ES2345016T3 - Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo(1,2-a)piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo(1,2-a)piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

Info

Publication number
ES2345016T3
ES2345016T3 ES07848251T ES07848251T ES2345016T3 ES 2345016 T3 ES2345016 T3 ES 2345016T3 ES 07848251 T ES07848251 T ES 07848251T ES 07848251 T ES07848251 T ES 07848251T ES 2345016 T3 ES2345016 T3 ES 2345016T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cycloalkyl
group
phenyl
alkyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07848251T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Almario Garcia
Patrick Lardenois
Anne Olivier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of ES2345016T3 publication Critical patent/ES2345016T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: - R1 representa: un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquilen(C1-C3)-oxi, haloalcoxi(C1-C6), tioalquilo(C1-C6), -S(O)alquilo(C1-C6), -S(O)2(alquilo-C1-C6), hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno(C1-C6), NRaRbalquileno(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilen(C1-C6)-oxi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, arilalquileno(C1-C6), arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno-(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7) o cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7) o cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquilen(C1-C3)-oxi, haloalcoxi(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(C1-C6)(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), arilalquileno(C1-C6) o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C6), arilo o arilalquileno(C1-C6); Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), arilalquileno(C1-C6), arilo; o Rc y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Re representa un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquileno(C1-C3), arilalquileno(C1-C6), arilo; o Rc y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)alquilen(C1-C6)-oxi, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril-alquileno(C1-C6), arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; en forma de base o de sal de adición de ácido.

Description

Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridinas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1 también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, y HZF3.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} representa: un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), tioalquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}(alquilo-C_{1}-C_{6}), hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno(C_{1}-C_{6}), NRaRbalquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilen(C_{1}-C_{6})-oxi, NRaRb, CONRaRb, SO_{2}NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe, NRcSO_{2}Re, arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
\quad
o Ra y Rb
\quad
forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), arilo o arilalquileno(C_{1}-C_{6});
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo;
\quad
o Rc y Rd forman juntos un grupo alquileno(C_{2}-C_{5});
Re representa
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo;
\quad
o Rc y Re forman juntos un grupo alquileno(C_{2}-C_{5});
Rf representa
\quad
un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{6})-oxi, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO_{2}N RaRb, NRcSO_{2}Re, arilalquileno(C1-C_{6}), arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{1}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
En los diferentes grupos tales como se han definido anteriormente los grupos Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf tienen las mismas definiciones que las mencionadas anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}) o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
\quad
un grupo arilo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd, o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano.
\newpage
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
el susituyente
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
está en posición meta sobre el fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
R_{4} representa un átomo de hidrógeno y
R_{2}, R_{3} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}) o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto grupo de compuestos en estado de base o de sal de adición a un ácido está constituido por compuestos para los que:
R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
\quad
un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
\quad
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones de los grupos uno a seis tales como los definidos anteriormente también forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
-
un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
-
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}): un grupo alifático de 1 6 carbonos saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc;
-
un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}): un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 carbonos. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
-
un alquileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno (C_{1}- C_{6}) representa una cadena carbonada divalente de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno;
-
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}): un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
-
un grupo cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}): un radical -O-cicloalquilo o el grupo cicloalquilo es como se definió anteriormente;
-
un grupo haloalquilo(C_{1}-C_{6}): un grupo alifático de 1 a 6 carbonos saturado, lineal, ramificado o cíclico que está sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. Como ejemplos, se pueden citar los grupos CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CCl_{3}.
-
un grupo haloalcoxi(C_{1}-C_{6}): un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y que está sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. Como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF_{3}, OCHF_{2}, OCCl_{3}.
-
un grupo tioalquilo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente
-
pudiendo estar los átomos de azufre y de nitrógeno en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona)
un arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de grupos arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo;
-
un heteroarilo: un grupo cíclico aromático de 5 a 10 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S o N. Como ejemplo no limitativo, se pueden citar los grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
[4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
[3-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{4-[2-(4-Pirrolidin-1-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
[4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
3-[6-(4-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
3-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
3-{6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}benzonitrilo
4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
[3-[2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol
[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(4-Pirrolidin-1-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Trifluorometoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{4-[2-(4-Dietilaminofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
3-(2-Naftalen-1-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(2,4-Dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
{3-[2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,5-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
N-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]fenil}acetamida
6-[3-(3-Nitrofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
6-[3-(4-Metilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]benzonitrilo
1-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]fenil}etanona
6-[3-(4-Trifluorometilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
{3-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
{2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
{3-[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-(Difluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
1-{2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
2-(4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
Hidrocloruro (1: 1) de 2-(4-clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-Clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}pentan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}heptan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}-3-metilbutan-1-ol racémico
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}ciclopentilmetanol racémico
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}fenilmetanol racémico
Enantiómero dextrógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol
Enantiómero levógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol
2-(4-Clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
1-{4-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(4-Fluororofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar los compuestos de la invención siguiendo el esquema 1 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, entre una 2-arilimidazopiridina de fórmula general (II), en la que R1 se define como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, y un derivado de fórmula general (III) en la que X representa un derivado de boro o de estaño y R5 representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener los compuestos de fórmula general (I).
También se pueden preparar los compuestos de la invención siguiendo el esquema 1 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, entre una 2-arilimidazopiridina de fórmula general (II), en la que R1 se define como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, y un derivado de fórmula general (III) en la que X representa un derivado de boro o de estaño y R5 representa un derivado carbonilado R_{2}COR_{3}, en el que R2 y R3 se definen como anteriormente para obtener los compuestos de fórmula general (IV) por ejemplo según el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
A continuación, se pueden transformar los compuestos de fórmula general (IV) en compuestos de fórmula general (I) por la acción de un derivado organometálico tal como un organomagnesiano, o por reducción del grupo carbonilo mediante un hidruro metálico, por ejemplo borohidruro de sodio o uno de sus derivados, o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
Los productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones conocidas por el experto en la técnica, en cualquier orden, para ser transformados en otros productos de fórmula (I),
Como ejemplos de reacciones, se pueden citar: las reacciones de esterificación o de amidificación de la función ácido, reacciones de carbamoilación, reacciones de hidrólisis de la función éster, reacciones de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi, reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición, reacciones de protección de las funciones reactivas, reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas, reacciones de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente, reacciones de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de la fórmula (I) así obtenidos, llegado el caso, en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en las tablas de más adelante, que ilustran las estructuras químicas y las características físicas de algunos compuestos según la invención.
La nomenclatura de los compuestos ha sido establecida a partir del programa informático Autonom.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 1 de la tabla) 1.1 6-Bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
Se ponen en un matraz 1,99 g de 2-bromo-1-feniletanona, 1,73 g de 2-amino-5-bromopiridina y 1 g de hidrógenocarbonato de sodio en una mezcla de 20 ml de etanol y 5 ml de agua. Se calienta a 80ºC durante 4 h, se deja enfriar y se añaden 40 ml de agua. La mezcla se agita durante 15 min, y el precipitado se recoge por filtración; se lava con agua, con éter diisopropílico y se seca en desecador. Se obtienen 1,8 g de compuesto. F = 192º-194ºC.
1.2 [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
150 mg de 6-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina, 125 mg de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 19 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 2 ml de acetonitrilo se ponen en un tubo de microondas. Bajo una corriente de nitrógeno, se añaden 2 ml de tolueno desgaseado con nitrógeno y 2 ml de una disolución 2M de carbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se recoge, se seca y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge con éter diisopropílico, el precipitado se recoge por filtración, se lava y se seca. Se purifica mediante recristalización en n-butanol. Se obtienen 52 mg de compuesto. F = 238º-240ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,54 (d, J=5,5Hz, 2H); 5,2 (t, J = 5,6Hz, 1H); de 7,24 a 7,73 (m, 9H); 7,96 (m, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,84 (t, J = 1,3Hz, 1H). M+H = 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 [3-(2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 9 de la tabla) 2.1 6-Bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Procediendo como en el ejemplo 1, y partiendo de 0,5 g de 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona, de 0,72 g de 2-amino-5-bromopiridina y de 0,29 g de hidrógenocarbonato de sodio, se obtienen 0,83 g de 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina. F = 226-240ºC.
2.2 [3-(2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 500 mg de 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 235 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 90 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene 5 ml de tolueno previamente desgaseado bajo una corriente de nitrógeno, 5 ml de acetonitrilo y 6 ml de una disolución 0,5M de carbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge mediante 5 ml de diclorometano. Se forma un precipitado que se recoge mediante filtración, se lava con diclorometano y con éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida. Se repite el experimento varias veces (6) y los sólidos se juntan. Se obtienen 2,2 g de compuesto que se recristalizan en una mezcla n-propanol/agua 1/1. El precipitado se filtra con succión, se lava con éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida. Se obtienen 1,96 g de compuesto. F = 161-163ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,58 (d, J=5,5Hz, 2H); 5,24 (t, J = 5,7Hz, 1H); de 7,29 a 7,73 (m, 8H); de 7,86 a 8,13 (m, 4H); 8,52 (m, 2H); 8,84 (m, 1H). M+H = 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 10 de la tabla) 3.1 6-Bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
Procediendo como en el ejemplo 1, y partiendo de 150 mg de 2-bromo-1-p-toliletanona, de 185 mg de 2-amino-5-bromopiridina y de 87 mg de hidrógenocarbonato de sodio, se obtienen 200 mg de 6-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina. El compuesto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 98/2. Se obtienen 60 mg de compuesto. F = 226-240ºC.
3.2 [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 200 mg de 6-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina, 160 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 24 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene 2 ml de tolueno previamente desgaseado bajo una corriente de nitrógeno, 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de una disolución 2M de carbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge mediante 6 ml de diclorometano. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con diclorometano y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 100 mg de compuesto. F = 171-173ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 2,32 (s, 3H); 4,57 (d, J=5,6Hz, 2H); 5,23 (t, J = 5,7Hz, 1H); de 7,19 a 7,67 (m, 8H); 7,84 (d, J=8Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (m, 1H). M+H = 315.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 17 de la tabla)
En un tubo con presión, se disuelven 100 mg de [3-(2-naftalen-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (ejemplo 2) y 120 mg de éter metílico de 2-bromoetanol en 5 ml de una mezcla metanol/dimetilformamida 1/1 y se añade 1 g de fluoruro de potasio en alúmina. El tubo se cierra y se calienta 16 h a 80ºC. Después de enfriar, se elimina por filtración el mineral que se lava con diclorometano. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 99/1. Se obtiene un aceite que cristaliza en 5 ml de éter diisopropílico. El precipitado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida. Se obtienen 44 mg de compuesto. F = 80-82ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 3,25 (m, 3H) 3,55 (m, 4H); 4,57 (s, 2H); de 7,27 a 7,80 (m, 8H); de 7,82 a 8,16 (m, 4H); 8,52 (m, 2H); 8,89 (m, 1H). M+H = 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 25 de la tabla) 5.1 6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Procediendo como en el ejemplo 1, y partiendo de 675 mg de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona, de 500 mg de 2-amino-5-bromopiridina y de 290 mg de hidrógenocarbonato de sodio, se obtienen 680 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. El compuesto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 98/2. Se obtienen 60 mg de compuesto. F = 210-211ºC.
5.2 {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 210 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina, 155 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 24 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene 3 ml de tolueno previamente desgaseado bajo una corriente de nitrógeno, 3 ml de acetonitrilo y 3 ml de una disolución 2M de carbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con diclorometano. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con diclorometano y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 175 mg de compuesto. F = 181-182ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,57 (d, J=5,5Hz, 2H); 5,23 (t, J = 5,6Hz, 1H); de 7,28 a 7,71 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,5Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 26 de la tabla)
Se ponen en suspensión 2,37 g de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol en 80 ml de diclorometano; se añaden gota a gota y con agitación, 4,26 ml de una disolución 5N de ácido clorhídrico en 2-propanol y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido residual se recoge con éter diisopropílico, el precipitado se recoge mediante filtración, se lava con diclorometano, después con acetato de etilo y se filtra con succión. El sólido se disuelve a temperatura ambiente con una cantidad mínima de metanol y se vuelve a precipitar mediante éter diisopropílico. El precipitado se recoge mediante filtración y se seca en estufa bajo presión reducida a 60ºC. Se obtienen 2,23 g de sólido amarillo claro. F = 244-246ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,59 (s, 2H); de 7,36 a 7,55 (m, 2H); de 7,58 a 7,74 (m, 4H); 7,96 (d, J=9,4Hz, 1H); 8,05 (m, J = 8,7Hz, 2H); 8,14 (dd, J = 9,3Hz y 1,7Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,15 (m, 1H). M+H = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina (compuesto 31 de la tabla)
Se disuelven 200 mg de [3-(2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (ejemplo 3) en 20 ml de tetrahidrofurano seco, se añaden 123 mg de p-clorofenol, 193 mg de tributilfosfino y 210 mg de 1,1'-azodicarbonildipiperidina y se deja la mezcla agitar 16 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida. El resto se recoge con 10 ml de acetato de etilo, se elimina el precipitado, se concentra el filtrado y se purifica el resto mediante cromatografía. El sólido obtenido se recoge con éter de petróleo, el precipitado se recoge mediante filtración y se seca bajo presión reducida. Se obtienen 52 mg de compuesto. F = 182-184ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 2,32 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,06 (d, J=7Hz, 2H); 7,23 (d, J=7,2Hz, 2H); 7,32 (d, J=7,3Hz, 2H); de 7,40 a 7,80 (m, 6H); 7,84 (m, J = 7,8Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,86 (m, 1H). M+H = 425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol (compuesto 39 de la tabla) 8.1 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanona
Se mezclan 300 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina (preparada como se describe en 5.1), 240 mg de ácido 3-acetilfenilborónico, 34 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene 4,5 ml de acetonitrilo, 4,5 ml de tolueno y 4,5 ml de una disolución 2M de hidrógenocarbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un resto sólido que se tritura en una mezcla de 3 ml de diclorometano y 3 ml de éter diisopropílico durante 30 min. El precipitado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 209 mg de compuesto. F = 173-175ºC.
8.2 2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 150 mg del compuesto obtenido en la etapa 8.1 en un matraz y se disuelven en una mezcla de 20 ml de éter dietílico y 10 ml de tetrahidrofurano seco. Se enfría en un baño de hielo y se añaden gota a gota 1,3 ml de una disolución 1M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutílico. Se deja la mezcla con agitación en el baño de hielo durante una hora y se añaden 5 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 99/1. El sólido obtenido se tritura en éter diisopropílico y se recoge mediante filtración, y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 65 mg de compuesto. F = 166-168ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 1,47 (s, 6H); 5,06 (s, 1H); de 7,33 a 7,69 (m, 7H); 7,78 (m, 1H); 7,97 (m, J = 8,5Hz, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,83 (m, 1H). M+H = 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 40 de la tabla)
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 200 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina (preparada como se describe en 5.1), 148 mg de ácido 2-(hidroximetil)fenilborónico, 22,5 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene una mezcla de 3 ml de acetonitrilo, 3 ml de tolueno y 3 ml de una disolución 2M de hidrógenocarbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato microondas y se irradia a 150ºC durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 98/2. El sólido obtenido se tritura en éter diisopropílico y se recoge mediante filtración, y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 127 mg de compuesto. F = 164-166ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,44 (d, J=5,6Hz, 2H); 5,19 (t, J = 5,4Hz, 1H); de 7,25 a 7,64 (m, 8H); 7,98 (m, J = 8,3Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,54 (m, 1H). M+H = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro (1:1) de {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 41 de la tabla)
Se ponen en suspensión 40 mg de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol en 1,5 ml de etanol; se añaden, gota a gota y con agitación, 1,79 ml de una disolución 0,1N de ácido clorhídrico en 2-propanol y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido residual se recoge con etanol, el precipitado se recoge mediante filtración, se lava con etanol, después con éter dietílico y se filtra con succión. El producto se seca en estufa bajo presión reducida a 60ºC. Se obtienen 17 mg de sólido blanco. F = 238-239ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 4,50 (s, 2H); de 7,36 a 7,54 (m, 3H); de 7,60 a 7,70 (m, 3H); 7,77 (m, 1H); 7,86 (d, J=7,7Hz, 1H); 8,14 (d, J=9,2Hz, 2H); 8,73 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). M+H = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico (compuesto 42 de la tabla)
A 150 mg de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanona (compuesto obtenido en 8.1) disueltos en 20 ml de metanol, se añaden por partes 164 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano, la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se tritura en éter diisopropílico y se recoge mediante filtración, y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 124 mg de compuesto. F = 174-176ºC. RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (d, J=4,2Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,6Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Enantiómero dextrógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol (compuesto 60 de la tabla)
Se depositan 263 mg de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico (compuesto nº 42, ejemplo 11) en una columna ChiralPAK AD DAICEL 20 \mum 50x250 mm. Se eluye con una mezcla de n-heptano y de 2-propanol 80/20. Después de cristalización en éter diisopropílico, se obtienen 115 mg de compuesto menos retenido. F = 168-170ºC. [\alpha]_{D} = +14,3º (c = 0,4; MeOH). RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 1,36 (d, J=6,2Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,20 (d, J=4,3Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,6Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Enantiómero levógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol (compuesto 61 de la tabla)
Procediendo como se describe en el ejemplo 12, y a partir de 263 mg de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico, se obtienen 112 mg de compuesto más retenido. F = 168-170ºC. [\alpha]_{D} = -13,6º (c = 0,41; MeOH). RMN 1H (DMSO-d6,\delta en ppm): 1,37 (d, J=6,6Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (d, J=4,3Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,7Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos representativos
En esta tabla:
-
la columna "o/m/p" informa sobre la posición de sustitución del grupo
5
sobre el núcleo fenilo "orto/meta/para"; Ph significa Fenilo; C_{5}H_{9} significa ciclopentilo; C_{4}H_{8}N significa pirrolidin-1-ilo.
-
la columna "PF" indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (ºC) o, cuando los productos han sido aislados en el estado de sólido amorfo o de aceite, están caracterizados por su masa [M+H];
-
en la columna "sal/base" "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
7
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos 60 y 61 son los enantiómeros del producto racémico 42.
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre Nurr-1/NOT.
\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación de la actividad in vitro sobre la célula N2A
Los ensayos consistieron en determinar la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurr1 y que está transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une NOT (NBRE) acoplado con el gen informador luciferasa. Las CE_{50} están comprendidas entre 0,01 y 1.000 nM. Los ensayos se realizaron según el modo de operación descrito más adelante.
La línea celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm^{2} que contienen DMEM suplementado con 10% de suero fetal de ternera, 4,5 g/L de glucosa y 0,4 mg/ml de Geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina 0,25% durante 30 segundos, se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol que contiene 4,5 g/L de glucosa, 10% de suero deslipidizado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pocillos con fondo transparente. Las células se depositan a razón de 60.000 por pocillo en 75 \muL durante 24 horas antes de la adición de los productos. Los productos se aplican en 25 \muL y se incuban 24 horas adicionales. El día de la determinación, se añade a cada pocillo un volumen equivalente (100 \muL) de Steadylite, y se espera 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de la señal. Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de disolución madre a 10^{-2}M, y se diluyen en 100% de DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células que contienen así 0,625% final de DMSO.
Por ejemplo, los compuestos nº 17, 31, 39 y 40 de la tabla mostraron una CE_{50} de respectivamente 3,6 nM, 14 nM, 0,7 nM y 0,7 nM.
Evaluación de la unión al receptor humano NOT
La unión directa de los compuestos de la invención y el receptor humano NOT se evaluó utilizando la tecnología SPR (resonancia de plasmón de superficie). En este ensayo la proteína se inmoviliza de manera covalente en la matriz y la molécula a estudiar se inyecta en la cámara que contiene el chip sensor (biocapturador o superficie reactiva). La señal es directamente proporcional a la cantidad de producto fijado a la proteína. Los ensayos de unión se realizaron en un instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La proteína entera GST-NOT (NOT-FL) fue suministrada por Invitrogen (PV3265).
El dominio de unión al ligando de NOT (His-Thr-NOT 329-598) se expresó y purificó como se describe en Nature 423, 555-560. Las dos proteínas, diluidas a una concentración de 20 \mug/ml en un tampón acetato pH 5,0 que contiene 5 mM de DTT, se inmovilizaron en una superficie de carboximetil 5' dextrano (CM5 chip sensor, Biacore Inc.) mediante acoplamiento amina siguiendo el protocolo recomendado por Biacore eluyendo con un tampón HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7,4). Aproximadamente 10.000-15.000 unidades de resonancia (RU) de las proteínas son capturadas sobre la superficie del chip sensor CM5. Las disoluciones madre de los compuestos a estudiar a 1,5 mM en DMSO se diluyen en serie en tampón de elución (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl_{2}; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentraciones que van de 3,75 a 0,1 \muM. Cada concentración de producto se inyecta a 4ºC durante 1 minuto a 30 \mul/min. La disociación se registró durante 5 minutos sin más procedimiento de regeneración de la superficie. Las señales obtenidas se corrigen ensayando cada concentración de producto sobre una superficie de dextrano sin modificar (blanco). La señal debida al tampón de migración se resta de la señal total ("doble referencia") así como el efecto del DMSO. El análisis de las señales se efectúa mediante el programa informático de análisis Biacore S51 (versión 1.2.1). Los compuestos se clasifican en función de su nivel de fijación máxima y de parámetros cinéticos de unión a la proteína inmovilizada.
Como ejemplo, el compuesto nº 9 tiene una afinidad fuerte y el compuesto nº 10 tiene una afinidad media.
Parece pues que los compuestos según la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores NOT.
Por lo tanto, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, tauopatías (ej. la parálisis progresiva supranuclear, demencia fronto temporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), esclerosis en placa; traumatismos cerebrales como la isquemia y traumatismos craneales y la epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad; enfermedades inflamatorias como patologías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias alérgicas tal como asma y para terminar el tratamiento de la osteoporosis, los cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado a los injertos y/o trasplantes de células madre.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
10
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (20)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
-
R_{1} representa:
un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), tioalquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}(alquilo-C_{1}-C_{6}), hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno(C_{1}-C_{6}), NRaRbalquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilen(C_{1}-C_{6})-oxi, NRaRb, CONRaRb, SO_{2}NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe, NRcSO_{2}Re, arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro,
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), arilo o arilalquileno(C_{1}-C_{6});
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro,
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo;
o Rc y Rd forman juntos un grupo alquileno(C_{2}-C_{5});
Re representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), arilalquileno(C_{1}-C_{6}), arilo;
o Rc y Re forman juntos un grupo alquileno(C_{2}-C_{5});
Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{6})-oxi, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO_{2}NRaRb, NRcSO_{2}Re, aril-alquileno(C_{1}-C_{6}), arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}) o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:
R_{2}, R_{3} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
un grupo arilo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilen(C_{1}-C_{3})-oxi, haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd, o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano.
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
el susituyente
12
está en posición meta sobre el fenilo; en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque
R_{4} representa un átomo de hidrógeno y
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}) o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno-(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano, en estado de base o de sal de adición a un ácido;
R_{2}, R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
R_{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{3} representan, independientemente el uno del otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R_{4} representa: un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf,
un grupo arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno(C_{1}-C_{3}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})(CO)-, NRcCORd;
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegidos entre los siguientes compuestos:
[4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
[3-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{4-[2-(4-Pirrolidin-1-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
[4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
3-[6-(4-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
3-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
3-{6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}benzonitrilo
4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
[3-[2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol
[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(4-Pirrolidin-1-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Trifluorometoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{4-[2-(4-Dietilaminofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
3-(2-Naftalen-1-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(2,4-Dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
{3-[2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,5-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
N-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]fenil}acetamida
6-[3-(3-Nitrofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
6-[3-(4-Metilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]benzonitrilo
1-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benciloxi]fenil}etanona
6-[3-(4-Trifluorometilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina
{3-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
{2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
{3-[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-Trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-(Difluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
1-{2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
2-(4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
Hidrocloruro (1:1) de 2-(4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-Clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}pentan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}heptan-1-ol racémico
1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}-3-metilbutan-1-ol racémico
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}ciclopentilmetanol racémico
{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}fenilmetanol racémico
Enantiómero dextrógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol
Enantiómero levógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol
2-(4-Clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
1-{4-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(4-Fluororofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
1-{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico
4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenol
en forma de base o de sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades psiquiátricas.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades inflamatorias.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento asociado con injertos y/o transplantes de células madre.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, tauopatías y esclerosis en placa.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad.
19. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se obtienen por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, entre una 2-arilimidazopiridina de fórmula general (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal representa un átomo de halógeno y R_{1} es tal como se define en la reivindicación 1,
y un derivado de fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa un derivado de boro o de estaño y R5 representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se obtienen por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, entre una 2-arilimidazopiridina de fórmula general (II),
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es tal como se define en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, y un derivado de fórmula general (III),
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa un derivado de boro o de estaño y R5 representa un derivado carbonilado R_{2}COR_{3}, en el que R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1, para obtener los compuestos de fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
18
en la que R_{1} es tal como se define en la reivindicación 1 y R5 representa un derivado carbonilado R_{2}COR_{3}, en el que R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1,
después transformando los compuestos de fórmula general (IV) en compuestos de fórmula general (I) por acción de un derivado organometálico o por reducción del grupo carbonilo por medio de un hidruro metálico.
ES07848251T 2006-09-22 2007-09-19 Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo(1,2-a)piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Active ES2345016T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608350 2006-09-22
FR0608350A FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2006-09-22 Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2345016T3 true ES2345016T3 (es) 2010-09-13

Family

ID=37841968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07848251T Active ES2345016T3 (es) 2006-09-22 2007-09-19 Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo(1,2-a)piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

Country Status (44)

Country Link
US (1) US7915284B2 (es)
EP (1) EP2069342B1 (es)
JP (1) JP5336378B2 (es)
KR (1) KR101470039B1 (es)
CN (1) CN101516881B (es)
AR (1) AR062897A1 (es)
AT (1) ATE467633T1 (es)
AU (1) AU2007298856B2 (es)
BR (1) BRPI0718517A2 (es)
CA (1) CA2662848C (es)
CL (1) CL2007002733A1 (es)
CO (1) CO6160308A2 (es)
CR (1) CR10643A (es)
CY (1) CY1110232T1 (es)
DE (1) DE602007006525D1 (es)
DK (1) DK2069342T3 (es)
EA (1) EA017442B1 (es)
ES (1) ES2345016T3 (es)
FR (1) FR2906250B1 (es)
GT (1) GT200900049A (es)
HK (1) HK1135388A1 (es)
HN (1) HN2009000502A (es)
HR (1) HRP20100408T1 (es)
IL (1) IL197352A (es)
JO (1) JO2643B1 (es)
MA (1) MA30792B1 (es)
ME (1) ME00615B (es)
MX (1) MX2009002802A (es)
MY (1) MY145603A (es)
NI (1) NI200900037A (es)
NO (1) NO20091562L (es)
NZ (1) NZ575337A (es)
PE (1) PE20080671A1 (es)
PL (1) PL2069342T3 (es)
PT (1) PT2069342E (es)
RS (1) RS51412B (es)
SI (1) SI2069342T1 (es)
SV (1) SV2009003193A (es)
TN (1) TN2009000081A1 (es)
TW (1) TWI381837B (es)
UA (1) UA95976C2 (es)
UY (1) UY30603A1 (es)
WO (1) WO2008034974A1 (es)
ZA (1) ZA200901551B (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928923B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950345B1 (fr) * 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
FR2953520B1 (fr) * 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
BR112015008200A2 (pt) * 2012-11-29 2017-07-04 Hoffmann La Roche derivados de imidazopiridina
JP6424173B2 (ja) * 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
JP2016525562A (ja) * 2013-08-02 2016-08-25 インスティチュート パスツール コリア 抗感染症化合物
CN107531693B (zh) 2015-04-10 2021-07-06 百济神州有限公司 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018054365A1 (en) * 2016-09-24 2018-03-29 Beigene, Ltd. NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CN111386114A (zh) 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4041624B2 (ja) * 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
AU2001249672A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-a) pyridines as h3 antagonists
GB0119911D0 (en) * 2001-08-15 2001-10-10 Novartis Ag Organic Compounds
WO2004026867A2 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2005220882A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Georgia State University Research Foundation, Inc Novel dicationic imidazo(1,2-a)pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo(1,2a)pyridines as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL197352A0 (en) 2009-12-24
US7915284B2 (en) 2011-03-29
CN101516881B (zh) 2012-07-18
ZA200901551B (en) 2010-06-30
IL197352A (en) 2014-11-30
HK1135388A1 (es) 2010-06-04
BRPI0718517A2 (pt) 2013-11-19
CN101516881A (zh) 2009-08-26
KR101470039B1 (ko) 2014-12-05
CO6160308A2 (es) 2010-05-20
EP2069342B1 (fr) 2010-05-12
FR2906250B1 (fr) 2008-10-31
NO20091562L (no) 2009-04-20
TWI381837B (zh) 2013-01-11
CL2007002733A1 (es) 2008-04-11
DK2069342T3 (da) 2010-08-23
NI200900037A (es) 2014-02-20
DE602007006525D1 (de) 2010-06-24
HRP20100408T1 (hr) 2010-09-30
SV2009003193A (es) 2010-02-01
PL2069342T3 (pl) 2010-10-29
CY1110232T1 (el) 2015-01-14
MY145603A (en) 2012-03-15
PE20080671A1 (es) 2008-07-14
GT200900049A (es) 2010-03-04
TN2009000081A1 (en) 2010-08-19
US20090253735A1 (en) 2009-10-08
AU2007298856A1 (en) 2008-03-27
WO2008034974A1 (fr) 2008-03-27
CA2662848C (fr) 2014-12-23
JO2643B1 (en) 2012-06-17
PT2069342E (pt) 2010-07-19
FR2906250A1 (fr) 2008-03-28
JP2010504309A (ja) 2010-02-12
CR10643A (es) 2009-04-29
AR062897A1 (es) 2008-12-10
KR20090054449A (ko) 2009-05-29
CA2662848A1 (fr) 2008-03-27
EA017442B1 (ru) 2012-12-28
MEP10709A (en) 2011-12-20
HN2009000502A (es) 2011-07-11
AU2007298856B2 (en) 2012-08-09
ME00615B (me) 2011-12-20
UY30603A1 (es) 2008-05-02
MA30792B1 (fr) 2009-10-01
MX2009002802A (es) 2009-04-01
TW200833329A (en) 2008-08-16
EP2069342A1 (fr) 2009-06-17
RS51412B (en) 2011-02-28
JP5336378B2 (ja) 2013-11-06
EA200970311A1 (ru) 2009-08-28
UA95976C2 (en) 2011-09-26
SI2069342T1 (sl) 2010-09-30
ATE467633T1 (de) 2010-05-15
NZ575337A (en) 2011-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2345016T3 (es) Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo(1,2-a)piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2354482T3 (es) Derivados de imidazo(1,2-a)piridina-2-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
ES2397931T3 (es) Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridinas, su preparación y su aplicación en terapéutica
ES2335323T3 (es) Derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JP5738310B2 (ja) ジフェニル−ピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製および調節因子ではなく核受容体としてのこの誘導体の使用
JP5508385B2 (ja) 多置換２−アリール−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、ならびにこれらの調製および治療的使用
US20110009364A1 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
MX2008016560A (es) Utilizacion de 2-benzoil-imidazopiridinas en terapeutica.
MX2008016550A (es) Utilizacion terapeutica de derivados de imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamidas.
ES2523505T3 (es) Derivados de 5-fenil-pirazolopiridina, su preparación y su aplicación en terapéutica