JP7097875B2

JP7097875B2 - Ｉｌ－１２、ｉｌ－２３および／またはｉｆｎアルファ応答の調節剤として有用なイミダゾピリダジン化合物

Info

Publication number: JP7097875B2
Application number: JP2019518406A
Authority: JP
Inventors: スティーブン・エイチ・スパーゲル; マイケル・イー・マーツマン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-10-07
Filing date: 2017-10-02
Publication date: 2022-07-08
Anticipated expiration: 2037-10-02
Also published as: KR102531036B1; MA46453A; US20190225620A1; CN110036015B; JP2019530699A; ES2902995T3; EP3523305B1; CN110036015A; WO2018067432A1; KR20190057132A; EP3523305A1; US10836770B2

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月７日出願の米国仮出願６２／４０５，３０９の利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。

発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ－２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。ここに提供されるのは、イミダゾピリダジン化合物、当該化合物を含む組成物およびそれらを使用する方法に関する。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用な、本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。

発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキンＩＬ－１２およびＩＬ－２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ－２３は、特異なｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ－２３ＲおよびＩＬ－１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するＩＬ－２３は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症誘発性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および拡張に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫疾患の病理生物学的介在において重要である。ＩＬ－１２は、ＩＬ－２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ－１２Ｒβ１およびＩＬ－１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。ＩＬ－１２は、Ｔｈ１細胞の発達ならびにＭＨＣ発現刺激、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により、免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。

自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ－２３Ｒの何れかを欠失するマウスが疾患から保護されるとの発見により証明される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。

ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現は乾癬性病変で計測されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者の脳および活動期クローン病患者の腸粘膜における活動性病変で同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動期ＳＬＥ患者でのｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルは、非活動期ＳＬＥ患者のものと比べて有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は優勢なＴｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。

さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ－２３およびＩＬ－１２経路で機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子は、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。

実際、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３両者を阻止する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ－２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の作用を阻止する薬剤は、ヒト自己免疫障害に治療効果を有することが予期され得る。

ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含む１型インターフェロン類(ＩＦＮｓ)の群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性両方の免疫応答の活性化ならびに自己抗原の発現および放出増強を含む、自然および獲得両免疫系に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。

死に至る可能性がある自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)－α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャー)発現増加が、患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究が、血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度の両者と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの直接的病理生物学的役割が、悪性腫瘍またはウイルス疾患の患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲ欠失が、自己免疫、疾患重症化および死亡からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析が、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路で機能する因子をコードする、ループスと関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常な活性化は、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学において重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害に治療効果を有することが予期され得る。

チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity" Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロン類に対する受容体の下流のシグナル伝達カスケード制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子転写に至る必須シグナルであるＳＴＡＴファミリーの転写因子のメンバーの受容体誘発リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis" J. Immunol. 183:7539-7546 (2009))。

ヒトにおいて、Ｔｙｋ２ｂの不活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫障害から保護される(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility" Brain 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、Ｔｙｋ２の他のバリアントが、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫障害と関連していることを示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに示す(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci" Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families" Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。

サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益が得られ得る病状に鑑み、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用は、それを必要とする広い範囲の患者に相当な治療効果を提供し得る。

発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用な下記式Ｉの化合物に関する。

本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。

本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、Ｔｙｋ－２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、方法を提供する。

好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。

好ましい実施態様は、疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。

別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患を処置する方法である。

本発明はまた癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。

本発明はまた治療において使用するための、本発明の化合物も提供する。

本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡張された形態で示される。

発明の実施態様の詳細な記載
本発明の第一の態様において、式(Ｉ)

〔式中、
Ａは０～２個のＲ^ｘで置換されている－Ｎ－、－Ｏ－または－Ｓ－から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^ｘはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

第二の実施態様において、式

〔式中、
Ａは

であり；
Ｒ^ｘはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

第三の実施態様において、式

〔式中、
Ａは

であり；
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

第四の実施態様において、式II

〔式中、
Ａは

であり；
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

第五の実施態様において、式II

〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の実施態様において、式

〔式中、
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル－、ジ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキルアミノアルキル－、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であり；
Ｒ^２ａはハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４～１０員単環もしくは二環アリール、４～１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４～１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルおよびＯＨから選択される０～２個の置換基で置換されている３～１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の好ましい実施態様において、式

他の態様において、第一の態様の範囲内の例示実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される、化合物が提供される。

他の実施態様において、１以上の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことによりＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。

本発明は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。

本発明はまた、増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、炎症性または自己免疫性疾患(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発神経炎である、方法も提供する。

本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される方法も提供する。

本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチの処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法を提供する。

本発明はまたＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまたＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。

本発明はまた疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。

他の実施態様において、式Ｉの化合物はまた例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書の他の実施態様から選択される。

他の実施態様は、下記アッセイの少なくとも１つでＩＣ_５０＜１０００nMを有する化合物である。

本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の組み合わせの全てを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることは理解される。好ましい実施態様の各個々の要素は、それ自体の独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の何らかの要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことを意図する。

発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに記載するある基または用語についての最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲をとおして、その基または用語に適用される。

本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明で企図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性形態またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などの、光学活性形態を製造する方法は当業者に周知である。特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性体形態が企図される。

何らかの可変基(例えば、Ｒ^３)が化合物の何らかの構成物または式において１回を超えて存在するとき、その各々の定義は、他の全ての定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０～２個のＲ^３で置換されることが示されるならば、該基は場合により２個までのＲ^３基で置換されていてよく、各々のＲ^３は、Ｒ^３の定義から独立して選択される。また、組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。

置換基への結合が環の２個の原子を結ぶ結合と交差して示されるときは、そのような置換基は、該環中の任意の原子に結合し得る。置換基が、このような置換基がある式の化合物の残部に結合する原子を示すことなく挙げられているならば、このような置換基は、このような置換基における任意の原子で結合し得る。組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。

本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、他の本発明の化合物を提供するように、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ－オキシドに変換させ得る。それ故に、全ての示すおよび請求する窒素原子は、示す窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を包含すると考えられる。

当分野で使用される慣習により、

を、ここでの構造式で、該部分または置換基の核または骨格構造への結合点である結合を記載するために使用する。

２つの文字または記号の間ではないダッシュ“－”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合する。

式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両方を含む。１以上の置換基を含む何らかの基について、このような基は、立体的に実際的ではない、合成的に非実現可能であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンの導入を意図しないことは当業者に理解される。

ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は、用語“化合物”と相互交換可能である。

ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ_１－１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ_１－Ｃ_６アルキル”は、１～６個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。

“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の二重炭素－炭素結合を有する、直線または分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_２－６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、４－メチル－３－ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。

“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の三重炭素－炭素結合を有する、直線または分岐配置の両者の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_２－６アルキニル"(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を含むことを意図する。

当業者は、記号“ＣＯ_２”がここで使用されているとき、これは、基

をいうことを意図することを理解する。

“アリールアルキル”におけるようになど用語“アルキル”を他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、より具体的に置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つを定義する。例えば、“アリールアルキル”は、置換基の少なくとも１つがベンジルなどのアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ_０－４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、他の基に直接結合しているアリール、すなわち、アリール(Ｃ_０)アルキルも含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１～３置換基で置換される。

用語“アルコキシ”は、ここに定義する、アルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、３－メチルペントキシなどを含む。“低級アルコキシ”は、１～４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。

例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされる。

ここで使用する用語“置換”は、指定する原子または基上の任意の１以上の水素が、指定する原子の通常の原子価を超えない限り、示す基からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２水素が置き換わる。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は、核構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙がっているとき、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分にあることは理解される。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。

組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度まで反応混合物から単離する過程に、そして有効な治療剤へのその後の製剤過程に、十分に耐えられる程に強固な化合物を含意することを意図する。現在挙げている化合物がＮ－ハロ、Ｓ(Ｏ)_２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。

用語“シクロアルキル”は、単、二または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ_３－７シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６およびＣ_７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環もしくは二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この各々は、飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環も炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するとき、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環を二環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているとき、環について記載した置換基は、架橋にも存在し得る。

用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６～１２個の炭素原子を有する単環もしくは二環芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。

従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の

などの環系を含み、これは、所望により、環の任意の利用可能な原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび

を含む。

用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。

用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。

用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”は、ＯＣＦ_３を含む。

それ故に、アリール基の例は

などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。

用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル"は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３～７員単環基、７～１１員二環基および１０～１５員三環基をいい、ここで、環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール"基を含む。

下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、１－ピリドニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は

を含む。

用語“ヘテロアリール”は、置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１～１４員三環基をいい、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含み得る。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は、芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。

単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。

二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。

三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。

式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は

などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。

特に断らない限り、具体的な名称で示したアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、この言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される、０～３個、好ましくは０～２個の置換基を有する環を含むことを意図する。

用語“カルボシクリル”または“炭素環”は、全環の全原子が炭素である、飽和または不飽和単環もしくは二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３～６環原子、なおより一般に５または６環原子を有する。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された、７～１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシ－１－エニル、１－シクロヘキシ－２－エニル、１－シクロヘキシ－３－エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に記載したものから選択される。

用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を含む。

用語“不飽和”がここで環または基をいうために使用されるとき、該環または基は、完全不飽和でも、一部不飽和でもよい。

本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。

式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これらもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語“塩”は、例えば式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製段階で有用であり得て、製造中に用いられるかもしれず、それ故に、本発明の範囲内で企図される。式Ｉの化合物の塩を、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させて、その後凍結乾燥することにより、形成し得る。

酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。

塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンおよびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化し得る。

用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。

ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩形成により修飾された、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または２者の混合物中で混合することにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態で考慮される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ体および特定の活性を有する単離光学異性体が極めて具体的に包含される。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体を、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用の方法によりラセミ体から得ることができる。

本発明は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載したものに類似する方法により、他では用いる非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神内で、プロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合の加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル、例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。

種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々、引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。

式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転置し、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。

式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。

有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ－２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ－１２刺激応答を含むが、これに限定されない。

従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達に介在することにより、ＩＬ－２３またはＩＦＮαの機能の調節、特にＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２またはＩＦＮα関連疾患であって、発症機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。

ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、このような哺乳動物の疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態阻止、すなわち、その進展の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは部分的軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。

ＩＬ－２３、ＩＬ－１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮して、式Ｉの化合物は、それぞれ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患などの神経変性疾患、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ－２３、ＩＬ－１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。

より具体的に、本発明の化合物により処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症である]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンダーゼ－２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が、卒中に起因する脳虚血再灌流障害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流障害を含む、虚血再灌流障害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。

用語“ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害"がここで使用されるとき、各々は、上に定義した状態を詳細に繰り返したかのように全てならびにＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαにより影響されるあらゆる他の状態を含むことを意図する。

本発明は、それ故に、処置を必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、このような状態を処置する方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。

ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量"はまたＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有用な、本発明の化合物の組み合わせの量を含むことをも意図する。

このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ(登録商標))などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン(登録商標))またはそれらの誘導体などのＴＮＦ－α阻害剤を含む。

上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いたとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に記載されるまたは他に当業者により決定される量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた、上記のとおり、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含む、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ－２３、ＩＬ－１２またはＩＦＮα関連状態を処置できる、医薬組成物も提供する。

本発明の組成物は、上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方式に適するタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、製剤化し得る。

従って、本発明は、さらに、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。

“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の要素により製剤化する。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび特性；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、多様な理由で製剤に含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与する要素の記載は、例えば、全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの多様な容易に入手可能な情報源に見られる。

式Ｉの化合物を、部位特異的処置または送達される薬物の量に対する必要性に依存し得る、処置する状態に適する任意の手段により投与し得る。局所投与が皮膚関連疾患について一般に好ましく、癌または前癌状態について全身処置が好ましいが、他の送達方式が企図される。例えば、化合物を経口で、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形で；局所的に、例えば、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤の形で；舌下に；頬側に；非経腸的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技法により(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液として)；経鼻的に、例えば吸入スプレー剤により；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形で；直腸に、例えば坐薬の形で；またはリポソームで送達され得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤が投与され得る。化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物でまたは、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。

局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。

経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られる甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明の化合物はまた、例えば、成型した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤を用いて舌下および／または頬側投与によっても経口送達し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース(アビセル(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製作および使用を容易にするために包含させ得る。

経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られる、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液を含む。

非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３－ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非毒性、非経腸的許容される希釈剤または溶媒または合成モノまたはジグリセリドを含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤およびオレイン酸を含む脂肪酸を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。

直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出するカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性添加物を含み得る坐薬を含む。

本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定でき、哺乳動物について、１日あたり約０.０５～１０００mg／体重kg；１～１０００mg／体重kg；１～５０mg／kg；５～２５０mg体重／kg；２５０～１０００mg／体重kgの活性化合物の例示投与量を含み、これは一回用量でまたは１日１～４回などの個々の分割容量の形態で投与し得る。ある特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得て、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む多様な因子による。処置のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物などの哺乳動物種を含む。それ故に、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を含む。

製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造に当業者が使用し得る可能性のある技法を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者に明らかである。さらに、所望の１以上の化合物を得るために、合成の種々の工程を別の順序で実施し得る。

一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、下に示す製造および実施例セクションに示す。記載する化合物の一部はキラルであり、市販の出発物質からホモキラルで製造した。

式(Ｉ)の化合物を、スキーム１に従い製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)のｐ－メトキシベンジル保護アミン(Ｒ^１ＮＨＰＭＢ)での処理により、エステル２を得る。後者を酸３に加水分解し、これを続いて標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosなどの触媒により促進される４とＡのバックワルド反応により、５を得る。メチルまたはエチルエステルの場合、化合物５を、塩基性条件下、カルボン酸に加水分解する(他方で、ある場合バックワルド反応生成物はカルボン酸を生じる)。カルボン酸を、ＢＯＰ剤、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して、一級アミンにカップリングさせる。酸性条件下のＰＭＢ保護基除去は化合物(Ｉ)の形成に至る。あるいは、バックワルド反応を２とＡで実施し、加水分解およびカップリング工程が続き、中間体を得ることができ、次いでこれは加水分解、続くアミド形成および脱保護により化合物(Ｉ)に変換される。

中間体Ａ：中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ_３；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ－ＣＨ_３；Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ_３；Ｘ＝Ｎのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。

中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ－ＮＨ；Ｚ＝ＣＨのとき市販の１５から製造され得る(スキーム２)。化合物１５は、多様な方法でＮ－アルキル化されて、１６が得られ得る。それを炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、４－メトキシベンジルクロライドでＮ－アルキル化し得る。次いで、１６を、塩化アンモニウム、亜鉛のＥｔＯＨ溶液または還流酢酸エチル中の塩化スズ(II)二水和物などの方法を使用してＡに変換し、Ａを得ることができる。４－メトキシベンジル基を、最終工程で他の保護基を除去する酸性条件下に除去し得る。

中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｓ；Ｚ＝ＣＨであるとき、市販の１７から製造できる(スキーム３)。１７を４－トルエンスルホニルクロライドでスルホニル化して１８を得ることができ、これを塩基性条件下で酢酸チオメチルで処理して、１９を得ることができる。酸での処理により、Ａを得る。

中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝ＣＨ；Ｚ＝Ｓであるとき、市販の２０から製造できる(スキーム４)。２０を、バックワルド条件下にベンゾフェノンイミンで処理して、２１を得ることができる。酸での処理により、Ａを得る。

中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｃ－ＣＨ_３；Ｚ＝Ｓであるとき、市販の２２から製造できる(スキーム５)。２２を塩基性条件下に酢酸無水物、続いてローソン試薬で処理して、Ａを得る。

式(II)の化合物を、スキーム６により製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)のｐ－メトキシベンジル保護アミン(Ｒ^１ＮＨＰＭＢ)での処理により、エステル２を得る。後者を加水分解して酸３を得て、これを続いて標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosなどの触媒により促進される４とＡのバックワルド反応により、５を得る。メチルまたはエチルエステルの場合、化合物５を、塩基性条件下、カルボン酸に加水分解する(他方で、ある場合バックワルド反応生成物はカルボン酸を生じる)。カルボン酸を、ＢＯＰ剤、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して、一級アミンにカップリングさせる。酸性条件下のＰＭＢ保護基除去は化合物(II)の形成に至る。あるいは、バックワルド反応を２とＡで実施し、加水分解およびカップリング工程が続き、中間体を得ることができ、次いでこれは加水分解、続くアミド形成および脱保護により化合物(II)に変換される。

中間体Ａ：中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｎ－ＣＨ_３のときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ－ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。

実施例化合物の特徴付けに用いた分析的ＨＰＬＣ方法：
分析的ＨＰＬＣを次の方法を使用して実施した。
方法Ａ：
カラム－ Water Acquity UPLC (LCMS) BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相－ (Ａ)水＋０.０５％ＴＦＡ、(Ｂ)アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ、２％～９８％Ｂ(０～１分) ９８％Ｂ(１.５分まで) ９８％～２％Ｂ(１.６分まで)；勾配時間－１.６分；流速－０.８mL／分；分析時間－２.２分；検出器１：２５４nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。

方法Ｂ：
カラム－ (LCMS) Zorbax SB C18、２.１×３０mm、３.５μm粒子；移動相－ (Ａ)アセトニトリル＋１０mMギ酸アンモニウム水溶液(２：９８)、(Ｂ)アセトニトリル＋１０mMギ酸アンモニウム水溶液(９８：２)、６％～１００％Ｂ(０～１.５分) １００％Ｂ(２.２分まで) １００％～６％Ｂ(２.６分まで) ６％Ｂ(３分まで)；勾配時間－３分；流速－１.５mL／分；分析時間－３分；検出器１：２５４nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。

方法Ｃ：
カラム－ (HPLC) YMC CombiScreen ODS-A C18、４.６×５０mm、３.５μm粒子；移動相－ (Ａ) ９０：１０水：ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ、(Ｂ) ９０：１０ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ、０～１００％Ｂ(４分まで)、１００％Ｂ(５分まで)；勾配時間－４分；流速－４mL／分；分析時間－５分；検出器１：２２０nmのＵＶ、検出器２：２５４nmのＵＶ。

方法Ｄ：
カラム－ Water Acquity UPLC (LCMS) BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相－ (Ａ) ５：９５アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；(Ｂ) ９５：５アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ、０－１００％Ｂ (０～３分) １００％Ｂ (ｔｏ３.７５分)；勾配時間－３分；流速－１.１１mL／分；分析時間－３.７５分；検出器１：２２０nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。

方法Ｅ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。

方法Ｆ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０～１００％Ｂ、いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。

実施例１

１ａ

４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン(１７５ｇ、８４０mmol)のエタノール(２Ｌ)溶液にエチル２－クロロ－３－オキソプロパノエート(２０２ｇ、１３４３mmol)を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物質を水およびジクロロメタンで希釈した。二相混合物をセライト床を通し、濾液を２層に分離した。ジクロロメタン層を分離し、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液(塩水)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０～２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液)を使用して精製した。生成物フラクションを乾燥させ、次いで１０％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの石油エーテル溶液(５００mL)で摩砕した。生成物を濾取し、石油エーテルで濯いで、１ａ(７３ｇ、３３％収率)Ｃ８－ブロモおよびＣ８－クロロ種の混合物として得て(約８０：２０)、混合物をその後の工程でそのまま使用した(単純さのためにクロライドと称する)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):
クロロ: δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)
ブロモ: δ 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間クロロ：１.０４分[Ｂ]；ブロモ：１.０７[Ｂ]。マススペクトロメトリー(“ＭＳ”)(E+) m/z:260(クロロ); 304(ブロモ)(MH⁺)

１ｂ：

エチル８－クロロ－６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキシレート(１ａ)(７.３５ｇ、２８.３mmol)、１－(４－メトキシフェニル)－Ｎ－メチルメタンアミン(４.７４ｇ、３１.４mmol)およびトリエチルアミン(６.７３mL、４８.３mmol)のジオキサン(７５mL)溶液を、油浴で９０℃で２.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、残留するスラッジを水で摩砕し、固体を濾取し、水で濯ぎ、次いでジクロロメタンを用いて取得した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１ｂ(８.９５ｇ、８４％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間１.０４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 375 (MH⁺)

１ｃ：

エチル６－クロロ－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキシレート(１ｂ)(１.２０ｇ、３.２０mmol)のメタノール(１５mL)およびテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に０.５Ｍ(水性)水酸化リチウム(２５.６mL、１２.８１mmol)を加え、反応物を一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでメタノールを減圧下除去し、得られた溶液を塩酸(１Ｍ水性)を使用してｐＨ約４に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１ｃ(１.００ｇ、８１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ保持時間０.９０分[Ａ]。MS (E+) m/z: 347 (MH⁺)

１ｄ：

６－クロロ－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボン酸(１ｃ)(５３６mg、１.５４６mmol)、シクロプロパンアミン(０.３２１mL、４.６４mmol)およびトリエチルアミン(０.６４６mL、４.６４mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物を(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、７５２mg、１.７００mmol)で処理し、反応物を室温で５時間撹拌した。所望の生成物を水(５mL)で沈殿させ、濾過により取得した。固体を水で２回、少量のメタノールで１回濯ぎ、減圧下乾燥させて、６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(４８０mg、８０％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.52 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (tq, J=7.2, 3.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H)。ＬＣ保持時間１.０４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 386 (MH⁺)

１ｅ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(１０１mg、０.６４８mmol)[Art-Chem-BBから購入したＨＣｌ塩から遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)]、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で８時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２０ml)に分配した。有機層を１ＮＮａＯＨ(１０ml)で抽出し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)－(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１ｅ)(１２６mg、０.２５７mmol、７９％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.６０分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH⁺)

実施例１
４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１ｅ)(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０６１mL、０.１２２mmol)、ＢＯＰ剤(１４.０７mg、０.０３２mmol)およびトリエチルアミン(１０.２３μl、０.０７３mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１時間静置した。揮発物を減圧下除去して、黄色残留物を得て、それをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.０６０mL、０.２３８mmol)のＤＣＭ(０.２mL)溶液で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した。溶液を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－メチル－３－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１)(５.８mg、０.０１５mmol、６３％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.９９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.84 - 0.72 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H)

次の実施例化合物を、実施例１に準ずる方法で製造した。

実施例２８

２８ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル４－アミノ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート[Princeton BioMolecular Researchから購入したＨＣｌ塩を遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)](１１０mg、０.６４８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で８時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２０ml)に分配した。有機層を１ＮＮａＯＨ(１０ml)で抽出し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１２５mg、０.２４８mmol、７６％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.６７分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 505 (MH⁺)

実施例２８
４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０５９mL、０.１１９mmol)、ＢＯＰ(１３.６７mg、０.０３１mmol)およびトリエチルアミン(９.９５μl、０.０７１mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１時間静置した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.０５８mL、０.２３２mmol)のＤＣＭ(０.２mL)で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分かけて５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－エチル－３－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(２８)(５.８mg、０.０１５mmol、６３％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.０４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 398 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.77 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.47 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.58 - 0.47 (m, 2H)

次の実施例化合物を、実施例２８に準ずる方法で製造した。

実施例３２

３２ａ：

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(CombiBlocksから市販)(３４２mg、１.９９９mmol)、炭酸カリウム(５５２mg、４.００mmol)および４－メトキシベンジルクロライド(０.２９９mL、２.１９９mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(４０ml)および水(４０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×４０ml)および塩水(２５ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、黄色油状物を得て、これを、０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する４０gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル１－(４－メトキシベンジル)－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３２ａ)(４８１mg、１.６５１mmol、８３％収率)を無色油状物として得た。ＬＣ保持時間１.９６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 292 (MH⁺). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)

３２ｂ：

メチル１－(４－メトキシベンジル)－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(４７５mg、１.６３１mmol)および塩化アンモニウム(３２ａ)(８７２mg、１６.３１mmol)のＥｔＯＨ(１２mL)および水(２mL)中の混合物に、ｒｔで、亜鉛(１０６６mg、１６.３１mmol)を加え、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、濃縮した。濾液を水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、メチル４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３２ｂ)(４２５mg、１.６２７mmol、１００％収率)を粘稠な無色油状物として得た。ＬＣ保持時間０.８９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 262 (MH⁺). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)

３２ｃ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(３２ｂ)(２００mg、０.５１８mmol)、メチル４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(２０３mg、０.７７８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(４７.５mg、０.０５２mmol)、キサントホス(６０.０mg、０.１０４mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(６７６mg、２.０７３mmol)のＤＭＡ(３mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で４時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、コハク色油状物を得て、それを０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する２４gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３２ｃ)(３１０mg、０.５０８mmol、９８％収率)を黄褐色泡状物として得た。ＬＣ保持時間３.３０分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 611 (MH⁺)

３２ｄ：

メチル４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３２ｃ)(２９０mg、０.４７５mmol)およびＮａＯＨ、１Ｎ(２.３７４mL、２.３７４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)およびＴＨＦ(３mL)中の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出した。有機層を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(３２ｄ)(２４８mg、０.４１６mmol、８８％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間３.１５分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 597 (MH⁺)

実施例３２
４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(３２ｄ)(１８mg、０.０３０mmol)、トリエチルアミン(０.０１７mL、０.１２１mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをＴＦＡ(０.５mL)で７５℃で２時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((３－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(３２)(７.２mg、０.０１９mmol、６４％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８２分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 370 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 13.28 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 4H), 2.78 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 2H), 0.52 (br. s., 2H)

次の実施例化合物を、実施例３２に準ずる方法で製造した。

実施例３５

３５ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、エチル３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート(J and W Chemicalsから市販)(８２mg、０.４８６mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ_４)および濾過後、有機層をコハク色油状物に濃縮し、それを０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、エチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート(３５ａ)(１５２mg、０.２９３mmol、９０％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣ保持時間３.１６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 519 (MH⁺)

３５ｂ：

エチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート(３５ａ)(１４０mg、０.２７０mmol)および１ＮＮａＯＨ(１.３５０mL、１.３５０mmol)のＭｅＯＨ(１.５mL)およびＴＨＦ(１.５mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＤＣＭ(２５ml)、ＣＨＣｌ_３(２５ml)およびＥｔＯＡｃ(２５ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸(３５ｂ)(１３０mg、０.２６５mmol、９８％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣ保持時間３.０１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH⁺)

実施例３５
３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸(３５ｂ)(１５mg、０.０３１mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.１３mg、０.０６１mmol)、ＢＯＰ(１７.５８mg、０.０４０mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２１mL、０.１５３mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１８時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.０７９mL、０.２３２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－メチル－４－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(３５)(５.９mg、０.０１５mmol、４７％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.80 (dd, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H)

実施例３６

実施例３６の化合物を、実施例３５に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.３８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 9.92 (br. s., 1H), 9.65 - 9.45 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.20 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (br. s., 1H), 0.83 (d, J=4.9 Hz, 2H), 0.60 (br. s., 2H)

実施例３７

３７ａ

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１００mg、０.２５９mmol)、メチル４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート[ChemBridgeから市販](８０mg、０.５１８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２３.７３mg、０.０２６mmol)、キサントホス(３０.０mg、０.０５２mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(３３８mg、１.０３７mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ｒｔに冷却後、水(５ml)、続いて１ＮＮａＯＨ(１ml)を添加した。１０mlの水で希釈後、混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ_２Ｏ(２０ml)で抽出した。水層を１ＮＨＣｌで約ｐＨ１まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出後、合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で一夜乾燥させた。濃縮により、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸(１２５mg、０.２５５mmol、９８％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.７９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH⁺)

実施例３７
４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸(１８mg、０.０３７mmol)およびジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.１８３mL、０.７３４mmol)のＤＣＭ中の混合物をｒｔで１時間静置した。ＭｅＯＨ(１ml)を加え、反応混合物を濃縮乾固した。残基を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５～７５％Ｂ、次いで７５％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸(７.８mg、０.０２１mmol、５６％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 371 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H) 交換可能な1個のプロトン消失。

実施例３８

４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸(１８mg、０.０３７mmol)、アニリン(６.８３mg、０.０７３mmol)、ＢＯＰ(２１.１０mg、０.０４８mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０１５mL、０.１１０mmol)の混合物を、ｒｔで２.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.１７７mL、０.７０７mmol)のＤＣＭ溶液で、ｒｔで１時間処理した。ＭｅＯＨ(１ml)を加え、反応混合物を濃縮乾固した。残基を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５～５０％Ｂ、次いで５０％Ｂで１０分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－メチル－５－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(７.８mg、０.０２１mmol、５６％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.83 (d, J=5.0 Hz, 4H), 0.80 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 2H) 交換可能な2個のプロトン消失

実施例３９

３９ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、エチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート[Acorn Pharma. Tech.から購入したＨＣｌ塩から遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)](８８mg、０.５１８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、黄褐色固体を得て、それを０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、エチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３９ａ)(１２６mg、０.２４３mmol、７５％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.７７分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 519 (MH⁺)

３９ｂ：

エチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート(３９ａ)(１０７mg、０.２０６mmol)および１ＮＮａＯＨ(１.０３２mL、１.０３２mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物を、ｒｔで２日間撹拌した。ＴＨＦ(１ml)および１ＮＮａＯＨ(１.０３２mL、１.０３２mmol)を加え、反応混合物は均質となった。さらに２４時間撹拌後、ＭｅＯＨおよびＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、水性混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。懸濁液を濾過した。高真空下で、硬ペレット状となるまで乾燥させた。このペレットをＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、濃縮のために移した。濃縮および乾燥により、５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(３９ｂ)(７７mg、０.１５７mmol、７６％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間２.４１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH⁺)

実施例３９
５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(３９ｂ)(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０６１mL、０.１２２mmol)、ＢＯＰ(１４.０７mg、０.０３２mmol)およびＥｔ_３Ｎ(１０.２３μl、０.０７３mmol)の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.０８９mL、０.３５７mmol)のＤＣＭ(０.２５mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０～４０％Ｂ、次いで４０％Ｂに１０分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－メチル－３－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(３９)(５.３mg、０.０１４mmol、５７％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.７４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H)

実施例４０

実施例４０の化合物を、実施例３９に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.２３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H)

実施例４１

４１ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート[Princeton Bioから市販](１０１mg、０.６４８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、エステルと酸のほぼ同量の混合物を示した。ｒｔに冷却後、１ＮＮａＯＨ(１ml)を加え、撹拌をｒｔで５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２５ml)に分配した。第一水層を取っておいた。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して残留物を得て、それを０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する４gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。生成物は単離されなかった。大部分が酸性化水層から抽出され、有機層に分配され、酸とエステルの混合物として加水分解工程に進めた。第一水層を１ＮＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、濁った混合物を分液漏斗に移した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)およびＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ、３：１(４０ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×４０ml)および塩水(４０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、エステル対酸約５：４混合物を得て、これをさらに１ＮＮａＯＨのＭｅＯＨ溶液およびＴＨＦで処理したが、不成功であった。エステル対酸の最終比は１：１であった。この物質を、次の反応にそのまま使用した。エステル：ＬＣ保持時間２.７６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 505。酸：ＬＣ保持時間２.６８分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491

実施例４１
４１ａ(３０mg、０.０６１mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.１５３mL、０.３０６mmol)、ＢＯＰ(３５.２mg、０.０８０mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２６mL、０.１８３mmol)の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、不純な黄色油状物を得て、これをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.１５mL、０.０６０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－６－((１－メチル－５－(メチルカルバモイル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(４１)(５.５mg、０.０１４mmol、２３％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.７７分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.93 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.82 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H)

実施例４２

実施例４２の化合物を、実施例４１に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.２５分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.94 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.75 (dt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.62 - 0.49 (m, 2H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)

実施例４３

４３ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(７５mg、０.１９４mmol)、メチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート[Matrixから市販](１ｄ)(４５.８mg、０.２９２mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１７.８０mg、０.０１９mmol)、キサントホス(２２.４９mg、０.０３９mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(２５３mg、０.７７８mmol)のＤＭＡ(１.２５mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮してコハク色油状物を得て、これを、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チオフェン－２－カルボキシレート(４３ａ)(７４mg、０.１４６mmol、７５％収率)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間３.５１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 507

４３ｂ：

メチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チオフェン－２－カルボキシレート(４３ａ)(７４mg、０.１４２mmol)および１ＮＮａＯＨ(０.７１１mL、０.７１１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チオフェン－２－カルボン酸(４３ｂ)(６６mg、０.１３４mmol、９４％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間３.２５分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 493

実施例４３
３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チオフェン－２－カルボン酸(４３ｂ)(１５mg、０.０３０mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.１１mg、０.０６１mmol)、ＢＯＰ(１７.５１mg、０.０４０mmol)およびトリエチルアミン(０.０２１mL、０.１５２mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで６０時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをジオキサン中４ＮＨＣｌ(０.０７４mL、０.２９７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液で、ｒｔで３時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて１０～５０％Ｂ、次いで１００％Ｂに７分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－８－(メチルアミノ)－６－((２－(メチルカルバモイル)チオフェン－３－イル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(４３)(４mg、０.０１mmol、３３％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 386. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 1H), 8.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.49 (br. s., 2H)

次の実施例化合物を、実施例４３に準ずる方法で製造した。

実施例５１

５１ａ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１５０mg、０.３８９mmol)、メチル３－アミノフラン－２－カルボキシレート[Ark Chemicalから市販](６０.３mg、０.４２８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(３５.６mg、０.０３９mmol)、キサントホス(４５.０mg、０.０７８mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(５０７mg、１.５５５mmol)のＤＭＡ(２.５mL)中の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。第一水層を取っておいた。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、コハク色油状物を得て、これを０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)フラン－２－カルボキシレート(５１ａ)(１４０mg、０.２８５mmol、７３.４％収率)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間３.１９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491

５１ｂ：

メチル３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)フラン－２－カルボキシレート(５１ａ)(１２８mg、０.２６１mmol)および１ＮＮａＯＨ(１.３０５mL、１.３０５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)およびＴＨＦ(２mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均質層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)フラン－２－カルボン酸(５１ｂ)(８１mg、０.１７０mmol、６５.１％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.９３分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 477

実施例５１
３－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)フラン－２－カルボン酸(１５mg、０.０３１mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.２５mg、０.０６３mmol)、ＢＯＰ(１８.１０mg、０.０４１mmol)およびトリエチルアミン(０.０２２mL、０.１５７mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)の混合物を、ｒｔで６０時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをＨＣｌ(０.０７７mL、０.３０６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－８－(メチルアミノ)－６－((２－(メチルカルバモイル)フラン－３－イル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(３.６mg、０.０１mmol、３１％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.０３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 370. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 4H), 2.75 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.1 Hz, 2H), 0.49 (br. s., 2H)

次の実施例化合物を、実施例５１に準ずる方法で製造した。

実施例５９

５９ａ：

エチルシアノグリオキシレート－２－オキシム(５ｇ、３５.２mmol)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(７.３８ｇ、３８.７mmol)のピリジン(７５mL)中の混合物を、室温で撹拌した。週末の間撹拌後、反応はＬＣ－ＭＳによると完了した。反応混合物を濃縮して橙色油状物を得て、次いでこれをＤＣＭに再溶解し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために１２０ｇＩＳＣＯカラムに負荷した。精製フラクションの濃縮により、(Ｅ)－エチル２－シアノ－２－((トシルオキシ)イミノ)アセテート(５９ａ)(７.７５ｇ、２５.９mmol、７３.６％収率)を無色油状物として得て、後者は高度真空下で白色結晶性固体となった。
ＬＣ保持時間１.０７分[Ａ]。MS (E+) m/z: 298 (MH⁺). ¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 3H)

５９ｂ：

(Ｅ)－エチル２－シアノ－２－((トシルオキシ)イミノ)アセテート(５９ａ)(２.９６ｇ、９.９９mmol)およびチオグリコール酸メチル(１.３６４mL、１４.９８mmol)の無水エタノール(５mL)の混合物に、ピリジン(１.０２２mL、１２.６４mmol)を滴下した。混合物は、２０分間かけて黄色溶液となった。３０分間後、反応混合物を冷エーテルおよび氷水に分配した。水層を冷エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質の無水エタノール(２０mL)溶液に、トリエチルアミン(１.８５８mL、１３.３３mmol)を滴下した。黄色溶液は、トリエチルアミンの滴下に伴って赤色に変色した。滴下終了後数分間で沈殿が析出し始めた。３０分間室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、乾燥させて、３－エチル５－メチル４－アミノイソチアゾール－３,５－ジカルボキシレート(５９ｂ)(１.１ｇ、４.５４mmol、４５.４％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８１分[Ａ]。MS (E+) m/z: 231 (MH⁺). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.66 (br. s., 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H)

５９ｃ：

３－エチル５－メチル４－アミノイソチアゾール－３,５－ジカルボキシレート(５９ｂ)(０.８５ｇ、３.６９mmol)の濃ＨＣｌ(１０mL)中の混合物を、２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで氷上に置いた。生成物が溶液から析出し、白色固体として濾別した。一夜減圧下乾燥して、４－アミノイソチアゾール－３－カルボン酸(５９ｃ)(４３８mg、３.０４mmol、８２％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.５９分[Ａ]。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 14.08 - 13.54 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.69 (br. s., 2H)

５９ｄ：

４－アミノイソチアゾール－３－カルボン酸(０.２１ｇ、１.４５７mmol)のエタノール(１０mL)溶液を０℃で、ＨＣｌガスにより５分間バブリングした。次いで溶液を１時間加熱還流し、その時点で、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示した。濃縮および乾燥により、エチル４－アミノイソチアゾール－３－カルボキシレート、ＨＣｌ(５９ｄ)(２３７mg、１.１２４mmol、７７％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.９６分[Ａ]。MS (E+) m/z: 173 (MH⁺). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (s, 1H), 5.86 (br. s., 2H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)

５９ｅ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１７５mg、０.４５４mmol)、エチル４－アミノイソチアゾール－３－カルボキシレート(５９ｄ)(１７２mg、０.９９８mmol)、BrettPhos(４８.７mg、０.０９１mmol)のＤＭＡ(３mL)の混合物を、Ｎ_２バブリングにより５分間脱気した。Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(８３mg、０.０９１mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(５１７mg、１.５８７mmol)を加え、反応容器を密封し、１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を翌日、さらに、１２５℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。水層を１ＮＨＣｌ(２ml)で注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。この有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過後、有機層を濃縮して、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)イソチアゾール－３－カルボン酸(５９ｅ)(１３５mg、０.１９１mmol、４２.２％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間１.０３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 494

実施例５９
４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)イソチアゾール－３－カルボン酸(５９ｅ)(３０mg、０.０６１mmol)、メチルアミン,ヒドロクロライド(１２.３mg、０.１８２mmol)、ＨＡＴＵ(３０mg、０.０７９mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０６４mL、０.３６５mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、ｒｔで２.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをＨＣｌ(０.１１１mL、０.４４４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで３０分間処理した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－Ｎ－メチルイソチアゾール－３－カルボキサミド(５９)(３.２mg、０.００８１mmol、２７％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 387. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 4H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)

次の実施例化合物を、実施例５９に準ずる方法で製造した。

実施例７８

７８ａ：

メチル５－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート(１.１４ｇ、５.１３mmol)、ベンゾフェノンイミン(１.２８７ml、７.７０mmol)、炭酸セシウム(３.６８ｇ、１１.２９mmol)、キサントホス(０.５３５ｇ、０.９２４mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム－クロロホルム付加物(０.２９２ｇ、０.２８２mmol)のトルエン(１２mL)中の混合物を、８０℃で一夜加熱した。一夜撹拌後、反応物を室温に冷却した。ＬＣ－ＭＳによる分析は、反応完了を示した。トルエンの大部分を留去した後、粗製物質を１５０mL ＤＣＭに懸濁し、不溶性炭酸セシウムを濾別した。次いで得られた溶液を濃縮し、８０ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。綺麗なフラクションを濃縮して、メチル５－((ジフェニルメチレン)アミノ)チアゾール－４－カルボキシレート(１.５５ｇ、４.８１mmol、９４％収率)(７８ａ)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間０.９８分[Ａ]。MS (E+) m/z: 323 (MH⁺)

７８ｂ：

メチル５－((ジフェニルメチレン)アミノ)チアゾール－４－カルボキシレート(７８ａ)(１.５５ｇ、４.８１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、３ＮＨＣｌ(１.６０３mL、４.８１mmol)を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、生成物が溶液から析出し始めた。灰白色固体を濾取後、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、粗製物質を、２４ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションの濃縮により、メチル５－アミノチアゾール－４－カルボキシレート(７８ｂ)(６８７mg、４.３４mmol、９０％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.４６分[Ａ]。MS (E+) m/z: 159 (MH⁺).¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (s, 1H), 6.01 (br. s., 2H), 1.58 (s, 3H)

７８ｃ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(１１５mg、０.２９８mmol)、メチル５－アミノチアゾール－４－カルボキシレート(７８ｂ)(７０.７mg、０.４４７mmol)およびBrettPhos(４０.０mg、０.０７５mmol)の混合物を含むフラスコを窒素でフラッシュした。ＤＭＡ(２.５mL)を加え、不均質混合物に窒素を数分間通気した。炭酸セシウム(３８８mg、１.１９２mmol)、続いてＰｄ_２ｄｂａ_３(６８.２mg、０.０７５mmol)を加え、得られた混合物を９０℃で７２時間加熱した。反応完了後、反応物を室温に冷却した。ＬＣ－ＭＳによる分析は、反応の完了を示した。１５mL水を加え、スラリーをＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１０％ＬｉＣｌ(４０ml)および塩水(４０ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それを、１２ｇカラム上０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、メチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チアゾール－４－カルボキシレート(７８ｃ)(１０８mg、０.２０２mmol、６７.８％収率)を黄褐色固体として得た。
ＬＣ保持時間０.９３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 508 (MH⁺)

７８ｄ：

メチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チアゾール－４－カルボキシレート(７８ｃ)(８８mg、０.１７３mmol)のＴＨＦ(１.５mL)およびメタノール(０.１５mL)中の溶液に、１ＮＮａＯＨ(２.０８１mL、２.０８１mmol)を加えた。得られた溶液を５０℃で一夜撹拌した。一夜撹拌後、水(１５ml)を加え、続いて２.２mL １ＮＨＣｌを加えて、反応物を酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チアゾール－４－カルボン酸(７８ｄ)(７９mg、０.１５２mmol、８８％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 494 (MH⁺)

実施例７８

５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)チアゾール－４－カルボン酸(７８ｄ)(１３mg、０.０２６mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(２.４５４mg、０.０７９mmol)、ＢＯＰ(２３.３０mg、０.０５３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２８mL、０.１５８mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳによると反応は完了した。反応混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗製５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド(１３mg、０.０２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４ＮＨＣｌの１,４－ジオキサン(０.０９６mL、０.３８５mmol)溶液を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド(７７)(３.８mg、９.４４μmol、３６.８％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 387. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.84 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.67 (d, J=2.4 Hz, 2H)

次の実施例化合物を、実施例７８に準ずる方法で製造した。

実施例８４

８４ａ：

エチル２－アミノ－２－シアノアセテート、ｐ－トルエンスルホン酸塩(１ｇ、３.３４mmol)を、１０mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いでジクロロメタン(３×１０ml)で抽出することにより、遊離塩基化した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約２５mL体積に濃縮した。この溶液に、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン(０.０４１ｇ、０.３３４mmol)、続いて酢酸無水物(０.３４７mL、３.６７mmol)を加えた。１時間、室温で撹拌後、反応混合物を５mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５mlの水で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ(３×２５ml)で抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物であるエチル２－アセトアミド－２－シアノアセテート(０.５１ｇ、３.００mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。次いでこの物質の一部(３３４mg、１.９６３mmol)をトルエン(７mL)に溶解した。この溶液にローソン試薬(３９７mg、０.９８１mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト上で蒸発させた。物質を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２４ｇシリカゲルカラム、次いで第二の０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出する２４ｇシリカゲルカラム精製により精製した。精製フラクションの濃縮により、エチル５－アミノ－２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート(８４ａ)(３５mg、０.１８８mmol、１０％収率)を無色油状物として得た。
ＬＣ保持時間０.５４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 187 (MH⁺).¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.03 - 5.76 (m, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H)

８４ｂ：

６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－カルボキサミド(１ｄ)(４４mg、０.１１４mmol)、エチル５－アミノ－２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート(８４ａ)(３１.９mg、０.１７１mmol)およびBrettPhos(１２.２４mg、０.０２３mmol)をフラスコに加え、続いて窒素を通気した。Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド(１mL)を加え、不均質混合物に窒素を数分間通気した。炭酸セシウム(１１１mg、０.３４２mmol)およびＰｄ_２ｄｂａ_３(２０.８８mg、０.０２３mmol)を加え、次いで得られた混合物を１１５℃で一夜加熱した。ｒｔに冷却後、水(１５ml)を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ(４０ml)、塩水(４０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、１２ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。綺麗なフラクションを濃縮して、エチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート(８４ｂ)(５１mg、０.０９５mmol、８３％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間０.９８分[Ａ]。MS (E+) m/z: 536 (MH⁺)

８４ｃ：

エチル５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート(８４ｂ)(５０mg、０.０９３mmol)のＴＨＦ(１mL)およびメタノール(０.１mL)中の溶液に１ＮＮａＯＨ(０.４６７mL、０.４６７mmol)を加え、得られた溶液を、室温で一夜、４０℃で撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物を１mL １ＮＨＣｌで酸性化した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により、５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－２－メチルチアゾール－４－カルボン酸(８４ｃ)(３７mg、０.０７３mmol、７８％収率)を淡褐色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８５分[Ａ]。MS (E+) m/z: 508 (MH⁺)

実施例８４

５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－２－メチルチアゾール－４－カルボン酸(１３mg、０.０２６mmol)、メチルアミンヒドロクロライド(５.１９mg、０.０７７mmol)、ＢＯＰ(２２.６６mg、０.０５１mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０２７mL、０.１５４mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その時点でＬＣ－ＭＳによると反応は完了した。反応混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗製５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－((４－メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－Ｎ,２－ジメチルチアゾール－４－カルボキサミド(１３mg、０.０２５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４ＮＨＣｌの１,４－ジオキサン(０.０９４mL、０.３７５mmol)溶液を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、５－((３－(シクロプロピルカルバモイル)－８－(メチルアミノ)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル)アミノ)－Ｎ,２－ジメチルチアゾール－４－カルボキサミド(８４)(１.２６mg、２.９３μmol、１１.７２％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.２４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 401 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.17 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J=4.9 Hz, 2H)

実施例８５

実施例８５の化合物を、実施例８４に準じて製造した：ＬＣ保持時間１.６０分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 429 (MH⁺). ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J=4.9 Hz, 2H), 0.69 (br. s., 2H)

生物学的アッセイ
次のアッセイを使用して、本発明の化合物についての活性を示した。

プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり実施した。３８５ウェルプレートで、試験化合物を、２.５nMのヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５～８６９に対応する組み換え発現Ｈｉｓタグ付タンパク質(配列は下に示す)、４０nM ((Ｒ)－Ｎ－(１－(３－(８－メチル－５－(メチルアミノ)－８Ｈ－イミダゾ[４,５－ｄ]チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)エチル)－２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(調製法は下記)および８０μg／mL 銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯ含有５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分間、室温でインキュベートした。次いでＴｙｋ２に結合した放射標識プローブ(調製法は下記)をシンチレーション計数により定量し、阻害剤非含有(０％阻害)またはＴｙｋ２非含有(１００％阻害)何れかのウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。ＩＣ_５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の量として定義する。

組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２(５７５～８６９)のタンパク質配列：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号１)。

放射標識プローブ、(Ｒ)－Ｎ－(１－(３－(８－メチル－５－(メチルアミノ)－８Ｈ－イミダゾ[４,５－ｄ]チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)エチル)－２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドを、下記のとおり、実施した。
２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２－メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を、５mL丸底フラスコに仕込んだ。フラスコにポーテッドガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチル化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに加え、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスＨＰＬＣ分析分析は、基準標品と比較して所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と、室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を加えた。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５～４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０～８分０％Ｂ１ml／分；８～１０分０％Ｂ１～３ml／分；１０～５５分０％Ｂ３ml／分；５５～６５分０～１０％Ｂ３ml／分；６５～７５分１０～５０％Ｂ３ml／分；７５～８０分５０～１００％Ｂ３ml／分)により精製して、ＨＰＬＣでの基準標品との同時溶出により同定される８１mCi(４０％放射化学収率)の２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学純度をＨＰＬＣで測定して、９９％であった(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０～１０分２０％Ｂ；１０～１５分２０～１００％Ｂ；１５～２５分１００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。

(Ｒ)－Ｎ－(１－(３－(８－メチル－５－(メチルアミノ)－８Ｈ－イミダゾ[４,５－ｄ]チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)エチル)－２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２－([^３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、５mL丸底フラスコに仕込み、次いでこれを真空ラインに接続し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)－２－(３－(１－アミノエチル)フェニル)－Ｎ,８－ジメチル－８Ｈ－イミダゾ[４,５－ｄ]チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり調製)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに加え、続いてＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を加えた。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０～２０分５０％Ｂ；２０～２５分５０～１００％Ｂ；２５～３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)－Ｎ－(１－(３－(８－メチル－５－(メチルアミノ)－８Ｈ－イミダゾ[４,５－ｄ]チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)エチル)－２－(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルとの保持時間比較で、所望の生成物への約２０％の変換を示した。粗製反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した(Luna 5μ C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０～４０分０％Ｂ３ml／分；４０～４５分０～１００％Ｂ３ml／分)。決まりきった精製手順を２回目に実施して、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチル化生成物のマススペクトル分析分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolでの比活性を確立した。

Ｋｉｔ２２５Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(GIBCO)および１００Ｕ／mL PenStrep(GIBCO)を含むＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL ヒト組み換えＩＬ－２３または２００Ｕ／mL ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)何れかで５～６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(PROMEGA(登録商標))で測定した。阻害データを、無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成し、非線形回帰分析により導かれる５０％の細胞応答に必要な濃度(ＩＣ_５０)を決定した。

Claims

式(Ｉ)：

〔式中、
Ａは

であり；
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１はＣ _１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはチアゾリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であって、これらの基は０～２個のＲ ^２ａで置換されており；
Ｒ^２ａはハロであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾジオキソリルであって、これらの基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＣ _１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、トリアゾリルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ａは

であり；
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはチアゾリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であって、これらの基は０～２個のＲ ^２ａで置換されており；
Ｒ^２ａはハロであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾジオキソリルであって、これらの基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＣ _１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、トリアゾリルを形成する。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２は０～２個のＲ^２ａで置換されているＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^２ａはハロであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾジオキソリルであって、これらの基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＣ _１－Ｃ_４アルキルであるか；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、トリアゾリルを形成する。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキル；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ _１－Ｃ_６アルキルまたはピリジルであって、これらの基の何れも０～２個のＲ^４ａで置換されており；
Ｒ^４ａはＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ _１－Ｃ_６アルキルまたはフェニルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ ^３はＨであり；
Ｒ^４はフェニルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ _１－Ｃ_６アルキルまたはフェニルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ _１－Ｃ_６アルキルまたはフェニルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、またはピリジルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、またはピリジルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはチアゾリルＣ_１－Ｃ_６アルキル－であって、これらの基は０～２個のＲ ^２ａで置換されており；
Ｒ^２ａはハロであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣＤ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはフェニルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、またはピリジルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
〔式中、
Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ _３－Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＣ _１－Ｃ_６アルキルである。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
下記：

から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
請求項１～１４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の１以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項１～１４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の１以上を含む、疾患を処置するための医薬組成物であって、該疾患が炎症性または自己免疫疾患である、医薬組成物。
炎症性または自己免疫疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項１６に記載の医薬組成物。