KR20240016974A - 질소-함유 헤테로시클릭 피리딘 화합물 - Google Patents

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KR20240016974A
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amino
alkenyl
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치앙 장
펭티안 두
시앙유 양
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상하이 즈헤예 바이오테크놀로지 씨오. 엘티디.
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Abstract

본 발명은 질소-함유 헤테로시클릭 단백질 억제제 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 질소-함유 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 및 그의 용도가 제공된다. 화합물로부터 제조된 약물은 다발성 유형의 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 신경피부염, 피부염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 건성 증후군, 경피증을 포함하는 질환의 치료에 널리 사용된다.

Description

질소-함유 헤테로시클릭 피리딘 화합물
본 발명은 TYK2를 억제함으로써 다중 시토카인의 신호 전달을 조절할 수 있는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
질소-함유 헤테로사이클은 특별한 구조 및 광범위한 생물학적 활성을 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물의 부류이다. 질소-함유 헤테로시클릭 제초제의 성공적인 개발 이래로, 질소-함유 헤테로시클릭 화합물에 대한 연구가 급속히 발전되었다. 예를 들어, 질소-함유 헤테로시클릭 미코톡신은 천연 살박테리아 활성을 갖는 첫 번째 질소-함유 헤테로시클릭 화합물이다. 연구는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물이 살충제 및 제약에서 우수한 생물학적 활성, 예컨대 제초, 소독, 항생, 항바이러스 및 항고혈압 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
Figure pct00001
시토카인 IL-12 및 IL-23은 항원 제시 세포를 활성화시키고, T 세포의 분화 및 증식에서 중요한 역할을 한다. 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 홍반성 루푸스를 포함한 다양한 자가면역 질환을 매개하는 데 관여한다.
티로신 키나제 2 (Tyrosine kinase 2, TYK2)는 JAK 패밀리의 구성원이고 (다른 구성원은 JAK1, JAK2 및 JAK3을 포함함), IFN-α, IL-6, IL-10 및 IL-12의 신호 전달에 참여하는 것을 담당한다. TYK2는 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론 수용체의 하류에서 STAT 단백질의 인산화를 촉진할 수 있다. TYK2의 활성을 억제함으로써, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 신경피부염, 피부염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 쇼그렌 증후군 및 경피증을 포함한 다양한 자가면역 질환이 효과적으로 치료될 수 있다.
보다 우수한 효능, 약동학적 특성 및 우수한 약물-유사성을 갖는 TYK2 억제제를 설계하는 방법은 제약 화학자가 직면한 막대한 도전과제이다. 최근 수년간, 일련의 TYK2 억제제가 개시되었지만, 보다 우수한 효능, 약동학적 특성 및 보다 우수한 물리화학적 특징을 갖는 신규 화합물을 발견하고 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 설계하였고, 이러한 화합물이 탁월한 TYK2 억제 효과 및 포괄적인 성능을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 B는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
여기서 T, G, Y, Z, 및 M은 각각 독립적으로 산소 원자, CRA1, CRA2, 질소 원자 또는 NRB로부터 선택되고;
E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
RA1 및 RA2는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐,
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 할로알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아미노-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알키닐, 중수소화 알키닐,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 화학 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(N-R8)-이고, 여기서 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -C(N-R8)-는
각각
Figure pct00006
이고;
P는 산소 원자 또는 황 원자이고;
X는 화학 결합, 산소 원자, NH 또는 NRA이고;
RA는 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로알킬이고;
U는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00007
;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00008
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알케닐카르보닐, 중수소화 알케닐카르보닐, 알킬, 중수소화 알킬, 알킬카르보닐, 및 중수소화 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
.
본 발명은 하기 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
P는 산소 원자 또는 황 원자이고;
X는 산소 원자, NH 또는 NR9이고;
V, U 및 W는 질소 또는 CR6이고;
RD1은 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
F1, F2 및 F3은 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 C는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00011
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
.
본 발명은 하기 화학식 (II-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
Q는 화학 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고, 여기서 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-는
각각
Figure pct00014
이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00015
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명은 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00017
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00018
.
본 발명은 하기 화학식 (II-1B)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00019
여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 및 중수소화 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
.
본 발명은 하기 화학식 (II-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
Q는 화학 결합 또는 카르보닐이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00023
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 및 중수소화 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 하기 화학식 (II-2-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00024
여기서, R12는 중수소, 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
Q는 화학 결합 또는 카르보닐이고;
C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00025
;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 또는 중수소화 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 하기 화학식 (II-2-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00026
여기서, R12는 중수소, 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 또는 중수소화 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
n1은 1, 2 또는 3이고;
n2는 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00027
.
본 발명은 본 발명의 임의의 항목에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 신경피부염, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 쇼그렌 증후군 또는 경피증을 포함한, 키나제 TYK2에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 암인 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 임의의 항목에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 모든 기술 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "수소"는 -H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "중수소"는 -D를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "산소 원자"는 O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "탄소 원자"는 C를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "질소 원자"는 N을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "황 원자"는 S를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭하고, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기 둘 다를 포함한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 본원에 기재된 알킬 기는 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 시아노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 아실, 아실옥시, 옥소, 아미도, 에스테르, 아민, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 시클로알콕시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클릭 탄화수소에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로-, 융합된- 또는 가교된-고리 시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액 π-전자계를 갖는 6- 내지 10-원 전부-탄소 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 (즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 기, 및 폴리시클릭 (즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 갖는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 정의된 화학 구조에 공유 부착될 수 있다. 본원에 기재된 아릴 기는 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 시아노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 아실, 아미도, 에스테르, 아민, 술포닐, 술피닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자로 이루어지고 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 (비제한적 예는 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 옥사졸, 티아졸 등을 포함함), 또는 다중 융합된 고리 (비제한적 예는 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 이소인돌 등을 포함함)를 가질 수 있으며, 여기서 융합된 고리는, 부착 지점이 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한다는 가정 하에, 헤테로원자를 함유하는 방향족 기일 수 있거나 또는 아닐 수 있다. 본원에 기재된 헤테로아릴 기는 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알킬, 알콕실, 아실, 아실옥시, 아미도, 에스테르, 아민, 술포닐, 술피닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등을 포함한다. 본원에 기재된 알케닐 기는 중수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 시아노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 아실, 아미도, 에스테르, 아민, 술포닐, 술피닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 메르캅토, 알킬메르캅토, 중수소화 알킬메르캅토, 술포닐, 술피닐, 아미노, 실릴, 포스포닐, 중수소화 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 알케닐, 아릴알킬 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 삼중 결합에 의해 연결된 2개의 인접한 탄소 원자를 수반하는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 상기 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 알키닐은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 불포화 알킬 기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등을 지칭한다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 중수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 시아노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 아실, 아미도, 에스테르, 아민, 술포닐, 술피닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 메르캅토, 알킬메르캅토, 중수소화 알킬메르캅토, 술포닐, 술피닐, 아미노, 실릴, 포스포닐, 중수소화 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 알케닐, 아릴알킬 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기일 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 사용되지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다. 본원 전반에 걸쳐, 본 발명의 화합물 및 방법의 다양한 예가 본원에 언급된다. 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않으며, 하기 실시예는 단지 본 발명을 실시하기 위한 방법을 제공하는 것으로 의도되며, 어떠한 수단에 의해서도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 본 설명은 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적 방법을 제공한다. 출발 물질은 통상적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
공정 1:
Figure pct00028
먼저, SM-1을 출발 물질로서 사용하고, SM2와 반응시켜 IM-1을 수득한다. 이어서, IM-1을 SM-3과 반응시켜 화합물 I을 수득한다.
공정 2:
Figure pct00029
먼저, SM-1을 출발 물질로서 사용하고, SM-2A와 반응시켜 IM-1A를 수득한다. 이어서, IM-1A를 SM-3과 반응시켜 IM-2A를 수득하고, 이를 탈보호하여 IM-3A를 수득한다. IM-3A는 추가로 반응하여 화합물 IA를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 상응하는 제조 방법은 실시예 및 제조예로서 하기에 추가로 설명되고 열거된다. 전형적인 또는 바람직한 반응 조건이 구체적 실시예에 제공되지만, 다른 반응 조건이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응 기질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 조건은 통상의 기술자에 의한 통상의 최적화를 통해 결정될 수 있다.
중간체 제조
원료로서 3-브로모프로핀을 사용하여, 중수소화 프로파르길 브로마이드를 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47 (2), 400-410)의 제조 반응식을 참조함으로써 제조하였다. MS: m/z 262.1, [M+H]+.
Figure pct00030
문헌 (Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei) (1998), 45(2), 307-312)의 제조 반응식을 참조하고 상응하는 중수소 시약 (중수소화 물)을 사용함으로써 중수소화 프로파르길 브로마이드를 제조하였다.
Figure pct00031
문헌 (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(21), 6634-6641)의 제조 반응식을 참조하고 상응하는 중수소 시약 (중수소화 수소화알루미늄리튬)을 사용함으로써 중수소화 프로파르길 브로마이드를 제조하였다.
Figure pct00032
단계 1
중수소화 수소화알루미늄리튬 2.4 g을 에테르 150 ml에 분산시키고, -50℃로 냉각시키고, 에테르 150 ml 중 메틸 프로피올레이트 6.0 g의 용액을 서서히 적가하였다. 첨가한 후, 교반을 -30℃에서 계속한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 3 ml의 중수, 수산화나트륨 (1.5 ml의 중수에 용해된 0.22 g), 및 2 ml의 중수를 순차적으로 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르 30 ml로 2회 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 암황색 유성 생성물을 수득하였으며, 이를 130℃에서 감압 하에 증류시켜 무색 유성 물질 2.3 g을 수득하였다.
단계 2
중수소화 프로파르길 알콜 1.2 g을 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 수득된 용액을 질소 기체 보호 하에 -5℃로 냉각시키고, 삼브로민화인 6.0 g을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 교반을 -5℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 계속하였다. 반응 용액에 빙수 15 ml를 첨가한 다음, 분리하였다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 용액 25 ml 및 물 25 ml로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 담황색 유성 액체 1.6 g을 수득하였다.
대안적으로, 하기 방법을 제조에 사용하였다:
Figure pct00033
(3-브로모프로프-1-인-1-일-3,3-d2)트리메틸실란 (300 mg, 1.55 mmol), 탄산칼륨 (644 mg, 4.7 mmol), 및 메탄올-OD (3 ml)를 50 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 첨가 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물에 중수 50 ml를 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다.
하기 중수소화 중간체를 문헌 (WO2017181918；Journal of the American Chemical Society (1990), 112(8), 3156-3162；Journal of Organic Chemistry (1988), 53(20), 4748-4758; Organic Letters (2007), 9(16), 2981-2984; Bulletin of the Chemical Society of Japan (2003), 76(2), 347-353; Angewandte Chemie, International Edition (2016), 55(9), 3171-3175)의 제조 반응식을 참조하여 제조하였다:
Figure pct00034
시아노시클로프로판을 소듐 메톡시드를 함유하는 중수소화 메탄올 용액에 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축시켜 중수소화 메탄올을 제거하였다. 농축 후 황색 용액 (GC-MS: 69.1)을 수득하고, 중수소화 메탄올 및 중수소화 물의 혼합 용액을 첨가하고, 추가로 8시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00035
SMD1 (50 g) 및 중수 (35 ml)를 질소 기체 보호 하에 500 ml 3구 플라스크에 첨가하고, 용해를 위해 100℃로 가열하고, 감압 하에 증류시켜 대부분의 물 (대략 25 ml 내지 30 ml)을 제거하였다. 시스템에 중수 (25 ml)를 보충하고, 다시 감압 하에 증류시켜 물을 제거하였다. 이러한 작업을 3회 반복함으로써, 카르복실 내의 수소를 중수 내의 중수소로 완전히 교환하였다. 시스템을 160℃로 가열하고, 감압 하에 증류시켜 물을 제거하였다. 시스템을 200℃로 가열하고, 감압 하에 증류시켜 180℃ 내지 200℃의 분획을 수집하였다. 증류를 5 내지 10분 내에 완료하고, 무색 유성 분획 22 g을 수득하였다.
SMD2 (6.5 g), 디클로로메탄 (30 ml), 및 DMF (0.5 ml)를 질소 기체 보호 하에 250 ml 3구 플라스크에 첨가하고, 0 내지 -10℃로 냉각시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 옥살릴 클로라이드 (9.5 g)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 유지하고, 반응이 TLC에 의해 완결된 것으로 검출될 때까지 2-3시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄을 감압 하에 농축시켜 제거하였다. 또 다른 반응 플라스크에서, THF 150 ml를 질소 기체 보호 하에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 암모니아 기체를 포화될 때까지 도입하였다. 아실 클로라이드 농축 용액을 THF 용액에 배치로 첨가하고, 첨가 후 20℃까지 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
Figure pct00036
단계 1
트리메틸실릴아세틸렌 (10.0 g) 및 건조된 테트라히드로푸란 (100 ml)을 250 ml 3구 플라스크에 첨가하고, -80℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (40 ml)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -80℃에서 30분 동안 반응시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트 (10.6 g)를 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 약 -50℃로 자연적으로 가온하고, 동일한 온도에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액 200 ml에 부어 반응물을 켄칭하고, 수득된 용액을 에테르 200 ml로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 액체 8.0 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (7.0 g) 및 에테르 (300 ml)를 500 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, LiAlD4 (1.5 g)를 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 적절한 양의 물을 반응 용액에 천천히 적가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 첨가한 후, 생성된 용액에 건조를 위해 적절한 양의 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이어서 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체 4.0 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.95 (br s, 1H), 0.18 (s, 9H).
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (4.0 g), 트리페닐포스핀 (8.1 g), 및 디클로로메탄 (100 ml)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, NBS (5.5 g, 30.9 mmol)를 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 0℃에서 농축시켜 대부분의 디클로로메탄 용매를 제거하고, 잔류물에 n-헥산 100 ml를 첨가하고, 교반하고, 여과하였다. 여과물을 직접 칼럼 크로마토그래피하고, 용리액을 감압 하에 10℃에서 농축시켜 무색 액체 대략 3.0 g을 수득하였다.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (2.0 g), 아세톤 (40 ml), 물 (1 ml) 및 은 트리플루오로메탄술포네이트 (270 mg)를 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액 200 ml에 붓고, 수득된 용액을 에테르 200 ml로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 0℃에서 농축시켜 무색 액체 (소량의 용매 함유) 2.0 g을 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
화합물의 제조
실시예 1:
Figure pct00037
단계 1
2-아미노피리딘 화합물 (3.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)를 반응 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.5 g)을 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드 (3.9 g)의 용액을 5℃ 미만의 제어된 온도에서 천천히 적가하고, 첨가 후에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액 (20 ml) 및 물 (40 ml)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 세척하고, 건조 후에 3.95 g의 오프-화이트색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H). MS: m/z 494.2 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (2.4 g), DCPF (1.1 g), 아세트산팔라듐 (111 mg), 탄산세슘 (8 g), 및 DME (90 ml)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 90℃로 가열하고, 질소 기체 대체 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 화합물 2.76 g을 수득하였다. MS: m/z 543.3 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (2.7 g) 및 트리플루오로아세트산 (60 ml)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축 건조시키고, 톨루엔 (100 ml)을 첨가한 다음, 감압 하에 다시 농축 건조시켰다. 농축물에 테트라히드로푸란 (100 ml)을 첨가하고, 중탄산나트륨을 실온에서 천천히 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, 흡인 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축 후에 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 및 브로모프로핀 (3.6 g)을 이전 단계로부터의 생성물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 탄산칼륨 (2.8 g)을 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물 100 ml를 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 450 mg, 화합물 7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H). MS: m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 2:
Figure pct00038
화합물 8을 실시예 1의 제조 반응식을 참조하여 제조할 수 있었다. MS: m/z 453.2, [M+H]+. 구체적인 제조 방법은 하기와 같았다:
트리아졸 화합물 (310 mg), N,N-디메틸포름아미드 (45 ml) 및 3-브로모프로프-1-인-3,3-d 2 (1.2 g)를 50 ml 1구 플라스크에 첨가한 다음, 탄산칼륨 (310 mg)을 교반 하에 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 교반하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물 400 ml에 부어 반응물을 켄칭하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 물 200 ml로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 120 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 4H).
실시예 3:
Figure pct00039
화합물 9를 실시예 1의 제조 반응식을 참조하여 제조할 수 있었다. MS: m/z 454.4, [M+H]+. 구체적인 제조 방법은 하기와 같았다:
트리아졸 화합물 (200 mg), N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 및 3-브로모프로프-1-인-1,3,3-d 3 (1.0 g)를 25 ml 1구 플라스크에 첨가한 다음, 탄산칼륨 (210 mg)을 교반 하에 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 교반하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물 200 ml에 부어 반응물을 켄칭하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 물 100 ml로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 80 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.47 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 4H). HR-MS: m/z 454.2226 [M+H]+.
실시예 4:
Figure pct00040
화합물 10을 실시예 1의 제조 반응식을 참조하여 제조할 수 있었다. MS: m/z 453.4 [M+H]+.
실시예 5:
Figure pct00041
화합물 11을 실시예 1의 제조 반응식을 참조하여 제조할 수 있었다. MS: m/z 452.3, [M+H]+. 구체적인 제조 방법은 하기와 같았다:
Figure pct00042
단계 1
트리아졸 화합물 (1.20 g), 시클로프로판-1-d-1-포름아미드 (0.42 g), Xanthpos (0.28 g), Cs2CO3 (1.58 g), Pd2(dba)3 (0.22 g), 및 1,4-디옥산 (30 ml)을 질소 기체 보호 하에 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 100℃로 가열하고, 반응을 위해 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 0.74 g을 수득하였다. MS: m/z 544.3 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (0.72 g), 디클로로메탄 (2.2 ml) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (2.16 g)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 교반 하에 트리플루오로아세트산 (5.04 ml)을 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하고, 실온에서 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 농축시키고, 물을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상을 수집하고, 그의 pH를 포화 중탄산나트륨을 사용하여 조정하였다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 담황색 고체 0.44 g을 수득하였다. MS: m/z 414.2 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (0.43 g), N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 및 브로모프로핀 (0.99 g)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 용해될 때까지 교반한 다음, 탄산칼륨 (1.01 g)을 배치로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 유지하였다. 반응 후, 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 81 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 0.94-0.83 (m, 4H).
적절한 반응 조건 하에, 실시예 1, 실시예 5 등의 구조에 대한 제조 방법에서, 최종 단계에서의 트리아졸의 프로파르길화 반응에 대한 화학선택성은 메틸 및 다른 치환기의 것보다 우수하고; 또한 화학식 (I)에서의 "A 고리"가 다른 고리계와 유사한 구조인 경우에 트리아졸에서의 질소 원자의 상응하는 결합 반응에 대한 화학선택성보다 우수하다. 수득된 화합물 생성물은 결정화되기 쉽다. 상기 특징은 후-공정 및 정제에 도움이 된다.
실시예 6:
Figure pct00043
단계 1
4,6-디클로로-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (9.66 g), 트리아졸 화합물 (10.0 g) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (200 ml)를 500 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하고, 10℃ 내지 20℃로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1M, 110 ml)를 적가하였다. 첨가한 후, TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 모니터링될 때까지 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄의 포화 수용액 300 ml에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하였다. 분리된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르 500 ml를 첨가하여 고체를 침전시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시킨 다음, 수득된 농축물에 4:1의 비로 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 용매 500 ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 결정화를 위해 밤새 정치시키고, 담황색 고체 5.3 g을 수득하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (4.0 g), 시클로프로판카르복스아미드 (1.4 g), 인산칼륨 (5.16 g), BINAP (2.0 g), 아세트산팔라듐 (182 mg), 알루미늄 트리플루오로메탄술포네이트 (192 mg) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (150 ml)를 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 90℃로 가온하여 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 500 ml에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하였다. 분리된 용액을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 6.5 g을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
이전 단계로부터의 조 생성물 (6.5 g), 디클로로메탄 (70 ml), 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (4.2 g)를 250 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 (60 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 100 ml에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 50 ml로 연화처리하여 황색 고체 3.5 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.36 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 174.2, 167.0, 156.3, 154.5, 150.9, 148.6, 145.2, 135.5, 132.6, 126.4, 125.1, 124.7, 124.0, 97.2, 61.6, 14.9, 8.6.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (1.3 g), 2-클로로에틸메틸술피드 (1.4 g), N,N-디메틸아세트아미드 (30 ml), 탄산칼륨 (1.1 g) 및 아이오딘화나트륨 (100 mg)을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물 500 ml에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 400 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.35 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.87-0.79 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 174.2, 167.0, 159.4, 156.3, 151.0, 145.6, 145.2, 135.5, 133.0, 126.6, 126.5, 124.8, 123.2, 97.2, 61.6, 48.6, 33.4, 14.8, 8.6. MS: m/z 486.2 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (360 mg), 아세트산 (10 ml), NaIO4 (500 mg), 및 2 방울의 물을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액 100 ml에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 250 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.35 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 0.89-0.75 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 174.2, 167.0, 159.6, 156.3, 151.0, 145.6, 145.2, 135.5, 133.0, 126.51, 126.48, 124.8, 123.3, 97.2, 61.6, 52.6, 43.2, 38.6, 14.9, 8.6. MS: m/z 502.2 [M+H]+.
실시예 7:
Figure pct00044
단계 1
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트 (55 g), 메탄올 중 암모니아 용액 (7 M, 1200 ml), 및 암모니아수 (500 ml)를 2000 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 물 1000 ml로 10분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 세척하고, 수집하고, 건조시켰다. 50 g의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H). MS: m/z 197.1 [M+H]+.
단계 2
2-메톡시-3-니트로-벤즈아미드 (50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA, 300 ml)을 3000 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 1,2-디클로로에탄과 2회 공비혼합하였다. 농축물에 무수 에탄올 (2000 ml) 및 아세트산 (250 ml)을 첨가하고, 히드라진 수화물 (120 ml)을 빙조 하에 천천히 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 물 1000 ml를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 수집하였다. 건조시킨 후에 황색 고체 55 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). MS: m/z 221.1 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (10 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (8.2 g), 4-디메틸아미노피리딘 (55.5 mg) 및 디클로로메탄 (150 ml)을 500 ml 1구 플라스크에 첨가한 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (9.1 g)를 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 대략 절반이 완료된 것으로 모니터링되었을 때, 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml를 사용하여 용해시키고, 물로 3회 (200 ml/회) 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 5.3 g을 수득하였다. 생성물은 대략 62:38의 비를 갖는 2종의 이성질체의 혼합물이었다. 보다 높은 함량을 갖는 이성질체의 수소 스펙트럼은 하기와 같았다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H). MS: m/z 351.2 [M+H]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (5.3 g), 에탄올 (150 ml) 및 5% 탄소상 팔라듐 (530 mg)을 500 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 플라스크 내의 분위기를 수소 기체로 충분히 대체하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 황색 고체 4.8 g을 수득하였다. MS: m/z 321.2 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (4.8 g), 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (2.97 g) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 대체 후, 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (35.7 ml)를 빙조 하에 천천히 적가하였다. 첨가 후, 반응이 완결될 때까지 0.5시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액 50 ml에 부은 다음, 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하고, 교반하고, 정치시키고, 분리하였다. 분리된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 5 g을 수득하였다. MS: m/z 493.2 [M+H]+.
단계 6
이전 단계로부터의 생성물 (5 g), 시클로프로판카르복스아미드 (1.2 g), 탄산세슘 (19 g), BINAP (1.6 g), 톨루엔 (150 ml) 및 아세트산팔라듐 (262 mg)을 500 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가 후, 플라스크 내의 분위기를 질소 기체로 충분히 대체하고, 반응이 완료된 것으로 분석될 때까지 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 200 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 3 g을 수득하였다. MS: m/z 542.3 [M+H]+.
실시예 8:
Figure pct00045
단계 1
6-(시클로프로필아미드)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드 (3 g), 2-(Boc-아미노)-브로모에탄 (4.8 g), 탄산칼륨 (2.18 g), 아이오딘화나트륨 (200 mg) 및 DMSO (70 ml)를 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 화합물 800 mg을 19%의 수율로 수득하였다. MS: m/z 555.3 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (800 mg) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가한 다음, TFA (10 ml)를 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오프-화이트색 고체 600 mg을 수득하였다.
단계 3
이황화탄소 (0.5 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 대체 후에, 혼합물에 메틸 마그네슘 브로마이드 (1M)를 실온에서 천천히 적가하고, 첨가 후에 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 1-클로로벤조트리아졸 (1g)을 첨가하고, 사용을 위해 실온에서 추가의 20분 동안 교반하였다.
이전 단계로부터의 생성물 (350 mg) 및 DMF (35 ml)를 50 ml 1구 플라스크에 첨가한 다음, 상기 대기 시약 (9 ml)을 실온에서 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 천천히 물에 부어 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색빛 갈색 고체 180 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.4, 173.6, 166.8, 160.5, 155.7, 151.4, 146.0, 144.2, 134.8, 132.2, 127.2, 125.7, 124.9, 124.3, 98.1, 61.5, 47.0, 45.1, 34.0, 16.0, 8.9. MS: m/z 513.2[M+H]+.
실시예 9:
Figure pct00046
단계 1
진한 염산 (40 ml) 및 물 (40 ml)을 500 ml 3구 플라스크에 첨가한 다음, 아질산나트륨 (2.1 g, 30.4 mmol)의 수용액 (20 ml)을 빙조 하에 천천히 적가하고, 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 진한 염산 (20 ml) 중 염화제1주석 (17.1 g, 90.2 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 수산화나트륨의 포화 수용액을 사용하여 약 8의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체 2.4 g을 수득하였다. MS: m/z 184.1 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (2.4 g), 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (2.6 g), 및 무수 에탄올 (60 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 (1.5 ml)을 천천히 적가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 천천히 첨가하여 수성 상의 pH를 7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분홍색 고체 2.8 g을 수득하였다. MS: m/z 220.1 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (2.8 g, 12.8 mmol), 5% Pd/C (1 g), 및 메탄올 (60 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 수소 대체 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 분홍색 고체 1.8 g을 수득하였다. MS: m/z 190.1 [M+H]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (1.8 g, 9.6 mmol), 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (3.0 g, 14.4 mmol), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (70 ml)를 250 ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1M, 38.4 ml)를 천천히 적가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (60 ml)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 담황색 고체 2.8 g을 수득하였다. MS: m/z 362.1 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g), 시클로프로판카르복스아미드 (530 mg), 탄산세슘 (6.8 g), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (60 ml), 1,1'-디(디시클로헥실포스피노)-페로센 (961 mg), 및 아세트산팔라듐 (95 mg)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (60 ml)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시킨 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (80 ml)를 천천히 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 필터 케이크를 건조시켜 오프-화이트색 고체 950 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 174.2, 167.0, 156.4, 145.2, 144.9, 141.1, 135.5, 134.8, 133.1, 131.9, 125.2, 121.6, 121.3, 107.8, 97.5, 61.2, 14.9, 8.6. MS: m/z 411.2 [M+H]+.
실시예 10:
Figure pct00047
단계 1
80% 히드라진 수화물 (32.8 g) 및 물 (60 ml)을 250 ml 3구 플라스크에 첨가한 다음, p-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (10.0 g)의 테트라히드로푸란 용액 (30 ml)을 빙조 하에 천천히 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 백색 고체 8.3 g을 수득하였다. MS: m/z 187.1 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (4.8 g), 2,2-디메톡시아세트알데히드 (3.6 g), 및 메탄올 (60 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (1.3 g) 및 2-메톡시-3-니트로아닐린 (3 g)을 첨가하고, 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 천천히 첨가하여 수성 상의 pH를 7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오프-화이트색 고체 3.8 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H). MS: m/z 221.1 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (3.7 g), 5% Pd/C (2 g), 및 메탄올 (70 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 수소 대체 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 오프-화이트색 고체 3.0 g을 수득하였다. MS: m/z 191.1 [M+H]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (3.0 g), 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드 (5.0 g), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (80 ml)를 250 ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1M)를 천천히 적가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체 4.6 g을 수득하였다. MS: m/z 363.1 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g), 시클로프로판카르복스아미드 (529 mg), 탄산세슘 (6.8 g), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (60 ml), 1,1'-디(디시클로헥실포스피노)-페로센 (961 mg), 및 아세트산팔라듐 (95 mg)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오프-화이트색 고체 230 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 0.90-0.78 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 174.3, 167.0, 156.4, 146.0, 144.8, 135.5, 134.3, 133.3, 131.8, 127.1, 125.5, 123.6, 122.4, 97.5, 61.7, 14.9, 8.7. MS: m/z 412.2 [M+H]+.
실시예 11:
Figure pct00048
단계 1
테트라졸 화합물 (18 g), 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (15 g), 염화리튬 (5.8 g) 및 무수 테트라히드로푸란 (350 ml)을 500 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 첨가 후 질소 기체 교체를 수행하였다. 생성된 혼합물을 빙조에 의해 0℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (150 ml)를 적가하고, 첨가 후 자연적으로 실온으로 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 염화암모늄의 포화 수용액 500 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 추출된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물에 용해를 위해 디클로로메탄 200 ml, 트리에틸아민 (3 g) 및 트리페닐클로로메탄 (8 g)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하여 미반응 테트라졸 원료를 제거하였다. 반응 후, 반응 용액을 물 200 ml로 세척한 후, 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일 19.0 g을 수득하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (19 g), 시클로프로판카르복스아미드 (6.6 g), BINAP (9.6 g), 탄산세슘 (62.8 g) 및 톨루엔 (450 ml)을 500 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 플라스크 내의 분위기를 질소 기체로 충분히 대체하고, 혼합물을 60℃까지 가열한 다음, 아세트산팔라듐 (865 mg)을 첨가하고, 90℃까지 다시 가온하고, 5시간 동안 반응시켰다. 잔류 원료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물 500 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하였다. 농축시킨 후, 유기 상을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 10 g을 수득하였다.
단계 3
테트라에틸암모늄 플루오라이드 이수화물 (100 g)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하고, 용융을 위해 85℃로 가열하고, 이전 단계로부터의 생성물 (10 g)을 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 잔류 원료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물 500 ml에 붓고, 20분 동안 교반하여 다량의 고체를 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 200 ml로 세척한 다음, 250 ml 1구 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 생성된 필터 케이크를 건조시켜 담황색 고체 5 g을 수득하였다.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (2.5 g), N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml), 및 브로모프로핀 (5.7 g)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 탄산칼륨 (5.9 g)을 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하고, TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 모니터링될 때까지 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수 500 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 300 ml로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 1.5 g을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 연화처리하여 오프-화이트색 고체 650 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 174.2, 167.0, 162.5, 156.3, 151.2, 145.0, 135.5, 133.3, 126.3, 125.5, 125.0, 122.4, 97.3, 78.8, 76.0, 61.9, 43.2, 14.9, 8.6. MS: m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 12:
Figure pct00049
단계 1:
에틸 5-히드록시-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트 (4 g) 및 테트라히드로푸란 (70 ml)을 반응 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 DIPEA (6.5 ml) 및 NMM (94 mg)을 순차적으로 천천히 첨가한 다음, 온도를 3℃ 미만으로 제어하면서 옥시염화인 (2.6 ml)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응을 1시간 동안 수행하였다. 반응 용액에 n-헥산을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 n-헥산으로 1회 세척하고, 여과물을 농축시켜 담황색 고체 3.13 g을 수득하였다.
농축물에 NMP (30 ml) 및 트리아졸-SEM 화합물 (4.7 g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 (10 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 빙조 하에 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 플러싱하고, 건조시켜 담황색 고체 6.9 g을 수득하였다. MS: m/z 518.2 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (6.9 g), 중수소화 메틸아민 히드로클로라이드 (1.32 g, 18.7 mmol), 브로민화리튬 (4.6 g), 아세토니트릴 (120 ml), 및 DIPEA (12 ml)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 (50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 x 3)로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체 4.65 g을 수득하였다. MS: m/z 506.2 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (4.5 g), 메탄올 중 암모니아 용액 (7M) 및 암모니아수 (70 ml)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 110℃로 천천히 가온하고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 작은 부피로 농축시키고, 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 필터 케이크 고체를 합하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체 4.2 g을 수득하였다. MS: m/z 475.2 [M+H]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (4.2 g), 디클로로메탄 (80 ml) 및 2,6-디메틸피리딘 (5.7 g)을 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (2.3 g)를 천천히 적가하였다. 첨가한 후, 반응을 30분 동안 수행하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, MTBE로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 4.2 g을 수득하였다. MS: m/z 543.3 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (4.2 g), 디클로로메탄 (4 ml) 및 TFA (80 ml)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 40℃로 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, THF (80 ml) 및 중탄산나트륨 (20 g)을 첨가하고, 버블이 방출되지 않을 때까지 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 건조시키고, 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6
이전 단계로부터의 생성물, DMF (40 ml) 및 탄산칼륨 (2.1 g)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물에 브로모프로핀 (7.4 g)을 실온에서 적가한 다음, 첨가 후 동일한 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 켄칭을 위해 물을 첨가하고, MTBE로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 정제용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 134 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.29 - 9.18 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 4H). MS: m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 13:
Figure pct00050
단계 1
2-히드록시-3-니트로아세토페논 (30 g), 탄산칼륨 (46 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml)를 1000 ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 아이오도메탄 (38.4 g)을 천천히 적가하고, 첨가 후 실온에서 20분 동안 반응시킨 다음, 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 후, 시스템을 실온으로 냉각시키고, 포화 염수 (500 ml)를 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 담황색 고체 34.9 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (32 g), DMF-DMA (39 g) 및 톨루엔 (200 ml)을 500 ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 농축물에 아세트산 (20.8 g), 80% 히드라진 수화물 (16.4 g), 및 테트라히드로푸란 (300 ml)을 첨가하고, 65℃로 가열하고, 반응을 위해 밤새 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (1000 ml)를 첨가하고, 물 (300 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 석유 에테르 (600 ml)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 황색 고체 32.5 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). MS: m/z 242.1 [M+Na]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (21 g), 디이소프로필에틸아민 (18.6 g), DMAP (1.17 g) 및 디클로로메탄 (210 ml)을 1000 ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (50 ml) 중 SEM-Cl (38.4 g)의 용액을 천천히 적가하고, 첨가 후 실온에서 반응시켰다. 시스템에 염화암모늄의 포화 용액 (400 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 생성된 용액을 분리하였다. 유기 상을 NH4Cl 용액 (400 ml)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (소량의 SEM-Cl 함유) 38 g을 수득하였다. MS: m/z 372.1 [M+Na]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (38 g), 5% 탄소상 팔라듐 (3.8 g) 및 에탄올 (380 ml)을 1000 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 플라스크 내의 분위기를 수소 기체로 충분히 대체하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 22 g의 암적색 액체를 수득하였다. MS: m/z 320.2 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (22 g), 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드 (18.9 g), 염화리튬 (8 g) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (400 ml)을 3-리터 3구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS (194 ml)를 천천히 적가하고, 첨가 후 자연적으로 실온으로 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. TLC 모니터링에 의해 소량의 원료가 완전히 반응하지 않은 것으로 나타났다. 반응 시스템에 염화암모늄의 포화 용액 (400 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (400 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (300 ml)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물에 트리페닐클로로메탄 (19.2 g) 및 트리에틸아민 (20 ml)을 첨가하고, 첨가 후 실온에서 교반하여 미반응 아닐린 화합물을 제거하였다. 반응 시스템을 염화암모늄의 포화 용액 (400 ml)을 첨가하여 3회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 26.3 g을 수득하였다. MS: m/z 492.2 [M+H]+.
단계 6
이전 단계로부터의 생성물 (14.3 g), 시클로프로판카르복스아미드 (4.76 g), BINAP (7.15 g), 아세트산팔라듐 (0.66 g), 탄산세슘 (47.6 g) 및 톨루엔 (200 ml)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 플라스크 내의 분위기를 질소 기체로 충분히 대체하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, TLC 모니터링 하에 8시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응계에 물 (400 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 (300 ml)로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 10.8 g을 수득하였다. MS: m/z 541.3 [M+H]+.
단계 7
이전 단계로부터의 생성물 (5.4 g) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (25 g)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 TLC 모니터링 하에 85℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액에 다량의 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하여 백색 고체를 침전시킨 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 ml) 중에 용해시키고, 물 (200 ml)로 3회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (80:1)의 혼합 용매를 적절한 양으로 첨가하고, 30분 동안 연화처리하였다. 생성된 혼합물을 다시 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 50 ml 1구 플라스크에 넣었다. 백색 고체를 에틸 아세테이트 20 ml로 1시간 동안 연화처리하고, 흡인 여과하고, 건조시켜 오프-화이트색 고체 1.7 g을 형성하였다. MS: m/z 411.2 [M+H]+.
단계 8
N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml), 이전 단계로부터의 생성물 (2.0 g), 및 3-브로모프로핀 (5.2 g)을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 용해될 때까지 교반한 다음, 탄산칼륨 (5.4 g)을 배치로 첨가하고, 첨가 후 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액에 물 (300 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 (200 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 0.5 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.34 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 2.19-1.99 (m, 1H), 0.96-0.73 (m, 4H). MS: m/z 449.2126 [M+H]+.
실시예 14:
Figure pct00051
단계 1
2-클로로-3-메톡시피리딘 (250.0 g) 및 테트라히드로푸란 (2.5 L)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 -75±5℃로 냉각시키고, LDA (1.13 L)를 적가하면서, 온도를 -75±5℃로 제어하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 2.5 내지 3시간 동안 -75±5℃의 유지된 온도에서 반응시킨 다음, 온도를 -75±5℃로 제어하면서 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 아이오딘 (274.5g)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 수득된 혼합물을 자연적으로 20 내지 30℃로 가온하고, 2 내지 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 온도를 20±5℃로 제어하면서 반응 용액에 염화암모늄의 포화 수용액 (4.0 L) 및 티오황산나트륨의 포화 수용액 (4.0 L)을 순차적으로 적가하고, 첨가 후 교반하고, 이어서 n-헥산으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일-고체 혼합물 420.0 g을 수득하였다. 오일-고체 혼합물을 연화처리하고 건조시켜 274.0 g의 황색 고체를 수득하였다. MS: m/z 269.9, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2
2-클로로-4-아이오도-3-메톡시피리딘 (100 g), N-메틸피롤리돈 (500 ml), 및 시안화제1구리 (66.3 g, 0.74 mol)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 120±5℃로 가열하고, 4-6시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 온도를 20±5℃로 제어하면서 암모니아수 500 ml를 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 연갈색 고체 54.3 g을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 32.1 g을 수득하였다. MS: m/z 169.0, [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
단계 3
2-클로로-3-메톡시시아노피리딘 (3.0 g), 메틸 포르밀히드라진 (3.9 g), 및 테트라히드로푸란 (80 ml)을 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 0±5℃로 제어하면서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드 (4.4 g)의 용액을 천천히 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 0±5℃의 유지된 온도에서 0.5-1시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액 (130ml)에 붓고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 3.5 g을 수득하였으며, 이어서 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 1.1 g을 수득하였다. MS: m/z 225.1, [M+H]+. 1H NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (1.0 g), 4-메톡시벤질아민 (10.8 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물 (0.46 g), 1,1'-비나프틸-2.2'-디페닐 포스핀 (1.1 g), 탄산세슘 (4.35 g) 및 1,4-디옥산 (30 ml)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 90±5℃로 가열하고, 동일한 온도에서 14-16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 20-30℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 농축시켜 유성 조 물질 4.5 g을 수득하였다. MS: m/z 326.2 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 조 생성물 (4.5 g) 및 트리플루오로아세트산 (45 ml)을 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 90±5℃로 가열하고, 동일한 온도에서 1-2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 용해를 위해 메탄올 (110 ml)을 첨가한 다음, 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일 2.51 g을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일-고체 혼합물 2.1 g을 수득하였다. MS: m/z 206.1, [M+H]+. 1H NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.77 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73(s, 3H).
단계 6
3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 (1.2 g, 5.85 mmol), 4,6-디브로모-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (2.27 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (24 ml)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 0±5℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (0.94g)을 첨가하고, 0±5℃에서 0.5-1시간 동안 교반한 다음, 자연적으로 20±5℃로 가온하고, 동일한 온도에서 3-4시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 온도를 10±5℃로 제어하면서 반응 용액을 염화암모늄의 포화 수용액에 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 1-2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 2회 세척하고, 건조시켜 연갈색 고체 0.84 g을 수득하였다. MS: m/z 424.1, [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91(s, 3H).
단계 7
이전 단계로부터의 생성물 (400 mg), N-메틸피롤리돈 (16 ml), 시클로프로판카르보티오아미드 (288.3 mg, 2.85 mmol), 트리시클로헥실포스판 (106.6 mg), N-메틸디시클로헥실아민 (556.7 mg), 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (97.5 mg)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 110±5℃로 가열하고, 동일한 온도에서 1-2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 20±5℃로 냉각시키고, 빙초산의 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 1.2 g을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 30.0 mg을 수득하였다. MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 15:
Figure pct00052
단계 1
에틸-4,6-디히드록시피리다진-3-카르복실레이트 (8.5 g) 및 아세토니트릴 (100 ml)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 옥시브로민화인 (39.7 g)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온하고, 반응을 위해 25℃, 55℃, 75℃ 및 95℃에서 각각 40분 동안, TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 모니터링될 때까지 교반하였다. 시스템에 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 농축물에 용해를 위해 디클로로메탄 100 ml를 첨가하였다. 수득된 용액에 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 다음, 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 생성물 9.36 g을 수득하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (7.3 g), DMA (75 ml), 트리플루오로에탄올 (2.61 g l) 및 탄산칼륨 (4.9 g)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시스템에 물 200 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 n-헥산의 혼합 용매로 연화처리하여 갈색 고체 4.86 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62-4.45 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z 329.0 [M+H]+.
단계 3
이전 단계로부터의 생성물 (4.86 g), 아세토니트릴 (100 ml), 및 브로민화리튬 (5.15 g)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -26℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (9.58 g)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 중수소화 메틸아민 히드로클로라이드 (1.04 g)를 -30℃에서 배치로 첨가하였다. 첨가 후, TLC에 의해 기본적으로 완료된 것으로 나타날 때까지 반응을 -25℃에서 2시간 동안 계속하였다. 시스템에 빙수 200 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르로 연화처리하여 오프-화이트색 고체 2.93 g을 수득하였다.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (2.22 g), 방향족 아민 화합물 (1.5 g), 브로민화리튬 (814 mg), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (30 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS (18.75 ml)를 적가하였다. 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에 두고, TLC에 의해 기본적으로 완료된 것으로 나타날 때까지 3시간 동안 반응시킨 다음, 10%의 염화암모늄 용액을 사용하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 2.1 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.71 (s,3H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H). MS: m/z 537.2 [M+H]+.
단계 5
이전 단계로부터의 생성물 (1.42 g), 시클로프로판카르보티오아미드 (400 mg), 트리시클로헥실포스판 (222 mg), N,N-메틸 디시클로헥실아민 (1.55 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (200 mg), 및 N-메틸피롤리돈 (14 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 시스템에 냉각 후 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 1.0 g을 수득하였다. MS: m/z 558.1 [M+H]+.
단계 6
이전 단계로부터의 생성물 (900 mg), 디클로로메탄 (16 ml), 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (2.7 g), 및 트리플루오로아세트산 (40 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 교반하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 시스템을 감압 하에 농축시키고, 농축물에 용해를 위해 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 300 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.13 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.80-2.62 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H). MS: m/z 428.2 [M+H]+.
단계 7
이전 단계로부터의 생성물 (270 mg), DMA (5 ml), 및 브로모프로핀 (600 mg)을 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50℃로 가열하고, 탄산칼륨 (610 mg)을 배치로 첨가한 다음, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 30 mg을 수득하였다. MS: m/z 466.2, [M+H]+.
실시예 16:
Figure pct00053
트리아졸 화합물 (100 mg), N,N-디메틸포름아미드 (10 ml), 메틸 2,4-디브로모 부티레이트 (70 mg), 및 탄산세슘 (317 mg)을 25 ml 깨끗한 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 플라스크 내의 분위기를 질소 기체로 대체하고, TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 모니터링될 때까지 혼합물을 45℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 염화암모늄의 포화 수용액 50 ml에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 약 200 mg을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 80 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 2H). MS: m/z 510.2 [M+H]+.
실시예 17:
Figure pct00054
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (500 mg, 1.33 mmol), 시클로프로판술폰아미드 (322 mg), 인산칼륨 (560 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (150 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (119 mg), 및 1,4-디옥산 (15 ml)을 100 ml 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 첨가한 후, 플라스크 내의 분위기를 질소 기체로 충분히 대체하고, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 물 20 ml를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 330 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.61 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.7, 160.0, 155.9, 151.8, 146.9, 144.0, 131.3, 131.0, 128.2, 126.2, 124.6, 124.3, 98.5, 61.8, 36.5, 31.7, 5.47. MS: m/z 462.2, [M+H]+.
실시예 18:
Figure pct00055
단계 1
원료 (1 g), 벤조페논이민 (3.0 g), 아세트산팔라듐 (185 mg), 탄산세슘 (13.4 g), 1,1'-디(디시클로헥실포스피노)-페로센 (1.9 g), 알루미늄 트리플루오로메탄술포네이트 (195 mg) 및 디옥산 (120 ml)을 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 대체된 질소 기체의 보호 하에, 혼합물을 100℃로 가열하고, 10시간 동안 반응시켰다. 시스템을 냉각시키고, 세척을 위해 물 300 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 300 ml로 추출하고, 분리하였다. 분리된 용액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 고체 생성물 2 g을 수득하였다. MS: m/z 522.24, [M+H]+.
단계 2
원료 (2.2 g) 및 THF (80 ml)를 100 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물에 2 M/L Hclaq (16ml)를 실온에서 천천히 첨가하고, 교반하고, 첨가 후 동일한 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 시스템을 세척을 위해 중탄산나트륨의 포화 용액 200 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고, 분리하였다. 분리된 용액을 건조, 농축 및 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 적갈색 고체 생성물 1.1 g을 수득하였다. MS: m/z 358.18, [M+H]+.
단계 3
원료 (500 mg), 용해에 사용된 디클로로메탄 (80 ml), 및 DIPEA (180 mg)를 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에 의해 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 아크릴로일 클로라이드 (130 mg)의 용액 20 ml를 적가하고, 첨가 후 반응을 위해 실온에서 교반하였다. 시스템을 물 100 ml로 세척하고, 분리하였다. 분리된 용액을 건조, 농축 및 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 황색 고체 생성물 150 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.26 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)；MS: m/z 412.19, [M+H]+.
실시예 19:
Figure pct00056
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드 (1.5 g), 탄산세슘 (5.2 g), 시클로프로판카르복스아미딘 히드로클로라이드 (962 mg), 아세트산팔라듐 (89 mg), 1,1'-디(디시클로헥실포스피노)-페로센 (884 mg), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 ml)를 250 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 90℃로 가열하고 반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물 200 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 800 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.28 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.83-0.74 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 167.4, 167.0, 166.5, 159.4, 150.9, 145.6, 144.9, 134.3, 133.3, 126.7, 126.2, 124.8, 123.7, 102.9, 61.6, 36.5, 16.0, 8.4. MS: m/z 425.2, [M+H]+.
실시예 20:
Figure pct00057
단계 1
3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 (1.4 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.1 g)을 배치로 첨가하고, 첨가 후 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 제어하면서 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (4.3 g)의 테트라히드로푸란 용액 (40 ml)을 천천히 적가하였다. 첨가를 3시간 내에 완료하고, 교반을 밤새 수행하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액 (20 ml) 및 물 (40 ml)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 세척한 다음, 건조시켜 회백색 고체 1.82 g을 수득하였다. MS: m/z 378.1 [M+H]+.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (1.82 g, 4.8 mmol), DCPF (1.1 g), 아세트산팔라듐 (108 mg), 탄산세슘 (7.9 g) 및 DME (60 ml)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 대체 후, 혼합물을 90℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체 화합물 430 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.8, 167.0, 157.6, 156.6, 150.1, 146.2, 142.6, 142.5, 142.0, 135.5, 131.4, 117.2, 102.2, 61.7, 36.8, 14.9, 8.6. MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 21:
Figure pct00058
단계 1
에틸 5-히드록시-3-메틸티오-1,2,4-트리아진-6-포르메이트 (4.62 g) 및 아세토니트릴 (50 ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (5.17 g) 및 N-메틸모르폴린 (101 mg)을 첨가한 다음, 옥시염화인 (4.6 g)을 천천히 적가하고, 첨가 후 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA를 첨가하여 pH를 약 7-8로 조정한 다음, 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (3.27 g)의 테트라히드로푸란 용액 (10 ml)을 적가하였다. 첨가한 후, 용액을 30℃로 가온하고, 4시간 동안 반응시켰다. 세척을 위해 시스템에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 5.0 g을 수득하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 생성물 (5.0 g), 중수소화 메틸아민 히드로클로라이드 (1.02 g), 및 아세토니트릴 (50 ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (4.65 g) 및 브로민화리튬 (2.08 g)을 첨가하고, 첨가 후 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. 시스템에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 4.18 g을 수득하였다.
단계 3
메틸 술피드 화합물 (600 mg) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 대체된 질소 기체의 보호 하에, 혼합물에 MCPBA (800 mg)를 배치로 첨가하고, 교반하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 시스템을 중탄산나트륨의 수용액에 부은 다음, 티오황산나트륨 1 g을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 200 mg을 수득하였다. MS: m/z 422.1, [M+H]+.
단계 4
이전 단계로부터의 생성물 (100 mg), 시클로프로판카르복스아미드 (50 mg), 칼륨 tert-부톡시드 (150 mg) 및 톨루엔 (10 ml)을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 질소 기체 보호 하에, 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 시스템을 염화암모늄의 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 30 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.10 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H). MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 22:
Figure pct00059
6-(시클로프로필아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-포름아미드 (500 mg, 1.2 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml), 프로파르길 브로마이드 (1.3 g, 10.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.4 mmol)을 50 ml 1구 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 켄칭을 위해 물 400 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오프-화이트색 고체 250 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.2, 166.7, 160.6, 155.7, 151.5, 146.1, 143.0, 135.0, 132.4, 127.1, 125.7, 124.6, 123.6, 97.8, 76.1, 75.1, 61.6, 39.7, 16.0, 8.8，MS: m/z 450.2102 [M+H]+.
생물학적 시험 및 다른 적용 실시예
생물학적 시험 실시예 1: 건선-유사 마우스 모델에서의 효능 시험
실험 동물: Balb/c 마우스.
동물 그룹화:
(1) 음성 대조군 (바셀린 도포, 용매 위내 투여),
(2) 모델 대조군 [이미퀴모드 (IMQ) 도포],
(3) 투여군 (IMQ 도포, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10 및 화합물 번호 146의 위내 투여);
여기서, "화합물 번호 146"은 참고문헌 WO2014074661의 실시예 146의 화합물을 지칭하며, 이는 그에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
투여 투여량 및 방법: 20 mg/kg, BID, 위내 투여.
실험 과정: 제0일에, 동물을 등의 시험 영역에 모발 쉐이빙한 다음, 이들을 그룹화하였다. 제1일부터 제7일까지, 아침마다 제1 투여 1시간 후에, 5% 이미퀴모드 크림 40 mg을 등 위의 시험 영역에 1회 도포하고, 그 후에 동일한 날에 제2 투여를 수행하였다. 건선의 피부 병변 증상 및 효능을 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 점수 (홍반, 비늘, 비후도)를 통해 평가하였다. 점수가 높을수록, 증상은 더 중증이다.
제7일의 PASI 점수 결과가 하기 표에서 열거되고, 여기서,
"+"는 ≥ 6의 점수를 나타내고;
"++"는 5 초과 6 미만의 점수를 나타내고;
"+++"는 4 초과 5 이하의 점수를 나타내고;
"++++"는 4 이하의 점수를 나타낸다.
Figure pct00060
상기 데이터는 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 및 화합물 10이 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서 건선 증상을 개선시킬 수 있고, 한편 화합물 번호 146도 또한 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서 건선 증상을 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 및 화합물 10은 화합물 번호 146보다 우수한 효과를 갖는다.
생물학적 시험 실시예 2: 건선-유사 마우스 모델에서의 효능 시험
시험 실시예 1과 동일한 방식을 사용하여, 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서의 제약 효능을 연구하였다. 데이터는 화합물 11이 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서 건선 증상을 개선시킬 수 있고, 화합물 11이 화합물 번호 146보다 더 우수한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
여기서, "화합물 번호 146"은 참고문헌 WO2014074661의 실시예 146의 화합물을 지칭하며, 이는 그의 방법에 따라 제조하였다.
제7일의 PASI 점수 결과가 하기 표에서 열거되고, 여기서,
"+"는 ≥ 6의 점수를 나타내고;
"++"는 5 초과 6 미만의 점수를 나타내고;
"+++"는 4 초과 5 이하의 점수를 나타내고;
"++++"는 4 이하의 점수를 나타낸다.
Figure pct00061
생물학적 시험 실시예 3: 시험관내 효소학 실험
실험 단계: 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 저장 농도로 용해시켰다. 최종 농도의 200배인 상이한 농도의 구배를 갖는 화합물을 화합물 희석 플레이트에서 제조한 다음, 에코 플레이트로 옮겼다. 75 nL의 화합물을 에코 기기를 사용하여 에코 플레이트로부터 384-웰 실험 플레이트로 옮겼다. 최종 농도의 3배인 농도를 갖는 TYK2-JH2 키나제 5μl를 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도의 3배인 농도를 갖는 Tb 항체 5μl를 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도의 3배인 농도를 갖는 트레이서 5μl를 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 30초 동안 원심분리하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 495 nm/520 nm의 형광 신호 비 값을 엔비전 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨엘머)에 의해 판독하였다. 데이터 분석을 XL-피트 소프트웨어를 사용하여 수행하고, 화합물의 IC50을 계산하였다.
여기서, "A"는 TYK2-JH2 결합 억제 활성 (IC50 값)이 0.10 nM 미만임을 나타내고;
"B"는 TYK2-JH2 결합 억제 활성 (IC50 값)이 0.10 nM 내지 0.50 nM의 범위임을 나타내고;
"C"는 TYK2-JH2 결합 억제 활성 (IC50 값)이 0.50 nM 내지 1 nM의 범위임을 나타내고;
"D"는 TYK2-JH2 결합 억제 활성 (IC50 값)이 1 nM 초과임을 나타낸다.
Figure pct00062
상기 데이터는 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 2-1B-1, 화합물 2-1B-2, 화합물 2-1B-7, 및 화합물 X-1이 모두 TYK2-JH2의 활성에 대해 억제 효과를 가지며, 여기서 화합물의 일부는 현저한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
생물학적 시험 실시예 4: 형광 활성화 세포 분류 (FACS)의 기술을 사용한 CD3+ 세포에서의 pSTAT5 발현에 대한 화합물의 억제 효과 시험
화합물 희석 및 제조: 시험 화합물을 DMSO를 사용하여 10 mM 용액으로 제조하고, DMSO 중에 희석하여 최종 농도의 500배인 상이한 농도의 구배를 갖는 용액을 수득하였다. 희석된 화합물 5μL를 0.1% BSA를 함유하는 PBS 용액 120μL로 옮겼다. 양성 및 음성 대조군을 설정하였고, 각각의 군에 최종 0.2% DMSO이 함유되었다.
실험 단계:
1) 인간 PBMC 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 0.5백만개 세포 및 67.5μL의 부피로 첨가하였다.
2) 3.5μL의 희석된 화합물을 첨가하고, 고르게 혼합하였다.
3) 인큐베이션을 37℃ 인큐베이터에서 60분 동안 수행하였다.
4) IFN-알파를 0.1% BSA 함유 DPBS 중에 600 ng/mL로 희석하였다. 상기 60분 인큐베이션 후에, 5μL의 PE-항-hCD3 항체를 각각의 웰에 첨가한 다음, 4μL의 희석된 IFN-알파를 또한 각각의 웰에 첨가하였다.
5) 인큐베이션을 37℃ 인큐베이터에서 30분 동안 수행하였다.
6) 모든 세포를 96-딥-웰 플레이트로 옮기고, 37℃에서 예열된 1 mL의 용해/고정 완충제를 첨가하였다.
7) 인큐베이션을 암실에서 37℃에서 10분 동안 수행하였다.
8) 플레이트를 600 g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기한 다음, 1 mL의 PBS로 2회 세척하고, 원심분리하였다.
9) Perm 완충제 III 1 mL를 세포 침전물에 첨가하였다.
10) 인큐베이션을 암실에서 4℃에서 30분 동안 수행하였다.
11) 플레이트를 600 g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기한 다음, 1 mL의 PBS로 2회 세척하고, 원심분리하였다.
12) APC 항-인간 pSTAT5 항체를 염색 완충제 중에 200배 희석한 다음, 웰당 100 uL로 세포 웰에 첨가하고, 고르게 혼합하였다.
13) 인큐베이션을 실온에서 40분 동안 수행하였다.
14) 플레이트를 웰당 1 mL의 염색 완충제로 2회 세척하고, 600 g에서 5분 동안 원심분리하였다.
15) 상청액을 폐기한 후, 세포 침전을 300 uL의 염색 완충제 중에 재현탁시켰다.
16) 베크만 시토플렉스(Beckman CytoFlex) 유동 세포측정기에서 샘플을 로딩하고, 분석하였다.
실험 결과는 하기와 같이 요약된다:
여기서, "A"는 1 nM 미만의 p-STAT5 발현에 대한 억제 활성 (IC50 값)을 나타내고;
"B"는 1 nM 내지 5 nM 범위의 p-STAT5 발현에 대한 억제 활성 (IC50 값)을 나타내고;
"C"는 5 nM 내지 10 nM 범위의 p-STAT5 발현에 대한 억제 활성 (IC50 값)을 나타내고;
"D"는 10 nM 초과의 p-STAT5 발현에 대한 억제 활성 (IC50 값)을 나타낸다.
Figure pct00063
상기 데이터는 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 2-1A-1, 화합물 2-1B-1, 화합물 2-1B-2, 화합물 2-1B-7, 및 화합물 X-1이 p-STAT5 발현에 대해 억제 효과를 가지며; 여기서 화합물의 일부는 현저한 억제 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
생물학적 시험 실시예 5: 생체내 약동학적 연구
실험 동물: 8 내지 10주령 수컷 SD 래트, 투여 12시간 전에 금식시킴.
제제화 방법
위내 투여: 혼합 용액 (에탄올+TPGS+PEG300=5:5:90)을 투여 용매로서 사용하였다.
주사 투여: 혼합 용액 (PEG400+ddH20=80:20)을 투여 용매로서 사용하였다.
투여 용량: 5 ml/kg.
동물 그룹화: 정맥내 IV 군 및 위내 PO 군, 각각의 군에 3마리의 수컷 SD 래트.
투여 경로 및 투여량: 정맥내 IV 군의 경우 1 mg/kg; 위내 PO 군의 경우 10 mg/kg.
투여 빈도: 단일 투여.
샘플링:
IV 혈액 수집 시점: 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간;
PO 혈액 수집 지점: 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간.
샘플 처리
래트의 전혈을 10000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이를 4℃에서 저장하였다. 0.1 ml의 혈장을 채취하고, 0.2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 1분 동안 볼텍싱하고, 10000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상청액을 채취하고, 이를 0.22μm 여과 후에 약물 함량의 분석을 위해 보냈다.
시험 결과는 하기와 같이 요약된다:
Figure pct00064
여기서, "화합물 번호 146"은 참고문헌 WO2014074661의 실시예 146에서의 화합물을 지칭하며, 이는 참고문헌에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
화합물 11 및 화합물 X-1에 대한 생체내 약동학 연구의 결과는 화합물 11의 절대 생체이용률이 화합물 번호 146의 것보다 더 높다는 것을 제시한다.
생물학적 시험 실시예 6: 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서의 효능 시험
시험 실시예 1과 동일한 방식을 사용하여, 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서의 제약 효능을 연구하였다. 제7일의 PASI 점수 결과가 하기 표에서 열거되고, 여기서,
"+"는 ≥ 6의 점수를 나타내고;
"++"는 5 초과 6 미만의 점수를 나타내고;
"+++"는 4 초과 5 이하의 점수를 나타내고;
"++++"는 4 이하의 점수를 나타낸다.
Figure pct00065
상기 데이터는 열거된 화합물이 이미퀴모드에 의해 유도된 건선-유사 마우스 모델에서 건선 증상을 개선시킬 수 있으며, 이들 중 일부가 현저한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
적용 실시예 7: 연고의 제조
본 발명의 화합물의 작용 경로는 자가면역 질환 및 다른 질환, 예컨대 강직성 척추염, 아토피성 피부염, 장염 등을 포함한다. 일부 질환은 피부 관련 질환을 포함한다. 특정 상황 하에, 본 발명의 화합물을 외부 제제로서 개발하는 것이 사용에 보다 편리하고 즉각적이다.
연고 제제의 조성:
Figure pct00066
연고의 제조:
균질화 처리: 제제화 양의 바셀린을 메인 포트에 넣고, 완전히 용융될 때까지 70℃ 내지 90℃에서 가열하고, 온도를 사용을 위해 75±5℃로 제어하였다. 화합물 7 또는 화합물 X-1, 항산화제 BHA (부틸 히드록시아니솔) 및 벤질 알콜을 경질 액체 파라핀의 약 절반에 첨가하고, 기계적 교반 하에 고르게 분산시켜 혼합물 1을 수득하였다. 혼합물 1, 나머지 경질 액체 파라핀, 및 용융된 바셀린 용액을 메인 포트에 첨가하고, 30 내지 60 rpm에서 스크레이핑-표면 교반에 적용한 다음, 20 내지 30분 동안 1000 내지 2800 rpm의 교반 속도, -50 내지 -100KPa의 진공 및 70±5℃의 온도에서 균질화에 적용하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 35℃ 미만의 온도로 천천히 냉각시켜 페이스트를 수득하였다.
충전: 수득된 페이스트를 확립된 사양에 따라 충전기를 사용하여 충전에 적용하였으며, 그 동안 충전 호퍼의 재킷 온도를 25 내지 30℃로 제어하고, 밀봉 온도를 450±20℃로 제어하였다. 상기 제제 및 연고 제조 프로토콜에 따라, 화합물 7의 연고 및 화합물 X-1의 연고를 수득하였다.
연고의 장기 안정성 관찰 결과의 요약:
Figure pct00067
화합물 7의 5% 연고의 안정성을 화합물 X-1의 5% 연고의 안정성과 비교하면, 20일 저장 후에, 화합물 X-1을 포함하는 연고의 페이스트 중에 5% 함량에서 가시적인 과립상 물질이 나타났으며, 이는 장기 저장 후에 화합물 X-1의 침전으로부터 발생할 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 화합물 7을 5% 함량으로 포함하는 연고의 경우에, 페이스트는 30일 저장 후에 임의의 가시적인 과립상 물질 없이 균일하게 유지되었다. 상기 결과는 5% 함량의 화합물 7로부터 제조된 연고가 저장 및 사용에 유익함을 나타낸다.
생물학적 시험 실시예 8: 위내 투여 방법을 사용한, 이미퀴모드에 의해 유도된 증가된 IL-17을 갖는 래트 모델에서의 효능 시험
IL-17에 의해 조절되는 질환은 자가면역 질환, 예컨대 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 장염 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 IL-17 수준을 조절함으로써 자가면역 질환에 대한 잠재적 치료 효과를 갖는다.
실험 동물: 8 내지 10주령 SD 래트, 절반 수컷 및 절반 암컷.
실험군:
(1) 음성 대조군 (바셀린 도포, 용매 위내 투여),
(2) 모델 대조군 [이미퀴모드 (IMQ) 도포],
(3) 투여군 (IMQ 도포, 본 발명의 화합물의 위내 투여).
투여 투여량 및 방법: 20 mg/kg, BID, 위내 투여.
모델 확립: SD 래트를 그의 등 피부 상에 40 mg의 이미퀴모드 연고를 1일 1회 도포하여 래트 모델을 구축하였다.
실험 시험: 제6일에, 혈액 중 IL-17F 세포 인자의 함량을 측정하였다.
시험 결과:
A는 30 pg/mL 미만의 IL-17F 함량을 나타내고;
B는 30 pg/mL 내지 100 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
C는 100 pg/mL 내지 300 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
D는 300 pg/mL 내지 400 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
E는 400 pg/mL 초과의 IL-17F 함량을 나타낸다.
Figure pct00068
이미퀴모드 유도 래트 모델에 대한 다양한 화합물의 효과에 대한 연구는 화합물 7이 화합물 X-1보다 더 우수한 효과를 갖는다는 것을 제시하였다. 위내 투여에 의한 화합물 7 또는 화합물 11로의 치료 후, 실험 동물에서의 염증 인자 IL-17F의 수준은 정상 동물의 수준에 가까웠다. 동시에, 위내 투여에 의한 화합물 7 또는 화합물 11로의 치료 후에, 래트에서의 피부 병변이 유의하게 감소되었고, 래트에서의 피부 병변의 면적 및 중증도 지수 점수가 화합물 X-1 치료군의 것보다 우수하였음이 또한 관찰되었다. 추가의 실험은 이들이 또한 유사한 골격을 갖는 다른 화합물보다 우수함을 보여준다.
생물학적 시험 실시예 9: 위내 투여 방법을 사용한, 이미퀴모드에 의해 유도된 증가된 IL-17을 갖는 래트 모델에서의 효능 시험
생물학적 시험 실시예 8과 동일한 방식을 사용하여, 본 발명의 화합물의 효능을 평가하고, 하기 시험 결과를 수득하였다:
시험 결과:
A는 30 pg/mL 미만의 IL-17F 함량을 나타내고;
B는 30 pg/mL 내지 100 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
C는 100 pg/mL 내지 300 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
D는 300 pg/mL 내지 400 pg/mL 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
E는 400 pg/mL 초과의 IL-17F 함량을 나타낸다.
Figure pct00069
다양한 화합물로 치료된, 이미퀴모드 유도된 래트 모델에 대한 연구는 화합물 2-1A-1이 화합물 1-1-1 및 화합물 X-1보다 더 우수한 치료 효과를 갖는다는 것을 제시하였다. 위내 투여에 의한 화합물 2-1A-1로의 치료 후, 실험 동물에서의 염증 인자 IL-17F의 수준은 정상 동물의 수준에 가까웠다. 동시에, 위내 투여에 의한 화합물 2-1A-1로의 치료 후, 래트에서의 피부 병변은 유의하게 감소되었고, 래트에서의 피부 병변의 면적 및 중증도 지수 점수는 화합물 1-1-1 및 화합물 X-1 치료군의 것보다 우수하였음이 또한 관찰되었다.
생물학적 시험 실시예 10: 도포 방법을 사용한, 이미퀴모드에 의해 유도된 증가된 IL-17을 갖는 래트 모델에서의 효능 시험
실험 동물: 8 내지 10주령 SD 래트, 절반 수컷 및 절반 암컷.
모델 확립: SD 래트를 그의 등 피부 상에 40 mg의 이미퀴모드 연고를 1일 1회 도포하여 건선-유사 래트 모델을 구축하였다.
실험 과정: 모발 제거 처리를 SD 래트의 등 피부에 대해 3일 미리 수행하였다. 먼저, 40 mg의 이미퀴모드를 도포한 후, 1 g/일/래트 (도포 면적 5X15 cm)의 용량으로 연고를 도포하였다. 연속 5일 동안 1일 1회 도포한 반면, 대조군에서는 도포하지 않았다. 피부를 모든 도포 전에 깨끗하도록 닦았다.
실험 시험: 제6일에, 래트의 피부를 깨끗하도록 닦은 다음, 피부를 채취하여 세포 용해 용액과 혼합하고 분쇄하였다. 정치시킨 후, 상청액을 취하여 피부 내의 IL-17F 세포 인자의 함량을 측정하였다.
시험 결과:
A는 2000 pg/g 미만의 IL-17F 함량을 나타내고;
B는 2000 pg/g 내지 5000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
C는 5000 pg/g 내지 10000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
D는 15000 pg/g 내지 20000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
E는 20000 pg/g 초과의 IL-17F 함량을 나타낸다.
Figure pct00070
다양한 화합물의 연고로 치료된, 이미퀴모드 유도된 래트 모델에 대한 연구는 화합물 7 연고가 화합물 X-1 연고보다 더 우수한 치료 효과를 갖는다는 것을 제시하였다. 위내 투여에 의한 화합물 7 연고 또는 화합물 11 연고로의 치료 후, 실험 동물에서의 염증 인자 IL-17F의 수준은 정상 동물의 수준에 가까웠다. 동시에, 위내 투여에 의한 화합물 7 연고 또는 화합물 11 연고로의 치료 후에, 래트에서의 피부 병변은 유의하게 감소되었고, 래트에서의 피부 병변의 면적 및 중증도 지수 점수는 화합물 X-1 연고 치료군의 것보다 우수하였음이 또한 관찰되었다. 추가의 실험은 이들이 또한 유사한 골격을 갖는 다른 화합물보다 우수함을 보여준다.
생물학적 시험 실시예 11: 도포 방법을 사용한, 이미퀴모드에 의해 유도된 증가된 IL-17을 갖는 래트 모델에서의 효능 시험
본 발명의 화합물의 효능을 생물학적 시험 실시예 10과 동일한 프로토콜을 사용하여 평가하였고, 하기 시험 결과를 수득하였다:
A는 2000 pg/g 미만의 IL-17F 함량을 나타내고;
B는 2000 pg/g 내지 5000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
C는 5000 pg/g 내지 10000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
D는 15000 pg/g 내지 20000 pg/g 범위의 IL-17F 함량을 나타내고;
E는 20000 pg/g 초과의 IL-17F 함량을 나타낸다.
Figure pct00071
다양한 화합물의 연고로 치료된, 이미퀴모드 유도된 래트 모델에 대한 연구는 화합물 2-1A-1 연고가 화합물 1-1-1 연고 및 화합물 X-1 연고보다 더 우수한 치료 효과를 갖는다는 것을 제시하였다. 위내 투여에 의한 화합물 2-1A-1 연고로의 치료 후, 실험 동물에서의 염증 인자 IL-17F의 수준은 정상 동물의 수준에 가까웠다. 동시에, 위내 투여에 의한 화합물 2-1A-1 연고로의 치료 후에, 래트에서의 피부 병변은 유의하게 감소되었고, 래트에서의 피부 병변의 면적 및 중증도 지수 점수는 화합물 1-1-1 연고 및 화합물 X-1 연고 치료군의 것보다 우수하였음이 또한 관찰되었다.
제제 실시예 12: 화합물 2-1A-1의 정제의 제조
제제의 조성:
Figure pct00072
정제의 제조 방법:
혼합: 칭량된 화합물 2-1A-1, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸 스타치를 혼합을 위해 습식 혼합 과립화기에 첨가하였다.
접착제 용액의 제조: 정제수를 칭량하고, 교반 하에 적절한 양의 포비돈 K30을 천천히 첨가하고, 교반하여 균일하게 분산시켜 접착제-포비돈 K30의 수용액을 제조하였다.
연질 물질의 제조: 습식 혼합 과립화기를 사용하고, 교반 속도 및 전단 속도를 제어하고, 포비돈 K30의 수용액을 천천히 첨가하고, 교반하고, 전단하여 혼합물 물질을 제조하였다.
과립화: 수득된 혼합물 물질을 24-메쉬 체를 갖는 진동 과립화기를 사용하여 과립화하여 습윤 과립을 수득하였다.
건조: 습윤 과립을 유동층에 첨가하여 과립을 건조시켰다.
체질: 건조된 과립을 진동 과립화기에 의해 체질하여 체질된 과립을 수득하고, 이어서 이를 칭량하였다.
혼합: 체질된 과립을 3차원 다방향 운동 혼합기에 첨가하였다. 혼합 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 약 3분 동안 혼합하고, 최종 혼합에 적용하여 최종 혼합 과립을 수득하였다.
정제 프레싱: 정제 프레스를 사용하여 정제 프레싱을 수행함으로써 완전하고 순수한 외관, 균일한 색, 및 적합한 경도 및 내마모성을 갖는 정제를 제조하였다.
본 발명에 의해 제조된 화합물은 티로신 키나제 2 (TYK2)에 대한 억제 효과를 가지며, 따라서 자가면역 질환 및 종양의 치료에서 광범위한 적용 전망을 갖는다.
본 발명의 화합물의 활성 및 약물-유사성은 현저한 특징을 갖는다. 상이한 구조적 유형을 갖는 화합물은 흡수, 대사 및 분포에 있어서 상이한 특징을 가지며, 이는 자가면역 질환 및 상이한 부분에서의 다른 관련 질환, 예컨대 장염, 강직성 척추염 및 피부 관련 염증에 대한 보다 효과적이고 편리하고 다양한 치료 옵션을 제공하는데 유익하다. 또한, 포괄적인 긍정적 효과는 또한 원료 및 제제의 제조, 뿐만 아니라 생성물 안정성의 측면에서 얻어졌다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00073

    여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 B는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00074
    ;
    여기서 T, G, Y, Z, 및 M은 각각 독립적으로 산소 원자, CRA1, CRA2, 질소 원자 또는 NRB로부터 선택되고;
    E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    RA1 및 RA2는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐,
    Figure pct00075
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB는 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 할로알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아미노-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알키닐, 중수소화 알키닐,
    Figure pct00076
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 화학 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(N-R8)-이고, 여기서 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -C(N-R8)-는
    각각
    Figure pct00077
    이고;
    P는 산소 원자 또는 황 원자이고;
    X는 화학 결합, 산소 원자, NH 또는 NRA이고;
    RA는 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로알킬이고;
    U는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00078
    ;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00079
    ;
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알케닐카르보닐, 중수소화 알케닐카르보닐, 알킬, 중수소화 알킬, 알킬카르보닐, 및 중수소화 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00080
    .
  3. 하기 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00081

    여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    P는 산소 원자 또는 황 원자이고;
    X는 산소 원자, NH, 또는 NR9이고;
    V, U 및 W는 질소 또는 CR6이고;
    RD1은 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    F1, F2 및 F3은 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 고리 C는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00082
    ;
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  4. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00083
    .
  5. 하기 화학식 (II-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00084

    여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    Q는 화학 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고, 여기서 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-는
    각각
    Figure pct00085
    이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00086
    ;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  6. 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00087

    여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00088
    ;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 메르캅토, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CD2)n1Raa, -(CD2)n1ORaa, -SRaa, -(CD2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)Raa, -S(O)m1Raa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CD2)n1S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 실릴, 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00089
    .
  8. 하기 화학식 (II-1B)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00090

    여기서, 고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    X1 및 E는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐이고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00091
    ;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 및 중수소화 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00092
    .
  10. 하기 화학식 (II-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00093

    여기서, L은 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    Q는 화학 결합 또는 카르보닐이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00094
    ;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 및 중수소화 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  11. 하기 화학식 (II-2-1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00095

    여기서, R12는 중수소, 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    Q는 화학 결합 또는 카르보닐이고;
    C는 알킬, 시클로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00096
    ;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 또는 중수소화 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  12. 하기 화학식 (II-2-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00097

    여기서, R12는 중수소, 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 중수소화 알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 또는 중수소화 시클로알킬아미노이고;
    R10, R11 및 RD1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    E1은 수소, 중수소, 알킬, 또는 중수소화 알킬이고;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 알키닐, 중수소화 알키닐, 알케닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알키닐, 알케닐, 중수소화 알키닐, 중수소화 알케닐, 알킬, 및 중수소화 알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R9a, R9b, 및 R9c는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 중수소화 시클로알킬, 알키닐 또는 중수소화 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 시클로알킬을 형성하고;
    n1은 1, 2 또는 3이고;
    n2는 1, 2 또는 3이다.
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00098
    .
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 신경피부염, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 쇼그렌 증후군 또는 경피증을 포함한, 키나제 TYK2에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 암인 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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