KR20090024776A - 이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 - Google Patents

이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 Download PDF

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유세프 엘-아마드
안느 올리비에
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 이미다조피리딘 2-카르복스아미드의 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009000097458-PCT00030
식 중,
X는 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기, 아미노, NRcRd기를 나타내며, 여기서 알킬 및 알콕시기는 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 원자, 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기, 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, -CO-R5기, -CO-NR6R7기, -CO-O-R8기, -NR9-CO-R10기, -NR11R12기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내 고;
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 유도체의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 유도체, Nurr-1 핵 수용체, 신경퇴행성 질환

Description

이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도{DERIVATIVES OF IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제조법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 알려진 Nurr-1 핵 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 하기 화학식 (I)에 해당하는 화합물이다.
Figure 112009000097458-PCT00001
식 중,
X는 하기 원자 또는 기: 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시 또는 NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기, 아미노 또는 NRcRd기를 나타내며; 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 (C1-C6)알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R2는 하기 기 중 하나를 나타내고:
. 수소 원자,
. 히드록실, 할로겐, 아미노, NRaRb기 또는 페닐기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기,
. 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 NRaRb기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시기,
. (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기,
. (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기,
. (C2-C6)알케닐기,
. (C2-C6)알키닐기,
. -CO-R5기,
. -CO-NR6R7기,
. -CO-O-R8기,
. -NR9-CO-R10기,
. -NR11R12기,
. 할로겐 원자,
. 시아노기,
. 하기 원자 또는 기: 할로겐, (C1-C6)알콕시기, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 (이는 하나 이상의 히드록실 또는 NRaRb에 의해 임의로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐,
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고,
R5는 수소 원자, 페닐기 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
R8은 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
Rc는 수소이고, Rd는 (C1-C6)알킬이고,
R1, R2, R3 및 R4 치환기 중 하나 이상은 수소 이외의 것이고;
R3이 메틸인 경우에 X는 비치환되고;
R1이 메틸인 경우에 X는 비치환되고;
R2가 염소인 경우에 X는 파라-플루오로페닐이 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이에 따라, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 범위 내에 있다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 조합물 또는 회합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 문맥 상:
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되고;
- 알킬기는 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 지방족기를 의미하는 것으로 이해되며, 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기 등을 언급할 수 있고;
- 알케닐기는 예를 들어 1 또는 2개의 에틸렌성 불포화를 포함하는 선형 또는 분지형의 일가-불포화 또는 다가-불포화 지방족기를 의미하는 것으로 이해되고;
- 알콕시기는 알킬기가 상기 정의된 것과 같은 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고;
- 알키닐기는 예를 들어 1개 또는 2개의 아세틸렌성 불포화를 포함하는 선형 또는 분지형의 일가-불포화 또는 다가-불포화 지방족기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 대상인 화학식 (I)의 화합물 중, 제1 군의 화합물은 X가 페닐기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 (I)의 화합물 중, 제2 군의 화합물은 R1, R3 및 R4가 수소 원자인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 (I)의 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
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N-(3-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-클로로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-[3-(히드록시메틸)페닐]-N-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-(모르폴린-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
6-(아제티딘-1-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-요오도-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3-클로로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-클로로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3-클로로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009000097458-PCT00002
경로 A는 당업자에게 알려진 방법에 따라서 화학식 (II)의 2-아미노피리딘을 제조하는 단계, 및 예를 들어 문헌 [J-J. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem. 1997, 50, 719-725] 및 [J.G. Lombardino, J. Org. Chem. (1965), 30(7), 2403]에 기재된 방법과 유사하게 2-옥소-N-아릴프로피온아미드 유도체 (III) (여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, X는 상기 정의된 것과 같음)과의 축합에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하는 단계로 이루어진다. 2-옥소-N-아릴프로피온아미드의 할로겐화 유도체 (III)은 문헌 [R. Kluger et al. in J. Am. Chem. Soc., (1984) 106(14), 4017]에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
제2 합성 경로 B 및 C는 당업자에게 알려진 방법에 따라서 화학식 (IV) (여기서, Y는 OH, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시임)의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 중 하나를 아릴아민 X-NH2 (VI) (여기서, X는 상기 정의된 것과 같음) 에 커플링시키는 단계로 이루어진다. 이에 따르면, 사전에 산을 그의 반응성 유도체 중 하나, 예컨대 산 할라이드, 무수물, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르로 전환시킨 다음, 불활성 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 아민 (VI)과 반응시킬 수 있다. 커플링은 반응성 중간체를 단리시키지 않으면서 동일한 조건 하에 커플링제, 예컨대 CDI, EDCI, HATU 또는 HBTU의 존재 하에서 수행할 수도 있다. 별법으로, 아민 (VI)을 촉매, 예컨대 문헌 [Weinreb, S. et al. (Tet. Lett. (1977), 18, 4171)]의 방법에 따라 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 또는 지르코늄 tert-부톡시드의 존재 하에서 화학식 (IV)의 산의 에스테르와 반응시킬 수 있다. 화학식 (IV)의 이미다조피리딘-2-카르복실산 및 그의 유도체는 문헌 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem., 30(7), 2403 (1965)]에 기재된 방법에 따라 적절한 2-아미노피리딘을 3-할로-2-옥소프로피온산의 에스테르와 축합한 다음, 에스테르를 산으로 탈보호시키고, 적절하게는 산을 그의 유도체 중 하나로 전환시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 생성물을 얻거나 화학식 (I)의 다른 생성물로 전환시키기 위해, 화학식 (I)의 생성물 및 화학식 (II) 또는 (IV)의 그의 전구체를 바람직하며 원하는 경우에 하나 이상의 하기 변환 반응에 임의의 순서로 적용시킬 수 있으며, 이에 따라 얻어진 상기 화학식 (I)의 생성물은 적절하게는 가능한 모든 이성질체 형태, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체이다:
a) 산 관능기의 에스테르화 또는 아미드화를 위한 반응;
b) 아민 관능기의 아미드화를 위한 반응;
c) 에스테르 관능기에서 산 관능기로의 가수분해를 위한 반응;
d) 히드록실 관능기에서 알콕시 관능기로의 변환을 위한 반응;
e) 알콜 관능기에서 알데히드 또는 케톤 관능기로의 산화를 위한 반응;
f) 환원 또는 유기금속 화합물, 예컨대 유기마그네슘 화합물의 작용에 의한 알데히드 또는 케톤 관능기에서 알콜 관능기로의 변환을 위한 반응;
g) 니트릴 라디칼에서 알데히드 관능기로의 변환을 위한 반응;
h) 니트릴 라디칼에서 케톤 관능기로의 변환을 위한 반응;
i) 알케닐기에서 알데히드 또는 케톤 관능기로의 산화를 위한 반응;
j) 알데히드 또는 케톤 관능기에서 알케닐기로의 올레핀화를 위한 반응;
k) 히드록시알킬기에서 알케닐기로의 탈수를 위한 반응;
l) 알케닐 또는 알키닐기에서 알케닐 또는 알킬기로의 완전 또는 부분 수소화를 위한 반응;
m) 할로겐화 유도체 및 유기금속 유도체, 예컨대 붕소, 주석 또는 규소 유도체를 촉매화 커플링하여, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 치환기를 도입하기 위한 반응;
n) 니트로기에서 1급 아미노기로의 환원을 위한 반응;
o) 환원성 아민화 또는 알킬화에 의한 1급 또는 2급 아미노기에서 2급 또는 3급 아미노기로의 전환을 위한 반응;
p) 반응성 관능기의 보호를 위한 반응;
q) 보호된 반응성 관능기가 보유할 수 있는 보호기의 제거를 위한 반응;
r) 상응하는 염을 얻기 위한 무기산 또는 유기산, 또는 염기에 의한 염화 반응;
s) 라세미 형태의 거울상이성질체로의 분리를 위한 반응.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 시약은 그의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 본원에 기재되거나 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예에는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 기재한다. 이들 실시예는 제한하려는 것이 아니라, 단지 본 발명을 예시하려는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 주어져 있는 것을 가리키며, 이 표에는 본 발명에 따른 특정 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
실시예 1: 6- 클로로 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
디메틸포름아미드 1 ml를 디클로로메탄 3 ml 및 티오닐 클로라이드 0.146 ml 중 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 0.196 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 아닐린 0.273 ml를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 20 ml 및 물 10 ml를 첨가하였다. 침전에 의해 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시킨 다음, 디클로로메탄으로 용리를 수행하는 실리카 컬럼 상에서 잔류물을 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합 하고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 6-클로로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.204 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 2: 8-메틸-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
트리에틸아민 1.67 ml, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.53 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.08 g을 디클로로메탄 12 ml 중 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 0.176 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 아닐린 0.090 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 60 ml 및 물 30 ml를 첨가하였다. 침전에 의해 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 부피비 98/02의 디클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 8-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.193 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 3: 6-(디메틸아미노)-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액 0.46 ml를 톨루엔 3 ml 중 아닐린 60.8 ㎕의 0℃로 냉각시킨 용액에 적가한 후, 20℃에서 에틸 6-디메틸아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 76 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압 하에 건고상태로 농축시켯다. 수득한 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 6-(디메틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 36 mg을 회색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 4: 6-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2-카 르복스아미 드
1,2-디메톡시에탄 10 ml 중 2-(6-아미노피리딘-3-일)프로판-2-올 100 mg의 용액을 3-브로모-2-옥소-N-페닐프로피온아미드 190 mg으로 처리한 다음, 25℃에서 15시간 동안 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건고상태로 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 40 ml 및 포화 탄산나트륨 용액 40 ml에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트 40 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 디클로로메탄에 이어, 디클로로메탄 및 메탄올 97/3의 혼합물에 이어지는 95/5의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 40 g의 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 건고상태로 농축시켜 6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 63 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 5: N-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
크실렌 5 ml 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 110 mg 및 파라-톨루엔술폰산 3.3 mg의 용액을 환류에서 6시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200 ml 및 물 20 ml에 녹였다. 유기상을 건조시키고 농축시키고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (95/5)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 분쇄하고 에틸 에테르로 세척하고, 여과시키고 건조시켜 N-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 68 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6: 6- 클로로 -N-(2- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2- 카르복스아미드
2-클로로아닐린 54 ㎕, HATU 211 mg, 1-히드록시아미노트리아졸 75 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 237 ㎕를 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 100 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 70/30 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 6-클로로-N-(2-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 62 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 7: N,6- 디페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.391 g, 페닐보론산 0.237 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 45 mg, 2M 탄산나트륨 수용액 4 ml, 아세토니트릴 6 ml 및 톨루엔 6 ml를 마이크로웨이브 튜브에 충전하였다. 혼합물을 150℃로 조정한 마이크로웨이브 장치 내에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기상을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 펜탄의 혼합물에 녹였다. 고체를 여과시킨 다음, 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 N,6-디페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.22 g을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 8: N- 페닐 -6- 비닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
마이크로웨이브 장치 내에서 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.73 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 209 mg, 트리부틸비닐주석 587 ㎕ 및 DMF 17 ml의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 가열한 다음, 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 물 100 ml에 녹이고 에틸 아세테이트 70 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과시키고, 에틸 아세테이트에 이어 이소프로필 에테르로 세척하고, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 녹였다. 불용성 물질을 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건고상태로 농축시켜 N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.29 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 9: 6-에틸-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
메탄올 15 ml 중 N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 60 mg의 용액을 10％ 챠콜 상 팔라듐 24 mg의 존재 하에서 수소 1 bar 하에 25℃에서 45분 동안 수소화시켰다. 반응이 완료되지 않은 경우에는 생성물을 동일한 조건 하에 재순환시켰다. 여과시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 녹였다. 유기상을 물로 세척하고, 침전에 의해 분리하고, 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 6-에틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 60 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 10: 6- 포르밀 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
THF 6 ml, t-부탄올 3 ml 및 물 3 ml의 혼합물 중 N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 150 mg, 오스뮴 테트록시드 232 ㎕ 및 과요오드산나트륨 167.5 mg의 현탁액을 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 추가의 오스뮴 테트록시드 100 ㎕ 및 과요오드산나트륨 80 mg을 4회 걸쳐 첨가하면서 추가 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml에 붓고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 침전에 의해 분리하고, 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (0％에서 50％로의 구배)로 용리를 수행하는 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 100 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 11: 6- 에티닐 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 0.2 g, 트리메틸실릴아세틸렌 156 ㎕, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 20 mg 및 피페리딘 2 ml를 20 ml 마이크로웨이브 튜브에 충전하였다. 혼합물을 130℃로 조정한 마이크로 웨이브 장치 내에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 50 ml에 부었다. 에틸 에테르 70 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 침전에 의해 분리하고, 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 4 ml에 녹이고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건고상태로 증발시킨 후, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (0％에서 35％로의 구배)로 용리를 수행하는 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 6-에티닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 30 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 12: 6-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
THF 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액 781 ㎕를 THF 5 ml 중 메틸 3-[2-(아닐리노카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]벤조에이트 87 mg의 10℃로 냉각시키고 아르곤 대기 하에 둔 현탁액에 서서히 첨가하였다. 온도를 20℃로 상승시키면서 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 30 ml에 부었다. 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기상을 침전에 의해 분리하고, 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (75/25)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 6-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 22 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 13: 6-[히드록시( 페닐 ) 메틸 ]-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2-카 르복 스아미 드
수소화붕소나트륨 17.4 mg을 메탄올 10 ml 중 6-벤조일-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 157 mg의 0℃로 냉각시킨 현탁액에 첨가하였다. 온도를 20℃로 상승시키면서 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 20 mg을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 건고상태로 증발시킨 후, 잔류물을 물 50 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml에 녹였다. 유기상을 침전에 의해 분리하고, 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 6-[히드록시(페닐)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 122 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 14: 6- 아세틸 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드 히드로클 로라이드 (1:1)
디클로로메탄 2 ml 중 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 90 mg의 용액을 20℃에서 18시간 동안 2N 염산 1 ml와 함께 교반하였다. 고체를 여과시키고 디클로로메탄에 이어 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 6-아세틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) 67 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 15: 6-이소프로필-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
15.1 에틸 6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
문헌 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem. (1965), 30(7), 2403]에 기재된 방법에 따라 에틸 3-브로모피루베이트와 2-아미노-5-이소프로필피리딘 (PCT 국제 출 원 WO 2005028444)을 축합시킴으로써 에틸 6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112009000097458-PCT00003
15.2 6-이소프로필-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
마이크로웨이브 튜브 내에서 톨루엔 5 ml 중 에틸 6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 344 mg, 아닐린 152 mg, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 40 mg 및 지르코늄 tert-부톡시드 316 mg의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 매질을 감압 하에 건고상태로 농축시키고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (50/50)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 6-이소프로필-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 63 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 16: 6-[( RS )-1- 히드록시에틸 ]-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘
테트라히드로푸란 10 ml 중 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 150 mg의 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액 1.9 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 20 ml로 처리하고 교반한 다음, 에틸 아세테이트 30 ml로 희석시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켰 다. 디클로로메탄에 이어, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (85/15, 이어서 60/40)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압 하에 건고상태로 증발시켜 6-[(RS)-1-히드록시에틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 59 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 17: 6- 아세트아미도 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
17.1 에틸 6-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
아세트산 무수물 1 ml 중 에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (Heterocycles, 38(7), 1527 (1994)) 0.2 g의 현탁액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 염기성화시켰다. 고체를 여과시키고 건조시켜 에틸 6-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 150 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00004
17.2 6-아세트아미도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
실시예 3과 유사하게 작업을 수행함으로써, 에틸 6-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 150 mg으로부터 6-아세트아미도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 53 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 18: 6-디메틸아미노-5-메틸-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2-카 르복스아미 드
18.1 에틸 6-디메틸아미노-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
포름알데히드 수용액 1 ml를 포름산 4 ml 중 에틸 6-아미노-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (Heterocycles, 38(7), 1527 (1994)) 235 mg의 용액에 첨가한 다음, 배쓰 내에서 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (75/25)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압 하에 건고상태로 증발시켜 에틸 6-디메틸아미노-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 113 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00005
18.2 6-디메틸아미노-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
실시예 3과 유사하게 작업을 수행함으로써, 에틸 6-디메틸아미노-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 112 mg으로부터 6-디메틸아미노-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 86 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 이하에 기재하였다.
화학식 ( II )의 2- 아미노피리딘
2-(6-아미노피리딘-3- 일 ) 프로판 -2- 올
THF 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액 15 ml를 THF 65 ml 중 메틸 6-아미노니코티네이트 0.7 g의 아르곤 하에 10℃로 냉각시킨 용액에 적가하였다. 온도를 20℃로 상승시키면서 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰 내에서 다시 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 용액 100 ml에 이어 에틸 아세테이트 200 ml를 서서히 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 2-(6-아미노피리딘-3-일)-프로판-2-올 0.4 g을 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00006
5-디메틸아미노 피리딘 -2-아민
N,N-디메틸-6-니트로피리딘-3-아민
테트라히드로푸란 중 디메틸아민의 2M 용액 6 ml를 에탄올 5 ml 중 5-브로모-2-니트로피리딘 1 g의 용액에 첨가하였다. 마이크로웨이브 장치 내에서 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 고체를 분리하고 에틸 에테르로 세척하여 N,N-디메틸-6-니트로피리딘-3-아민 850 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00007
5-디메틸아미노피리딘-2-아민
앞서 수득한 N,N-디메틸-6-니트로피리딘-3-아민을 에탄올 25 ml에 녹였다. 염화제1주석 4.8 g을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열한 다음, 건고상태로 농축시켰다. 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올 (90/10)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 (40-63 ㎛)의 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 5-디메틸아미노피리딘-2-아민 750 mg을 페이스트성 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00008
5-( 아제티딘 -1-일)피리딘-2-아민
5-(아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘
5-브로모-2-니트로피리딘 1 g, 탄산세슘 3.5 g, 비스(디페닐포스피노)페로센 825 mg, 팔라듐 아세테이트 110 mg 및 톨루엔 15 ml를 마이크로웨이브 튜브에 충전한 다음, 아제티딘 424 mg을 첨가하였다. 튜브를 교반하고 배쓰 내 105℃에서 가열한 다음, 주위 온도에 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 여과시키고 고체를 디클로로메탄으로 헹구었다. 합한 여과액을 감압 하에 건고상태로 농축시키고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 5-(아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘 550 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-아민
앞서 수득한 5-(아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘을 에탄올 10 ml에 녹이고 10％ 챠콜 상 팔라듐 65 mg의 존재 하에서 1 bar의 압력 하에 30℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과액을 7N 암모니아성 메탄올로 희석시킨 다음, 30℃에서 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 불용성 물질을 제거하고, 건고상태로 증발시킨 후 수득한 잔류물을, 디클로로메탄 및 7N 암모니아성 메탄올 (90/10)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-아민 185 mg을 적색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00009
화학식 ( IV )의 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실산 유도체
에틸 6- 디메틸아미노이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
에틸 브로모피루베이트 215 ㎕를 DME 3 ml 중 5-디메틸아미노피리딘-2-아민 0.2 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 에탄올 3 ml를 16시간 동안 환류에서 첨가한 후, 끝으로 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2)의 혼합물로 용리를 수행하는 실리카 15 g을 포함한 카트리지 상에서 잔류물을 여과시켰다. 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 감압 하에 건고상태로 농축시켜 에틸 6-디메틸아미노-이미다조[1,2-a]-피리딘-2-카르복실레이트 76 mg을 녹색 오일의 형태로 수득하였고, 연속되는 합성에서 그대로 사용하였다.
유사한 방식으로 작업을 수행함으로써, 에틸 6,8-디플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00010
6-(1- 에톡시비닐 )-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
트리부틸비닐주석을 트리부틸(1-에톡시비닐)주석으로 대체하여 실시예 8과 유사하게 작업을 수행함으로써, 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009000097458-PCT00011
본 발명에 따른 화합물의 특정 예의 화학적 구조 (표 1) 및 분광 특성 (표 2)을 하기 표에 예시하였다.
Figure 112009000097458-PCT00012
Figure 112009000097458-PCT00013
Figure 112009000097458-PCT00014
Figure 112009000097458-PCT00015
Figure 112009000097458-PCT00016
Figure 112009000097458-PCT00017
Figure 112009000097458-PCT00018
Figure 112009000097458-PCT00019
Figure 112009000097458-PCT00020
Figure 112009000097458-PCT00021
Figure 112009000097458-PCT00022
Figure 112009000097458-PCT00023
Figure 112009000097458-PCT00024
Figure 112009000097458-PCT00025
Figure 112009000097458-PCT00026
Figure 112009000097458-PCT00027
Figure 112009000097458-PCT00028
본 발명에 따른 화합물은 NOT에 대한 그의 조절 효과를 측정하기 위한 약리학 시험의 대상을 형성하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
마우스 Nurr1 수용체를 내재적으로 발현하며 루시퍼라제 수용체 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 형질감염시킨 세포주 (N2A)에 대한 시험. EC50 값은 0.01 내지 1000 nM이었다. 이하에 기재된 절차에 따라 분석을 수행하였다.
표준 상업적 공급원 (ATCC)으로부터 Neuro-2A 세포주를 입수하였다. 문헌 [R.J Klebe et al.]에 의해 A 알비노 마우스 계통 유래의 자발성 종양으로부터 Neuro-2A 클론을 얻었다. 이어서, 상기 Neuro-2A 세포주를 8NBRE-루시퍼라제로 안정하게 형질감염시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％ 소 태아 혈청, 글루코스 4.5 g/l 및 제네티신 0.4 mg/ml로 보충한 DMEM을 함유하는 75 cm2 배양 플라스크에서 컨플루언스(confluence) 시점까지 배양하였다. 배양 1주일 후, 세포를 0.25％ 트립신에 의해 30초 동안 회수한 다음, 글루코스 4.5 g/l 및 10％ 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는, 페놀 레드 무함유의 DMEM에 재현탁시키고, 투명한 바닥의 96-웰 백색 플레이트에 접종시켰다. 생성물을 첨가하기 전에 24시간 동안 세포를 웰 당 60000개의 비율로 75 ㎕씩 접종시켰다. 생성물을 25 ㎕씩 적용하고, 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정일에 동일한 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 다음, 완전한 세포 용균 및 최대 시그널 생성을 얻기 위해 웰을 30분 동안 방치시켰다. 이어서, 플레이트를 접착 필름으로 밀봉시킨 후 마이크로플레이트용 발광 계수기에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M의 원액 형태로 제조한 다음, DMSO 100％ 중에 희석시켰다. 각 농도의 생성물을 세포와 함께 인큐베이션하기 전에, 0.625％ 최종 농도의 DMSO를 함유하도록 배양 배지 중에 미리 희석시켰다.
예를 들어, 화합물 번호 4, 7, 19, 29, 32, 43, 58, 67 및 70은 각각 0.66 nM, 0.9 nM, 0.6 nM, 1.3 nM, 0.06 nM, 0.3 nM, 1.3 nM, 0.7 nM 및 0.16 nM의 EC50 값을 나타냈다.
인간 NOT 수용체에 대한 결합의 평가
본 발명의 화합물과 인간 NOT 수용체 사이의 직접 결합을 SPR (표면 플라즈몬 공명) 기법을 사용하여 평가하였다. 이 분석에서는, 단백질을 매트릭스에 공유적으로 고정시키고, 연구대상 분자를 센서 칩을 포함하는 챔버에 주입하였다. 시그널은 단백질에 결합된 생성물의 양에 정비례한다. 비아코어(Biacore) S51 기구 (뉴저지주 피스카타웨이 소재의 비아코어 인크.(Biacore Inc.))에서 결합 분석을 수행하였다. GST-NOT (NOT-FL) 전체 단백질은 인비트로겐(Invitrogen; PV3265)에 의해 공급되었다. NOT 리간드-결합 도메인 (His-Thr-NOT 329-598)을 발현시키고, 문헌 [Nature 423, 555-560]에 기재된 것과 같이 정제하였다. 5 mM의 DTT를 함유하는 pH 5.0 아세테이트 완충액 중 20 ㎍/ml의 농도로 희석시킨 2개의 단백질을, HBS-N 완충액 (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4)으로 용리를 수행하는, 비아코어에 의해 추천되는 프로토콜에 따른 아민 커플링에 의해 카르복시메틸 5' 덱스트란 표면 (CM5 센서 칩, 비아코아 인크.)에 고정시켰다. 대략 10000-15000 공명 단위 (RU)의 단백질이 CM5 센서 칩의 표면에 포획되었다. DMSO 중 1.5 mM의 연구대상 화합물의 원액을 3.75 내지 0.1 μM 범위의 농도로 용리 완충액 (50 mM HEPES pH 8; 150 mM NaCl; 10 mM; MgCl2; 2％ DMSO, 1 mM DTT)에 연속 희석시켰다. 각 농도의 생성물을 4℃에서 1분 동안 30 μl/분으로 주입하였다. 해리를 임의의 다른 표면 재생 절차 없이 5분 동안 기록하였다. 얻어진 시그널을 비변형 덱스트란 표면 (블랭크)에서의 각 농도의 생성물의 시험에 의해 보정하였다. 이동 완충액에 기인한 시그널은 DMSO의 작용이기 때문에 총 시그널 ("더블 레퍼런싱(double referencing)")로부터 차감하였다. 비아코어 S51 분석 소프트웨어 (버전 1.2.1)를 사용하여 시그널 분석을 수행하였다. 이어서, 화합물을 그의 최대 결합 수준 및 고정된 단백질에의 결합에 대한 동력학적 파라미터에 따라 분류하였다.
예로서, 화합물 번호 18 및 7은 각각 낮은 친화도 및 적합한 친화도를 나타내었다.
이와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NOT에 대한 조절 효과를 갖는 것이 명백하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가 염을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 특히, 예를 들어 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 (예를 들어, 진행성 핵상 마비)과 같은 신경퇴행성 질환, 또는 다발성 경화증; 대뇌 외상, 예컨대 허혈 및 두개골 외상, 및 간질; 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애; 염증성 질환, 예컨대 혈관 병리 증상, 아테롬성 동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 또는 알레르기성 염증성 질환, 예컨대 천식의 치료 및 예방; 및 마지막으로 골다공증 또는 암의 치료에서 치료적으로 사용된다.
이들 화합물은 또한 줄기세포 이식과 병용된 치료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 알려진 통상의 부형제로부터 제약 형태 및 바람직한 투여 방법에 의존하여 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분 또는 그의 염을 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 입제, 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비내 투여 형태, 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예로서, 정제 형태인 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적합한 특정 경우가 존재할 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상의 실시에 따르면, 각 환자에 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 상기 나타낸 병리 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 이는 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나를 투여하는 것을 포함한다.

Claims (13)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 하기 화학식 (I)에 해당하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009000097458-PCT00029
    식 중,
    X는 하기 원자 또는 기: 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시 또는 NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
    R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기, 아미노 또는 NRcRd기를 나타내며; 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 (C1-C6)알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R2는 하기 기 중 하나를 나타내고:
    . 수소 원자,
    . 히드록실, 할로겐, 아미노, NRaRb기 또는 페닐기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기,
    . 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 NRaRb기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시기,
    . (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기,
    . (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시기,
    . (C2-C6)알케닐기,
    . (C2-C6)알키닐기,
    . -CO-R5기,
    . -CO-NR6R7기,
    . -CO-O-R8기,
    . -NR9-CO-R10기,
    . -NR11R12기,
    . 할로겐 원자,
    . 시아노기,
    . 하기 원자 또는 기: 할로겐, (C1-C6)알콕시기, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알 킬 (이는 하나 이상의 히드록실 또는 NRaRb에 의해 임의로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐기,
    R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고,
    R5는 수소 원자, 페닐기 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
    R8은 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 고리를 형성하고,
    Rc는 수소이고, Rd는 (C1-C6)알킬이고,
    R1, R2, R3 및 R4 치환기 중 하나 이상은 수소 이외의 것이고;
    R3이 메틸인 경우에 X는 비치환되고;
    R1이 메틸인 경우에 X는 비치환되고;
    R2가 염소인 경우에 X는 파라-플루오로페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 페닐기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R3 및 R4가 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 하기 화합물:
    6-클로로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    8-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-(2-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N,6-디페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-에틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-에티닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[히드록시(페닐)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-아세틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
    6-이소프로필-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-히드록시에틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-아세트아미도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    7-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-플루오로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6,8-디플루오로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-시아노-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(히드록시메틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-메톡시-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(4-플루오로페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-벤조일-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-이소프로페닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-[4-(디메틸아미노)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-클로로-N-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[2-(히드록시메틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[3-(히드록시메틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[4-(히드록시메틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(2-포르밀페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-포르밀페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    5,6-디메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    메틸 3-[2-(아닐리노카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]벤조에이트
    6-(3-아세틸페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-플루오로페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(4-메틸페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-메톡시페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-클로로페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-카르바모일페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(3-메틸페닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디에틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    6-[3-(메틸카르바모일)페닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    6-카르바모일-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스 아미드
    6-(디메틸아미노)-N-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-클로로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-[3-(히드록시메틸)페닐]-N-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-모르폴린-4-일-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히 드로클로라이드 (1:1)
    6-아제티딘-1-일-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-요오도-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3-클로로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-클로로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-[3-(히드록시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3-클로로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카 르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  8. 다발성 경화증, 대뇌 외상 및 간질의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 정신 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 염증성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  11. 골다공증 및 암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  12. 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 및 타우병증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  13. 정신분열증, 우울증, 물질 의존 및 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
KR1020097000050A 2006-07-03 2007-07-03 이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 KR20090024776A (ko)

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