JP2024517453A - 含窒素複素環ピリジン化合物 - Google Patents

含窒素複素環ピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、含窒素複素環式タンパク質阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供し、さらに、含窒素複素環式化合物の調製およびその用途を提供し、このような化合物を用いて調製された薬剤は疾患治療用途が広く、前記疾患は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、神経皮膚炎、皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、乾燥症候群および強皮症などの複数タイプの自己免疫疾患を含む。【選択図】なし

Description

本発明は、ＴＹＫ２を阻害することにより様々なサイトカインシグナル伝達を制御できる含窒素複素環式化合物に関し、さらに、本発明は、そのような化合物の調製方法および疾患治療における用途に関する。
含窒素複素環は、特殊な構造と広範な生物学的活性を有する含窒素複素環化合物の一種である。含窒素複素環式除草剤の開発に成功して以来、含窒素複素環式化合物の研究は急速に発展してきた。例えば、含窒素複素環マイシンは天然の殺菌活性を有する最初の含窒素複素環化合物であり、研究によると、含窒素複素環化合物は、除草剤、殺虫剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、降圧剤などの農薬や医薬品において、より優れた生物活性を有することが判明している。
サイトカインインターロイキンＩＬ－１２およびＩＬ－２３は抗原提示細胞を活性化し、Ｔ細胞の分化と増殖に重要な役割を果たし、これらのサイトカインは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびエリテマトーデスなどの様々な自己免疫疾患の仲介に関与している。
チロシンキナーゼ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２、ＴＹＫ２）は、ＪＡＫファミリー（他のメンバーにはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３が含まれる）のメンバーであり、ＩＦＮ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＩＬ－１２シグナル伝達に関与し、ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロン受容体下流のＳＴＡＴタンパク質のリン酸化を促進する。ＴＹＫ２活性を阻害することにより、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、神経皮膚炎、皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、乾燥症候群および強皮症などの様々な自己免疫疾患を効果的に治療することができる。
より優れた有効性、薬物動態学的特性、より優れた薬剤様特性を有するＴＹＫ２阻害剤の設計は、医薬化学者にとって大きな挑戦である。近年、一連のＴＹＫ２阻害剤が開示されているが、より優れた有効性、薬物動態学的特性およびより優れた物理化学的特性を有する新規化合物の発見および開発が依然として求められ、本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有する化合物を設計し、そのような化合物が優れたＴＹＫ２阻害効果および包括的特性を示すことを見出した。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供し、
Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ｂは以下の基から選択され：
ここで、Ｔ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｍは、それぞれ独立して、酸素原子、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、窒素原子またはＮＲＢから選択され、
Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
ＲＡ１、ＲＡ２は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および以下の構造から選択され：
ＲＢは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ(Ｏ)－、Ｃ１－６ハロアルキル－Ｃ(Ｏ)－、シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)－、アリール－Ｃ(Ｏ)－、置換アミノ－Ｃ(Ｏ)－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ(Ｏ)２－、アルケニル、重水素アルケニル、アルキニル、重水素アルキニル、および以下の構造から選択され：
Ｑは、化学結合または－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｃ(Ｎ－Ｒ８)－であり、すなわち：
Ｐは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｘは、化学結合、酸素原子、またはＮＨまたはＮＲＡであり、
ＲＡは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキルであり、
Ｕは、窒素原子または炭素原子であり、
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ａは以下の基から選択され：
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルケニルカルボニル、重水素アルケニルカルボニル、アルキル、重水素アルキル、アルキルカルボニル、重水素アルキルカルボニルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、６。
本発明は、以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式（Ｉ－１）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｐは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｘは、酸素原子、またはＮＨまたはＮＲ９であり、
Ｖ、Ｕ、Ｗは、窒素原子、ＣＲ６であり、
ＲＤ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンであり、
Ｆ１、Ｆ２およびＦ３は、窒素原子、炭素原子であり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、
ｎ１＝０、１、２、３、４、
ｍ１＝０、１、２、３、４。
本発明は、以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式（ＩＩ－１）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｑは、化学結合または－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－であり、すなわち：
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、
ｎ１＝０、１、２、３、４、
ｍ１＝０、１、２、３、４。
本発明は、式（ＩＩ－１Ａ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、
ｎ１＝０、１、２、３、４、
ｍ１＝０、１、２、３、４。
本発明は、以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式（ＩＩ－１Ｂ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
ｎ＝１、２、３。
本発明は、以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式（ＩＩ－２）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｑは、化学結合、カルボニルであり、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
ｎ＝１、２、３。
本発明は、式（ＩＩ－２－１）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１２は、重水素、水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
Ｑは、化学結合、カルボニルであり、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
ｎ＝１、２、３。
本発明は、式（ＩＩ－２－２）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１２は、重水素、水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
ｎ１＝１、２、３、
ｎ２＝１、２、３。
本発明は、以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、本発明のいずれか１項に記載の化合物の１つまたは複数、および薬学的使用可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
疾患治療薬剤の調製における本発明のいずれか１項に記載の化合物の用途であって、前記疾患は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、神経皮膚炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、乾燥症候群または強皮症などを含むキナーゼＴＹＫ２が仲介する炎症性または自己免疫疾患、腫瘍である、用途である。
発明の詳述
本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。
用語「水素」は、本明細書では－Ｈを意味する。
用語「重水素」は、本明細書では－Ｄを意味する。
用語「ハロゲン」は、本明細書では－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。
用語「酸素原子」は、本明細書ではＯを意味する。
用語「炭素原子」は、本明細書ではＣを意味する。
用語「窒素原子」は、本明細書ではＮを意味する。
用語「硫黄原子」は、本明細書ではＳを意味する。
用語「カルボニル」は、本明細書では－Ｃ(Ｏ)－を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書では－ＮＨ２を意味する。
用語「ヒドロキシル」は、本明細書では－ＯＨを意味する。
用語「アルキル」は、本明細書では１～１０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味し、この用語は、直鎖および分岐炭化水素基の両方を含む。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシルなどが挙げられる。本明細書に記載のアルキルは、任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、オキソ、アミド、エステル、アミン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の置換基で置換されてもよい。
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換アルキル基を意味し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～１０個の炭素原子からなる。単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられ、多環式シクロアルキル基としては、スピロシクロヘキシル、増粘シクロヘキセニル、橋かけシクロヘキセニルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書において、６員～１０員の全炭素単環式基または密に充填された多環式（すなわち、隣接する一対の炭素原子を共有する環）基、共役π電子系を有する多環式（すなわち、隣接する一対の炭素原子を有する環）基を指すために使用される。アリール基は、安定な構造を生成する任意の炭素原子において、定義された化学構造に共有結合していてもよい。本明細書に記載のアリール基は、任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルコキシの１つ以上の置換基で置換されてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、５～１０個の原子からなり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。この用語は、単一の環（非限定的な例としては、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる）または複数の増粘環（非限定的な例としては、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、イソインドールなどが挙げられる）を有していてもよく、ここで、増粘環は、結合点が芳香族ヘテロアリール部分の原子を介していると仮定すると、ヘテロ原子を含んでなる芳香族部分であってもなくてもよい。本明細書に記載のヘテロアリール基は、任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルコキシの１つ以上の置換基で置換されてもよい。
用語「アルケニル」は、本明細書において、２～８個の炭素原子を有し、少なくとも１個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。アルケニルの非限定的な例としては、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどが挙げられる。本明細書に記載のアルケニル基は、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、メルカプト、アルキルメルカプト、重アルキルメルカプト、スルホニル、スルホキシリデン、アミド、シリル、ホスホノ 重アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、アリールアルキル、エステルの１つ以上の置換基で置換されてもよい。
用語「アルキニル」は、本明細書において、三重結合によって連結された２つの隣接する炭素原子を含むアルキル基を指し、前記アルキル基は、本明細書において定義される通りである。アルキニルとは、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-、２-または３-ブチニルなどの、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素三重結合からなる、上記で定義した不飽和アルキル基を指す。アルキニルは置換または非置換されてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アミド、エステル、アミン基、スルホニル、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、メルカプト、アルキルメルカプト、アルキルメルカプチド、スルホン、スルフェニル、アミン、シリル、ホスホノアルキル、重水素アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキン、アルケニル、アリールアルキル、エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本出願を通じて、本明細書では、本発明の化合物および方法の複数の実施例について言及する。本発明は、これらの実施例に限定されず、以下の実施例は単に本発明を実施するための方法を提供するものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
本発明が提供する化合物は、当該分野において周知の標準的な合成方法によって調製することができ、本明細書は、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を提供する。出発原料は、典型的に市販されているか、または当業者に周知の方法によって調製される。
工程１は以下の通りであり：
まず、出発原料としてＳＭ－１を用い、ＳＭ２と反応させてＩＭ－１を得、次にＳＭ－３と反応させて化合物Ｉを得る。
工程２は以下の通りであり：
まず、出発原料としてＳＭ－１を用い、ＳＭ－２Ａと反応させてＩＭ－１Ａを得、次にＳＭ－３と反応させてＩＭ－２Ａを得、保護基を除去することによりＩＭ－３Ａを得、さらに反応させて化合物ＩＡを得る。
以下、実施例および調製によって本発明の化合物および対応の調製方法を以下にさらに説明し、列挙する。なお、具体的な実施例において典型的または好ましい反応条件を示したが、当業者であれば、他の反応条件を使用してもよいことを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応基質または溶媒によって変化し得るが、前記条件は、当業者が日常的な最適化により決定され得る。
中間体調製
原料として３－ブロモプロピレンを用い、文献中の調製スキーム（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (２００４), ４７(２), ４００－４１０）を参照し、調製して重水素化プロパルギルブロミドを得る。ＭＳ: ｍ／ｚ ２６２．１, [Ｍ＋Ｈ]＋。
文献中の調製スキーム（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ (Ｔａｉｐｅｉ) (１９９８), ４５(２), ３０７－３１２）および対応の重水素化試薬（重水素化水）を参照し、調製して重水素化プロパルギルブロミドを得る。
文献中の調製スキーム（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ & Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (２０１３), ２１(２１), ６６３４－６６４１）および対応の重水素化試薬（重水素化水酸化リチウムアルミニウム）を参照し、調製して重水素化プロパルギルブロミドを得る。
ステップ１：
２．４ｇの重水素化アルミニウムリチウムを１５０ｍｌのジエチルエーテルに分散し、－５０℃に冷却し、それに６．０ ｇのプロパルギル酸メチルを含有する１５０ｍｌのジエチルエーテル溶液にゆっくりと滴下し、滴下終了後、－３０℃で攪拌を続け、室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に、３ｍｌ重水、水酸化ナトリウム（０．２２ｇを１．５ｍｌ重水に溶解）、２ｍｌ重水を滴下した。吸引濾過し、濾過ケーキを３０ｍｌジエチルエーテルで２回洗浄し、ろ液を収集し、減圧下で濃縮して濃黄色の油状生成物を得、１３０℃で減圧下で蒸留して２．３ｇの無色油状物を得た。
ステップ２：
１．２ｇの重水素化プロパルギルアルコールを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、窒素保護下で、－５℃に冷却し、６．０ｇの三臭化リンをゆっくりと滴下し、滴下終了後、－５℃で１時間攪拌し続け、室温まで昇温して攪拌した。反応液に１５ｍｌの冰水を添加し、分配し、有機層を２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および２５ｍｌの水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、１．６ｇの淡黄色の油状液体を得た。
または、以下のスキームで調製し：
５０ｍｌの一口フラスコに、(３－ブロモプロップ－１－イン－１－イル－３,３－ｄ２)トリメチルシラン（３００ｍｇ、１．５５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびメタノール－ＯＤ（３ｍｌ）を加え、その後室温で攪拌して３０ｍｉｎ反応させた。反応液中の不溶物を濾過して除去し、ろ液に５０ｍｌ重水を加え、ジエチルエーテル抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して生成物を得た。
文献中の調製スキーム（ＷＯ２０１７１８１９１８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ(１９９０),１１２(８),３１５６－３１６２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ(１９８８),５３(２０),４７４８－４７５８）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ(２００７),９(１６),２９８１－２９８４、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ(２００３),７６(２),３４７－３５３、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ,Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ(２０１６),５５(９),３１７１－３１７５）を参照し、調製して以下の重水素中間体を得：
シアノシクロプロパンをメタノールナトリウムを含有する重水素メタノール溶液に滴下し、１６ｈ還流反応させ、減圧下で濃縮して重水素メタノールを除去し、濃縮して黄色溶液（ＧＣ－ＭＳ：６９．１）を得た。次に、重水素メタノールおよび重水素化水の混合溶液を加え、８ｈ還流し続け、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、目標生成物を得た。
５００ｍｌの三口フラスコに、ＳＭＤ１(５０ｇ)、重水(３５ｍｌ)を加え、窒素保護下で、１００℃に加熱して溶存透明化し、減圧下で水の大部分（約２５ｍｌ～３０ｍｌ）を蒸留して除去し、体系に重水(２５ｍｌ)を補充し、再び減圧下で水を蒸留して除去し、このように３回繰り返し、カルボキシ水素と重水中の重水素を十分に交換させる。体系を１６０℃に加熱し、減圧下で水を蒸留して除去し、体系を２００℃に加熱し、減圧下で蒸留して１８０℃～２００℃の留分を収集し、５～１０で蒸留を終了し、２２ｇの無色油状留分を得た。
２５０ｍｌの三口フラスコに、ＳＭＤ２（６．５ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、窒素保護下で、０～－１０℃に冷却し、塩化オキサリル（９．５ｇ）を滴下して内部温度を０℃以下に保持した。滴下終了後、０℃で２～３ｈ反応させた。ＴＬＣで反応を検出した後、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した。別の反応フラスコに、１５０ｍｌのＴＨＦを加え、窒素保護下で、０℃に冷却し、アンモニアを飽和まで通じた。塩化塩素の濃縮液をＴＨＦ溶液に一括して加え、２０℃に戻して２０ｍｉｎ攪拌し、ろ液を濾過し、濃縮して１．６ｇの目標製品を得た。
ステップ１
２５０ｍｌの三口フラスコに、トリメチルシリレン（１０．０ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、－８０℃に冷却し、ｎ-ブチリチウム（４０ｍｌ）を加え、その後－８０℃で３０ｍｉｎ反応させ、クロロギ酸メチル（１０．６ｇ）を滴下し、その後－５０℃付近まで自然加温し、保温して３０ｍｉｎ反応させた。反応液を２００ｍｌの塩化アンモニウム水溶液に注いでクエンチングし、２００ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、分配し、乾燥および濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８．０ｇの淡黄色液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ３．７９(ｓ,３Ｈ),０．２６(ｓ,９Ｈ)。
ステップ２
５００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（７．０ｇ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＤ４（１．５ｇ）を一括して加え、その後、保温して１ｈ反応させた。反応液に適量の水をゆっくりと滴下してクエンチング反応させ、その後、適量の無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー精製して４．０ｇの無色液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １．９５(ｂｒ ｓ,１Ｈ),０．１８(ｓ,９Ｈ)．
ステップ３
２５０ｍｌ一口フラスコに、前記工程の生成物（４．０ｇ）を加え、トリフェニルホスフィン（８．１ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、ＮＢＳ（５．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を一括して加え、その後３０ｍｉｎ攪拌した。反応液を０℃で減圧下で濃縮してジクロロメタン溶媒の大部分を除去し、残渣を１００ｍｌのｎ-ヘキサンに加えて攪拌しながら濾過し、ろ液を直接カラムクロマトグラフィーにかけて、溶出液を１０℃で減圧下で濃縮して約３．０ｇの無色液体を得た。
ステップ４
５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２．０ｇ）、アセトン（４０ｍｌ）、水（１ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２７０ｍｇ）を加え、その後室温で１ｈ攪拌した。反応液を２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、２００ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、分配し、乾燥し、０℃で減圧下で濃縮して２．０ｇの無色液体を得（少量の溶媒を含む）、これをそのまま使用した。
化合物の調製
実施例１：
ステップ１
反応フラスコに２－アミノピリジン化合物（３．０ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．５ｇ）を一括して加え、その後２０ｍｉｎ攪拌し、室温までゆっくりと昇温して３０ｍｉｎ攪拌した。反応液を０℃に冷却し、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、温度を５℃未満に制御し、滴下終了後一晩攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌した後吸引濾過し、濾過ケーキを水で２回洗浄し、乾燥後、３．９５ｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １２．５３(ｓ,１Ｈ),９．３９(ｓ,１Ｈ),８．３８(ｓ,１Ｈ),８．３４(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．６５(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),５．６２(ｓ,２Ｈ),４．０４(ｓ,３Ｈ),３．７４(ｔ,Ｊ＝８．２ Ｈｚ,２Ｈ),０．９８(ｔ,Ｊ＝８．２ Ｈｚ,２Ｈ),０．０２(ｓ,９Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ４９４．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
反応フラスコに、前記工程の生成物（２．４ｇ）、ＤＣＰＦ（１．１ｇ）、酢酸パラジウム（１１１ｍｇ）、炭酸セシウム（８ｇ）およびＤＭＥ（９０ｍｌ）を順次加え、窒素置換後、９０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、吸引濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．７６ｇの淡黄色固体化合物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５４３．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
反応フラスコに、前記工程の生成物（２．７ｇ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を順次加え、７０℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮乾固し、トルエン（１００ｍｌ）を加えて再度濃縮乾固した。濃縮物にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、室温で炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加え、ｐＨを７～８に調整し、吸引濾過し、固体を除去し、ろ液を濃縮してそのまま次のステップに使用した。
ステップ４
前記工程の生成物にＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）、ブロモプロピレン（３．６ｇ）を加え、室温で３０ｍｉｎ攪拌し、炭酸カリウム（２．８ｇ）を一括して加え、その後、室温で２ｈ反応させた。反応液に水（１００ｍｌ）、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルを加えて３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４５０ｍｇの淡黄色固体である化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．４６(ｓ,１Ｈ),１１．３６(ｓ,１Ｈ),９．８９(ｓ,１Ｈ),９．２５(ｓ,１Ｈ),８．７９(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．５０(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),５．２９(ｄ,Ｊ＝２．５ Ｈｚ,２Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ),３．６３(ｔ,Ｊ＝２．５ Ｈｚ,１Ｈ),２．１９ - ２．０８(ｍ,１Ｈ),０．９８ - ０．８１(ｍ,４Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ４５１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２：
実施例１の調製スキームを参照し、調製して化合物８を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４５３．２,[Ｍ＋Ｈ]＋。具体的な調製方法は以下の通りである：
５０ｍｌの一口フラスコに、トリアゾール化合物（３１０ｍｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）および３－ブロモプロップ－１－イン－３,３－ｄ２（１．２ｇ）を加え、攪拌しながら炭酸カリウム（３１０ｍｇ）を一括して加え、その後、室温で攪拌して１ｈ反応させた。反応液を４００ｍｌの水に注いでクエンチングし、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、分配し、有機相を２００ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１２０ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．４７(ｓ,１Ｈ),１１．３７(ｓ,１Ｈ),９．９０(ｓ,１Ｈ),９．２６(ｓ,１Ｈ),８．８０(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ),３．６３(ｓ,１Ｈ),２．１８－２．０９(ｍ,１Ｈ),０．９４－０．８４(ｍ,４Ｈ)。
実施例３：
実施例１の調製スキームを参照し、調製して化合物９を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４５４．４,[Ｍ＋Ｈ]＋。具体的な調製方法は以下の通りである：
２５ｍｌの一口フラスコに、トリアゾール化合物（２００ｍｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）および３－ブロモプロップ－１－イン－１,３,３－ｄ３（１．０ｇ）を加え、攪拌しながら炭酸カリウム（２１０ｍｇ）を一括して加え、その後、室温で攪拌して１ｈ反応させた。反応液を２００ｍｌの水に注いでクエンチングし、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、分配し、有機相を１００ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８０ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １２．４７(ｓ,１Ｈ),１１．３７(ｓ,１Ｈ),９．９０(ｓ,１Ｈ),９．２６(ｓ,１Ｈ),８．８０(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),３．９０(ｓ,３Ｈ),２．１５－２．１２(ｍ,１Ｈ),０．９５－０．８２(ｍ,４Ｈ)． ＨＲ－ＭＳ: ｍ／ｚ ４５４．２２２６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例４：
実施例１の調製スキームを参照し、調製して化合物１０を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４５３．４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例５：
実施例１の調製スキームを参照し、調製して化合物１１を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４５２．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。具体的な調製方法は以下の通りである：
ステップ１
反応フラスコに、トリアゾール化合物（１．２０ｇ）、シクロプロパン－１－ｄ－１－カルボキサミド（０．４２ｇ）、Ｘａｎｔｈｐｏｓ（０．２８ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（０．２２ｇ）および１,４－ジオキサン（３０ｍｌ）を順次加え、窒素の保護下で、１００℃に加熱し攪拌して反応させた。反応終了後、冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．７４ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５４４．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
反応フラスコに、前記工程の生成物（０．７２ｇ）、ジクロロメタン（２．２ｍｌ）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（２．１６ｇ）を順次加え、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．０４ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で攪拌しながら反応させた。反応終了後、濃縮し、水を加え、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルで不純物を抽出し、水相を収集して飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを調整し、固体を析出させ、濾過し、乾燥して０．４４ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４１４．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
反応フラスコに、前記工程の生成物（０．４３ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）およびブロモプロパルギル（０．９９ｇ）を順次加え、攪拌して溶存透明化し、炭酸カリウム（１．０１ｇ）を一括して加え、室温に維持して反応させ、反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８１ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．４７(ｓ,１Ｈ),１１．３７(ｓ,１Ｈ),９．９０(ｓ,１Ｈ),９．２６(ｓ,１Ｈ),８．８０(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),５．２９(ｄ,Ｊ＝２．６ Ｈｚ,２Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ),３．６４(ｔ,Ｊ＝２．５ Ｈｚ,１Ｈ),０．９４－０．８３(ｍ,４Ｈ)。
適切な反応条件下で、実施例１、実施例５などの構造の調製過程中、最終段階のトリアゾールのプロパルギル化の化学選択性は、メチルなどの置換基の化学選択性よりも優れており、一般式（Ｉ）中の「Ａ環」が他の環系の類似構造のトリアゾールの窒素原子を連結する対応反応の場合の化学選択性よりも優れ、得られた化合物生成物は結晶化しやすい。以上の特徴により、後処理や精製が容易である。
実施例６：
ステップ１
５００ｍｌの一口フラスコに、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（９．６６ｇ）、トリアゾール化合物（１０．０ｇ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍｌ）を順次加え、攪拌して溶存透明化し、１０℃～２０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１１０ｍｌ）を滴下し、その後室温で２ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を監視した場合、反応液を３００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣に５００ｍｌのメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルを加え、固体を析出させ、濾過し、ろ液を濃縮乾固した。濃縮物にｎ-ヘキサンを加え：酢酸エチル＝４：１の溶媒５００ｍｌを加え、一晩静置して結晶化させ、５．３ｇの淡黄色固体を得た。
ステップ２
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（４．０ｇ）、シクロプロパンアミド（１．４ｇ）、リン酸カリウム（５．１６ｇ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ）、酢酸パラジウム（１８２ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（１９２ｍｇ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍｌ）を順次加え、窒素で置換した後、９０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、５００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分配し、乾燥し、濃縮して６．５ｇの粗生成物を得、そのまま次のステップに使用した。
ステップ３
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の粗生成物（６．５ｇ）、ジクロロメタン（７０ｍｌ）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（４．２ｇ）を加え、１０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、５０ｍｌの酢酸エチルでパルプ化して３．５ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１１．３６(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１１．００(ｓ,１Ｈ),９．１７(ｓ,１Ｈ),８．３２(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｓ,１Ｈ),７．７６(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．５５(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．３１(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),３．６９(ｓ,３Ｈ),２．１４－２．０２(ｍ,１Ｈ),０．８８－０．７５(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ＝１７４．２,１６７．０,１５６．３,１５４．５,１５０．９,１４８．６,１４５．２,１３５．５,１３２．６,１２６．４,１２５．１,１２４．７,１２４．０,９７．２,６１．６,１４．９,８．６。
ステップ４
５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１．３ｇ）、２－クロロエチルメチルスルフィド（１．４ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、その後１００℃に加熱して１ｈ反応させた。反応液を５００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４００ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１１．３５(ｓ,１Ｈ),１１．０１(ｓ,１Ｈ),９．１６(ｓ,１Ｈ),８．６６(ｓ,１Ｈ),８．１８(ｓ,１Ｈ),７．６７(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．３０(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．４６(ｔ,Ｊ＝６．５ Ｈｚ,２Ｈ),３．７２(ｓ,３Ｈ),２．９９(ｔ,Ｊ＝６．６ Ｈｚ,２Ｈ),２．１３－２．０６(ｍ,１Ｈ),２．０５(ｓ,３Ｈ),０．８７－０．７９(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１７４．２,１６７．０,１５９．４,１５６．３,１５１．０,１４５．６,１４５．２,１３５．５,１３３．０,１２６．６,１２６．５,１２４．８,１２３．２,９７．２,６１．６,４８．６,３３．４,１４．８,８．６． ＭＳ: ｍ／ｚ ４８６．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（３６０ｍｇ）、酢酸（１０ｍｌ）、ＮａＩＯ４（５００ｍｇ）、水２滴を加え、その後５０℃まで加熱して２ｈ反応させた。反応液を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２５０ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１１．３５(ｓ,１Ｈ),１１．０１(ｓ,１Ｈ),９．１６(ｓ,１Ｈ),８．７０(ｓ,１Ｈ),８．１７(ｓ,１Ｈ),７．６７(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．２９(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．６８(ｔ,Ｊ＝６．６ Ｈｚ,２Ｈ),３．７３(ｓ,３Ｈ),３．３８(ｔ,Ｊ＝６．６ Ｈｚ,２Ｈ),２．６２(ｓ,３Ｈ),２．１３－２．０３(ｍ,１Ｈ),０．８９－０．７５(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１７４．２,１６７．０,１５９．６,１５６．３,１５１．０,１４５．６,１４５．２,１３５．５,１３３．０,１２６．５１,１２６．４８,１２４．８,１２３．３,９７．２,６１．６,５２．６,４３．２,３８．６,１４．９,８．６． ＭＳ: ｍ／ｚ ５０２．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例７：
ステップ１
２０００ｍｌの一口フラスコに、２－メトキシ－３－ニトロ－安息香酸メチル（５５ｇ）、アンモニアメタノール溶液（７Ｍ、１２００ｍｌ）およびアンモニア水（５００ｍｌ）を加え、その後室温で１７時間攪拌した。反応終了後、濃縮乾固し、１０００ｍｌの水を加えて１０分間パルプ化し、濾過し、濾過ケーキを水で２回洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥し、５０ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ８．２７(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．８ Ｈｚ,１Ｈ),７．９５(ｄｄ,Ｊ＝８．１,１．８ Ｈｚ,１Ｈ),７．４３(ｂｒ ｓ,１Ｈ),７．３６(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,１Ｈ),６．８５(ｂｒ ｓ,１Ｈ),４．０１(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ １９７．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
３０００ｍｌの一口フラスコに、２－メトキシ－３－ニトロ－ベンズアミド（５０ｇ）およびＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ,３００ｍｌ）を加え、その後、９５℃で１時間攪拌し、濃縮乾固し、１,２－ジクロロエタンで２回共沸させた。濃縮物に無水エタノール（２０００ｍｌ）、酢酸（２５０ｍｌ）を加え、氷浴下でヒドラジン水和物（１２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後、室温で６時間攪拌し続けた。反応終了後、濃縮乾固し、１０００ｍｌの水を加えて１０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを収集し、乾燥して５５ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ ８．５５(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．９９(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．４６(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,１Ｈ),３．８１(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ２２１．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
５００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１０ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（５５．５ｍｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加え、室温で２－(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（９．１ｇ）を滴下し、その後、室温で３時間攪拌し、ＴＬＣで約５０％の反応を監視した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を２００ｍｌの酢酸エチルで溶解し、水を加えて３回洗浄し（２００ｍｌ／回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５．３ｇの黄色油状物を得た。製品は約６２：３８の比率の異性体混合物であり、含有量の多い異性体の水素スペクトルは以下の通りであり：１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ８．３６(ｓ,１Ｈ),８．２６(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．８３(ｄｄ,Ｊ＝８．１,１．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．３２(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,１Ｈ),５．６０(ｓ,２Ｈ),３．９６(ｓ,３Ｈ),３．７３(ｔ,Ｊ＝８．２ Ｈｚ,２Ｈ),０．９７(ｔ,Ｊ＝８．３ Ｈｚ,２Ｈ),０．０１(ｓ,９Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ３５１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ４
５００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（５．３ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）、５％のパラジウム炭素（５３０ｍｇ）を加え、その後、水素ガスで全置換後、室温で３時間反応させた。反応完全後、反応液を珪藻土のパッドで濾過し、ろ液を濃縮して４．８ｇの黄色油状物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３２１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（４．８ｇ）、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（２．９７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、窒素で置換し、氷浴下でビス(トリメチルシリル)アミノリチウム（３５．７ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後、０．５時間反応し続けた。反応完全後、反応液を５０ｍｌの塩化アンモニウム水溶液に加え、２００ｍｌの水と２００ｍｌの酢酸エチルを加え、攪拌し、静置し、分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５ｇの黄色油状物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４９３．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ６
５００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（５ｇ）、シクロプロパンアミド（１．２ｇ）、炭酸セシウム（１９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．６ｇ）、トルエン（１５０ｍｌ）、および酢酸パラジウム（２６２ｍｇ）を加え、その後、窒素で全置換し、９０℃で１．５時間反応させた。完全な反応を分析した後、室温まで冷却し、２００ｍｌの水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３ｇの黄色油状物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５４２．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例８：
ステップ１
１００ｍｌの一口フラスコに、６－(シクロプロピルアミド)－４－((２－メトキシ－３－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（３ｇ）、２－(Ｂｏｃ－アミノ)－臭化エチル（４．８ｇ）、炭酸カリウム（２．１８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ）およびＤＭＳＯ（７０ｍｌ）を加え、その後、１００℃に加熱して２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇの淡黄色固体を得、収率が１９％であった。ＭＳ: ｍ／ｚ ５５５．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（８００ｍｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、ＴＦＡ（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で２ｈ攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、濃縮液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、６００ｍｇのオフホワイト固体生成物を得た。
ステップ３
１００ｍｌの一口フラスコに、二硫化炭素（０．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、窒素で置換し、室温で臭化メチルマグネシウム（１Ｍ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、６５℃に加熱して１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、１－クロロベンゾトリアゾール（１ｇ）を加え、室温で２０分間攪拌し続けて用意した。
５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（３５０ｍｇ）およびＤＭＦ（３５ｍｌ）を加え、室温で上記予備試薬（９ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３０分間攪拌した。反応終了後、水にゆっくりと注いでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１８０ｍｇの赤褐色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １０．９９(ｓ,１Ｈ),９．８６(ｓ,１Ｈ),８．７０(ｓ,１Ｈ),８．１７－８．１０(ｍ,３Ｈ),７．８３(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．５２(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．２９(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．５７－４．５４(ｍ,２Ｈ),４．２２－４．１８(ｍ,２Ｈ),３．８３(ｓ,３Ｈ),２．５５(ｓ,３Ｈ),１．８７－１．８１(ｍ,１Ｈ),１．０９－１．０５(ｍ,２Ｈ),０．９５－０．８８(ｍ,２Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ２０２．４,１７３．６,１６６．８,１６０．５,１５５．７,１５１．４,１４６．０,１４４．２,１３４．８,１３２．２,１２７．２,１２５．７,１２４．９,１２４．３,９８．１,６１．５,４７．０,４５．１,３４．０,１６．０,８．９． ＭＳ: ｍ／ｚ ５１３．２[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例９：
ステップ１
５００ｍｌの三口フラスコに、濃塩酸（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え、氷浴下で亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、０～５℃で１時間攪拌した。塩化第一スズ（１７．１ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、０～５℃で２時間攪拌した。反応終了後、珪藻土のパッドで濾過し、ろ液を飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮乾固し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、常温で２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して２．４ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ １８４．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２．４ｇ）、１,１,３,３－テトラメトキシプロパン（２．６ｇ）および無水エタノール（６０ｍｌ）を加え、８０℃まで加熱して２時間攪拌した。濃塩酸（１．５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えて水相のｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．８ｇのピンク色の固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ２２０．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、５％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）およびメタノール（６０ｍｌ）を加え、水素ガスで置換し、室温で５時間攪拌した。反応終了後、珪藻土のパッドで濾過し、ろ液を濃縮して１．８ｇのピンク色の固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ １９０．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ４
２５０ｍｌの三口フラスコに、前記工程の生成物（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（７０ｍｌ）を加え、窒素で置換し、１０～１５℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３８．４ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮乾固し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、常温で２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して２．８ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３６２．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１．５ｇ）、シクロプロパンアミド（５３０ｍｇ）、炭酸セシウム（６．８ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）、１,１'－ビス(ジシクロヘキシルホスフィン)－フェロセン（９６１ｍｇ）および酢酸パラジウム（９５ｍｇ）を加え、９０℃に加熱して２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮乾固し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、常温で２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（８０ｍｌ）をゆっくりと加え、常温で２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して９５０ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １１．３８(ｓ,１Ｈ),１１．０７(ｓ,１Ｈ),９．１８(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｄ,Ｊ＝２．４ Ｈｚ,１Ｈ),８．２１(ｓ,１Ｈ),７．７８(ｄ,Ｊ＝１．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．４７(ｔｄ,Ｊ＝８．５,１．６ Ｈｚ,２Ｈ),７．３２(ｔ,Ｊ＝８．１ Ｈｚ,１Ｈ),６．５７(ｔ,Ｊ＝２．１ Ｈｚ,１Ｈ),３．４６(ｓ,３Ｈ),２．１４－２．０４(ｍ,１Ｈ),０．８８－０．７９(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １７４．２,１６７．０,１５６．４,１４５．２,１４４．９,１４１．１,１３５．５,１３４．８,１３３．１,１３１．９,１２５．２,１２１．６,１２１．３,１０７．８,９７．５,６１．２,１４．９,８．６． ＭＳ: ｍ／ｚ ４１１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１０：
ステップ１
２５０ｍｌの三口フラスコに、８０％ヒドラジン水和物（３２．８ｇ）および水（６０ｍｌ）を加え、氷浴下でｐ-メチルベンゼンスルホニルクロライド（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを濃縮し、室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して８．３ｇの白色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ １８７．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（４．８ｇ）、２,２－ジメトキシアセトアルデヒド（３．６ｇ）およびメタノール（６０ｍｌ）を加え、窒素で置換し、常温で３時間攪拌した。酢酸（１．３ｇ）および２－メトキシ－３－ニトロアニリン（３ｇ）を加え、７５℃に加熱して１６時間攪拌した。反応終了後、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えて水相ｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３．８ｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ ８．６３(ｄ,Ｊ＝１．２ Ｈｚ,１Ｈ),８．１６(ｄｄ,Ｊ＝８．２,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),８．０５(ｄ,Ｊ＝１．１ Ｈｚ,１Ｈ),８．０３(ｄｄ,Ｊ＝８．１,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．５７(ｔ,Ｊ＝８．２ Ｈｚ,１Ｈ),３．５３(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ２２１．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（３．７ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）およびメタノール（７０ｍｌ）を加え、水素ガスで置換し、室温で５時間攪拌した。反応終了後、珪藻土のパッドで濾過し、ろ液を濃縮して３．０ｇのオフホワイト固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ １９１．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ４
２５０ｍｌの三口フラスコに、前記工程の生成物（３．０ｇ）、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（５．０ｇ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、窒素で置換し、１０～１５℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ （１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）をゆっくりと滴下し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮乾固し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、常温で２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して４．６ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３６３．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１．５ｇ）、シクロプロパンアミド（５２９ｍｇ）、炭酸セシウム（６．８ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）、１,１'－ビス(ジシクロヘキシルホスフィン)－フェロセン（９６１ｍｇ）および酢酸パラジウム（９５ｍｇ）を加え、９０℃に加熱して２時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２３０ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １１．４１(ｓ,１Ｈ),１１．０９(ｓ,１Ｈ),９．２０(ｓ,１Ｈ),８．５６(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｓ,１Ｈ),８．０１(ｓ,１Ｈ),７．６６(ｄ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,１Ｈ),７．４９(ｄ,Ｊ＝８．１ Ｈｚ,１Ｈ),７．４１(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,１Ｈ),３．４７(ｓ,３Ｈ),２．１４－２．０５(ｍ,１Ｈ),０．９０－０．７８(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １７４．３,１６７．０,１５６．４,１４６．０,１４４．８,１３５．５,１３４．３,１３３．３,１３１．８,１２７．１,１２５．５,１２３．６,１２２．４,９７．５,６１．７,１４．９,８．７． ＭＳ: ｍ／ｚ ４１２．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１１：
ステップ１
５００ｍｌの一口フラスコに、テトラゾール化合物（１８ｇ）、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（１５ｇ）、塩化リチウム（５．８ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）を加え、その後、窒素で置換し、氷浴で０℃に冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミノリチウム（１５０ｍｌ）を加え、その後、室温まで自然昇温して２ｈ反応させた。反応液を５００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を２００ｍｌのジクロロメタンに加えて溶存透明化し、トリエチルアミン（３ｇ）、トリフェニルメタン（８ｇ）を加え、室温で攪拌して３０ｍｉｎ反応させ、未反応のテトラゾール原料を除去した。反応終了後、反応液を２００ｍｌの水で洗浄し、分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１９．０ｇの淡黄色油状物を得た。
ステップ２
５００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１９ｇ）、シクロプロパンアミド（６．６ｇ）、ＢＩＮＡＰ （９．６ｇ）、炭酸セシウム（６２．８ｇ）およびトルエン（４５０ｍｌ）を加え、その後、窒素で全置換し、６０℃に加熱した後酢酸パラジウム（８６５ｍｇ）を加え、９０℃に加熱して５ｈ反応させ、ＴＬＣで原料残部を監視した。反応液を５００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１０ｇの黄色固体を得た。
ステップ３
２５０ｍｌの一口フラスコに、フッ化テトラエチルアンモニウム二水和物（１００ｇ）を加え、８５℃に加熱して溶融させ、前記工程の生成物（１０ｇ）を加え、保温して３ｈ反応させ、ＴＬＣで原料残部を監視した。反応液を５００ｍｌの水に注いで２０ｍｉｎ攪拌し、多量の固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを２００ｍｌの水で洗浄し、濾過ケーキを２５０ｍｌの一口フラスコに移し、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、室温で３０ｍｉｎ攪拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して５ｇの淡黄色固体を得た。
ステップ４
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２．５ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）およびブロモプロピレン（５．７ｇ）を加え、その後、室温で２０ｍｉｎ攪拌し、炭酸カリウム（５．９ｇ）を一括して加え、その後、室温で攪拌して３ｈ反応させ、ＬＴＣで反応終了を監視した。反応液を５００ｍｌの氷水に注ぎ、２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を３００ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル（５０ｍｌ）でパルプ化して６５０ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １１．３８(ｓ,１Ｈ),１１．０６(ｓ,１Ｈ),９．１８(ｓ,１Ｈ),８．１８(ｓ,１Ｈ),７．７３(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．６７(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．３９(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),５．８３(ｄ,Ｊ＝２．６ Ｈｚ,２Ｈ),３．７７(ｔ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),３．７５(ｓ,３Ｈ),２．１５－２．０３(ｍ,１Ｈ),０．９０－０．７５(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １７４．２,１６７．０,１６２．５,１５６．３,１５１．２,１４５．０,１３５．５,１３３．３,１２６．３,１２５．５,１２５．０,１２２．４,９７．３,７８．８,７６．０,６１．９,４３．２,１４．９,８．６． ＭＳ: ｍ／ｚ ４５１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１２：
ステップ１
反応フラスコに、５－ヒドロキシル－３－(メチルチオ)－１,２,４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（４ｇ）、およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．５ｍｌ）、ＮＭＭ（９４ｍｇ）を順次ゆっくりと加え、温度を３℃未満に制御し、トリクロサンリン（２．６ｍｌ）を滴下し、その後１時間反応させた。反応液にｎ-ヘキサンを加えて１０ｍｉｎ攪拌し、珪藻土のパッドで吸引濾過し、濾過ケーキをｎ-ヘキサンで１回洗浄し、ろ液を濃縮して３．１３ｇの淡黄色固体を得た。
濃縮物にＮＭＰ（３０ｍｌ）およびトリアゾール－ＳＥＭ化合物（４．７ｇ）を加え、室温で１ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、氷浴で３０ｍｉｎ攪拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを水で２回洗浄し、乾燥して６．９ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５１８．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
反応フラスコに、前記工程の生成物（６．９ｇ）、重水素メチルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（４．６ｇ）、アセトニトリル（１２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍｌ）を順次加え、窒素で置換した後、室温で４５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）、酢酸エチル（３０×３）を加えて抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して４．６５ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５０６．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
反応フラスコに、前記工程の生成物（４．５ｇ）、アンモニアメタノール溶液（７Ｍ）およびアンモニア水（７０ｍｌ）を加え、その後、１１０℃までゆっくりと加熱して６時間反応させた。反応液を少量まで濃縮し、吸引濾過し、ろ液をジクロロメタンで２回抽出し、濾過ケーキ固体を合わせ、ジクロロメタンで溶解し、ジクロロメタン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して４．２ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４７５．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ４
反応フラスコに、前記工程の生成物（４．２ｇ）、ジクロロメタン（８０ｍｌ）および２．６－ジメチルピリジン（５．７ｇ）を順次加え、窒素で置換した後、０℃に冷却し、シクロプロパノイルクロリド（２．３ｇ）をゆっくりと滴下し、その後、３０ｍｉｎ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウムクエンチングを加え、ＭＴＢＥで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４．２ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５４３．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
反応フラスコに、前記工程の生成物（４．２ｇ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）およびＴＦＡ（８０ｍｌ）を加え、４０℃に加熱して３０分間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）を加え、気泡がなくなるまで攪拌し、吸引濾過し、ろ液を乾燥して濃縮乾固した後、そのまま次のステップに使用した。
ステップ６
反応フラスコに、前記工程の生成物、ＤＭＦ（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）を順次加え、室温でブロモプロピレン（７．４ｇ）を滴下し、その後、室温で１ｈ反応させた。水を加えて反応をクエンチングし、ＭＴＢＥで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、液相精製の調製により、１３４ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．１５(ｓ,１Ｈ),１１．４３(ｓ,１Ｈ),９．２９ - ９．１８(ｍ,２Ｈ),８．７０(ｓ,１Ｈ),７．６０(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．２３(ｔ,Ｊ＝８．１ Ｈｚ,１Ｈ),５．２４(ｄ,Ｊ＝２．４ Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｓ,３Ｈ),３．６１(ｔ,Ｊ＝２．５ Ｈｚ,１Ｈ),２．２５ - ２．１４(ｍ,１Ｈ),０．９８ - ０．８７(ｍ,４Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ４５１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３：
ステップ１
１０００ｍｌの三口フラスコに、２－ヒドロキシル－３－ニトロアセトフェノン（３０ｇ）、炭酸カリウム（４６ｇ）およびＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）を順次加え、その後、常温で攪拌した。ヨードメタン（３８．４ｇ）をゆっくりと滴下し、その後、常温で２０ｍｉｎ反応させ、５０℃まで加熱して一晩攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、体系に飽和食塩水（５００ｍｌ）を加え、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して３４．９ｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ７．９４(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．８ Ｈｚ,１Ｈ),７．８２(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．８ Ｈｚ,１Ｈ),７．３０(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),３．９５(ｓ,３Ｈ),２．６７(ｓ,３Ｈ)。
ステップ２
５００ｍｌの三口フラスコに、前記工程の生成物（３２ｇ）、ＤＭＦ－ＤＭＡ（３９ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）を順次加え、窒素保護下で置換した後、１１０℃で６ｈ還流反応させた。減圧下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、濃縮物に酢酸（２０．８ｇ）、８０％のヒドラジン水和物（１６．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加え、６５℃に加熱し攪拌して一晩反応させた。反応終了後、濃縮して大部分の溶媒を除去し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加え、水（３００ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して大部分の溶媒を除去した後、石油エーテル（６００ｍｌ）を加え、常温で３０ｍｉｎパルプ化し、濾過し、乾燥して３２．５ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １３．２０(ｓ,１Ｈ),８．１７(ｄ,Ｊ＝７．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．９０(ｓ,１Ｈ),７．８３(ｄ,Ｊ＝７．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．３８(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),６．７７(ｄ,Ｊ＝２．１ Ｈｚ,１Ｈ),３．７１(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ２４２．１ [Ｍ＋Ｎａ]＋。
ステップ３
１０００ｍｌの三口フラスコに、前記工程の生成物（２１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８．６ｇ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ）およびジクロロメタン（２１０ｍｌ）を加え、その後、１０ｍｉｎ攪拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（３８．４ｇｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、その後、常温で反応させた。体系に飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）を加えて反応をクエンチングし、分配し、有機相をＮＨ４Ｃｌ溶液（４００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３８ｇの黄色油状物を得た（少量ＳＥＭ－Ｃｌを含有する）。ＭＳ: ｍ／ｚ ３７２．１ [Ｍ＋Ｎａ]＋。
ステップ４
１０００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（３８ｇ）、５％パラジウム炭素（３．８ｇ）およびエタノール（３８０ｍｌ）を加え、その後、水素ガスで全置換し、常温で一晩反応させた。反応終了後、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２２ｇの暗赤色液体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３２０．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
３Ｌの三口フラスコに、前記工程の生成物（２２ｇ）、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（１８．９ｇ）、塩化リチウム（８ｇ）および２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を加えた。その後、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１９４ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後、室温まで自然昇温して１ｈ反応させ、ＴＬＣでごく一部の原料が完全に反応しなかったことを監視した。反応体系に飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液にトリフェニルメタン（１９．２ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、その後、常温で攪拌し、未反応の原料であるアニリン化合物を除去した。反応体系に飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）を加えて３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２６．３ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４９２．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ６
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１４．３ｇ）、シクロプロパンアミド（４．７６ｇ）、ＢＩＮＡＰ（７．１５ｇ）、酢酸パラジウム（０．６６ｇ）、炭酸セシウム（４７．６ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）を加え、その後窒素で全置換し、９０℃に加熱して８ｈ反応させ、ＴＬＣで監視した。反応終了後、反応体系に水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１０．８ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５４１．３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ７
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（５．４ｇ）およびフッ化テトラエチルアンモニウム三水和物（２５ｇ）を加え、８５℃で一晩反応させ、ＴＬＣで監視した。反応終了後、多量の水を加えて３０ｍｉｎ攪拌し、白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２００ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、適量の酢酸エチルとメタノール混合溶媒（８０：１）を加えて３０ｍｉｎパルプ化し、濾過して白色固体を得た。白色固体を５０ｍｌの一口フラスコに加え、２０ｍｌの酢酸エチルを加えて１ｈパルプ化し、吸引濾過し、乾燥して１．７ｇのオフホワイト固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４１１．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ８
５０ｍｌの一口フラスコに、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）、前記工程の生成物（２．０ｇ）および３－ブロモプロピレン（５．２ｇ）を加え、攪拌して溶存透明化し、炭酸カリウム（５．４ｇ）を一括して加え、その後常温で２４ｈ反応させた。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２００ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．５ｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １１．３４(ｓ,１Ｈ),１１．００(ｓ,１Ｈ),９．１６(ｓ,１Ｈ),８．１８(ｓ,１Ｈ),７．９０(ｓ,１Ｈ),７．６９(ｄ,Ｊ＝７．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．４１(ｄ,Ｊ＝７．３ Ｈｚ,１Ｈ),７．２４(ｔ,Ｊ＝７．７ Ｈｚ,１Ｈ),６．７９(ｓ,１Ｈ),５．１３(ｓ,２Ｈ),３．６１(ｓ,３Ｈ),３．５３(ｓ,１Ｈ),２．１９－１．９９(ｍ,１Ｈ),０．９６－０．７３(ｍ,４Ｈ)。ＭＳ: ｍ／ｚ ４４９．２１２６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１４：
ステップ１
反応フラスコに、２－クロロ－３－メトキシピリジン（２５０．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）を加え、窒素の保護下で、－７５±５℃に冷却した。ＬＤＡ（１．１３Ｌ）を滴下し、温度を－７５±５℃に制御し、滴下した後、－７５±５℃の温度に維持して２．５～３時間反応させた。ヨウ素（２７４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を滴下し、温度を－７５±５℃に制御し、滴下した後、２０～３０℃に自然に昇温して２～３時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４．０Ｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４．０Ｌ）を順次滴下し、温度を２０±５℃に制御し、滴下した後、攪拌した。ｎ-ヘキサンで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油固混合物４２０．０ｇを得、パルプ化し、乾燥して２７４．０ｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ２６９．９,[Ｍ＋Ｈ]＋． １Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ７．７８(ｄ,Ｊ＝５．０ Ｈｚ,１Ｈ),７．６６(ｄ,Ｊ＝５．０ Ｈｚ,１Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ)。
ステップ２
反応フラスコに、２－クロロ－４－ヨード－３－メトキシピリジン（１００ｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（５００ｍｌ）およびシアン化第一銅（６６．３ｇ、０．７４ｍｏｌ）を順次加え、１２０±５℃に昇温して４～６時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、５００ｍｌのアンモニア水を滴下し、温度を２０±５℃に制御し、滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して５４．３ｇの褐色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３２．１ｇの白色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ １６９．０,[Ｍ＋Ｈ]＋． １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ ８．３５(ｄ,Ｊ＝５．０ Ｈｚ,１Ｈ),７．９０(ｄ,Ｊ＝４．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．０９(ｓ,３Ｈ)。
ステップ３
反応フラスコに、２－クロロ－３－メトキシイソニコチノニトリル（３．０ｇ）、メチルホルミルヒドラジン（３．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を順次加え、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、温度を０±５℃に制御し、滴下した後、０±５℃の温度に維持して０．５～１時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して３．５ｇを得、カラムクロマトグラフィーで精製して１．１ｇの白色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ２２５．１,[Ｍ＋Ｈ]＋． １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６): δ ８．６８(ｓ,１Ｈ),８．２５(ｄ,Ｊ＝５．０ Ｈｚ,１Ｈ),７．９０(ｄ,Ｊ＝５．０ Ｈｚ,１Ｈ),３．９９(ｓ,３Ｈ),３．８７(ｓ,３Ｈ)。
ステップ４
反応フラスコに、前記工程の生成物（１．０ｇ）、４－メトキシベンジルアミン（１０．８ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム－クロロホルム付加物（０．４６ｇ）、１,１'－ビナフチル－２,２'－ビスジフェニルホスフィン（１．１ｇ）、炭酸セシウム（４．３５ｇ）および１,４－ジオキサン（３０ｍｌ）を順次加え、窒素の保護下で、９０±５℃に加熱し保温して１４～１６時間反応させた。反応終了後、２０～３０℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮して４．５ｇの油状物粗生成物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３２６．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
反応フラスコに、前記工程の生成物粗生成物（４．５ｇ）、トリフルオロ酢酸（４５ｍｌ）を順次加え、９０±５℃に加熱し保温して１～２時間反応させた。反応終了後、濃縮乾固し、メタノール（１１０ｍｌ）を加えて溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、３０分間攪拌し、濾過し、濃縮して２．５１ｇの褐色油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２．１ｇの黄色油固体混合物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ２０６．１,[Ｍ＋Ｈ]＋． １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６): δ ８．６２(ｓ,１Ｈ),７．７３(ｄ,Ｊ＝５．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝５．８ Ｈｚ,１Ｈ),６．７７(ｂｒ ｓ,２Ｈ),３．９６(ｓ,３Ｈ),３．７３(ｓ,３Ｈ)。
ステップ６
反応フラスコに、３－メトキシ－４－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、４,６－ジブロモ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（２．２７ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）を順次加え、窒素の保護下で、０±５℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．９４ｇ）を加え、０±５℃で０．５～１時間攪拌し、２０±５℃に自然昇温し、保温して３～４時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニア水溶液に滴下し、温度を１０±５℃に制御し、滴下した後、１～２時間攪拌し、濾過し、固体を水で２回洗浄し、乾燥して０．８４ｇの褐色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４２４．１,[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．５６(ｓ,１Ｈ),９．４８(ｓ,１Ｈ),９．３７(ｓ,１Ｈ),８．６８(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｄ,Ｊ＝５．３ Ｈｚ,１Ｈ),７．５６(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),３．９９(ｓ,３Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ)。
ステップ７
反応フラスコに、前記工程の生成物（４００ｍｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（１６ｍｌ）、シクロプロパンチオカルボキサミド（２８８．３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０６．６ｍｇ）、Ｎ－メチルジシクロヘキシルアミン（５５６．７ｍｇ）およびビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（９７．５ｍｇ）を順次加え、窒素の保護下で、１１０±５℃に加熱し、保温して１～２時間反応させた。反応終了後、２０±５℃に冷却し、反応液を氷酢酸水溶液に滴下し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１．２ｇの褐色油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０．０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１５：
ステップ１
２５０ｍｌの一口フラスコに、４,６－ジヒドロキシルピリダジン－３－カルボン酸エチル（８．５ｇ),アセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、窒素の保護下で、０℃に冷却し、ホスホリルブロミド（３９．７ｇ）のアセトニトリル溶液を滴下し、その後、室温に自然昇温し、２５℃、５５℃、７５℃、９５℃で攪拌して４０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣで反応の官僚を監視した。体系に５０ｍｌの酢酸エチルを加え、濾過し、ろ液を濃縮乾固し、濃縮物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調整し、分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９．３６ｇの黄色固体生成物を得た。
ステップ２
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（７．３ｇ）、ＤＭＡ（７５ｍｌ）、トリフルオロエタノール（２．６１ｇＬ）および炭酸カリウム（４．９ｇ）を加え、その後室温で一晩攪拌した。体系に２００ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過減圧下で濃縮乾固し、濃縮物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルおよびｎ-ヘキサン混合溶媒でパルプ化して４．８６ｇの褐色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ７．２９(ｄ,Ｊ＝６．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．６２－４．４５(ｍ,４Ｈ),１．４３(ｔ,Ｊ＝７．１ Ｈｚ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ３２９．０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ３
２５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（４．８６ｇ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）、臭化リチウム（５．１５ｇ）を加え、窒素の保護下で、室温で３０ｍｉｎ攪拌し、－２６℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（９．５８ｇ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌し、－３０℃で重水素メチルアミン塩酸塩（１．０４ｇ）を一括して加え、その後－２５℃で２ｈ反応を続け、ＴＬＣで反応がほぼ完了したことを示した。体系に２００ｍｌの氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮物を石油エーテルでパルプ化して２．９３ｇのオフホワイト固体を得た。
ステップ４
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２．２２ｇ）、アリールアミン化合物（１．５ｇ）、臭化リチウム（８１４ｍｇ）および２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、窒素の保護下で、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１８．７５ｍｌ）を滴下し、その後、室温に移して３ｈ反応させ、ＴＬＣで反応がほぼ完了したことを示した。反応を１０％の塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２．１ｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １１．１０(ｓ,１Ｈ),９．３８(ｓ,１Ｈ),８．８３(ｓ,１Ｈ),７．７４(ｄｄ,Ｊ＝７．８,４．１ Ｈｚ,１Ｈ),７．６２(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．０ Ｈｚ,１Ｈ),７．３４－７．３１(ｍ,２Ｈ),５．５８(ｓ,２Ｈ),３．７１(ｓ,３Ｈ),３．６６(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,２Ｈ),０．８７(ｔ,Ｊ＝８．０ Ｈｚ,２Ｈ),－０．０６(ｓ,９Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ５３７．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１．４２ｇ）、シクロプロパンチオカルボキサミド（４００ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２２ｍｇ）、Ｎ,Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（１．５５ｇ）、ビス(ｔｅｒｔ-ブチルトリホスフィン)パラジウム（２００ｍｇ）およびＮ－メチルピロリドン（１４ｍｌ）を加え、窒素で置換し、１１０℃に昇温して２ｈ反応させた。体系を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．０ｇの黄色油状生成物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５５８．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ６
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（９００ｍｇ）、ジクロロメタン（１６ｍｌ）、フッ化テトラエチルアンモニウム（２．７ｇ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、その後、室温で攪拌しながら２ｈ反応させた。体系を減圧下で濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加えて溶存透明化し、水で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３００ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １４．１３(ｓ,１Ｈ),１２．７６(ｓ,１Ｈ),１１．１５(ｓ,１Ｈ),９．２９(ｓ,１Ｈ),８．９０(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｂｒｓ,１Ｈ),７．７４(ｄ,Ｊ＝６．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．６５(ｄ,Ｊ＝７．７ Ｈｚ,１Ｈ),７．３２(ｔ,Ｊ＝７．６ Ｈｚ,１Ｈ),３．７２(ｓ,３Ｈ),２．８０－２．６２(ｍ,１Ｈ),１．１７－１．１３(ｍ,２Ｈ),１．０５－１．０１(ｍ,２Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ４２８．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ７
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（２７０ｍｇ）、ＤＭＡ（５ｍｌ）、ブロモプロピレン（６００ｍｇ）を加え、その後、５０℃ン昇温し、炭酸カリウム（６１０ｍｇ）を一括して加え、その後、３ｈ攪拌を続けた。水を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４６６．２,[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１６：
２５ｍｌの清浄な一口フラスコに、トリアゾール化合物（１００ｍｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、２,４－ジブロモ酪酸メチル（７０ｍｇ）および炭酸セシウム（３１７ｍｇ）を順次加え、その後、窒素で置換し、４５℃で反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを監視した。反応液を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して約２００ｍｇの粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １１．０４(ｓ,１Ｈ),９．６３(ｓ,１Ｈ),８．３０(ｓ,１Ｈ),８．２５(ｓ,１Ｈ),８．０７(ｓ,１Ｈ),７．８０(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．５５(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．２８(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),３．８１(ｓ,３Ｈ),３．７３(ｓ,３Ｈ),１．９９－１．９２(ｍ,２Ｈ),１．８７－１．７８(ｍ,１Ｈ),１．７８－１．７１(ｍ,２Ｈ),１．１６－１．０８(ｍ,２Ｈ),０．９５－０．８７(ｍ,２Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ５１０．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１７：
１００ｍｌの一口フラスコに、６－クロロ－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（３２２ｍｇ）、リン酸カリウム（５６０ｍｇ）、１,１'－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１５０ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１１９ｍｇ）、１,４－ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、その後、窒素で全置換し、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、２０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３３０ｍｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １２．６１(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１１．０８(ｓ,１Ｈ),８．１５(ｓ,１Ｈ),７．８８(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．６６(ｓ,１Ｈ),７．４５(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．２７(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．０３(ｓ,３Ｈ),３．８２(ｓ,３Ｈ),２．６５－２．５２(ｍ,１Ｈ),１．２２－１．１３(ｍ,２Ｈ),０．９９－０．９０(ｍ,２Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １６４．７,１６０．０,１５５．９,１５１．８,１４６．９,１４４．０,１３１．３,１３１．０,１２８．２,１２６．２,１２４．６,１２４．３,９８．５,６１．８,３６．５,３１．７,５．４７． ＭＳ: ｍ／ｚ ４６２．２,[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１８：
ステップ１：
２５０ｍｌの一口フラスコに、原料（１ｇ）、ベンゾフェノンイミン（３．０ｇ）、酢酸パラジウム（１８５ｍｇ）、炭酸セシウム（１３．４ｇ）、１,１'－ビス(ジシクロヘキシルホスフィン)－フェロセン（１．９ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（１９５ｍｇ）、ジオキサン１２０ｍｌを加え、窒素置換で保護し、１００℃に昇温して１０ｈ反応させ、体系を冷却した後、３００ｍｌの水に注いで洗浄し、３００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、分配し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで２ｇの淡黄色固体生成物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ５２２．２４,[Ｍ＋Ｈ]＋、
ステップ２：
１００ｍｌの一口フラスコに、原料（２．２ｇ）、ＴＨＦ ８０ｍｌを加え、室温で１６ｍｌの２Ｍ／Ｌ ＨＣｌａｑをゆっくりと加え、その後室温で攪拌して２ｈ反応させた。体系を２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで洗浄し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、分配し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１．１ｇの赤褐色固体生成物を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３５８．１８,[Ｍ＋Ｈ]＋、
ステップ３：
２５０ｍｌの一口フラスコに、原料（５００ｍｇ）、溶存透明化のための８０ｍｌのジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ）を加え、氷浴で０℃に冷却し、塩化アリル（１３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌを滴下し、その後、室温で攪拌して反応させた。体系を１００ｍｌの水で洗浄し、分配し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１５０ｍｇの黄色固体生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １１．２６(ｓ,１Ｈ),１１．０１(ｓ,１Ｈ),９．１７(ｓ,１Ｈ),８．５７(ｓ,１Ｈ),８．２８(ｓ,１Ｈ),７．６９(ｄｄ,Ｊ＝１．５,７．８ Ｈｚ,１Ｈ),７．５８(ｄｄ,Ｊ＝１．４,７．９ Ｈｚ,１Ｈ),７．３２(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),６．６９－６．６２(ｍ,１Ｈ),６．３３(ｄｄ,Ｊ＝１．７,１７．０ Ｈｚ,１Ｈ),５．８４(ｄｄ,Ｊ＝１．６,１０．１ Ｈｚ,１Ｈ),３．９５(ｓ,３Ｈ),３．７３(ｓ,３Ｈ)、ＭＳ: ｍ／ｚ ４１２．１９,[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１９：
２５０ｍｌの一口フラスコに、６－クロロ－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（１．５ｇ）、炭酸セシウム（５．２ｇ）、シクロブチルカルボキサミジン塩酸塩（９６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（８９ｍｇ）、１,１'－ビス(ジシクロヘキシルホスフィン)－フェロセン（８８４ｍｇ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、窒素で置換した後９０℃に昇温して反応させた。反応液を冷却して２００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８００ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１０．７０(ｓ,１Ｈ),９．４４(ｂｒ ｓ,１Ｈ),９．１２(ｓ,１Ｈ),８．５７(ｓ,１Ｈ),８．２８(ｂｒ ｓ,１Ｈ),７．６４(ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．４ Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),７．２７(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),６．５０(ｓ,１Ｈ),３．９５(ｓ,３Ｈ),３．７２(ｓ,３Ｈ),１．６９－１．５７(ｍ,１Ｈ),０．９８－０．８９(ｍ,２Ｈ),０．８３－０．７４(ｍ,２Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ＝１６７．４,１６７．０,１６６．５,１５９．４,１５０．９,１４５．６,１４４．９,１３４．３,１３３．３,１２６．７,１２６．２,１２４．８,１２３．７,１０２．９,６１．６,３６．５,１６．０,８．４． ＭＳ: ｍ／ｚ ４２５．２,[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２０：
ステップ１
反応フラスコに、３－メトキシ－４－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－アミン（１．４ｇ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．１ｇ）を一括して加え、その後２０ｍｉｎ攪拌し、室温までゆっくりと昇温して３０ｍｉｎ攪拌した。反応液を０℃に冷却し、４,６－ジクロロ－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（４．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、温度を５℃未満に制御し、３時間かけて滴下し、一晩攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌した後吸引濾過し、濾過ケーキを水で２回洗浄し、濾過ケーキを乾燥して１．８２ｇのオフホワイト固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ３７８．１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ２
反応フラスコに、前記工程の生成物（１．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＰＦ（１．１ｇ）、酢酸パラジウム（１０８ｍｇ）、炭酸セシウム（７．９ｇ）およびＤＭＥ（６０ｍｌ）を順次加え、窒素で置換した後９０℃に昇温して１時間反応させた。反応液を室温に冷却し、吸引濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４３０ｍｇの淡黄色固体化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １２．４４(ｓ,１Ｈ),１１．３６(ｓ,１Ｈ),９．８９(ｓ,１Ｈ),９．２５(ｓ,１Ｈ),８．６７(ｓ,１Ｈ),８．１４(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),７．５０(ｄ,Ｊ＝５．２ Ｈｚ,１Ｈ),４．００(ｓ,３Ｈ),３．９１(ｓ,３Ｈ),２．２０－２．０９(ｍ,１Ｈ),０．９６－０．８１(ｍ,４Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６): δ １７３．８,１６７．０,１５７．６,１５６．６,１５０．１,１４６．２,１４２．６,１４２．５,１４２．０,１３５．５,１３１．４,１１７．２,１０２．２,６１．７,３６．８,１４．９,８．６． ＭＳ: ｍ／ｚ ４２７．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２１：
ステップ１
反応フラスコに、５－ヒドロキシル－３－メチルチオ－１,２,４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（４．６２ｇ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５．１７ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（１０１ｍｇ）を加えた後、トリクロサンリン（４．６ｇ）をゆっくりと滴下し、その後、室温にゆっくりと昇温して１時間反応させ、反応終了後、反応液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡでｐＨを約７～８に調整し、その後２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アニリン（３．２７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、その後、３０℃に昇温して４ｈ反応させた。体系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５．０ｇを得た。
ステップ２
反応フラスコに、前記工程の生成物（５．０ｇ）、重水素化メチルアミン塩酸塩（１．０２ｇ)およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｇ）、臭化リチウム（２．０８ｇ）を加え、その後、室温にゆっくりと昇温して１時間反応させた。体系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４．１８ｇを得た。
ステップ３
５０ｍｌの一口フラスコに、メチルスルフィド化合物（６００ｍｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、窒素置換で保護し、ＭＣＰＢＡ（８００ｍｇ）を一括して加え、室温で攪拌して３ｈ反応させた。体系を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、１ｇのチオ硫酸ナトリウムを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２００ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ: ｍ／ｚ ４２２．１,[Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ４
５０ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（１００ｍｇ）、シクロプロパンアミド（５０ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１５０ｍｇ）、トルエン（１０ｍｌ）を加え、窒素の保護下で、８０℃に昇温して３ｈ反応させた。体系を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０ｍｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １２．１０(ｓ,１Ｈ),８．８５(ｄｄ,Ｊ＝８．２,１．２ Ｈｚ,１Ｈ),８．７１(ｓ,１Ｈ),８．１４(ｓ,１Ｈ),７．９２(ｓ,１Ｈ),７．７８(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．３１(ｔ,Ｊ＝８．１ Ｈｚ,１Ｈ),４．０４(ｓ,３Ｈ),３．９３(ｓ,３Ｈ),２．３７－２．２７(ｍ,１Ｈ),１．２６－１．２１(ｍ,２Ｈ),１．０１－０．９５(ｍ,２Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ４２７．２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２２
５０ｍｌの一口フラスコに、６－(シクロプロピルアミド)－４－((２－メトキシ－３－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）、プロパルギルブロミド（１．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を４００ｍｌの水に注いでクエンチングし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２５０ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １１．０１(ｓ,１Ｈ),９．８１(ｓ,１Ｈ),８．３９(ｓ,１Ｈ),８．２５(ｓ,１Ｈ),８．０６(ｓ,１Ｈ),７．８２(ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．６ Ｈｚ,１Ｈ),７．５５(ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．５ Ｈｚ,１Ｈ),７．２８(ｔ,Ｊ＝７．９ Ｈｚ,１Ｈ),５．０８(ｄ,Ｊ＝２．５ Ｈｚ,２Ｈ),３．８３(ｓ,３Ｈ),２．６４(ｔ,Ｊ＝２．６ Ｈｚ,１Ｈ),１．９１－１．８２(ｍ,１Ｈ),１．１５－１．０８(ｍ,２Ｈ),０．９４－０．８７(ｍ,２Ｈ)． １３Ｃ ＮＭＲ(１００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ １７３．２,１６６．７,１６０．６,１５５．７,１５１．５,１４６．１,１４３．０,１３５．０,１３２．４,１２７．１,１２５．７,１２４．６,１２３．６,９７．８,７６．１,７５．１,６１．６,３９．７,１６．０,８．８、ＭＳ: ｍ／ｚ ４５０．２１０２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
生物学的試験および他の応用実施例
生物学的試験例１：マウス乾癬様モデルにおける薬理作用の測定
実験動物：Ｂａｌｂ／ｃマウス、
動物組分け：
（１）陰性対照組（ワセリン塗抹、溶媒経口投与）、
（２）モデル対照組[イミキモド(ＩＭＱ)塗抹]、
（３）投与組（ＩＭＱ塗抹、化合物７、８、９、１０、１４６号化合物経口投与）、
ここで、「１４６号化合物」は、参照文献ＷＯ２０１４０７４６６１の実施例１４６の化合物であり、この文献方法を参照して調製された。
投与量および方法：２０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、経口投与、
実験過程：Ｄａｙ０に動物背部の試験部位を剃毛して組分け、Ｄａｙ１～Ｄａｙ７に毎朝第１回投与して１ｈ経過した後、マウス背部の試験部位に４０ｍｇの５％イミキモドクリームを１回塗抹し、その後、同日中に第２回投与した。乾癬の面積と重症度指数（ＰＡＳＩ）得点（紅斑、鱗屑、肥厚程度）によって乾癬病変の症状と薬の効果を判定し、得点が高いほど症状が重いことを示した。
第７日目のＰＡＳＩ得点結果を以下の表に示す。
「＋」は得点≧６、
「＋＋」は得点が５を超え６未満、
「＋＋＋」は得点が４を超え５以下、
「＋＋＋＋」は得点が４以下であることを示す。
以上のデータから分かるように、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０は、イミキモド誘発のマウス乾癬様モデルにおいて乾癬病変の症状を改善することができ、１４６号化合物はイミキモド誘発のマウス乾癬様モデルにおいて乾癬病変の症状を改善することもできる。化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０の作用効果は１４６号化合物よりも優れている。
生物学的試験例２：マウス乾癬様モデルにおける薬理作用の測定
試験例１と同様のスキームで、イミキモド誘発マウス乾癬様モデルにおける薬理作用を検討し、データから分かるように、化合物１１はイミキモド誘発のマウス乾癬様モデルにおいて乾癬病変症状を改善することができ、化合物１１の作用効果は１４６号化合物よりも優れている。
ここで、「１４６号化合物」は参照文献ＷＯ２０１４０７４６６１の実施例１４６化合物であり、この文献方法を参照して調製された。
第７日目のＰＡＳＩ得点結果は以下の表に示される。
「＋」は得点≧６、
「＋＋」は得点が５を超え６未満、
「＋＋＋」は得点が４を超え５以下、
「＋＋＋＋」は得点が４以下であることを示す。
生物学的試験例３：体外酵素学実験
実験手順：化合物をＤＭＳＯで溶解し、保存濃度を１０ｍＭにする。化合物希釈プレートに化合物の最終濃度の２００倍の異なる濃度勾配を付け、Ｅｃｈｏ板に移した。Ｅｃｈｏ器具で７５ｎＬ化合物をＥｃｈｏ板から３８４実験板に移した。最終濃度の３倍のＴＹＫ２－ＪＨ２キナーゼ５μｌを３８４ウエル実験板に移す。最終濃度の３倍のＴｂ抗体５μｌを３８４ウエル実験板に加えた。最終濃度の３倍のＴｒａｃｅｒ ５μｌを３８４ウエル実験板に加えた。３０秒遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ 酵素ラベラー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で４９５ｎｍ／５２０ｎｍ蛍光信号比を読み取る。ＸＬ－Ｆｉｔソフトウェアを用いてデータを分析し、化合物ＩＣ５０を算出した。
ここで、「Ａ」は、ＴＹＫ２－ＪＨ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）が０．１０ｎＭ未満であることを示し、
「Ｂ」は、ＴＹＫ２－ＪＨ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）の範囲が０．１０ｎＭ～０．５０ｎＭであることを示し、
「Ｃ」は、ＴＹＫ２－ＪＨ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）の範囲が０．５０ｎＭ～１ｎＭであることを示し、
「Ｄ」は、ＴＹＫ２－ＪＨ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）が１ｎＭを超えることを示す。
以上のデータから分かるように、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物２－１Ｂ－１、化合物２－１Ｂ－２、化合物２－１Ｂ－７、化合物Ｘ－１は、ＴＹＫ２－ＪＨ２の活性を阻害する作用を有する。これらの化合物の一部が有意な効果を示した。
生物学的試験例４：フローサイトメトリー蛍光ソーティング技術（ＦＡＣＳ）により検出された化合物によるＣＤ３＋細胞のｐＳＴＡＴ５発現の阻害作用
化合物希釈調製：化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ溶液として調製し、ＤＭＳＯで最終濃度の５００倍の異なる濃度の勾配溶液に希釈した。希釈した５μＬの化合物を０．１％ＢＳＡ含有する１２０μｌのＰＢＳ溶液に移した。陽性と陰性対照組を設定し、陽性対照と陰性対照組は最終的に０．２％ＤＭＳＯを含有する。
実験手順：
１)９６ウエル細胞培養板に、１ウエルに０．５ｍｉｌｌｉｏｎ、体積６７．５ｕＬのヒトＰＢＭＣ細胞を加える。
２)希釈した３．５μｌの化合物を加え、均一に混合する。
３)３７℃のインキュベーターで６０分間インキュベートする。
４)ＩＦＮ－ａｌｐｈａを、０．１％ＢＳＡ含有のＤＰＢＳで６００ｎｇ／ｍＬに希釈する。上記６０分間のインキュベート終了後、ＰＥ－ａｎｔｉ－ｈＣＤ３抗体を１ウエルあたり５ｕＬ加え、希釈したＩＦＮ－ａｌｐｈａを１ウエルあたり４μＬ加える。
５)３７℃のインキュベーターで３０分間インキュベートする。
６)全ての細胞を９６ウエルディープウェルプレートに移し、１ｍＬの３７℃の予熱したＬｙｓｅ／ｆｉｘ ｂｕｆｆｅｒを加える。
７)３７℃で光を避けて１０分間インキュベートする。
８)６００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１ｍＬのＰＢＳを加えて２回洗浄し遠心分離する。
９)細胞沈殿に１ｍＬのＰｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩを加える。
１０)４℃で光を避け、３０分間インキュベートする。
１１)６００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１ｍＬのＰＢＳを加えて２回洗浄し、遠心分離する。
１２)ＡＰＣ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ｐＳＴＡＴ５抗体をＳｔａｉｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒで２００倍希釈し、細胞ウエルに１ウエルあたり１００ｕＬ加えて、均一に混合する。
１３)室温で４０分間インキュベートする。
１４)Ｓｔａｉｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、１ウエルあたり１ｍＬ、６００ｇで５分間遠心分離する。
１５)上清を捨て、細胞沈殿を３００ｕＬのＳｔａｉｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒに再懸濁する。
１６)Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターでサンプルを分析する。
実験結果をまとめて以下の通りであり：
ここで、「Ａ」は、ｐ－ＳＴＡＴ５発現の阻害活性（ＩＣ５０値）が１ｎＭ未満、
「Ｂ」は、ｐ－ＳＴＡＴ５発現の阻害活性（ＩＣ５０値）の範囲が１ｎＭ～５ｎＭであり、
「Ｃ」は、ｐ－ＳＴＡＴ５発現の阻害活性（ＩＣ５０値）の範囲が５ｎＭ～１０ｎＭであり、
「Ｄ」は、ｐ－ＳＴＡＴ５発現の阻害活性（ＩＣ５０値）が１０ｎＭを超えることを示す。
以上のデータから分かるように、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物２－１Ａ－１、化合物２－１Ｂ－１、化合物２－１Ｂ－２、化合物２－１Ｂ－７、化合物Ｘ－１は、ｐ－ＳＴＡＴ５発現に阻害作用を有する。ここで、一部の化合物は有意な阻害活性を示した。
生物学的試験例５：体内薬物動態学研究
試験動物：８～１０週齢の雄ＳＤラット、投与１２ｈ前に絶食する。
薬剤調製方法
経口投与：混合溶液（エタノール＋ＴＰＧＳ＋ＰＥＧ３００＝５:５:９０）を投与溶媒として使用した。
注射投与：混合溶液（ＰＥＧ４００＋ｄｄＨ２０＝８０:２０）を投与溶媒として使用した。
投与量：５ｍｌ／ｋｇ
動物組分け：静脉組ＩＶ組と経口投与ＰＯ組に分けられ、各組３匹雄ＳＤラットを用いた。
投与経路および投与量：静脉組ＩＶ組では１ｍｇ／ｋｇで投与し、経口投与ＰＯ組では１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
投与回数：単回投与。
サンプリング：
ＩＶ採血点：投与後の５、１５、３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８、２４ｈ、
ＰＯ採血点：投与後の１５、３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８、２４ｈ、
サンプル処理
ラット全血を１００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ遠心分離して血漿を分離し、４℃で保存した。０．１ｍｌの血漿を採取した。０．２ｍｌのアセトニトリルを加え、１ｍｉｎボルテックスし、１００００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して上清を取る。０．２２μｍ濾過後、測定に送り、薬剤含有量を分析した。
試験結果をまとめて以下の通りであり：
ここで、「１４６号化合物」は、参照文献ＷＯ２０１４０７４６６１の実施例１４６化合物であり、この文献方法を参照して調製される。
化合物１１と化合物Ｘ－１の体内薬物動態学の研究結果から分かるように、化合物１１の絶対バイオアベイラビリティが化合物１４６よりも大きい。
生物学的試験例６：イミキモド誘発マウス乾癬様モデルにおける薬理作用の測定
試験例１と同様のスキームで、イミキモド誘発マウス乾癬様モデルにおける薬理作用を研究し、第７日目のＰＡＳＩ得点結果を以下の表に示す。
「＋」は得点≧６、
「＋＋」は得点が５を超え６未満、
「＋＋＋」は得点が４声５以下、
「＋＋＋＋」は得点が４以下であることを示す。
以上のデータから分かるように、上記の化合物は、イミキモド誘発のマウス乾癬様モデルにおいて、乾癬病変症状を改善することができ、一部の化合物は顕著な効果を有する。
応用実施例７：軟膏調製
本発明の化合物の作用経路は、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、腸炎などの自己免疫疾患および他の疾患に関連し、一部の疾患は皮膚関連疾患を含み、本発明の化合物を外用剤に開発することは、特定の状況において、より便利で直接使用することができる。
軟膏配合組成：
軟膏調製：
均質化処理：所定量のワセリンをメインポットに入れ、７０℃～９０°で完全に溶けるまで加熱し、温度を７５±５℃に制御し、用意し、化合物７または化合物Ｘ－１、酸化防止剤ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）およびベンジルメタノールを約１／２の軽質流動パラフィンに加え、機械的攪拌で均一に分散させて混合物１を得、混合物１、残りの軽質流動パラフィンと溶けたワセリン溶液をメインポットを加え、３０～６０ｒｐｍでスクレーパー攪拌し、攪拌速度１０００～２８００ｒｐｍで均質化し、真空度－５０～－１００Ｋｐａ、温度７０±５℃、２０～３０ｍｉｎ均質化し、３５℃以下にゆっくりと冷却して膏体を得た。
充填：調製された膏体を定められた充填仕様に従って充填機で充填し、その間漏斗ジャケットの温度を２５～３０℃、シールエンド温度を４５０±２０℃に制御した。以上の配合と軟膏調製スキームに従い、化合物７軟膏と化合物Ｘ－１軟膏を得た。
軟膏の長期安定性観察結果の概要：
化合物７の５％の軟膏と化合物Ｘ－１の５％の軟膏の安定性を比較すると、化合物Ｘ－１を調製して得られた５％含有軟膏は、２０日間放置した後、膏体に可視粒状物が現れ、これは、化合物Ｘ－１を長期間放置した後、製品が析出した結果と考えられる。しかし、化合物７を調製して得られた５％含有軟膏は、３０日間放置した後、可視粒状物が出現することなく、膏体が均一であった。
以上の現象は、化合物７を使用して調製した含有量５％の軟膏は、保存および使用に好適であることを示す。
生物学的試験例８：経口投与方法により、イミキモド誘発ＩＬ－１７上昇のラットモデルにおける薬理作用の測定
ＩＬ－１７により制御される疾患としては、例えば強直性脊椎炎、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、腸炎などの自己免疫疾患が挙げられ、本発明の化合物は、ＩＬ－１７レベルを調節することにより自己免疫疾患の潜在的な治療作用がある。
実験動物：８～１０週齢ＳＤラット、雄雌半々、
実験組分け：
（１）陰性対照組（ワセリン塗抹、溶媒経口投与）、
（２）モデル対照組[イミキモド(ＩＭＱ)塗抹]、
（３）投与組（ＩＭＱ塗抹、本発明の化合物を経口投与）、
投与量および方法：２０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、経口投与、
モデル構築：４０ｍｇのイミキモド軟膏をＳＤラットの背部皮膚に１日１回塗抹してラットモデルを構築した。
試験検出：第６日に、血中ＩＬ－１７Ｆサイトカイン含有量を測定した。
試験結果：
ここで、Ａは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が３０ｐｇ／ｍＬ未満であることを示し、
Ｂは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が３０～１００ｐｇ／ｍＬであることを示し、
Ｃは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が１００～３００ｐｇ／ｍＬであることを示し、
Ｄは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が３００～４００ｐｇ／ｍＬであることを示し、
Ｅは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が４００ｐｇ／ｍＬを超えることを示す。
異なる化合物によるイミキモド誘発ラットモデルの研究から分かるように、化合物７の効果は化合物Ｘ－１よりも優れている。ここで、化合物７または化合物１１を経口投与して治療すると、実験動物体内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆは正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物７または化合物１１を経口投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅に減少し、ラット皮膚病変面積および重症度指数得点は、化合物Ｘ－１治療組よりも良好であることが観察され、さらなる試験においても、同様の骨格を有する他の化合物よりも良好であった。
生物学的試験例９：経口投与方法によるイミキモド誘発ＩＬ－１７上昇ラットモデルにおける薬理作用の測定
生物学的試験実施例８と同様のスキームで、本発明の化合物の薬理作用を評価して以下の試験結果を得る。
試験結果：
ここで、Ａは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が３０ｐｇ／ｍＬ未満であり、
Ｂは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が３０～１００ｐｇ／ｍＬであり、
Ｃは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が１００～３００ｐｇ／ｍＬであり、
Ｄは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が３００～４００ｐｇ／ｍＬであり、
Ｅは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が４００ｐｇ／ｍＬを超えることを示す。
異なる化合物によるイミキモド誘発ラットモデルの治療研究から分かるように、化合物２－１Ａ－１の治療効果が化合物１－１－１および化合物Ｘ－１よりも優れている。また、化合物２－１Ａ－１を経口投与して治療すると、実験動物体内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆが正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物２－１Ａ－１を経口投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅減少され、ラット皮膚病変面積と重症度指数得点が、化合物１－１－１、化合物Ｘ－１治療組よりも優れている。
生物学的試験例１０：塗抹投与方法によるイミキモド誘発ＩＬ－１７上昇ラットモデルにおける薬理作用の測定
実験動物：８～１０週齢ＳＤラット、雄雌半々
モデル構築：４０ｍｇのイミキモド軟膏を、ＳＤラット背部の皮膚に１日１回塗抹して乾癬様ラットモデルを構築した。
実験過程：ＳＤラット背部皮膚を３日前に脱毛処理した。まず、４０ｍｇのイミキモドを塗抹し、次に軟膏を１ｇ／日／匹の投与量で塗抹投与し（塗抹面積５×１５ｃｍ）、１日１回塗抹し、連続５日間塗抹し、対照組は塗抹しなかった。塗抹前に皮膚をきれいに拭く。
試験検出：第６日に、ラット皮膚をきれいに拭き、皮膚を採取し、細胞溶解液と混合して粉砕し、安静時に上清を採取して皮膚ＩＬ-１７Ｆサイトカイン含有量を測定した。
試験結果：
ここで、Ａは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が２０００ｐｇ／ｇ未満であり、
Ｂは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が２０００～５０００ｐｇ／ｇであり、
Ｃは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が５０００～１００００ｐｇ／ｇであり、
Ｄは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が１５０００－２００００ｐｇ／ｇであり、
Ｅは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が２００００ｐｇ／ｇを超えることを示す。
異なる化合物軟膏によるイミキモド誘発ラットモデルの治療研究から分かるように、化合物７軟膏の治療効果が化合物Ｘ－１軟膏よりも優れている。化合物７軟膏または化合物１１軟膏を経口投与して治療すると、実験動物の皮膚内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆが正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物７軟膏または化合物１１軟膏を経口投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅に減少され、ラット皮膚病変面積と重症度指数得点が、化合物Ｘ－１軟膏治療組よりも優れており、さらに試験した結果、類似の骨格を有する他の化合物よりも優れている。
生物学的試験例１１：塗抹投与方法によるイミキモド誘発ＩＬ－１７上昇ラットモデルにおける薬理作用の測定
生物学的試験実施例１０と同様のスキームで、本発明の化合物の薬理作用を評価して以下の試験結果を得る。
ここで、Ａは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が２０００ｐｇ／ｇ未満であり、
Ｂは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が２０００～５０００ｐｇ／ｇであり、
Ｃは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が５０００～１００００ｐｇ／ｇであり、
Ｄは、ＩＬ－１７Ｆ含有量の範囲が１５０００－２００００ｐｇ／ｇであり、
Ｅは、ＩＬ－１７Ｆ含有量が２００００ｐｇ／ｇを超えることを示す。
異なる化合物軟膏によるイミキモド誘発ラットモデルの治療研究から分かるように、化合物２－１Ａ－１軟膏の治療効果が化合物１－１－１軟膏および化合物Ｘ－１軟膏よりも優れている。化合物２－１Ａ－１軟膏を経口投与して治療すると、実験動物皮膚内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆが正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物２－１Ａ－１軟膏を経口投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅に減少され、ラット皮膚病変面積と重症度指数得点が、化合物１－１－１軟膏、化合物Ｘ－１軟膏治療組よりも優れている。
製剤応用実施例１２：化合物２－１Ａ－１の錠剤調製
配合組成：
錠剤調製方法：
混合：秤量した化合物２－１Ａ－１、デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンを湿式ミキサー造粒機に加えて混合する。
バインダー溶液調製：精製水を秤量し、攪拌状態で、ゆっくりと適量のポリビドンＫ３０を加え、攪拌しながら均一に分散させ、粘着剤-ポリビドンＫ３０水溶液を調製する。
ソフト材料調製：湿式ミキサー造粒機を用い、攪拌速度およびせん断速度を制御し、ゆっくりとポリビドンＫ３０水溶液を加え、攪拌し、せん断して混合物材料を調製する。
造粒：調製した混合物材料を２４メッシュのふるいを持つスイング造粒機で造粒し、湿潤粒子を得る。
乾燥：湿潤粒子を流動層に加え、粒子を乾燥させる。
整粒：乾燥粒子をスイング造粒機でふるい分けし、造粒物の重量を測定する。
混合：整粒した粒子を三次元多方向運動ミキサーに入れ、混合終了を待ち、ステアリン酸マグネシウムを加え、約３分間混合を続け、全混合粒子を得る。
錠剤圧搾：錠剤圧搾機を用いて錠剤を圧搾し、錠剤を調製し：完全で洗練された外観、均一な色、および適当な硬度および耐摩耗性を有する錠剤を得る。
本発明により調製された化合物は、チロシンキナーゼ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２、ＴＹＫ２）阻害作用を有し、自己免疫疾患および腫瘍の治療において広範な応用の見込みがある。
本発明の化合物は、活性および薬物様特性において優れた特徴を有し、異なる構造型の化合物は、吸収、代謝、および分布において異なる特徴を有し、これは、腸炎、強直性脊椎炎、および皮膚を伴う炎症、ならびに他の関連疾患のような、身体の異なる部分における自己免疫疾患の治療に対して、より効果的、簡便、および多様な選択肢を提供することに資する。さらに、原料や製剤の調製、製品の安定性にも総合的なプラス効果をもたらす。
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素を意味し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～１０個の炭素原子からなる。単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられ、多環式シクロアルキル基としては、スピロシクロヘキシル、増粘シクロヘキセニル、橋かけシクロヘキセニルなどが挙げられる。
ステップ２
１００ｍｌの一口フラスコに、前記工程の生成物（７．３ｇ）、ＤＭＡ（７５ｍｌ）、トリフルオロエタノール（２．６１ｇ）および炭酸カリウム（４．９ｇ）を加え、その後室温で一晩攪拌した。体系に２００ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過減圧下で濃縮乾固し、濃縮物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルおよびｎ-ヘキサン混合溶媒でパルプ化して４．８６ｇの褐色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ ７．２９(ｄ,Ｊ＝６．９ Ｈｚ,１Ｈ),４．６２－４．４５(ｍ,４Ｈ),１．４３(ｔ,Ｊ＝７．１ Ｈｚ,３Ｈ)． ＭＳ: ｍ／ｚ ３２９．０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１１と１４６号化合物の体内薬物動態学の研究結果から分かるように、化合物１１の絶対バイオアベイラビリティが１４６号化合物よりも大きい。
異なる化合物軟膏によるイミキモド誘発ラットモデルの治療研究から分かるように、化合物７軟膏の治療効果が化合物Ｘ－１軟膏よりも優れている。化合物７軟膏または化合物１１軟膏を塗抹投与して治療すると、実験動物の皮膚内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆが正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物７軟膏または化合物１１軟膏を塗抹投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅に減少され、ラット皮膚病変面積と重症度指数得点が、化合物Ｘ－１軟膏治療組よりも優れており、さらに試験した結果、類似の骨格を有する他の化合物よりも優れている。
異なる化合物軟膏によるイミキモド誘発ラットモデルの治療研究から分かるように、化合物２－１Ａ－１軟膏の治療効果が化合物１－１－１軟膏および化合物Ｘ－１軟膏よりも優れている。化合物２－１Ａ－１軟膏を塗抹投与して治療すると、実験動物皮膚内の炎症因子ＩＬ－１７Ｆが正常動物のレベルに近づいた。同時に、化合物２－１Ａ－１軟膏を塗抹投与して治療すると、ラット皮膚病変現象が大幅に減少され、ラット皮膚病変面積と重症度指数得点が、化合物１－１－１軟膏、化合物Ｘ－１軟膏治療組よりも優れている。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
    （Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ｂは以下の基から選択され：
    ここで、Ｔ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｍは、それぞれ独立して、酸素原子、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、窒素原子またはＮＲＢから選択され、
    Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
    ＲＡ１、ＲＡ２は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および以下の構造から選択され：
    ＲＢは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ(Ｏ)－、Ｃ１－６ハロアルキル－Ｃ(Ｏ)－、シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)－、アリール－Ｃ(Ｏ)－、置換アミノ－Ｃ(Ｏ)－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ(Ｏ)２－、アルケニル、重水素アルケニル、アルキニル、重水素アルキニル、および以下の構造から選択され：
    Ｑは、化学結合または－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｃ(Ｎ－Ｒ８)－であり、すなわち：
    Ｐは、酸素原子または硫黄原子であり、
    Ｘは、化学結合、酸素原子、またはＮＨまたはＮＲＡであり、
    ＲＡは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキルであり、
    Ｕは、窒素原子または炭素原子であり、
    環Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ａは以下の基から選択され：
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルケニルカルボニル、重水素アルケニルカルボニル、アルキル、重水素アルキル、アルキルカルボニル、重水素アルキルカルボニルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    ｎ＝１、２、３、４、５、６。）
  2. 以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ－１）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｐは、酸素原子または硫黄原子であり、
    Ｘは、酸素原子、またはＮＨまたはＮＲ９であり、
    Ｖ、Ｕ、Ｗは、窒素原子、ＣＲ６であり、
    ＲＤ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンであり、
    Ｆ１、Ｆ２およびＦ３は、窒素原子、炭素原子であり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、環Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
    Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
    ｎ＝１、２、３、４、
    ｎ１＝０、１、２、３、４、
    ｍ１＝０、１、２、３、４。）
  4. 以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩ－１）化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
    Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
    Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｑは、化学結合または－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－であり、すなわち：
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
    Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
    ｎ＝１、２、３、４、
    ｎ１＝０、１、２、３、４、
    ｍ１＝０、１、２、３、４。）
  6. 式（ＩＩ－１Ａ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
    Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
    Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－(ＣＨ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａａ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａａ、－Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＨ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－(ＣＤ２)ｎ１Ｓ(Ｏ)ｍ１Ｒａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａａＲｂｂ、－ＮＲａａＣ(Ｏ)Ｒｂｂ、－ＮＲａａＳ(Ｏ)ｍ１Ｒｂｂから選択され、
    Ｒａａ、Ｒｂｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に、水素、重水素、シリル、アルキルシリル、置換または非置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールのうちの１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
    ｎ＝１、２、３、４、
    ｎ１＝０、１、２、３、４、
    ｍ１＝０、１、２、３、４。）
  7. 以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  8. 式（ＩＩ－１Ｂ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
    Ｘ１、Ｅは窒素原子または炭素原子であり、
    Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
    ｎ＝１、２、３。）
  9. 以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  10. 式（ＩＩ－２）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、Ｌは、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｑは、化学結合、カルボニルであり、
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
    ｎ＝１、２、３。）
  11. 式（ＩＩ－２－１）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、Ｒ１２は、重水素、水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    Ｑは、化学結合、カルボニルであり、
    Ｃは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、Ｃは以下の基から選択され：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
    ｎ＝１、２、３。）
  12. 式（ＩＩ－２－２）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    （ここで、Ｒ１２は、重水素、水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、重水素アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、重水素シクロアルキルアミノであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＤ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロゲンであり、
    Ｅ１は、水素、重水素、アルキル、重水素アルキルであり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、アルキニル、重水素アルキニル、アルケニル、重水素アルケニル、アルキル、重水素アルキルから選択され、ここで、アルキニル、アルケニル、重水素アルキニル、重水素アルケニル、アルキルおよび重水素アルキルは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、重水素シクロアルキル、アルキニル、重水素アルキニルから選択され、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが付着した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
    ｎ１＝１、２、３、
    ｎ２＝１、２、３。）
  13. 以下の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物の１つまたは複数、および薬学的に使用可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  15. 疾患治療用薬剤の調製における請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物の用途であって、前記疾患は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、神経皮膚炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、乾燥症候群または強皮症などを含むキナーゼＴＹＫ２が仲介する炎症性または自己免疫疾患、腫瘍である、用途。
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