CN101516881A - 2-芳基-6-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物、其制备和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)衍生物，其中：R1代表：苯基基团或萘基基团，这两个基团可以任选地被取代；R2，R3互相独立地代表氢原子、(C1－C6)烷基、(C3－C7)环烷基或(C3－C7)环烷基(C1－C3)烷基基团，它们任选地被取代；任选取代的芳基基团；R4代表：氢原子、(C1－C6)烷基、(C3－C7)环烷基或r(C3－C7)环烷基(C1－C3)烷基基团，它任选地被取代；芳基基团，任选地被一个或多个取代基取代；呈碱或与酸的加成盐形式。

Description

2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物、其制备和治疗用途
本发明涉及2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物，涉及它们的制备，还涉及其在治疗或预防涉及Nurr-1核受体(récepteurs nucléaires)有关的疾病的治疗用途，该Nurr-1也被称作NR4A2、NOT、TMUR、RNR-1和HZF3。
本发明的目的在于符合式(I)的化合物：
Figure A20078003524000101
式中：
R1代表：
苯基基团或萘基基团，这两个基团可以任选地被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6-烷基)、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C6)亚烷基、NRaRb(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe或芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
Ra和Rb互相独立地代表：
氢原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或芳基基团；
或者Ra和Rb与它们带有的氮原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚因、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，该基团任选地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基或芳基(C1-C6)亚烷基基团取代；
Rc和Rd互相独立地代表：
氢原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团；
或Rc和Rd一起构成(C2-C5)亚烷基；
Re代表：
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团；
或Rc和Re一起构成(C2-C5)亚烷基基团；
Rf代表：
卤素原子、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基-氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。它们因此可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物，也是本发明的一部分。
在如下定义的不同基团中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf具有前面提到的相同定义。
本发明的式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第一组化合物由一些化合物构成，其中：
R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团。
在本发明的目标式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第二组化合物由一些化合物构成，其中：
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团；
R4代表：
氢原子，
任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，
任选地被选自下述一个或多个取代基取代的芳基基团：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd、或芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团。
在本发明的目标式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第三组化合物由一些化合物构成，其中：
取代基
Figure A20078003524000131
位于苯基间位。
在本发明的目标式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第四组化合物由一些化合物构成，其中：
R4代表氢原子并且R2、R3互相独立地代表氢原子、任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团。
在本发明的目标式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第五组化合物由一些化合物构成，其中：
R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基，该基团任选地被Rf基团取代，
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd基团。
在本发明的目标式(I)化合物中，呈碱或与酸的加成盐形式的第六组化合物由一些化合物构成，其中：
R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代，
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd基团。
如上所定义的1-6组的组合也是本发明的一部分。
式(I)化合物可以碱或与酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐是本发明的一部分。
使用在药学上可接受的酸可以制备这些盐，但有用的其他酸的盐，例如纯化或分离式(I)化合物时使用的酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物还能以水合物或溶剂化物形式，即以与一个或多个水分子或溶剂结合(associations)或组合(combinaisons)的形式存在。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-(C1-C6)烷基基团：直链或支链的饱和的1-6个碳脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-(C3-C7)环烷基基团：3-7个碳的环状含碳基团。作为实例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-亚烷基：直链或支链的饱和二价烷基基团，例如(C1-C6)亚烷基基团表示直链或支链的1-6个碳原子二价含碳链，更特别地亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；
-(C1-C6)烷氧基：-O-烷基，其中烷基基团是如前面所定义的；
-(C3-C7)环烷氧基基团：-O-环烷基，其中环烷基是如前面所定义的；
-卤代(C1-C6)烷基基团：直链、支链或环状的饱和的1-6个碳脂族基团，它被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。作为实例，可以列举CF3、CH2CF3、CHF2、CCl3基团。
-卤代(C1-C6)烷氧基基团：-O-烷基，其中烷基基团是如前面所定义的，并且被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。作为实例，可以列举OCF3、OCHF2、OCCl3基团。
-硫代烷基基团：S-烷基或者其中烷基基团是如前面所定义的
-硫和氮原子可以呈氧化态(N-氧化物、亚砜、砜)
-芳基：含6-10个碳原子环状芳族基团。作为芳基基团的实例，可以列举苯基或萘基；
-杂芳基：含有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-10节链芳族环基团。作为非限制性实例，可以列举咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基。
在本发明的式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物：
[4-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
[3-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
[4-(2-联苯基-4-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
3-[6-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
3-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
3-{6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基}苄腈
4-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
[3-[2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基]甲醇
[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
{3-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{4-[2-(4-二乙氨基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
3-(2-萘-1-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
{3-[2-(2，4-二甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]吡啶
{3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
N-{4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苯基}乙酰胺(acétamide)
6-[3-(3-硝基苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
6-[3-(4-甲基苯氧基甲基)苯基]-2-/7-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苄腈
1-{4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苯基}乙酮
6-[3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
{3-[2-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
{3-[2-(2，4-二氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
{3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-(二氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
外消旋1-{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶盐酸盐(1∶1)
2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-β]吡啶-6-基]苯基}戊-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}庚-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}-3-甲基丁-1-醇
外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}环戊基甲醇
外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}苯基甲醇
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇右旋对映异构体
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇左旋对映异构体
2-(4-氯苯基)-6-(3-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
外消旋1-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯在}乙醇
外消旋1-{3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
4-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苯酚。
根据本发明，可以根据流程图1描述的方法制备式(I)化合物。
Figure A20078003524000181
流程图1
通式(II)的2-芳基咪唑并吡啶(式中R1是如前面所定义的并且Hal代表卤素原子)与通式(III)的衍生物(式中X代表硼或锡的衍生物并且R5代表
Figure A20078003524000182
基团)，通过使用金属(如钯)催化的偶合反应得到通式(I)化合物，可以根据流程图1制备本发明的这些化合物。
例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta 2001，84，3610-3615中描述的方法，通式(II)的2-芳基咪唑并吡啶(其中R1是如前面所定义的并且Hal代表卤素原子)与通式(III)衍生物(其中X代表硼或锡的衍生物并且R5代表羰基衍生物R2COR3，其中R2和R3是如前面所定义的)，通过金属(如钯)催化的偶合反应得到通式(IV)化合物，可以根据流程图1制备本发明的这些化合物。
然后，通过有机金属衍生物(有机镁化合物)的作用，或者借助金属氢化物(例如硼氢化钠或其中一种衍生物)的羰基基团还原，或者采用本技术领域的技术人员已知的任何其它方法，可以将通式(IV)化合物转化成通式(I)化合物。
如果需要并且必要，可以让式(I)产品按照任意的顺序进行本技术领域的技术人员已知的所有反应，转化成式(I)的其它产品。
作为反应实例，可以列举：酸官能的酯化或酰胺化反应、甲氨酰化反应、酯官能水解反应、羟基官能转化成烷氧基官能的反应、用过渡金属催化的偶合反应、反应性官能的保护反应、可以带有保护反应官能的保护基团除去反应、用无机酸或有机酸或用碱的成盐反应，得到这些相应盐、外消旋形态分离成对映异构体的反应，如有必要，这样得到的所述式(I)产品呈外消旋、对映异体体和非对映异构体的所有可能异构体形态。
在流程图1中，没有描述其制备方式时，这些起始化合物和这些反应物是可从市场上购买到的或者是在文献中描述的，或者可以根据描述的或本技术领域的技术人员已知的方法进行制备。
下述实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，并且只是用于说明本发明。举例说明化合物的号码是下表中列出的号码，这些表说明本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
用Autonom软件确定这些化合物命名。
实施例1：[4-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇(该表的化合物1)
1.16-溴-2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
在圆底烧瓶中，把1.99g 2-溴-1-苯基乙酮、1.73g 2-氨基-5-溴吡啶和1g碳酸氢钠加到20ml乙醇与5ml水的混合物中。在80℃下加热4h，使其冷却并添加40ml水。该混合物搅拌15mn，然后采用过滤回收沉淀；该沉淀用水洗涤，再用二异丙醚洗涤，然后在干燥箱中进行干燥。得到1.8g化合物。F＝192-194℃。
1.2[4-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
把150mg 6-溴-2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶、125mg 4-(羟基甲基)苯基硼酸、19mg四(三苯基膦)钯和2ml乙腈放入微波管中。在氮气流下，添加2ml用氮气脱气的甲苯，然后添加2ml 2M碳酸钠溶液。该管放在微波炉中，并在150℃下照射15mn。回收有机相，干燥，然后进行减压浓缩。残留物溶于二异丙醚中，其沉淀采用过滤进行回收，再进行洗涤，干燥。用正丁醇再结晶进行纯化。得到52mg化合物。F＝238-240℃。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.54(d，J＝5.5Hz，2H)；5.2(t，J＝5.6Hz，1H)；7.24-7.73(m，9H)；7.96(m，2H)；8.36(s，1H)；8.84(t，J＝1.3Hz，1H)。M+H＝301。
实施例2：[3-(2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇(该表的化合物9)
2.16-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶
如实施例1一样进行，但使用0.5g 2-溴-1-(萘-2-基)乙酮、0.72g 2-氨基-5-溴吡啶和0.29g碳酸氢钠，得到0.83g 6-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶。F＝226-228℃。
2.2[3-(2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
在氮气流下，把500mg 6-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶、235mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和90mg四(三苯基膦)钯放在微波管中，微波管装有预先用氮气流脱气的5ml甲苯5ml乙腈和6ml 0.5M碳酸钠溶液。该管放在微波炉中，在150℃下照射15mn。分离有机相，干燥，其滤液进行减压浓缩。得到的残留物溶于5ml二氯甲烷中。生成沉淀，其沉淀进行过滤回收，用二氯甲烷洗涤，再用二异丙醚洗涤，然后减压干燥。该试验重复多次(6)，合并固体。得到2.2g化合物，它在正丙醇/水的1/1混合物中进行再结晶。其沉淀进行脱水，用二异丙醚洗涤，再进行减压干燥。得到1.96g化合物。F＝161-163℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.58(d，J＝5.5Hz，2H)；5.24(t，J＝5.7Hz，1H)；7.29-7.73(m，8H)；7.86-8.13(m，4H)；8.52(m，2H)；8.84(m，1H)。M+H＝351。
实施例3：[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇(该表的化合物10)
3.16-溴-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
如实施例1一样进行，但使用150mg 2-溴-1-p-甲苯基乙酮、185mg 2-氨基-5-溴吡啶和87mg碳酸氢钠，得到200mg 6-溴-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶。该化合物采用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物洗脱。得到60mg化合物。F＝226-228℃。
3.2[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
在氮气流下，把200mg 6-溴-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-β]吡啶、160mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和24mg四(三苯基膦)钯放在微波管中，该微波管装有2ml预先用氮气流脱气的甲苯、2ml乙腈和2ml 2M碳酸钠溶液。该管放在微波炉中，在150℃下照射15mn。有机相经分离，干燥，其滤液进行减压浓缩。得到的残留物溶于6ml二氯甲烷中。其沉淀进行过滤回收，用二氯甲烷洗涤，再在干燥箱中进行减压干燥。得到100mg化合物。F＝171-173℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.32(s，3H)；4.57(d，J＝5.6Hz，2H)；5.23(t，J＝5.7Hz，1H)；7.19-7.67(m，8H)；7.84(d，J＝8Hz，2H)；8.32(s，1H)；8.82(m，1H)。M+H＝315。
实施例4：6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶(该表的化合物17)
在压力管中，将100mg[3-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇(实施例2)和120mg 2-溴乙醇甲醚溶于5ml甲醇/二甲基甲酰胺的1/1混合物中，然后添加1g在氧化铝上的氟化钾。盖上该管，然后在80℃下加热16h。冷却后，过滤除去无机物，它用二氯甲烷进行洗涤。其滤液进行减压浓缩，采用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱。得到的油在5ml二异丙醚中进行结晶。其沉淀进行过滤回收，用二异丙醚洗涤，再减压干燥。得到44mg化合物。F＝80-82℃。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.25(m，3H)；3.55(m，4H)；4.57(s，2H)；7.27-7.80(m，8H)；7.82-8.16(m，4H)；8.52(m，2H)；8.89(m，1H)。M+H＝409。
实施例5：{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇(该表的化合物25)
5.16-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
如实施例1一样进行，但使用675mg 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、500mg 2-氨基-5-溴吡啶和290mg碳酸氢钠，得到680mg 6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶。该化合物采用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物洗脱。得到60mg化合物。F＝210-211℃。
5.2{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
在氮气流下，把210mg 6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶、155mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和24mg四(三苯基膦)钯放在微波管中，该管装有3ml预先用氮气流脱气的甲苯、3ml乙腈和3ml 2M碳酸钠溶液。该管放在微波炉中，在150℃下照射15mn。有机相经分离，干燥，然后滤液进行减压浓缩。得到的残留物溶于二氯甲烷中。其沉淀进行过滤回收，用二氯甲烷洗涤，再在干燥箱中进行减压干燥。得到175mg化合物。F＝181-182℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.57(d，J＝5.5Hz，2H)；5.23(t，J＝5.6Hz，1H)；7.28-7.71(m，8H)；7.97(m，J＝8.5Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.84(m，1H)。M+H＝335。
实施例6：{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)(该表的化合物26)
将2.37g{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇悬浮于80ml二氯甲烷中；在搅拌下滴加4.26ml 5N盐酸在2-丙醇中的溶液，在室温下搅拌2小时。该反应混合物然后进行减压浓缩。残留固体溶于二异丙醚中，其沉淀进行过滤回收，用二氯甲烷洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，然后脱水。该固体在室温下用最少量的甲醇溶解，然后用二异丙醚进行沉淀。其沉淀进行过滤回收，在烘箱中在60℃下进行减压干燥。得到2.23g浅黄色固体。F＝244-246℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.59(s，2H)；7.36-7.55(m，2H)；7.58-7.74(m，4H)；7.96(d，J＝9.4Hz，1H)；8.05(m，J＝8.7Hz，2H)；8.14(dd，J＝9.3Hz和1.7Hz，1H)；8.70(s，1H)；9.15(m，1H)。M+H＝335。
实施例7：6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶(该表的化合物31)
将200mg[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇(实施例3)溶于20ml干四氢呋喃中，添加123mg p-氯酚、193mg三丁基膦和210mg1，1′-偶氮二羰基二哌啶，该混合物在室温下搅拌16h。减压蒸去其溶剂。该残留物溶于10ml乙酸乙酯中，除去沉淀，滤液进行浓缩，其残留物采用色谱法进行纯化。得到的固体溶于石油醚中，其沉淀进行过滤回收，再减压干燥。得到52mg化合物。F＝182-184℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.32(s，3H)；5.17(s，2H)；7.06(d，J＝7Hz，2H)；7.23(d，J＝7.2Hz，2H)；7.32(d，J＝7.3Hz，2H)；7.40-7.80(m，6H)；7.84(m，J＝7.8Hz，2H)；8.32(s，1H)；8.86(m，1H)。M+H＝425。
实施例8：2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(该表的化合物39)
8.11-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙酮
300mg 6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶(如5.1中描述的那样制备)、240mg 3-乙酰基硼酸、34mg四(三苯基膦)钯在装有4.5ml乙腈、4.5ml甲苯和4.5ml 2M碳酸氢钠溶液的微波管中进行混合。该管放在微波炉中，在150℃下照射15mn。有机相经分离，干燥并减压浓缩。得到固体残留物在3ml二氯甲烷和3ml二异丙醚的混合物中研磨30mn。其沉淀进行过滤回收，用二异丙醚洗涤，再在干燥箱中进行减压干燥。得到209mg化合物。F＝173-175℃。
8.22-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
在氮气流下，把步骤8.1得到的150mg化合物放在圆底烧瓶中，并溶于20ml乙醚和10ml干四氢呋喃的混合物中。用冰浴冷却，滴加1.3ml 1M溴化甲基镁在丁醚中的溶液。该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后添加5ml饱和氯化铵水溶液。有机相经分离，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。其残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱。得到的固体在二异丙醚中进行研磨，过滤回收，再在减压下用干燥箱进行干燥。得到65mg化合物。F＝166-168℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.47(s，6H)；5.06(s，1H)；7.33-7.69(m，7H)；7.78(m，1H)；7.97(m，J≈8.5Hz，2H)；8.42(s，1H)；8.83(m，1H)。M+H＝363。
实施例9：{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇(该表的化合物40)
在氮气流下，把200mg 6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶(如5.1描述的一样制备)、148mg 2-(羟基甲基)苯基硼酸、22.5mg四(三苯基膦)钯放在装有3ml乙腈、3ml甲苯和3ml 2M碳酸氢钠溶液混合物的微波管中。该管放在微波炉中，在150℃下照射15mn。有机相经分离，干燥，然后减压浓缩。其残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物洗脱。得到的固体在二异丙醚中进行研磨，过滤回收，然后在减压下用干燥箱进行干燥。得到127mg化合物。F＝164-166℃。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.44(d，J＝5.6Hz，2H)；5.19(t，J＝5.4Hz，1H)；7.25-7.64(m，8H)；7.98(m，J＝8.3Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.54(m，1H)。M+H＝335。
实施例10：{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)(该表的化合物41)
将40mg{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇悬浮于1.5ml乙醇中；在搅拌下往其中滴加1.79ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，在室温下搅拌30分钟。该反应混合物然后进行减压浓缩。残留的固体溶于乙醇中，其沉淀进行过滤回收，用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤，然后脱水。该产物在60℃烘箱中在减压下进行干燥。得到17mg白色固体。F＝238-239℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.50(s，2H)；7.36-7.54(m，3H)；7.60-7.70(m，3H)；7.77(m，1H)；7.86(d，J＝7.7Hz，1H)；8.14(d.15J＝9.2Hz，2H)；8.73(s，1H)；8.86(s，1H)。M+H＝335。
实施例11：外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇(该表的化合物42)
往溶于20ml甲醇中的150mg 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙酮(8.1中得到的化合物)中，分份添加164mg硼氢化钠。随后该混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸去其溶剂。其残留物溶于水和二氯甲烷中，该有机相进行倾析，用硫酸钠干燥，然后减压蒸去其溶剂。该残留物在二异丙醚中进行研磨，过滤回收，随后在减压下用干燥箱进行干燥。得到124mg化合物。F＝174-176℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.37(d，J＝6.5Hz，3H)；4.79(m，1H)；5.19(d，J＝4.2Hz，1H)；7.31-7.69(m，8H)；7.97(m，J＝8.6Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.84(m，1H)。M+H＝349。
实施例12：1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇右旋对映异构体(该表的化合物60)
263mg外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇(化合物n°42，实施例11)加到手性PAK AD DAICEL 20μm 50×250mm柱上。用正庚烷与2-丙醇的80/20混合物洗脱。用二异丙醚进行结晶后，得到保留最少的115mg化合物。F＝168-170℃。[α]D＝+14.3°(c＝0.4；MeOH)。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.36(d，J＝6.2Hz，3H)；4.79(m，1H)；5.20(d，J＝4.3Hz，1H)；7.31-7.69(m，8H)；7.97(m，J＝8.6Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.84(m，1H)。M+H＝349。
实施例13：1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇左旋对映异构体(该表的化合物61)
如实施例12所述的一样进行，使用263mg外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇，得到保留更多的112mg化合物。F＝168-170℃。[α]D＝-13.6°(c＝0.41；MeOH)。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.37(d，J＝6.6Hz，3H)；4.79(m，1H)；5.19(d，J＝4.3Hz，1H)；7.31-7.69(m，8H)；7.97(m，J＝8.7Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.84(m，1H)。M+H＝349。
代表性实施例
在这个表中：
-栏《o/m/p》表示
Figure A20078003524000251
基团在苯核上的取代位置《邻/间/对》；Ph表示苯基；C5H9表示环戊基；C4H8N表示吡咯烷-1-基。
-栏《PF》表示以摄氏度(℃)表示的产品熔点，或者这些产物以无定形固体或油形式分离时，以其质量[M+H]进行表征；
-在栏《盐/碱》中，《-》表示呈游离碱形式的化合物，而《HCl》表示呈盐酸盐形式的化合物，括号中的比例是(酸∶碱)比。
Figure A20078003524000252
表1
  N°Ex   R1   o/m/p   R2   R3   R4   盐   PF或[M+H]
  1   Ph   对   H   H   H   -   238-240
  2   Ph   间   H   H   H   -   163-164
  N°Ex   R1   o/m/p   R2   R3   R4   盐   PF或[M+H]
  3   4-(C4H8N)Ph   对   H   H   H   -   259-261
  4   4-Phe-Ph   对   H   H   H   -   310-312
  5   3-CN-Ph   对   H   H   H   -   205-207
  6   3-CN-Ph   间   H   H   H   -   184-186
  7   3-CN-Ph   间   H   H   -(CH2)2OCH3   -   M+H＝384
  8   4-CN-Ph   间   H   H   H   -   199-201
  9   2-萘基   间   H   H   H   -   161-163
  10   4-Me-Ph   间   H   H   H   -   171-173
  11   4-(C4H8N)Ph   间   H   H   H   -   181-183
  12   3-CF3O-Ph   间   H   H   H   -   154-156
  13   4-NO2-Ph   间   H   H   H   -   199-201
  14   4-N(C2H5)2-Ph   对   H   H   H   -   188-190
  15   1-萘基   间   H   H   H   -   306-308
  16   2，4-Me2-Ph   间   H   H   H   -   158-160
  17   2-萘基   间   H   H   -(CH2)2OCH3   -   80-82
  18   4-MeO-Ph   间   H   H   H   -   214-216
  19   3-MeO-Ph   间   H   H   H   -   105-107
  20   2-MeO-Ph   间   H   H   H   -   178-180
  21   2，4-(MeO)2-Ph   间   H   H   H   -   191-193
  22   4-F-Ph   间   H   H   H   -   155-157
  23   3，5-F2-Phe   间   H   H   H   -   166-168
  24   3-F-5-CF3-Ph   间   H   H   H   -   178-179
  25   4-Cl-Ph   间   H   H   H   -   181-182
26 4-Cl-Ph 间 H H H   HCl(1∶1) 244-246
  27   3-Cl-Ph   间   H   H   H   -   260-262
  28   4-Cl-3-Me-Ph   间   H   H   H   -   157-159
  29   3，4-Cl2-Ph   间   H   H   H   -   187-189
  30   3-F-Ph   间   H   H   H   -   125-127
  31   4-Me-Ph   间   H   H   4-Cl-Ph   -   182-184
  N°Ex   R1   o/m/p   R2   R3   R4   盐   PF或[M+H]
  32   4-Me-Ph   间   H   H   4-(CH3CONH)Ph   -   191-193
  33   4-Me-Ph   间   H   H   3-NO2-Ph   -   78-80
  34   4-Me-Ph   间   H   H   4-Me-Ph   -   141-143
  35   4-Me-Ph   间   H   H   4-CN-Ph   -   193-195
  36   4-Me-Ph   间   H   H   4-(CH3CO)Ph   -   186-188
  37   4-Me-Ph   间   H   H   4-CF3-Ph   -   173-175
  38   3-F-4-Me-Ph   间   H   H   H   -   171-173
  39   4-Cl-Ph   间   Me   Me   H   -   166-168
  40   4-Cl-Ph   邻   H   H   H   -   164-166
41 4-Cl-Ph 邻 H H H   HCl(1∶1) 238-239
  42   4-Cl-Ph   间   H   Me   H   -   174-176
  43   2，4-Cl2-Ph   间   H   H   H   -   190-192
  44   2，4-F2-Ph   间   H   H   H   -   167-169
  45   3，4-F2-Ph   间   H   H   H   -   179-181
46 3，4-F2-Ph 间 H H H   HCl(1∶1) 243-246
  47   2-Cl-Ph   间   H   H   H   -   172-174
  48   4-CF3-Ph   间   H   H   H   -   165-167
  49   4-CHF2-Ph   间   H   H   H   -   153-155
  50   4-Cl-Ph   邻   H   Me   H   -   216-218
  51   4-Cl-Ph   邻   H   H   Me   -   106-108
  52   4-Cl-Ph   邻   H   H   Me   HCl   228-230
  N°Ex   R1   o/m/p   R2   R3   R4   盐   PF或[M+H]
  (1∶1)
  53   4-Cl-Ph   对   H   H   Me   -   104-106
  54   4-Cl-Ph   间   H   C2H5   H   -   153-155
  55   4-Cl-Ph   间   H   C4H9   H   -   159-161
  56   4-Cl-Ph   间   H   C6H13   H   -   140-142
  57   4-Cl-Ph   间   H   iBu   H   -   166-168
  58   4-Cl-Ph   间   H   C5H9   H   -   M+H＝403
  59   4-Cl-Ph   间   H   Ph   H   -   242-244
  60   4-Cl-Ph   间   H   Me   H   -   168-170
  61   4-Cl-Ph   间   H   Me   H   -   168-170
  62   4-Cl-Ph   间   H   H   Me   -   135-137
  63   4-Cl-Ph   对   H   Me   H   -   180-182
  64   2，4-F2-Ph   间   H   Me   H   -   179-181
  65   4-F-Ph   间   H   Me   H   -   170-172
  66   3，4-F2-Ph   间   H   Me   H   -   196-198
  67   2-Cl-Ph   间   H   Me   H   -   156-158
  68   3-F-Ph   间   H   Me   H   -   166-168
  69   3-Cl-Ph 间   H   Me   H   -   154-156
  70   4-OH-Ph 间   H   H   H   -   255.2-256.7
产物60和61是外消旋产品42的对映异构体。
本发明化合物构成能够确定它们对Nurr-1/NOT具有调节作用的药理学试验的主题。
对N2A细胞的活体外活性的评定
这些试验在于测定本发明化合物对细胞系(N2A)的活体外活性，该细胞系(N2A)内生地表达了小鼠Nurr1受体，并稳定地用与荧光酶指示器基因偶合的NOT连接反应元件(NBRE)转染。EC50是0.01-1000nM。根据下述操作方式进行这些试验。
细胞系Neuro-2A来自于标准的商业来源(ATCC)。RJ Klebe及同事由来自A白化体小鼠A祖先的自生肿瘤得到Neuro-2A细胞克隆。随后，用8NBRE-荧光酶稳定地转染这个Neuro-2A系。这些N2A-8NBRE细胞在装有补充了10％牛胎血清、4.5g/L葡萄糖和0.4mg/ml G én éticine的DMEM的75cm2培养瓶中进行培养直到融合。培养一周后，这些细胞用0.25％胰蛋白酶回收30秒，然后悬浮于没有酚红的DMEM中，它含有4.5g/L葡萄糖和10％Hyclone去脂化血清，并放在96孔底部透明的白板上。在添加产品之前，这些细胞按照每个75μL孔60000放24小时。使用25μL这些产品，再补充培养24小时。测定当天，每个孔添加一当量体积(100μL)Steadylite，再等候30分钟，以便使细胞完全溶解，并产生最大的信号。这些板用粘合膜密封后再用微板荧光计数器进行测定。这些产品制备成10-2M备用液形式，然后用100％DMSO稀释。在用如此含有最终0.625％DMSO的细胞培养之前，每个产品浓度都预先用培养介质进行稀释。
例如，表明该表的化合物n°17、31、39和40的EC50分别为3.6nM、14nM、0.7nM和0.7nM。
与NOT人类受体结合的评定
采用SPR(表面等离子体共振)技术评定本发明化合物与NOT人受体的直接结合。在该试验中，让该蛋白质以共价方式与基质固定，再把这种待研究分子注入到装有芯片传感器(生物传感器或反应表面)的室中。信号与固定在蛋白质上的产品质量成正比。这些连接试验是用BIACORES51仪器(Biacore Inc.，Piscataway N.J.)进行的。Invitrogen(PV3265)提供GST-NOT(NOT-FL)整个蛋白。
如《自然》(Nature)423，555-560所描述的，已表达和纯化与NOT配位体连接区(His-Thr-NOT 329-598)。根据Biacore推荐的规程，用HBS-N缓冲液(10mM HEPES，0.15M NaCl，3mM EDTA，pH 7.4)洗脱，通过胺偶合将这两种蛋白固定在羧甲基5′葡聚糖表面(CM5芯片传感器，BiacoreInc.)上，这些蛋白已用含有5mM DTT的pH 5.0乙酸酯缓冲液稀释到浓度20μg/ml。在CM5芯片传感器表面捕捉到约10000-15000单位的蛋白共振(RU)。1.5mM待研究化合物DMSO备用溶液使用洗脱缓冲液(50mMHEPES pH8；150mM NaCl；10mM MgCl2；2％DMSO；1mM DTT)按照浓度3.75-0.1μM进行系列稀释。在4℃下，在1分钟内以30μl/min注入每个产品浓度。这种分解记录5分钟而表面无其它再生过程。这些得到的信号通过检测在未改性葡聚糖(空白)表面上的每个产品浓度进行校正。从总信号以及DMSO的作用中减去迁移缓冲液的信号(“双参考”)。借助于Biacore S51分析软件(1.2.1版)进行信号分析。然后，这些化合物根据其最大固定水平和与固定蛋白的连接动力参数进行分类。
作为实例，化合物n°9具有很强的亲和性，而化合物n°10具有中等的亲和性。
因此，很显然本发明化合物具有NOT调节作用。
因而，本发明的化合物可以用于制备在治疗或预防与NOT受体有关疾病中有治疗用途的药品。
因此，根据它的其它方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或这些化合物与在药物上可接受的酸的加成盐。
这些药品可以用于治疗，特别地治疗和预防神经变性疾病，例如像帕金森病、阿尔茨海默病、Tau蛋白病(Tauopathies)(例如进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底神经节退化、Pick病)、多发性硬化；脑伤，如局部缺血、颅脑损伤和癫痫；精神疾病，如精神分裂症、抑郁、物质依赖；注意力缺失障碍和多动症(lestroubles du déficit de l’attention et del’hyperactivité)；炎症性疾病，如血管病变、动脉粥样硬化、关节炎症、关节病、风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性炎症疾病，如哮喘，最后，治疗骨质疏松症和癌症。
因此，这些化合物可以用于与干细胞移植和/或接枝有关的治疗。
根据它的另一方面，本发明涉及一些药物组合物，它们含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或者所述的化合物在药物上可接受的盐，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
这些所述的赋形剂按照期望的药物形式与给药方式，选自本技术领域的技术人员已知的常见赋形剂。
在口、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)活性组分或其盐，与通常药物赋形剂混合，能够以单位给药(形式formes unitairesd’administrations)给动物与人用药，预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给形式型包括口服形式，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂，口服液或悬剂、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或吸入给药形式、外用、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于外用，可以以霜剂、凝胶、香膏剂或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物单位给药形式可以含有下述组分：
本发明的化合物      50.0mg
甘露醇              223.75mg
交联甲羧纤维素钠    6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
可能有或高或低剂量都合适的情况；这样一些剂量没有超出本发明的范围。根据通常实践，每个病人的合适剂量是医生根据给药方式、所述病人体重和反应确定的。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括给病人有效剂量的本发明化合物，或其中一种在药物上可接受的盐。

Claims (19)

1.符合式(I)的化合物：
Figure A2007800352400002C1
式中：
R1代表：
苯基基团或萘基基团，这两个基团可以任选地被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基，-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6-烷基)、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C6)亚烷基、NRaRb(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该该基团任选地被Rf基团取代；
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe或芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
Ra和Rb互相独立地代表：
氢原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或芳基基团；
或者Ra和Rb与它们带有的氮原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚因、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，该基团任选地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基或芳基(C1-C6)亚烷基基团取代；
Rc和Rd互相独立地代表：
氢原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团；
或Rc和Rd一起构成(C2-C5)亚烷基；
Re代表：
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团；
或Rc和Re一起构成(C2-C5)亚烷基基团；
Rf代表：
卤素原子、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基-氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亚烷基、芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于：
R2、R3互相独立地代表：
氢原子，
任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团；
R4代表：
氢原子，
任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，
任选地被选自下述一个或多个取代基取代的芳基基团：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基-氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd、或芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其特征在于：
取代基
Figure A2007800352400005C1
位于苯基间位；该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
5.根据权利要求1或3所述的式(I)化合物，其特征在于R4代表氢原子并且
R2和R3互相独立地代表氢原子、任选地被Rf基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)-亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R2、R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代，
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd基团；该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于
R1代表可以被互相独立地选自下述原子或基团的一个或多个原子或基团任选取代的萘基或苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R2和R3互相独立地代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代；
芳基，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基基团；
R4代表：
氢原子，
(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基基团，该基团任选地被Rf基团取代，
芳基基团，该芳基任选地被选自下述一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)亚烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、NRcCORd基团
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
8.化合物
[4-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
[3-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
[4-(2-联苯基-4-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
3-[6-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
3-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
3-{6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基}苄腈
4-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苄腈
[3-[2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基]甲醇
[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]啶-6-基)苯基]甲醇
{3-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{4-[2-(4-二乙氨基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
3-(2-萘-1-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苯基]甲醇
{3-[2-(2，4-二甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]吡啶
{3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
N-{4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苯基}乙酰胺
6-[3-(3-硝基苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
6-[3-(4-甲基苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苄腈
1-{4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基)苄基氧基]苯基}乙酮
6-[3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[1，2-α]吡啶
{3-[2-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-β]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
{3-[2-(2，4-二氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1∶1)
{3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
{3-[2-(4-(二氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇
外消旋1-{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶盐酸盐(1∶1)
2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}戊-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}庚-1-醇
外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}-3-甲基丁-1-醇
外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}环戊基甲醇
外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}苯基甲醇
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇右旋对映异构体
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇左旋对映异构体
2-(4-氯苯基)-6-(3-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
外消旋1-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
外消旋1-{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}乙醇
4-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]苯酚
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式。
9.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物与药物上可接受的酸的加成盐。
10.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物在药物上可接受的盐，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防神经变性疾病的药品中的用途。
12.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防脑伤和癫痫的药品中的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神疾病的药品中的用途。
14.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防炎症性疾病的药品中的用途。
15.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松和癌症的药品中的用途。
16.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于与干细胞移植和/或接枝有关的治疗的药品中的用途。
17.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防帕金森病、阿尔茨海默病、Tau蛋白病和多发性硬化的药品中的用途。
18.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神分裂症、抑郁、物质依赖、注意力缺失障碍和过动症的药品中的用途。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于它是通过用金属催化的通式(II)2-芳基咪唑并吡啶与通式(III)衍生物的偶合反应得到的，通式(II)中的Hal代表卤素原子，通式(III)中的X代表硼或锡的衍生物并且R5代表
Figure A2007800352400009C1
基团。
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