1            Ar
(I-25)    H   CH     -CH((CH2)2CH3)((CH2)3CH3)   2-甲基-4-氯苯基
(I-26)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   3，5-二甲氧基苯基
(I-27)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   3-(5-甲基异恶唑基)
(I-28)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-苯氧基苯基
(I-29)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-甲氧基-3-吡啶基
(I-30)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-二甲胺-3-吡啶基
(I-31) 乙基(S)   CH     -CH2CH2OCH3   4-甲氧基苯基
(I-32) 乙基(S)   CH     -CH2CH2OH   -4-甲氧基苯基
(I-33)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-(N-甲基-N-乙酰基)苯基
(I-34) 乙基(S)   CH     -CH2CH2N(CH2CH3)2   4-甲氧基苯基
(I-35)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-(COOMe)苯基
(I-36)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-氯-3-吡啶
(I-37)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-(COMe)苯基
(I-38)    H   CH     -CH(CH2CH2CH3)2   4-(CH(OH)(CH3)2)苯基
(I-39) 乙基(S)   CH     C(O)CH3   4-甲氧基苯基
(I-40) 乙基(S)   CH     C(O)CH2Ph   4-甲氧基苯基
(I-41) 乙基(S)   CH     C(O)Ph   4-甲氧基苯基
(I-42) 乙基(S)   CH     C(O)CH2CH3   4-甲氧基苯基
(I-43) 乙基(S)   CH     C(O)CH2CO2CH2CH3   4-甲氧基苯基
(I-44) 乙基(S)   CH     C(O)Cyclopropyl   4-甲氧基苯基
(I-45) 乙基(S)   CH     C(O)CH(Ph)CH2CH3   4-甲氧基苯基
(I-46) 乙基(S)   CH     C(O)4-Pyridyl   4-甲氧基苯基
Cpd    R   X         R1          Ar
(I-47) 乙基(S)  CH     C(O)4-(N，N-二甲氨基)苯基     4-甲氧基苯基
(I-48) 乙基(S)  CH     C(O)CH2OCH3     4-甲氧基苯基
(I-49) 乙基(S)  CH     C(O)3-吡啶基     4-甲氧基苯基
(I-50) 乙基(S)  CH     C(O)CH(CH2CH3)CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-51) 乙基(S)  CH     C(O)CH2CH2CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-52) 乙基(S)  CH     C(O)CH2CH(CH3)2     4-甲氧基苯基
(I-53) 乙基(S)  CH     C(O)CH2CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-54) 乙基(S)  CH     C(O)CH2CH2Ph     4-甲氧基苯基
(I-55) 乙基(S)  CH     CH2-3-吡啶基     4-甲氧基苯基
(I-56) 乙基(S)  CH     CH2CH2NHPh     4-甲氧基苯基
(I-57) 乙基(S)  CH     CH2CH2CO2CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-58) 乙基(S)  CH     CH2CH2CH2Ph     4-甲氧基苯基
(I-59) 乙基(S)  CH     CH2CH2-N-邻苯二甲酰亚胺     4-甲氧基苯基
(I-60) 乙基(S)  CH     CH2CH2CH2CO2CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-61) 乙基(S)  CH     CH2CH2OCH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-62) 乙基(S)  CH     CH2CH(CH3)2     4-甲氧基苯基
(I-63) 乙基(S)  CH     CH2CO2CH2CH3     4-甲氧基苯基
(I-64) 乙基(S)  CH     CH2C(O)(4-吡咯烷并苯基)     4-甲氧基苯基
(I-65) 乙基(S)  CH     CH2CH2OPh     4-甲氧基苯基
(I-66) 乙基(S)  CH     CH2CH2CH2CH2-N-邻苯二甲酰亚胺     4-甲氧基苯基
(I-67) 乙基(S)  CH     CH2CO2tBu     4-甲氧基苯基
Cpd    R    X          R1          Ar
(I-68) 乙基(S)   CH     CH2CH2CH(CH3)2     4-甲氧基苯基
(I-69) 乙基(S)   CH     CH2C(O)NH2     4-甲氧基苯基
(I-70) 乙基(S)   CH     CH2-4-(SO2CH3)Ph     4-甲氧基苯基
(I-71) 乙基(S)   CH     CH2CH2-1-吡咯基     4-甲氧基苯基
(I-72) 乙基(S)   CH     CH2Ph     4-甲氧基苯基
   Cpd                             分析数据(MS/1H NMR)
  (I-1) 0.92(t，6H)，1.25-1.34(m，4H)，1.53-1.72(m，4H)，2.11(s，6H)，2.31(s，3H)，2.46(s，3H)，3.51(t，2H)，4.02(t，2H)，4.37-4.42(m，1H)，6.98(s，2H)
  (I-2) 0.93(t，6H)，1.21-1.38(m，4H)，1.52-1.60(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，2.34(s，3H)，2.49(s，3H)，3.41(t，2H)，3.72-3.79(m，1H)，3.92-4.12(m，2H)，6.25(s，1H)，7.05-7.78(m，3H)
  (I-3) 0.93(t，6H)，1.26(d，6H)，1.27-1.35(m，4H)，1.52-1.61(m，4H)，2.41(s，3H)，2.94(hept，1H)，3.40(t，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.89-4.11(m，2H)，6.26(s，1H)，7.27-7.58(m，3H)
  (I-4) 0.93(t，6H)，1.25-1.38(m，4H)，1.52-1.62(m，4H)，2.40(s，3H)，3.40(t，2H)，3.72-3.78(m，1H)，3.90-4.11(m，2H)，6.26(s，1H)，7.26-7.57(m，3H)
  (I-5) LC/MS 471(M+H)
  (I-6) 0.93(t，6H)，1.25-1.39(m，4H)，1.51-1.62(m，4H)，2.44(s，3H)，3.38(t，2H)，3.72-3.79(m，1H)，3.83(s，3h)，3.99(t，2H)，6.25(s，1H)，6.99-7.61(m，4H)；MS(CI)m/z395.10(MN+)；HRMS(FAB)m/z417.2277(100；MNa+[C23H30N4O2Na]＝417.2266).
  (I-7) 7.50(d，1H)，7.38(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.42(s，1H)，4.28-4.39(m，1H)，4.09(t，2H)，3.81(t，2H)，1.92(s，6H)，1.88-2.01(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.21-1.35(m，4H)，0.91(t，6H).
  (I-8) 7.72(d，2H)，7.38(d，2H)，6.20(s，1H)，3.92(t，2H)，3.63-3.72(m，1H)，3.32(t，2H)，2.38(s，3H)，1.40-1.57(m，4H)，1.17-1.32(m，4H)，0.86(t，6H).
  (I-9) LC/MS 425(M+H)
  (I-10) LC/MS 395(M+H)
   Cpd                          分析数据(MS/1H NMR)
  (I-11) LC/MS 425(M+H)
  (I-12) LC/MS 433(M+H)
  (I-13) LC/MS 395(M+H)
  (I-14) 6.86(d，1H)，6.83(d，1H)，6.26(s，1H)，4.01(t，2H)＜3.69-3.80(m，1H)，3.40(t，2H)，2.41(s，3H)，1.47-1.67(m，4H)，1.25-1.39(m，4H)，0.83(t，6H).
  (I-15) 7.10(d，1H)，6.53-6.56(m，2H)，6.22(s，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.12-3.40(m，6H)，2.40(s，3H)，1.51-1.60(m，4H)，1.23-1.38(m，4H)，1.16(t，6H)，0.895-0.960(m，6H)
  (I-16) 0.92(t，6H)，1.28-1.41(m，4H)，1.46-1.59(m，4H)，2.43(s，3H)，3.37(t，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.98(t，2H)，4.27(s，4H)，6.25(s，1H)，6.93-7.26(m，3H)；MS(CI)m/z423.20(MH+).
  (I-17) 7.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.27(s，1H)，4.06-4.13(dt，1H)，3.89-3.97(dt，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.42(t，2H)，2.41(s，3H)，1.53-1.63(m，4H)，1.28-1.39(m，4H)，0.91-0.97(m，6H).
  (I-18) 7.39-7.45(m，1H)，6.10-7.076(m，3H)，6.31(s，1H)，4.04(t，2H)，3.78-3.87(m，4H)，3.52(t，2H)，2.54(s，3H)，1.59-1.67(m，4H)，1.21-1.42(m，4H)，0.95(t，6H)
  (I-19) 7.09-7.21(m，3H)，6.23(s，1H)，3.93-4.15(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.93(t，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，1.49-1.65(m，4H)，1.26-1.41(m，4H)，0.90-0.96(m，6H)
  (I-20) 6.99(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.72(d，1H)，6.07(s，1H)，5.82(s，2H)，3.81(t，2H)，3.51-3.61(m，1H)，3.20(t，2H)，2.26(s，3H)，1.33-1.50(m，4H)，1.07-1.21(m，4H)，0.75(t，6H).
  (I-21) 7.35(s，1H)，7.277-7.281(m，2H)，6.27(s，1H)，3.95-4.07(m，2H)，3.63(五重峰，1H)，3.41(t，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，1.59-1.66(m，4H)，1.19-1.36(m，4H)，0.87-0.97(m，6H)
  (I-22) 7.35(s，1H)，7.277-7.281(m，2H)，6.27(s，1H)，3.93-4.06(m，2H)，3.51-3.61(m，1H)，3.41(t，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，1.59-1.70(m，4H)，0.95(t，3H)，0.92(t，3H)
  (I-23) 7.35(s，1h)，7.275-7.28(m 2H)，6.26(s，1H)，3.91-4.1(m，2H)，3.6-3.75(m，1H)，3.41(t，，2H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，1.54-1.68(m，4H)，1.30-1.42(m，2H)，0.90-0.97(m，6H)
   Cpd     分析数据(MS/1H NMR)
  (I-24) 7.35(s，1H)，7.278-7.282(m，2H)，6.26(s，1H)，3.92-4.10(m，2H)，3.624(pentet，1H)，3.41(t，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，1.54-1.68(m，4H)，1.20-1.38(m，6H)，0.84-0.97(m，6H)
  (I-25) 7.35(s，1H)，7.28(s，2H)，62.4(s，1H)，3.92-4.10(m，2H)，3.72(pentet，1H)，3.40(t，2H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.56-1.62(m，4H)，1.26-1.38(m，6H)，0.86-0.97(m，6H)
  (I-26) 7.01(d，2H)，6.42(t，1H)，6.26(s，1H)，4.00(t，2h)，3.80(s，6H)，3.69-3.80(m，1H)，3.38(t，2H)，2.45(s，3h)，1.46-1.66(m，4H)，1.23-1.38(m，4H)，0.92(t，6H).
  (I-27) 6.79(d，1H)，6.29(s，1H)，3.97(t，2H)，3.69-3.79(m，1H)，3.37(t，2H)，2.51(s，3H)，2.47(d，3H)，1.51-1.75(m，4H)，1.25-1.37(m，4H)，0.83-0.94(m，6H).
  (I-28) 7.72(d，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.06-7.14(m，5H)，4.00(t，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.39(t，2H)，2.45(s，3H)，1.47-1.65(m，4H)，1.25-1.39(m，4H)，0.93(t，6H).
  (I-29) 8.57(d，1H)，7.95(dd，1H)＜6.86(d，1H)，6.26(s，1H)，4.00(t，2H)，3.91(s，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.39(t，2H)，2.43(s，3H)，1.51-1.67(m，4H)，1.25-1.38(m，4H)，0.92(t，6H).
  (I-30) 0.92(t，6H)，1.25-1.38(m，4H)，1.51-1.62(m，4H)，2.42(s，3H)，3.12(s，6H)，3.38(t，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.99(t，2H)，6.24(s，1H)，6.63-8.47(m，3H)；MS(CI) m/z 409.20(MH+).
  (I-31) 7.66(d，2H)，7.01(d，2H)，6.2(s，1H)，4.18(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.54-3.72(m，5H)，3.38-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，2.45(s，3H)，1.31-1.73(m，2H)，1.00(t，3H)
  (I-32) 7.62(d，2H)，7.01(d，2H)，6.23(s，1H)，4.23(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.60-3.81(m，5H)，3.31-3.40(m，1H)，2.44(s，3H)，1.5-1.72(m，2H)，1.01(t，3H)
  (I-33) 7.94(d，2H)，7.30(d，2H)，6.29(s，1H)，4.01(t，2H)，3.76(s，1H)，3.41(t，2H)，3.28(s，3H)，2.48(s，3H)，1.96(t，3H)，1.49-1.68(m，4H)，1.25-1.37(m，4H)，0.94(t，6H)
  (I-34) 7.64(d，2H)，7.01(d，2H)，6.2(s，1H)，4.18(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.56-3.74(m，3H)，3.22-3.32(m，1H)，2.55-2.65(m，6H)，2.45(s，3H)，1.52-1.73(m，2H)，0.98-1.07(m，9H)
   Cpd                         分析数据(MS/1H NMR)
  (I-35) δ8.16(d，2H)，8.05(d，2H)，6.28(s，1H)，4.00t，2H)，3.93(s，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.39(t，2H)，2.47(s，3H)，1.52-1.65(m，4H)，1.28-1.39(m，4H)，0.92(t，6H).
  (I-36) δ8.60(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.29(s，1H)，3.99(t，2H)，3.73-3.78(m，1H)，3.87(t，2H)，2.48(s，3H)，1.51-1.62(m，4H)，1.25-1.38(m，4H)，0.92(t，6H).
  (I-37) δ8.08(s，4H)，6.29(s，1H)，4.00(t，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.97(t，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.52-1.62(m，4H)，1.22-1.39(m，4H)，0.93(t，6H).
  (I-38) δ7.72(d，2H)，7.60(d，2H)，6.27(s，1H)，4.00(t，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.48(s，6H)，3.39(t，3H)，2.45(s，3H)，1.54-1.63(m，4H)，1.24-1.38(m，4H)，1.08(t，3H)，0.93(t，3H).
                     实施例4
                CRF受体结合活性
可以通过DeSouza等(《神经科学杂志》(J.Neurosci.)7：88-100，1987)描述的常规放射性配体结合试验来评估本发明化合物对CRF受体的结合活性。通过使用各种放射性标记的CRF配体，可用该试验来评估本发明化合物对任何CRF受体亚型的结合活性。简言之，结合试验涉及从CRF受体上置换放射性标记的CRF配体。
更具体地讲，结合试验用约1×106稳定转染人CRF受体的细胞/管在1.5ml Eppendorf管中进行。向各试管中加入约0.1ml含或不含未标记的蛙皮降压肽、硬骨鱼紧张肽I或CRF(最终浓度为1μM)的试验缓冲液(例如，Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水，10mM氯化镁，20μM杆菌肽)(用来测定非特异性结合)、0.1ml[125I]酪氨酸-羊CRF(最终浓度约200pM或接近于通过Scatchard分析测得的KD)和0.1ml含CRF受体之细胞的膜悬浮液。将混合物于22℃保温2小时，然后通过离心将结合的和游离的放射性配体分离。将沉积物洗涤两次后，在紧靠沉积物的上方对试管进行切割并以大约80％的效率在γ计数器中监测放射性。所有放射性配体的结合数据均用Munson和Rodbard(《分析生物化学》(Anal.Biochem.)107：220，1990)的非线性最小二乘法曲线拟合程序LIGAND进行分析。
                     实施例5
            CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性
还可以通过各种功能性试验对本发明的化合物进行评估。例如，可以将本发明的化合物进行CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的筛选。测定CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的试验可以按照Battaglia等的描述(《突触》(Synapse)1：572，1987)进行，并对其进行改良以使该试验适用于完整的细胞制品。
更具体地讲，常规的试验混合物在0.5mL的最终体积中含有如下物质：2mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES和1mM IMBX的DMEM缓冲液溶液。在刺激研究中，将带有转染的CRF-受体的完整细胞置于24孔板中并与各种浓度的CRF相关肽和不相关肽一起在37℃下保温1小时以确定特定受体亚型的药理学排列顺序图型。保温后，吸出培养液，将各孔轻柔地用新鲜的培养液洗涤一次，然后吸出培养液。为了测定细胞内cAMP的量，将300μl 95％乙醇和20mM盐酸的溶液加入到各孔中并将形成的悬浮液于-20℃保温16-18小时。将溶液转移至1.5mL Eppendorf管内并将各孔用另外200μl乙醇/盐酸洗涤并与第一部分合并。将样品冷冻干燥然后用500μl乙酸钠缓冲液重新悬浮。用来自Biomedical Technologies Inc.(Stoughton，MA)的单抗体试剂盒测定样品中的cAMP。为了对化合物进行功能性评估，将引起cAMP生产80％刺激的CRF或相关肽的单一浓度与各种浓度的竞争性化合物(10-12至10-6M)一起保温。
可以理解，尽管为了说明的目的在文中对本发明的具体实施方案进行了描述，但可以进行各种修改而不背离本发明的实质和范围。因此，本发明仅受所附权利要求的限定。

Claims (21)

1.下式的化合物：
Figure C998131720002C1
及其立体异构体和可药用盐，
其中：
n是1；
m是0、1或2；
X是N或CH；
R独立地是H或C1-6烷基；
R1是-CH(R3)(R4)；
R2是氢或C1-6烷基；
R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
Ar是苯基，苯并-1，4-二噁烷，吡啶基，异噁唑基，苯并-1，3-二噁烷基，被C1-6烷基取代的异噁唑基，被1，2或3个独立地选自下列的基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、三氟甲基，O(三氟甲基)、C1-6烷氧基、苯氧基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷酰基)氨基、-C(O)C1-6烷基和-COOC1-6烷基，或者是被卤素、C1-6烷氧基或二(C1-6烷基)氨基取代的吡啶基。
2.权利要求1的化合物，其具有如下结构式
Figure C998131720002C2
3.权利要求1的化合物，其具有如下结构式
4.权利要求1的化合物，其中m是0。
5.权利要求1的化合物，其中m是1。
6.权利要求5的化合物，其具有如下结构式
Figure C998131720003C2
7.权利要求5的化合物，其具有如下结构式
Figure C998131720003C3
8.权利要求1的化合物，其中X是CH。
9.权利要求1的化合物，其中X是N。
10.权利要求1的化合物，其中R是C1-6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R是甲基或乙基。
12.权利要求1的化合物，其中R是乙基。
13.权利要求1的化合物，其中Ar是2，4，6-三甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲基-4-N(乙基)2苯基、2-溴-4-(OCF3)苯基、4-二甲基氨基-2-甲基吡啶-3-基、4-二甲基氨基-6-甲基吡啶-3-基、4-二甲基氨基吡啶-3-基、4-N(CH3)(Ac)苯基、5-甲基异噁唑-3-基、3，4-亚甲二氧基苯基或3，4-亚乙二氧基苯基。
14.权利要求1的化合物，其中Ar是2，4，6-三甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或4-氯苯基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、-CH(乙基)2、-CH(正丙基)2、-CH(正丁基)2、-CH2CH2OCH3、-CH(甲基)(CH2OCH3)、-CH(乙基)(CH2OCH3)、-CH(正丙基)(CH2OCH3)、-CH(正丁基)(CH2OCH3)、-CH(叔丁基)(CH2OCH3)、-CH(CH2OCH3)2、-CH(甲基)(乙基)、-CH(甲基)(正丙基)、-CH(甲基)(正丁基)、-CH(甲基)(正戊基)、-CH(甲基)(CH2CH2CH2CH(CH3)2)、-CH(乙基)(正丙基)、-CH(乙基)(正丁基)、-CH(乙基)(正戊基)、-CH(正丙基)(正丁基)、-CH(正丙基)(正戊基)、-CH2CH(甲基)CH2CH3、-CH2CH(乙基)CH2CH3、-CH2C(甲基)3、-CH2CH2O乙基、-CH2CH(甲基)2或-CH2CH2CH(甲基)2。
16.权利要求1的化合物，其中R1是-CH(乙基)2、CH(正丙基)2、-CH(乙基)(正丁基)或-CH(乙基)(正戊基)。
17.含有权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
18.权利要求1的化合物用于制备在有需要的温血动物中治疗表现出CRF分泌过多之病症的药物的用途。
19.权利要求18的用途，其中的药物所治疗的病症是中风。
20.权利要求18的用途，其中的药物所治疗的病症是抑郁、焦虑症、恐慌症、强迫症、异常的攻击行为、不稳定心绞痛、反应性高血压、神经性食欲缺乏、食欲过盛、过敏性肠综合征、应激引起的免疫抑制、炎症、库兴氏病、物质滥用或脱瘾、婴幼儿抽搐或癫痫。
21.权利要求18的用途，其中的药物所治疗的病症是炎性肠疾病。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
CA2407597A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Dupont Pharmaceuticals Company Tricyclic fused pyridine and pyrimidine derivatives as crf receptor antagonists
ES2207614T3 (es) 2000-05-18 2004-06-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con estos.
ATE260918T1 (de) * 2000-05-18 2004-03-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
JP2004529075A (ja) * 2000-11-03 2004-09-24 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法
WO2002064592A1 (en) * 2000-12-28 2002-08-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Tricyclic crf receptor antagonists
CA2432148C (en) 2000-12-28 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
KR20040015205A (ko) 2001-04-30 2004-02-18 글락소 그룹 리미티드 Ｃｒｆ 수용체 길항제
GB0117395D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7273871B2 (en) 2001-07-17 2007-09-25 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists
DE602004028820D1 (de) 2003-06-25 2010-10-07 Ono Pharmaceutical Co Methansulfonsäuresalz einer pyrazolopyrimidinverbindung, kristall davon und verfahren zu deren herstellung
US20060024661A1 (en) * 2003-07-30 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Modulation of CRF potentiation of NMDA receptor currents via CRF receptor 2
ES2303130T3 (es) * 2003-12-22 2008-08-01 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con ellos.
EP2270034A3 (en) 2004-06-03 2011-06-01 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
CA2576435A1 (en) * 2004-08-09 2006-03-23 Research Development Foundation Determination of the 3d-structure of an extracellular domain of a b1 g-protein coupled receptor by nmr analysis
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
EP2433633A1 (en) 2004-08-25 2012-03-28 Ardea Biosciences, Inc. Triazolyl alpha -mercaptoacetanildes as inhibitors of HIV reverse transcriptase
ATE541848T1 (de) 2005-05-05 2012-02-15 Ardea Biosciences Inc Diaryl-purin, azapurine und deazapurine als nichtnukleoside reverse-transkriptase-inhibitoren zur behandlung von hiv
CA2668997C (en) 2006-11-09 2012-10-09 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
DK2217577T3 (da) 2007-11-27 2014-10-20 Ardea Biosciences Inc Hidtil ukendte forbindelser og præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5013737A (en) * 1988-02-22 1991-05-07 American Cyanamid Company 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones
US4904658A (en) 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0674631B1 (en) 1992-12-17 1999-12-08 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as crf antagonists
WO1994013676A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
US5712303A (en) 1992-12-17 1998-01-27 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CZ287613B6 (en) 1994-06-16 2001-01-17 Pfizer Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0901476A4 (en) 1996-03-26 2001-08-16 Du Pont Pharm Co PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
AU747708B2 (en) 1996-07-24 2002-05-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2191183T3 (es) 1996-08-06 2003-09-01 Pfizer Derivados 6,6- o 6,7-biciclicos que contienen pirido o pirimido sustituidos.
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
EP0923582B1 (en) 1996-08-28 2006-09-20 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5760225A (en) 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands

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