ES2354482T3 - Derivados de imidazo(1,2-a)piridina-2-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica. - Google Patents

Derivados de imidazo(1,2-a)piridina-2-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica. Download PDF

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Abstract

Compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: X representa uno de los grupos siguientes: - un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), NRaRb, R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un amino, un grupo NRcRd; pudiendo estar los grupos alquilo y alcoxi sustituidos opcionalmente con uno o varios halógeno, hidroxi, amino o grupo alcoxi(C1-C6), R2 representa uno de los grupos siguientes; - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre un hidroxi, un halógeno, un hidroxi, un amino, un grupo NRaRb, un grupo fenilo - un grupo alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre hidroxi, halógeno, hidroxi, amino, grupo NRaRb, - un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), - un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi (C1-C6), - un grupo alquenilo(C2-C6), - un grupo alquinilo (C2-C6), - un grupo -CO-R5 - un grupo -CO-NR6R7 - un grupo -CO-O-R8 - un grupo -NR9-CO-R10 - un grupo -NR11R12, - un átomo de halógeno, - un grupo ciano, - un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, cicloalquilo (C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios hidroxi o NRaRb, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) o un átomo de halógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo alcoxi(C1-C4) o un átomo de flúor, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo(C1-C6), R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, R8 representa un grupo alquilo(C1-C6), R9 y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), R11 y R12, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, Ra y Rb son independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones, Rc es hidrógeno y Rd es alquilo(C1-C6) y al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 es diferente de hidrógeno; y cuando R3 es un metilo, X no está sustituido; cuando R1 es un metilo, X no está sustituido cuando R2 es cloro, X no es un para-fluoro-fenilo en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Description

La presente invención se refiere a derivados de imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamidas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1 también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 y HZF3. 5
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) que responden a la fórmula (I):
en la que:
X representa uno de los grupos siguientes: 10
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), NRaRb, 15
R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un amino, un grupo NRcRd; pudiendo estar los grupos alquilo y alcoxi sustituidos opcionalmente con 20 uno o varios halógeno, hidroxi, amino o grupo alcoxi(C1-C6),
R2 representa uno de los grupos siguientes:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios 25 grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre un hidroxi, un halógeno, un amino, un grupo NRaRb, un grupo fenilo
- un grupo alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre hidroxi, halógeno, amino, grupo NRaRb,
- un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),
- un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi (C1-C6), 5
- un grupo alquenilo(C2-C6),
- un grupo alquinilo(C2-C6),
- un grupo -CO-R5
- un grupo -CO-NR6R7
- un grupo -CO-O-R8 10
- un grupo -NR9-CO-R10
- un grupo -NR11R12,
- un átomo de halógeno,
- un grupo ciano,
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos 15 elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo (C3-C7)alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios hidroxi o NRaRb, 20
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) o un átomo de halógeno,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo 25 alcoxi(C1-C4) o un átomo de flúor,
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo(C1-C6),
30
R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
35
R8 representa un grupo alquilo(C1-C6),
R9 y R10, o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6),
5
R11 y R12, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
10
Ra y Rb son independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo (C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones,
Rc es hidrógeno y Rd es alquilo(C1-C6) 15
y al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 es diferente de hidrógeno;
y cuando R3 es un metilo, X no está sustituido;
cuando R1 es un metilo, X no está sustituido
cuando R2 es cloro, X no es un para-fluoro-fenilo 20
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, 25 incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los 30 compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. 35
En el marco de la presente invención se entiende por:
• un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado, o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 5 ciclohexilo, etc;
• un grupo alquenilo: un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas;
• un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo 10 es tal como se ha definido anteriormente;
• un grupo alquinilo: un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones acetilénicas;
15
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales X es un grupo fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno. 20
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
6-Cloro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
8-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(Dimetilamino)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 25
6-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(4-Fluorofenil)-6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Cloro-N-(2-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N,6-Difenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-Fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
6-Etil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Formil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Etinil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[Hidroxi(fenil)metil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Hidrocloruro (1:1) de 6-acetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Isopropil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(1-Hidroxietil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Acetamido-N-fenilimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida 5
6-(Dimetilamino)-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
5-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
7-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Bromo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 10
6-Fluoro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6,8-Difluoro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Bromo-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Yodo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Ciano-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 15
6-(Hidroximetil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Metoxi-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(4-fluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Benzoil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Isopropenil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
6-Cloro-N-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Cloro-N-(3-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Cloro-N-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Cloro-N-[4-(dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Cloro-N-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 25
6-[2-(Hidroximetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[3-(Hidroaimetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[4-(Hidroximetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(2-Formilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(3-Formilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
5,6-Dimetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
3-[2-(Anilinocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]benzoato de metilo
6-(3-Acetilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(3-Fluorofenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(4-Metilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 35
6-(3-Metoxiplienil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[3-(Aminometil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(3-Clorofenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(3 -Carbamoilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 5
6-(3-Metilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(Dietilamino)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro (1:1)
6-[3-(Metilcarbamoil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro (1:1) 10
6-Carbamoil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2,5-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2,3-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(Dimetilamino)-N-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 15
N-(3-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2-clorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-[3-(hidroximetil)fenil]-N-(3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2,5-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
N-(2,3-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Morfolin-4-il-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro 25 (1:1)
6-Azetidin-1-il-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-Yodo-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3,5-difluorofenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3-clorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
N-(3,5-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(2-clorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
6-(Dimetilamino)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 35
6-(Dimetilamino)-N-(3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3-clorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
N-[3-(difluorometoxi)fenil]-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 5
6-(Dimetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1.
10
La vía A consiste en preparar las 2-amino-piridinas de fórmula (II) según los métodos conocidos por el experto en la técnica y en formar el ciclo imidazo [1,2-a]piridina por condensación sobre un derivado de 2-oxo-N-aril-propionamida (III) en el 15 que Hal representa un átomo de cloro, de bromo o de yodo y X se define como anteriormente, por analogía con los métodos descritos por J-J. Bourguignon et al. en Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725 y por J.G. Lombardino, J. Org. Chem. (1965), 30(7), 2403 por ejemplo. Los derivados halogenados de 2-oxo-N-aril-propionamida (III) pueden obtenerse según el método descrito por R. Kluger et al. en J. Am. Chem. Soc., 20 (1984) 106(14), 4017.
La segunda vía de síntesis B, C consiste en acoplar un ácido imidazopiridina-2-carboxílico o uno de sus derivados, de fórmula (IV), en la que Y es OH, o halógeno o alcoxi(C1-C6) con una arilamina X-NH2 (VI), en la que X se define como anteriormente, según métodos conocidos por el experto en la técnica. Así, el ácido puede convertirse previamente en uno de sus derivados reactivos tal como halogenuro de ácido, anhídrido, anhídrido mixto o éster activado y hacerlo reaccionar con la amina (VI) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, en un 5 disolvente inerte tal como THF, DMF o diclorometano. El acoplamiento se puede efectuar igualmente en presencia de un agente de acoplamiento, tal como CDI, EDCI, HATU o HBTU, en las mismas condiciones, sin aislar el intermedio reactivo. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la amina (VI) con un éster del ácido de fórmula (IV) en presencia de un catalizador tal como trimetilaluminio según el método 10 de Weinreb, S. et al (Tet. Lett. (1997), 18, 4171) o terbutilato de circonio. Los ácidos imidazopiridina-2-carboxílicos y sus derivados de fórmula (IV) pueden obtenerse condensando las 2-aminopiridinas apropiadas sobre un éster del ácido 3-halógeno-2-oxo-propiónico según el método descrito por J. G. Lombardino en J. Org. Chem., 30(7); 2403 (1965), desprotegiendo después el éster en ácido y convirtiendo, llegado 15 el caso, el ácido en uno de sus derivados.
Los productos de fórmula (I) y sus precursores de fórmula (II) o (IV), pueden someterse, si se desea y si es necesario, para obtener los productos de fórmula (I) o transformarse en otros productos de fórmula (I), a una o varias de las reacciones de transformaciones siguientes, en cualquier orden: 20
a) una reacción de esterificación o de amidificación de la función ácido,
b) una reacción de amidificación de la función amina,
c) una reacción de hidrólisis de la función éster en función ácido,
d) una reacción de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi, 25
e) una reacción de oxidación de función alcohol en función aldehído o cetona,
f) una reacción de transformación de las funciones aldehído o cetona en función alcohol por reducción o acción de un organometálico tal como un organomagnesiano, 30
g) una reacción de transformación de radical nitrilo en función aldehído,
h) una reacción de transformación de radical nitrilo en función cetona,
i) una reacción de oxidación de grupo alquenilo en función aldehído o cetona,
j) una reacción de olefinación de la función aldehído o cetona en grupo 5 alquenilo,
k) una reacción de deshidratación del grupo hidroxialquilo en grupo alquenilo,
l) una reacción de hidrogenación total o parcial del grupo alquenilo o alquinilo en grupo alquenilo o alquilo, 10
m) una reacción de acoplamiento catalítico de un derivado halogenado y de un derivado organometálico tal como un derivado de boro, de estaño o de silicio para introducir un sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilos o arilo,
n) una reacción de reducción de un grupo nitro en un grupo amino 15 primario,
o) una reacción de conversión de un grupo amino primario o secundario en un grupo amino secundario o terciario por aminación reductora o alquilación,
p) una reacción de protección de las funciones reactivas, 20
q) una reacción de eliminación de grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas,
r) una reacción de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente,
s) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en 25 enantiómeros,
estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos, llegado el caso, en todas las formas posibles de isómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros.
En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos 5 en la bibliografía o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los 10 que se dan en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Ejemplo 1: 6-Cloro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
15
A una disolución de 0,196 g de ácido 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico en 3 mL de diclorometano y de 0,146 mL de cloruro de tionilo, se añade 1 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita 3 horas a la temperatura ambiente. Se añaden 0,273 mL de anilina y se agita a la temperatura ambiente durante 22 horas. Se añaden 20 mL de diclorometano y 10 mL de agua. Después de decantar, la fase 20 orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica en columna de sílice eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,204 g de 6-cloro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco. 25
Ejemplo 2: 8-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
A una disolución de 0,176 g de ácido 8-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico en 12 mL de diclorometano, se añaden 1,67 mL de trietilamina, 1,53 g de hidrocloruro 30 de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1,08 g de 1-hidroxi-benzotriazol. La mezcla de reacción se agita 20 minutos a la temperatura ambiente. Se añaden 0,090 mL de anilina. La mezcla de reacción se agita 4 horas a la temperatura ambiente. Se añaden 60 mL de diclorometano y 30 mL de agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo 35 presión reducida. Después de purificar por cromatografía flash (sílice, eluyente diclorometano/acetato de etilo 98/02 en volumen), se obtienen 0,193 g de 8-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 3: 6-(Dimetilamino)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
5
A una disolución de 60,8 µL de anilina en 3 mL de tolueno enfriada a 0º, se añaden gota a gota 0,46 mL de una disolución de trimetilaluminio 2M en tolueno y, a 20ºC, 76 mg de 6-dimetilaminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo. La mezcla de reacción se agita 15 minutos a la temperatura ambiente. Se enfría a 0ºC y se añaden 20 mL de una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se 10 seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre celite y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto obtenido se cristaliza de metanol para proporcionar 36 mg de 6-(dimetilamino)-N-fenilimidazo[1,2-15 a]piridina-2-carboxamida en la forma de un polvo gris.
Ejemplo 4: 6-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
20
Una disolución de 100 mg de 2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-ol en 10 mL de 1,2-dimetoxietano se trata con 190 mg de 3-bromo-2-oxo-N-fenil-propionamida, se agita 15 horas a 25ºC y se lleva a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida y el resto se recoge en 40 mL de acetato de etilo y 40 mL de una disolución saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se 25 lava dos veces con 40 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en un cartucho de 40 g sílice eluyendo con diclorometano y con mezclas de diclorometano y metanol 97/3 y 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad para proporcionr 63 mg de 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-30 fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 5: N-(4-Fluorofenil)-6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
35
Una disolución de 110 mg de N-(4-fluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y 3,3 mg de ácido paratoluenosulfónico en 5 mL de xileno se calienta a reflujo durante 6 horas y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge con 200 mL de diclorometano y 20 mL de agua. La fase orgánica se seca y se concentra y el resto se purifica por cromatografía en 5 sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (95/5). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad. El resto se tritura y se lava con éter etílico, se filtra y se seca para proporcionar 68 mg de N-(4-fluorofenil)-6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido beige. 10
Ejemplo 6: 6-Cloro-N-(2-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
A una disolución de 100 mg de ácido 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico en 1 mL de N,N-dimetilformamida se añaden 54 µl de 2-cloroanilina, 211 mg de HATU, 15 75 mg de 1-hidroxi-aminotriazol y 237 µl de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 16 horas, se diluye con una disolución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía flash en sílice eluyendo con una mezcla hexano/Acetato de etilo 70/30 20 para proporcionar 62 mg de 6-cloro-N-(2-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 7: N,6-difenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
25
En un tubo de microondas, se cargan 0,391 g de 6-yodo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida, 0,237 g de ácido fenilborónico, 45 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 4 mL de disolución acuosa 2M de carbonato de sodio, 6 mL de acetonitrilo y 6 mL de tolueno. La mezcla se calienta 20 minutos en el aparato microondas ajustado a 150ºC. Después de enfriar, la fase orgánica se separa, se seca 30 y se evapora. El resto se recoge con una mezcla de diclorometano y pentano. El sólido se filtra y se purifica por trituración en metanol para proporcionar 0,22 g de N,6-difenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido crudo.
Ejemplo 8: N-fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 35
Una mezcla de 0,73 g de 6-yodo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida, 209 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 587 µL de tributilvinilestaño y 17 mL de DMF se calienta 10 minutos a 130ºC en un aparato microondas y se concentra a sequedad. El resto se recoge en 100 mL de agua y se extrae dos veces con 70 mL de 5 acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. El sólido se tritura en acetato de etilo, se filtra con succión y se lava con acetato de etilo y con éter isopropílico y se recoge en una mezcla de metanol y diclorometano. El insoluble se filtra y se lava con metanol. El filtrado se concentra a 10 sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,29 g de N-fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 9: 6-Etil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
15
Una disolución de 60 mg de N-fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en 15 mL de metanol, se hidrogena durante 45 minutos a 25ºC bajo 1 bar de hidrógeno en presencia de 24 mg de paladio al 10% sobre carbón. Como la reacción está incompleta el producto se recicla en las mismas condiciones. Después de filtrar, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se 20 recoge en 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se decanta, se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 60 mg de 6-etil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 10: 6-Formil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 25
Una suspensión de 150 mg de N-fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida, 232 µL de tetróxido de osmio y 167,5 mg de peryodato de sodio en una mezcla de 6 mL de THF, 3 mL de t-butanol y 3 mL de agua, se agita durante 20 horas a 20ºC y 48 horas volviendo a añadir en 4 veces 100 µL de tetróxido de osmio y 80 mg 30 de peryodato de sodio. La mezcla de reacción se vierte en 50 mL de agua y que se extrae dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se decantan, se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente de 0 a 50%) 35 para proporcionar 100 mg de 6-formil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 11: 6-Etinil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
5
En un tubo de microondas de 20 mL, se cargan 0,2 g de 6-yodo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida, 156µL de trimetilsililacetileno, 20 mg de dicloro bis(trifenilfosfina)paladio y 2 mL de piperidina. La mezcla se calienta 15 minutos en el aparato microondas ajustado a 130ºC. Después de enfriar, la mezcla se vierte en 50 mL de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae 2 veces con 70 10 mL de éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se decantan, se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge en 4 mL de una disolución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF y se agita 16 horas a 25ºC. Después de evaporar a sequedad el medio de reacción, el resto se cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente de 0 a 15 35%) para proporcionar 30 mg de 6-etinil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido beige.
Ejemplo 12: 6-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
A una suspensión de 87 mg de 3-[2-(anilinocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]benzoato de metilo en 5 mL de THF situada bajo atmósfera de argón y enfriada a 10ºC, se añaden lentamente 781 µL de una disolución 3M de cloruro de metilmagnesio en THF. La mezcla se agita 16 horas dejando que la temperatura remonte a 20ºC y se 25 vierte en 30 mL de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (75/25) para proporcionar 22 mg de 6-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un 30 sólido crudo.
Ejemplo 13: 6-[Hidroxi(fenil)metil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
35
A una suspensión de 157 mg de 6-benzoil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en 10 mL de metanol enfriada a 0ºC se añaden 17,4 mg de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita 16 horas dejando que la temperatura remonte a 20ºC. Se añaden 20 mg de borohidruro de sodio y se agita 1,5 horas más a 20ºC. Después de evaporar a sequedad el resto se recoge en 50 mL de agua y 200 5 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 122 mg de 6-[hidroxi(fenil)metil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 14: Hidrocloruro (1:1) de 6-acetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-10 carboxamida
Una disolución de 90 mg de 6-(1-etoxivinil)-N-fenilimidazo[1,2-o]piridina-2-carboxamida en 2 mL de diclorometano se agita durante 18 horas a 20ºC con 1 mL de ácido clorhídrico 2N. El sólido se filtra, se lava con diclorometano y éter diisopropílico y 15 se seca para proporcionar 67 mg de hidrocloruro (1:1) de 6-acetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 15: 6-Isopropil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
20
15. 1 6-Isopropil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
El 6-isopropil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo se prepara condensando la 2-amino 5-isopropil-piridina (PCT Solic. Int. WO 2005028444) sobre el 3-bromopiruvato de etilo según el método descrito por J.G. Lombardino en J. Org. 25 Chem. (1965), 30(7), 2403
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,91 (m, 1H); 4,30 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 7,33 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,39 (s ancho, 1H); 8,45 (s, 1H).
30
15. 2 6-Isopropil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Una disolución de 344 mg de 6-isopropilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo, 152 mg de anilina, 40 mg de 1-hidroxi-7-azabemotriazol (HOAt) y 316 mg de tercbutilato de circonio en 5 mL de tolueno se agita 16 horas a temperatura ambiente 35 en tubo de microondas. El medio se concentra a sequedad bajo presión reducida y el resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 50/50. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 63 mg de 6-isopropil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la 5 forma de un sólido blanco.
Ejemplo 16: 6-[(RS)-1-hidroxi-etil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
10
Una suspensión de 150 mg de 6-formil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en 10 mL de tetrahidrofurano se enfría a 5ºC. Se añaden gota a gota 1,9 mL de una disolución 3M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 5ºC, se trata con 20 mL de disolución saturada de cloruro de amonio, se agita y se diluye con 30 mL de acetato de etilo. La fase 15 acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. Después de cromatografía en sílice eluyendo con diclorometano y con mezclas de diclorometano y de acetato de etilo 85/15 y 60/40, las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a sequedad bajo presión 20 reducida para proporcionar 59 mg de 6-[(RS)-1-hidroxi-etill]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 17: 6-Acetamido-N-fenilimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida
25
65. 1 6-Acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
Una suspensión de 0,2 g de 6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (Heterocycles 38(7), 1527 (1994)) en 1 mL de anhídrido acético se calienta a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida; el 30 resto se recoge con agua y se alcaliniza por adición de una disolución 1N de sosa. El sólido se filtra y se seca para proporcionar 150 mg de 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo en la forma de un sólido crudo Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); 2,09 (s, 3H); 4,30 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 7,24 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,23 (s ancho, 1H); 10,1 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z= 246 [M-H]- , m/z = 248 [M+H]+.
65. 2 6-Acetamido-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 5
Operando de manera análoga al ejemplo 3, se obtienen a partir de 150 mg de 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo, 53 mg de 6-acetamido-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida) en la forma de un sólido crudo.
10
Ejemplo 18: 6-Dimetilamino-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
69. 1 6-Dimetilamino-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
15
A una disolución de 235 mg de 6-amino-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (Heterocycles 38(7), 1527 (1994)) en 4 mL de ácido fórmico se añade 1 mL de disolución acuosa de formaldehído (formol) y se calienta en un baño a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutraliza por adición de una disolución 5N de sosa y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica 20 se seca y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo 75/52. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 113 mg de 6-dimetilamino-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo en la forma de un sólido crudo. 25
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,64 (s, 6H); 4,32 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 7,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H). Espectro de masas (IE): (LC-MS-DAD-ELSD) m/z = 248 [M+H]+, m/z = 220 [MH- C2H5]+.
30
69. 2 6-Dimetilamino-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 3, se obtienen a partir de 112 mg de 6-dimetilamino-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo, 86 mg de 5-metil-6-nitro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido crudo. 35
Los intermedios descritos a continuación son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención.
2-Amino-piridinas de fórmula general (II)
5
2-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-2-ol
A una disolución de 0,7 g de 6-amino-nicotinato de metilo en 65 mL de THF, enfriada a 10ºC y bajo argón, se añaden gota a gota 15 mL de disolución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF. La mezcla de reacción se agita 15 h dejando subir 10 la temperatura a 20ºC y se enfría de nuevo en un baño de hielo. Se añaden lentamente 100 mL de disolución saturada de cloruro de amonio y 200 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad. El resto se recoge en acetato de etilo. El precipitado se filtra con succión y se seca para proporcionar 0,4 g de 2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-ol en la forma de un sólido amarillo claro. 15
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,36 (s, 6H); 4,82 (s, 1H); 5,67 (s ancho, 2H); 6,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
Espectro de masas (IE): m/z 152: [M+], m/z 137: [M+]-CH3 (pico base)
20
5-Dimetilaminopiridina-2-amina
Dimetil-6-nitro-piridina-3-amina
A una disolución de 1 g de 5-bromo-2-nitro-piridina en 5 mL de etanol se 25 añaden 6 mL de disolución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. Le mezcla de reacción se calienta 2 horas a 140ºC en un aparato de microondas. Después de enfriar, el sólido formado se separa y se lava con éter etílico para proporcionar 850 mg de dimetil-6-nitro-piridina-3-amina en la forma de un sólido amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,12 (s, 6H); 7,21 (dd, J = 3,0 y 9,5 30 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Espectro de masas (IE): m/z 167 (pico base) : [M+], m/z 137: [M+]- NO , m/z 121: [M+]-NO2.
5-Dimetilaminopiridina-2-amina 35
La dimetil-6-nitro-piridina-3-amina obtenida anteriormente se recoge en 25 mL de etanol. Después de añadir 4,8 g de cloruro estañoso, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos y se concentra a sequedad. El resto se cromatografía en una columna de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de 5 diclorometano y metanol amoniacal 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran para proporcionar 750 mg de 5-dimetilaminopiridina-2-amina en la forma de un sólido pastoso amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,80 (s, 6H); 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,32 (s ancho, 2H); 7,83 (dd, J = 3,0 y 9,5 Hz, 1H) 10
Espectro de masas (IE): m/z 137 (pico base) : [M+], m/z 122: [M+]-CH3.
5-(Azetidin-1-il)piridina-2-amina
5-Azetidin-1-il-6-nitro-piridina 15
En un tubo de microondas se carga 1 g de 5-bromo-2-nitro-piridina, 3,5 g de carbonato de cesio, 825 mg de bis(difenilfosfina)ferroceno, 110 mg de acetato de paladio y 15 m de tolueno y se añaden 424 mg de azetidina. El tubo se agita y se calienta en un baño a 105ºC y se deja 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de 20 reacción se filtra y el sólido se lava con diclorometano. Los filtrados reunidos se concentran a sequedad bajo presión reducida y el resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida, para proporcionar 550 mg de 5-azetidin-1-il-6-nitro-piridina en la forma de un sólido amarillo. 25
5-(Azetidin-1-il)piridina-2-amina
La 5-azetidin-1-il-6-nitro-piridina obtenida anteriormente se recoge en 10 mL de etanol y se hidrogena en presencia de 65 mg de paladio al 10% sobre carbón bajo una 30 presión de 1 bar y a 30ºC. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se diluye con metanol amoniacal 7N y se concentra a sequedad a 30ºC bajo presión reducida. El resto se recoge en diclorometano, un insoluble se elimina y el resto obtenido después de evaporar a sequedad se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol amoniacal 7N 90/10. Las fracciones que 35 contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad para proporcionar 185 mg de 5-(azetidin-1-il)piridina-2-amina en la forma de un aceite rojo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,23 (m, 2H); 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 4H); 5,12 (s ancho, 2H); 6,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,68 (dd, J = 3,0 y 9,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J=3,0 Hz, 1H). 5
Espectro de masas (IE): m/z= 226 [M]+.
Derivados de ácidos imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílicos de fórmula general (IV)
10
6-Dimetilamino-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
A una suspensión de 0,2 g de 5-dimetilaminopiridina-2-amina en 3 mL de DME se añaden 215 µL de bromopiruvato de etilo. La mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 16 horas y, después de añadir 3 mL de etanol, durante 16 horas a reflujo y, 15 finalmente, se concentra bajo presión reducida. El resto se filtra en un cartucho de 15 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se lavan con una disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 76 mg de 6-dimetilamino-imidazo[1,2-a]piridina-2-20 carboxilato de etilo en la forma de un aceite verde utilizado tal cual a continuación de la síntesis.
Operando de manera análoga se obtiene 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 4,36 (q, J=7,5 25 Hz, 2H); 7,66 (ddd, J = 2,0 – 9,0 y 11,5 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,70 (m, 1H)
Espectro de masas (IE): m/z = 226 [M]+, m/z = 181 [M-OC2H5]+, m/z = 154 [M-C3H4Oz]+ (pico base).
6-(1-Etoxivinil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
Operando de manera análoga al ejemplo 8 reemplazando el tributilvinilestaño por el tributil(1-etoxivinil)estaño, se obtiene 6-(1-etoxivinil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido beige.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 4,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 4,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,57 (s, 1H); 8,83 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H).
Las tablas que siguen ilustran las estructuras químicas (tabla 1) y las 5 características espectroscópicas (tabla 2) de algunos ejemplos de compuestos según la invención.
Tabla 1
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
1
H Cl H H Ph
2
H H H Me Ph
3
H ~NMe2 H H Ph
4
H ~CMe2OH H H Ph
5
H ~CMe=CH2 H H
6
H Cl H H
7
H Ph H H Ph
8
H ~CH=CH2 H H Ph
9
H ~CH2CH3 H H Ph
10
H ~CH=O H H Ph
11
H ~C≡CH H H Ph
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
12
H H H Ph
13
H H H Ph
14
H ~COCH3 H H Ph HCl
15
H iPr H H Ph
16
H ~CHOHMe H H Ph
17
H ~NHCOMe H H Ph
18
Me ~NMe2 H H Ph
19
H Me H H Ph
20
Me H H H Ph
21
H H Me H Ph
22
H Br H H Ph
23
H F H H Ph
24
H F H F Ph
25
Me Br H H Ph
26
H I H H Ph
27
H ~CN H H Ph
28
H ~CH2OH H H Ph
29
H ~OMe H H Ph
30
H ~CMe2OH H H
31
H ~COPh H H Ph
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
32
H ~CMe=CH2 H H Ph
33
H Cl H H
34
H Cl H H
35
H Cl H H
36
H Cl H H
37
H Cl H H
38
H H H Ph
39
H H H Ph
40
H H H Ph
41
H H H Ph
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
42
H H H Ph
43
Me Me H H Ph
44
H H H Ph
45
H H H Ph
46
H H H Ph
47
H H H Ph
48
H H H Ph
49
H H H Ph
50
H H H Ph
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
51
H H H Ph
52
H H H Ph
53
H H H Ph
54
H ~NEt2 H H Ph HCl
55
H H H Ph HCl
56
H ~CONH2 H H Ph
57
H ~NMe2 H H
58
H ~NMe2 H H
59
H ~NMe2 H H
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
60
H ~NMe2 H H
61
H H H
62
H H H
63
H H H
64
H H H
65
H H H
66
H H H
67
H H H
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
68
H H H
69
H H H Ph HCl
70
H H H Ph
71
H I Me H Ph
72
H I H H
73
H H H
74
H ~NMe2 H H
75
H ~NMe2 H H
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
76
H ~NMe2 H H
77
H H H
78
H ~NMe2 H H
79
H ~NMe2 H H
80
H ~NMe2 H H
81
H ~Me2 H H 2
82
H ~NMe2 H H
Ej
R1 R2 R3 R4 X sal
83
H ~NMe2 H H
Tabla 2
Ej
Caracterizaciones
1
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,45 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,90 (s ancho, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 271: [M+], m/z 179 (pico base): [M+]- NHPh , m/z 243: [M+]-[CO].
2
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,59 (s, 3H); 6,91 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,86 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,46 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 8,51 (s, 1H); 9,96 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 251 (pico base) : [M]+, m/z 159: [M-NHPh]+, m/z 223: [M-CO]+.
3
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,86 (s, 6H); 7,07 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,35 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,87 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,89 (d parcialmente enmascarado, J = 2,5 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 10,1 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 281 [M+H]+. Espectro IR (KBr): 3.345; 3.140; 2.803; 1.665; 1.643; 1.594; 1.552; 1.523; 1.503; 1.443; 1.310; 1.208; 920; 798; 753 y 692 cm-1.
4
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,49 (s, 6H); 5,32 (s, 1H); 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,5 Hz,
Ej
Caracterizaciones
1H); 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,63 (s ancho, 1H); 10,2 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.363; 1.666; 1.597; 1.559; 1.527; 1.504; 1.443; 1.319; 1.204 y 757 cm-1 Espectro de masas (IE): m/z = 295 [M]+; m/z=203 [M-NHPh]+ (pico base); m/z=43 CH3CO+
5
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,16 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 5,61 (s, 1H); 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,92 (dd, J = 5,5 y 9,0 Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,73 (s ancho, 1H); 10,35 (s, 1H). Espectro de masas (LC/MS) : m/z 296, [M+H]+
6
Espectro RMN 1R (DMSO-d6, δ en ppm): 9,91 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, J = 6,9, 1H), 7,77 (d, J = 9,6, 1H), 7,56 (d, J = 8,0, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 307: [M+H]+
7
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,44 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,54 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,71 a 7,77 (m, 4H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H); 9,00 (s ancho, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.360; 1.677; 1.597; 11.556; 1.525; 1.505; 1.489; 1.443; 1.421; 1.314; 1.226; 762 y 693 cm-1. Espectro de masas (IE): m/z=313 [M]+, m/z=221 [M-NHPh]+ (pico base).
8
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 5,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 5,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 6,77 (dd, J = 11,0 y 17,5 Hz, 1H); 7,09 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,66 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 263 [M]+.
9
Espectro RMN 1R (DMSO-d6, δ en ppm): 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,29 a 7,36 (m, 3H); 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,43 (s, 1H); 8,44 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H).
10
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,71 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,77 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,90 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,73 (s, 1H); 9,39 (s ancho, 1H); 10,0 (s, 1H); 10,35 (s
Ej
Caracterizaciones
ancho, 1H). Espectro de masas (LC/MS) : m/z 266,[M+H+]
11
Espectro RMN 1R (DMSO-d6, δ en ppm): 4,37 (s, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,39 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,92 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 261 [M]+ (pico base), m/z=221 [M-NHPh]+.
12
Espectro RMN 1R (DMSO-d6, δ en ppm): 1,50 (s, 6H); 5,10 (s, 1H); 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,82 (s ancho, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 372, [M+H]+ (pico base)
13
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 5,78 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,26 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,30 a 7,38 (m, 4H); 7,44 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,56 (s, 1H); 8,70 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (LC/MS) : m/z 344, [M+H]+
14
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,63 (s, 3H); 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,85 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 8,67 (s, 1H); 9,56 (s ancho, 1H); 10,4 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 280, [M+H]+ (pico base)
15
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 2,95 (m, 1H); 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,38 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,43 (s, 1H); 8,47 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 280 [M+H]+
16
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,39 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,56 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 282 [M+H]+
17
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,10 (s, 3H); 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d,
Ej
Caracterizaciones
J = 7,5 Hz, 2H); 8,58 (s, 1H); 9,29 (s ancho, 1H); 10,15 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+
18
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,65 (s, 3H); 2,67 (s, 6H); 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+, m/z 220 [MH-Ph]+, m/z 202 [MH-NHPh]+.
19
Espectro RMN 1R (DMSO-d6, δ en ppm): 2,30 (s, 3H); 7,08 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,42 (s ancho, 2H); 10,2 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 251[M+], m/z 159 (pico base): [M-NHPh]+, m/z 223: [M-CO]+.
20
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,68 (s, 3H); 6,90 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 7,09 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,30 a 7,40 (m, 3H); 7,57 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,41 (s ancho, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 251 (pico base) : [M+], m/z 159: [M+]-NHPh.
21
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,39 (s, 3H); 6,87 (dd, J = 1,5 y 7,0 Hz, 1H); 7,08 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,49 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 10,15 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 251 (pico base) : [M]+, m/z 159: [M-NIPh]+, m/z 223: [M-CO]+.
22
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 315 (pico base) : [M]+, m/z 223: [M-NHPh]+, m/z 287: [M-CO]+.
23
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50 ddd, J = 2,5 - 8,0 y 10,0 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 5,0 y 10,0 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,50 (s ancho, 1H); 8,83 (dd ancho, J = 2,5 y 4,5 Hz, 1H); 10,25 (s ancho, 1H).
Ej
Caracterizaciones
Espectro de masas (IE): m/z 255 (pico base) : [M]+, m/z 163: [M-NHPh]+, m/z 227: [M-CO]+. Espectro IR (KBr): 3.384; 3.136; 1.674; 1.559; 1.504; 1.222; 1.167; 797; 756, 687 cm-1.
24
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,69 (ddd, J = 2,0 – 9,0 y 11,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,77 (m, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 273: [M]+, m/z 181 (pico base): [M-NHPh]+, m/z 245: [M-CO]+. Espectro IR (KBr): 3.366; 3.149; 1.676; 1.596; 1.559; 1.503; 1.437; 1.335; 1.224; 1.142; 1.109; 883; 851y 767 cm-1.
25
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,81 (s, 3H); 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,53 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 329 (pico base) : [M+], m/z 237: [M-NHPh]+, m/z 301: [M-CO]+.
26
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,42 (s, 1H); 9,02 (s ancho, 1H); 10,25 (s, 1H). Espectro IR (KBr): 3.380; 1.674; 1.596; 1.557; 1.533; 1.442; 1.314 y 790 cm-1 Espectro de masas (IE): m/z=363 [M]+ (pico base), m/z=271 [M- C6H6N]+, m/z=144 [m/z=271 - I]+.
27
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,65 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,58 (s, 1H); 9,41 (s ancho, 1H); 10,4 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.364; 2.234; 1.671; 1.599; 1.560; 1.527; 1.504; 1.433 y 748 cm-1 Espectro de masas (IE): m/z=262 [M]+ (pico base), m/z=170 [M-NHPh]+, m/z=143 [m/z-=170 - HCN]+.
28
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,54 (s ancho, 1H); 10,2 (s, 1H).
Ej
Caracterizaciones
29
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,82 (s, 3H); 7,08 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 10,15 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 268 [M+H]+. Espectro IR (KBr) 3.344; 3.140; 2.841; 1.664; 1.594; 1.552; 1.539; 1.505; 1.446; 1.319; 1.215; 1.022; 986; 801; 762 y 692 cm-1
30
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,49 (s, 6H); 5,32 (s, 1H); 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 2,0 y 9,0 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,92 (dd, J = 5,0 y 9,0 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H); 8,62 (s ancho, 1H); 10,35 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z = 203 [M - C6H5FN]+ (pico base), m/z=313 [M]+
31
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H); de 7,71 a 7,82 (m, 3H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,65 (s, 1H); 9,17 (s ancho, 1H); 10,35 (s, 1H).
32
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,16 (s, 3H); 5,24 (s ancho, 1H); 5,62 (s, 1H); 7,09 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,61 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,73 (s ancho, 1H); 10,2 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.331; 1.673; 1.594; 1.533; 1.524; 1.504; 1.443; 1.428; 1.314; 1.207; 756 y 692 cin7'. Espectro de masas (IE): m/z=277 [M]+, m/z=185 [M-NHPh]+ (pico base).
33
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 6,92 (dt, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,45 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H); de 7,68 a 7,78 (m, 2H); 7,86 (td, J = 2,0 y 11,5 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,92 (s ancho, 1H); 10,6 (s, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 289, [M+]
34
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,15 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,46 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,85 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,91 (s ancho, 1H); 10,6 (s, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 305, [M]+
Ej
Caracterizaciones
35
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,76 (s, 3H); 6,68 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,45 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,49 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,91 (s ancho, 1H); 10,25 (s, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 301, [M]+
36
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,43 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,91 (s ancho, 1H); 10,0 (s, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 315, [M+H]+
37
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,45 (d ancho, J = 10,0 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,49 (s, 1H); 8,91 (s ancho, 1H); 10,5 (s, 1H). Espectro de masas (IC): m/z 305, [M]+
38
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,31 a 7,50 (m, 6H); 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.374; 1.668; 1.602; 1.560; 1.526; 1.502; 1.444; 1.420; 1.317; 754 y 691 cm-1 Espectro de masas (ES) : m/z=344 [M+H]+ (pico base).
39
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,31 a 7,41 (m, 3H); 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,68 (s ancho, 1H); 7,74 (s ancho, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,54 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,25 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.373; 1.667; 1.602; 1.560; 1.535; 1.503; 1.443; 1.413; 1.320; 1.208 y 755 cm-1. Espectro de masas (ES) : m/z=344 [M+H]+ (pico base).
40
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,25 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,74 (s ancho, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,25 (s ancho, 1H).
Ej
Caracterizaciones
Espectro IR (KBr): 3.353; 1.664; 1.599; 1.558; 1.529; 1.500; 1.443; 1.432; 1.316; 1.244; 802 y 755 cm-1. Espectro de masas (ES) : m/z=344 [M+H]+ (pico base).
41
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,52 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,64 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,68 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,82 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,92 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,01 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (s ancho, 1H); 10,5 (s, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 342 [M+H]+.
42
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,74 a 7,86 (m, 3H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,98 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 8,10 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 8,28 (s ancho, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,13 (s ancho, 1H); 10,15 (s, 1H); 10,3 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3.353; 3.155; 2.858; 2.735; 1.695; 1.670; 1.599; 1.556; 1.526; 1.504; 1.441; 1.315; 1.207; 797; 745 y 690 cm-1. Espectro de masas (IE): m/z 341 [M]+.
43
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,34 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 7,09 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,90 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,37 (s, 1H); 10,2 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 265 (pico base): [M+], m/z 173: [M+]-NHPh, m/z 237: [M+]-[CO].
44
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,92 (s, 3H); 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 ( larget, J = 8,0 Hz, 2H); 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,75 a 7,82 (m, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); de 8,00 a 8,06 (m, 2H); 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,10 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z = 372 [M+H]+ (pico base)
45
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,68 (s, 3H); 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,83 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,91 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 8,02 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,11 (s ancho, 1H); 10,25 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z = 356 [M+H]+ (pico base)
Ej
Caracterizaciones
46
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); de 7,54 a 7,65 (m, 3H); 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 2,0 y 9,0 Hz, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H); 9,07 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 239: [M-C6H6N+] (pico base), m/z 331: [M+]
47
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,37 (s, 3H); 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,31 a 7,38 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H); 8,96 (s ancho, 1H); 10,25 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 235: [M-NHPh]+ (pico base), m/z 327: [M]+
48
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,85 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 3,0 y 8,5 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,27 a 7,31 (m, 2H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H); de 7,71 a 7,78 (m, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H); 9,01 (s ancho, 1H); 10,25 (s, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 251: [M-NHPh]+ (pico base), m/z 343: [M]+
49
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,13 (m muy extendido, 2H); 3,81 (s, 3H); 7,10 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,39 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,71 (s ancho, 1H); 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 343, [M+H]+ (pico base)
50
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,81 (m, 3H); 7,84 (s ancho, 1H); 7,91 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H); 9,08 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 348, [M+H]+ (pico base)
51
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,48 (m ancho, 1H); 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,91 (m, 4H); 8,12 (m ancho, 1H); 8,24 (s ancho, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,08 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 357, [M+H]+ (pico base)
52
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 4,83 (m, 1H); 5,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H);
Ej
Caracterizaciones
7,40 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,58 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,70 (s ancho, 1H); 7,76 (m, 2H); 7,90 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,54 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES) : m/z 358, [M+H+] (pico base)
53
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,41 (s, 3H); 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,26 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (s ancho, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 328 [M+H]+
54
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 6H); de 3,25 a 3,45 (m enmascarado, 4H); 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,62 (s ancho, 2H); 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,14 (m extendido, 1H); 8,61 (s ancho, 1H); 10,65 (m extendido, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 309 [M+H]+
55
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,80 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,33 a 7,95 (m, 5H); 8,20 (s ancho, 1H); 8,59 (m, 2H); 9,11 (s, 1H); 10,35 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 371 [M+H]+, m/z 415 [M+HCO2]-
56
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,60 (m extendido, 1H); 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,80 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,14 (m extendido, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,20 (s ancho, 1H); 10,3 (s, 1H).
57
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 6,89 (dt, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,72 (dd ancho, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,88 (td, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,90 (s ancho, 1H); 8,34 (s, 1H); 13,35 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 299 [M+H]+.
58
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,88 (s, 6H); 7,00 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,07 (ddd, J = 3,5 – 6,5 y 10,5 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,72 (s ancho, 1H).
Ej
Caracterizaciones
Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 317 [M+H]+.
59
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 7,22 (m, 2H); 7,38 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,89 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 317 [M+H]+.
60
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); de 7,12 a 7,36 (m, 3H); 7,39 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,15 (dt, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,69 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 299 [M+H]+.
61
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,59 (s ancho, 2H); 5,30 (s ancho, 1H); 6,92 (dt, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); 7,76 (m, 3H); 7,89 (td, J = 2,5 y 11,5 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,00 (s ancho, 1H); 10,55 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 362 [M+H]+.
62
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,93 (tt, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69. (s ancho, 1H); 7,75 (m, 4H); 8,59 (s, 1H); 9,00 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 10,8 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 380 [M+H]+.
63
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,21 (dt, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); de 7,35 a 7,45 (m, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,69 (s ancho, 1H); de 7,72 a 7,85 (m, 2H); 8,38 (dd, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 9,95 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 378 [M+H]+, presencia de 1 Cl
64
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,31 (s, 3H); 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,92 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,73 (s, 2H); 7,76 (s ancho, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 10,15 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 358 [M+H]+.
65
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5
Ej
Caracterizaciones
Hz, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); de 7,72 a 7,84 (m, 2H); 8,02 (ddd, J = 2,5 - 6,0 Hz y 10,5 Hz, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 9,89 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 380 [M+H]+.
66
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,39 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); de 7,72 a 7,83 (m, 3H); 8,58 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,1 (s ancho, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 380 [M+H]+.
67
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); de 7,18 a 7,37 (m, 3H); 7,39 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); de 7,72 a 7,82 (m, 2H); 8,10 (m, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 9,83 (d, J=1,5 Hz, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 362 [M+H]+.
68
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,28 (ddd, J = 2,0 – 4,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); 7,79 (m, 2H); 8,19 (dd, J = 2,0 y 6,5 Hz, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 9,91 (d, J=1,5 Hz, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 396 [M+H]+, presencia de 1 Cl
69
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 3,12 (m, 4H); 3,79 (m, 4H); 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H); de 7,60 a 7,74 (m, 2H); 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 10,5 (m extendido, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 323 [M+H]+.
70
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,32 (m, 2H); 3,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H); 6,91 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,31 (s, 1H); 10,15 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 293 [M+H]+.
71
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,89 (s, 3H); 7,10 (tt, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,49 (s, 1H); 10,3 (s, 1H).
Ej
Caracterizaciones
Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 378 [M+H]+.
72
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 6,92 (tt, J = 2,0 y 9,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 1,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,72 (m, 2H); 8,47 (s, 1H); 9,02 (s ancho, 1H); 10,75 (s, 1H). Espectro de masas (LC-MS-DAD-ELSD): m/z 398 [M+H]-; m/z 400 [M+H]+.
73
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,61 (s, 2H); 7,15 (dm, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,61 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,87 (dm, J = 8,0 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,01 (s ancho, 1H); 10,55 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 376 [M+H]-; m/z 378 [M+H]+, presencia de 1 Cl
74
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 6,90 (tt, J = 2,5 y 9,5 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,72 (m, 2H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,6 (s ancho, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 317 [M+H]+.
75
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,88 (s, 6H); 7,18 (dt, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); de 7,32 a 7,43 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,40 (dd, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); 9,86 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 315 [M+H]+, presencia de 1 Cl
76
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 7,04 (dm, J = 8,0 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,09 (s ancho, 1H); 8,36 (s, 1H); 10,5 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 365 [M+H]+.
77
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 7,27 (dt; J = 1,5 y 8,0 Hz, 1H) ; de 7,35 a 7,44 (m, 2H); 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,61 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,69 (s ancho, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,94 (dt, J = 1,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 10,05 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 394 [M+H]-; m/z 396 [M+H]+, presencia de 1 Cl
78
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,30 (s, 3H); 2,87 (s, 6H); 6,89 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,50 (d, J
Ej
Caracterizaciones
= 10,0 Hz, 1H); 7,63 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,71 (s ancho, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,94 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+
79
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 7,12 (ddd, J = 1,0 – 2,0 y 8,0 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,83 (ddd, J = 1,0 – 2,0 y 8,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 10,35 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 315 [M+H]+, presencia de 1 Cl
80
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,88 (s, 6H); 7,24 (ddd, J = 2,5 – 4,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,23 (dd, J = 2,5 y 6,5 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,75 (d, J=2,0 Hz, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 333 [M+H]+, presencia de 1 Cl
81
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,88 (s, 6H); 7,25 (dt, J = 1,5 y 8,0 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,00 (dt, J = 1,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,88 (s ancho, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 333 [M+H]+, presencia de 1 Cl
82
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,87 (s, 6H); 6,88 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 74,0 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,74 (dm, J = 8,0 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,34 (s, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 347 [M+H]+.
83
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm): 2,88 (s, 6H); 7,36 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 7,41 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,13 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,42 (s ancho, 1H); 10,55 (s, 1H). Espectro de masas (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 349 [M+H]+.
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT.
5
Evaluación de la actividad in vitro sobre células N2A
En una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y transfectadas de manera estable con el elemento de respuesta ligante NOT (NBRE) acoplado al gen informador luciferasa. Las CE50 están comprendidas 5 entre 0,01 y 1.000 nM. Los ensayos se han realizado según el modo de operación descrito más adelante.
La línea celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta 10 de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DMEM suplementado con 10% de suero fetal de ternera, 4,5 g/L de glucosa y 0,4 mg/ml de Geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina 0,25% durante 30 segundos, después se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol 15 que contiene 4,5 g/L de glucosa, 10% de suero Hyclone deslipidado y se depositan en placas blancas de 96 pocillos con fondo transparente. Las células se depositan a razón de 60.000 por pocillo en 75 µL durante 24 horas antes de la adición de los productos. Los productos se aplican en 25 µL y se incuban 24 horas adicionales. El día de la determinación, se añade a cada pocillo un volumen equivalente (100µL) de 20 Steadylite, y se espera 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de la señal. Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de disolución madre a 10-2 M, y se diluyen en 100% DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo 25 antes de la incubación con las células que contienen así 0,625% final de DMSO.
Por ejemplo, los compuestos nº 4, 7, 19, 29, 32, 43, 58, 67 y 70 mostraron una CE50 de respectivamente 0,66 nM, 0,9 nM, 0,6 nM, 1,3 nM, 0,06 nM, 0,3 nM, 1,3 nM, 0,7 y 0,16 nM.
30
Evaluación de la unión al receptor humano NOT
La unión directa de los compuestos de la invención y el receptor humano NOT se evaluó utilizando la tecnología SPR (resonancia de plasmón de superficie). En este ensayo la proteína se inmoviliza de manera covalente en la matriz y la molécula a 35
estudiar se inyecta en la cámara que contiene el chip sensor. La señal es directamente proporcional a la cantidad de producto fijado a la proteína. Los ensayos de unión se realizaron en un instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La proteína entera GST-NOT (NOT-FL) fue suministrada por Invitrogen (PV3265). El dominio de unión al ligando de NOT (His-Thr-NOT 329-598) se expresó y purificó 5 como se describe en Nature 423, 555-560. Las dos proteínas, diluidas a una concentración de 20 µg/ml en un tampón acetato pH 5,0 que contiene 5 mM de DTT, se inmovilizaron en una superficie de carboximetil 5' dextrano (CM5 chip sensor, Biacore Inc.) mediante acoplamiento amina siguiendo el protocolo recomendado por Biacore eluyendo con un tampón HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCl, 3 mM EDTA, 10 pH 7,4). Aproximadamente 10.000-15.000 unidades de resonancia (RU) de las proteínas son capturadas sobre la superficie del chip sensor CM5. Las disoluciones madre de los compuestos a estudiar a 1,5 mM en DMSO se diluyen en serie en tampón de elución (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentraciones que van de 3,75 a 0,1 µM. Cada concentración de 15 producto se inyecta a 4ºC durante 1 minuto a 30 µl/min. La disociación se registró durante 5 minutos sin más procedimiento de regeneración de la superficie. Las señales obtenidas se corrigen ensayando cada concentración de producto sobre una superficie de dextrano sin modificar (blanco). La señal debida al tampón de migración se resta de la señal total (« doble referencia ») así como el efecto del DMSO. El 20 análisis de las señales se efectúa mediante el programa informático de análisis Biacore S51 (versión 1.2.1). Los compuestos se clasifican en función de su nivel de fijación máxima y de parámetros cinéticos de unión a la proteína inmovilizada.
A título de ejemplo, los compuestos nº 19 y 7 tienen una afinidad respectivamente baja y media. 25
Parece pues que los compuestos según la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores NOT. 30
Por lo tanto, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su utilización en terapéutica, principalmente en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por 35
ejemplo la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, las tauopatías (por ejemplo, parálisis progresiva supranuclear), la esclerosis en placas; traumatismos cerebrales como la isquemia y traumatismos craneales y la epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de déficit de atención y de hiperactividad; enfermedades inflamatorias como patologías vasculares, 5 aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias alérgicas tal como asma y para terminar el tratamiento de la osteoporosis, los cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado a los injertos y/o trasplantes de células madre. 10
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para 20 administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores. 25
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de 30 administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: 35
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico 5 según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 10

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos que responden a la fórmula (I):
    en la que:
    X representa uno de los grupos siguientes: 5
    - un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), NRaRb,
    R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), un 10 grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un amino, un grupo NRcRd; pudiendo estar los grupos alquilo y alcoxi sustituidos opcionalmente con uno o varios halógeno, hidroxi, amino o grupo alcoxi(C1-C6),
    R2 representa uno de los grupos siguientes; 15
    - un átomo de hidrógeno,
    - un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre un hidroxi, un halógeno, un hidroxi, un amino, un grupo NRaRb, un grupo fenilo
    - un grupo alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos 20 elegidos independientemente los unos de los otros entre hidroxi, halógeno, hidroxi, amino, grupo NRaRb,
    - un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),
    - un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi (C1-C6),
    - un grupo alquenilo(C2-C6), 25
    - un grupo alquinilo (C2-C6),
    - un grupo –CO-R5
    - un grupo –CO–NR6R7
    - un grupo -CO-O-R8
    - un grupo -NR9-CO-R10
    - un grupo –NR11R12,
    - un átomo de halógeno,
    - un grupo ciano,
    - un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos 5 independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C1-C6), NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, cicloalquilo (C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios hidroxi o NRaRb,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo 10 alcoxi(C1-C6) o un átomo de halógeno,
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo alcoxi(C1-C4) o un átomo de flúor,
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo(C1-C6),
    R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo 15 alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
    R8 representa un grupo alquilo(C1-C6),
    R9 y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), 20
    R11 y R12, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
    Ra y Rb son independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones, 25
    Rc es hidrógeno y Rd es alquilo(C1-C6)
    y al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 es diferente de hidrógeno;
    y cuando R3 es un metilo, X no está sustituido;
    cuando R1 es un metilo, X no está sustituido
    cuando R2 es cloro, X no es un para-fluoro-fenilo 30
    en forma de base o de sal de adición a un ácido.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (I) para los cuales: X es un grupo fenilo
    en forma de base o de sal de adición a un ácido. 35
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (I) para los cuales: R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno
    en forma de base o de sal de adición a un ácido.
    5
  4. 4. Compuestos
    6-Cloro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    8-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 10
    N-(4-Fluorofenil)-6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Cloro-N-(2-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N,6-Difenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-Fenil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Etil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 15
    6-Formil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Etinil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[Hidroxi(fenil)metil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    Hidrocloruro (1:1) de 6-acetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
    6,Isopropil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(1-Hidroxietil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Acetamido-N-fenilimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 25
    5-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    7-Metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Bromo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Fluoro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6,8-Difluoro-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
    6-Bromo-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Yodo-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Ciano-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Hidroximetil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Metoxi-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 35
    N-(4-fluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Benzoil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Isopropenil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Cloro-N-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Cloro-N-(3-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 5
    6-Cloro-N-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Cloro-N-[4-(dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Cloro-N-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[2-(Hidroximetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[3-(Hidroximetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 10
    6-[4-(Hidroximetil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(2-Formilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(3-Formilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    5,6-Dimetil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    3-[2-(Anilinocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]benzoato de metilo 15
    6-(3-Acetilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(3-Fluorofenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(4-Metilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(3-Metoxifenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[3-(Aminometil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
    6-(3-Clorofenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(3 -Carbamoilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(3-Metilfenil)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dietilamino)-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro 25 (1:1)
    6-[3-(Metilcarbamoil)fenil]-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro (1:1)
    6-Carbamoil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 30
    N-(2,5-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(2,3-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-N-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 35
    N-(2-clorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-[3-(hidroximetil)fenil]-N-(3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(2,5-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(2,3-difluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 5
    N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-Morfolin-4-il-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida y su hidrocloruro (1:1)
    6-Azetidin-1-il-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 10
    6-Yodo-5-metil-N-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3,5-difluorofenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3-clorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3,5-difluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(2-clorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 15
    6-(Dimetilamino)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[3-(hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-N-(3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3-clorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 20
    N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    N-[3-(difluorometoxi)fenil]-6-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    6-(Dimetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
    en forma de base o de sal de adición a un ácido. 25
  5. 5. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
    30
  6. 6. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    35
  7. 7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 5 para utilización para el tratamiento y la prevención de la esclerosis en placas; los traumatismos cerebrales y la epilepsia.
  9. 9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de las enfermedades psiquiátricas. 10
  10. 10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de las enfermedades inflamatorias.
    15
  11. 11. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y los cánceres.
  12. 12. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Parkinson, 20 de Alzheimer, tauopatías.
  13. 13. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilización para el tratamiento y la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de déficit de atención e hiperactividad. 25
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