CN102036989A - 6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途 - Google Patents

6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明披露式(I)化合物，其中R1为苯基、萘基、杂芳基或杂环基，这些基团任选取代有一个或多个原子或基团；Het表示含有5至6个原子的单环杂芳基，其中1至3个杂原子选自N、O和S；X为1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、硝基或氰基，所述(C1-C10)烷基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)卤代烷氧基、NRaRb或羟基；在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R为1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；R2和R3彼此独立表示氢原子；任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；或任选取代的芳基，式(I)化合物为碱或酸加成盐。本发明用在治疗中且用在合成方法中。

Description

6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
技术领域
本发明涉及多取代的6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其制备方法和其在治疗和预防涉及Nurr-1细胞核受体(Nurr-1 nuclear receptor)(也称作NR4A2、NOT、TINUR、RN-1和HZF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明主题为碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(I)化合物：
Figure BPA00001257835200011
其中
R1表示苯基、萘基、杂芳基或杂环基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫基[(C1-C10)thioalkyl]、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10)烷基、羟基、氧代、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷基氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环杂芳基或芳基，所述单环杂芳基或芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基，及R1通过芳族碳与咪唑并[1，2-a]吡啶连接；
Het表示含有包括1至3个选自N、O和S的杂原子在内的5至6个原子的单环杂芳基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、硝基和氰基，所述(C1-C10)烷基可任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)卤代烷氧基、NRaRb或羟基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
R2和R3彼此独立表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
R4表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基，所述(C1-C10)烷基任选取代有Rf基团；
芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子、(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure BPA00001257835200021
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，所述基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子、(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示卤素原子、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称碳原子。它们因此可按对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明一部分。
式(I)化合物可按碱形式或与酸形成的加成盐形式存在。所述加成盐为本发明一部分。
所述盐可用药用酸制备，但其它酸的可用于例如纯化或分离式(I)化合物的盐也是本发明一部分。
式(I)化合物也可按水合物或溶剂化物形式即与一个或多个水分子或溶剂缔合或结合的形式存在。所述水合物和溶剂化物也是本发明一部分。
在本发明上下文中：
-术语“(Cx-Ct)基团”意在表示含有x至t个碳原子的基团；
-术语“卤素原子”意在表示氟、氯、溴或碘；
-术语“烷基”意在表示直链的、支链的或环状的饱和脂肪族基团，所述基团任选取代有直链的、支链的或环状的饱和烷基。例如，可提到的烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基甲基等基团；
-术语“亚烷基”意在表示二价烷基；
-术语“烷氧基”意在表示-O-烷基，其中所述烷基如上所定义；
-术语“卤代烷基”意在表示取代有一个或多个相同或不同的卤素原子的烷基。例如，可提到的卤代烷基实例包括CF3、CH2CF3、CHF2或CCl3基团；
-术语“卤代烷氧基”意在表示-O-烷基，其中所述烷基如上所定义并取代有一个或多个相同或不同的卤素原子。例如，可提到的卤代烷氧基实例包括OCF3、OCHF2或OCCl3基团；
-术语“烷基硫基”意在表示-S-烷基，其中所述烷基如上所定义；
-术语“芳基”意在表示含有6至10个原子的单环或二环芳族基团。例如，可提到的芳基实例包括苯基和萘基；
-术语“杂芳基”意在表示含有包括1至4个选自N、O和S的杂原子在内的5至10个原子的单环或二环芳族基团。例如，可提到的杂芳基实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻吩并噻吩基、呋喃并呋喃基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、噻吩并吡咯基、吡咯并吡咯基、吡咯并异噁唑基、呋喃并异噁唑基、噻吩并异噁唑基、异噁唑并异噁唑基、吡咯并噁唑基、呋喃并噁唑基、噻吩并噁唑基、噁唑并异噁唑基、噁唑并噁唑基、吡咯并异噻唑基、呋喃并异噻唑基、噻吩并异噻唑基、异噻唑并异噁唑基、异噻唑并噁唑基、异噻唑并异噻唑基、吡咯并噻唑基、呋喃并噻唑基、噻吩并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并异噁唑基、噻唑并异噻唑基、噻唑并噻唑基、吡咯并吡唑基、呋喃并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并异噁唑基、吡唑并噁唑基、吡唑并异噻唑基、吡唑并噻唑基、吡唑并吡唑基、吡咯并咪唑基、呋喃并咪唑基、噻吩并咪唑基、咪唑并异噁唑基、咪唑并噁唑基、咪唑并异噻唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并咪唑基、吡咯并噁二唑基、呋喃并噁二唑基、噻吩并噁二唑基、吡唑并噁二唑基、咪唑并噁二唑基、呋喃并噻二唑基、噻吩并噻二唑基、吡咯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、吡唑并噻二唑基、噻吩并三唑基、吡咯并三唑基、呋喃并三唑基、噁唑并三唑基、异噁唑并三唑基、噻唑并三唑基、异噻唑并三唑基、吡唑并三唑基、咪唑并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻二唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基。
-术语“杂环基”意在表示含有包括1至4个选自N、O和S的杂原子在内的9至10个原子的二环基团，其中一个环是芳族的，而另一个环是饱和或部分饱和的，所述环各自最多仅含有2个杂原子。例如，可提到的二环基团实例包括苯并二氧杂环戊烯基、苯并氧杂硫杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并氧杂硫杂环己二烯基、二氧杂环戊烯并吡啶基、氧杂硫杂环戊烯并吡啶基、吡喃并吡啶基、噻喃并吡啶基、噁嗪并吡啶基、噻嗪并吡啶基、二氧杂环己二烯并吡啶基、氧杂硫杂环己二烯并吡啶基、二氧杂环戊烯并嘧啶基、氧杂硫杂环戊烯并嘧啶基、吡喃并嘧啶基、噻喃并嘧啶基、噁嗪并嘧啶基、噻嗪并嘧啶基、二氧杂环己二烯并嘧啶基、氧杂硫杂环己二烯并嘧啶基、二氧杂环戊烯并吡嗪基、氧杂硫杂环戊烯并吡嗪基、吡喃并吡嗪基、噻喃并吡嗪基、噁嗪并吡嗪基、噻嗪并吡嗪基、二氧杂环己二烯并吡嗪基、氧杂硫杂环己二烯并吡嗪基、二氧杂环戊烯并哒嗪基、氧杂硫杂环戊烯并哒嗪基、吡喃并哒嗪基、噻喃并哒嗪基、噁嗪并哒嗪基、噻嗪并哒嗪基、二氧杂环己二烯并哒嗪基、氧杂硫杂环己二烯并哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基，所述二环基团中的一个环为饱和或部分饱和形式，例如二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基或苯并二氧杂环戊烯基；
-硫原子和氮原子可为氧化态(N-氧化物、亚砜、砜)。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基。这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的基团或原子：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、CONRaRb、NRaRb、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、NRcCORd、SO2NRaRb、氰基和硝基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure BPA00001257835200061
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，所述基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的基团或原子：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、CONRaRb、NRaRb、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、NRcCORd、SO2NRaRb、氰基和硝基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物由如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、甲基、甲氧基、羟基甲基、CON(CH3)2、吗啉基、吡咯烷基乙基、NHCO-CH(CH3)2、CH2N(CH3)2、NH2、CONHCH(CH3)2、吡咯烷基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲基硫基、氰基、硝基、-NHCO(CH3)、CONH(CH3)、CONHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2和异戊基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第四组化合物由如下化合物组成，其中
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第五组化合物由如下化合物组成，其中
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第六组化合物由如下化合物组成，其中
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、氟和甲基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第七组化合物由如下化合物组成，其中
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢和(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第八组化合物由如下化合物组成，其中
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个氢原子或1个甲基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第九组化合物由如下化合物组成，其中
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3位的R表示1个氢原子或1个甲基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十组化合物由如下化合物组成，其中
R2和R3彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十一组化合物由如下化合物组成，其中
R2和R3彼此独立表示氢原子或甲基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十二组化合物由如下化合物组成，其中
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十三组化合物由如下化合物组成，其中
R4表示氢原子或甲基；
其它取代基如上所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十四组化合物由碱形式或与酸形成的加成盐形式的如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、-CONRaRb、-NRaRb、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、NRcCORd、SO2NRaRb、氰基和硝基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，所述基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十五组化合物由碱形式或与酸形成的加成盐形式的如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的基团或原子：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、CONRaRb、NRaRb、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、NRcCORd、SO2NRaRb、氰基和硝基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十六组化合物由碱形式或与酸形成的加成盐形式的如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、甲基、甲氧基、羟基甲基、-CON(CH3)2、吗啉基、吡咯烷基乙基、-NHCO-CH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-CONHCH(CH3)2、吡咯烷基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲基硫基、氰基、硝基、-NHCO(CH3)、CONH(CH3)、CONHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2和异戊基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、氟和甲基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个氢原子或甲基；
R2和R3彼此独立表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子或甲基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十七组化合物由碱形式或与酸形成的加成盐形式的如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、甲基、甲氧基、羟基甲基、-CON(CH3)2、吗啉基、吡咯烷基乙基、-NHCO-CH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-CONHCH(CH3)2、吡咯烷基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲基硫基、氰基、硝基、-NHCO(CH3)、CONH(CH3)、CONHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2和异戊基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、氟和甲基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个氢原子或1个甲基；
R2和R3彼此独立表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子或甲基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第十八组化合物由碱形式或与酸形成的加成盐形式的如下化合物组成，其中
R1表示苯基、呋喃基或喹啉基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素和(C1-C10)烷基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；
X表示氢；
R为氢；
R2和R3彼此独立表示氢原子；
R4表示氢原子。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可具体提到以下化合物：
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-3-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{6-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-3-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-5-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-4-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[2-(2-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇及其盐酸盐；
●[5-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-对甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[2-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{5-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●{2-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}甲醇及其盐酸盐；
●[2-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇；
●[5-(2-对甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-3-基}甲醇；
●2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基-呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
●{5-[2-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●4-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●(5-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}呋喃-2-基)甲醇；
●4-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●N-{3-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●(4-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}噻吩-2-基)甲醇；
●{4-[2-(4-二甲基氨基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●2-氟-4-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(3-氨基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●N-叔丁基-5-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
●[5-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●3-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲腈；
●[5-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-甲基硫基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●1-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}乙醇；
●2-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}丙-2-醇；
●{5-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(4-甲基硫基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●3-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲腈；
●{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●N-{3-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●2-氟-4-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●2-{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}丙-2-醇；
●N-{3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[2-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●4-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(4-甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-噻唑-2-基]甲醇；
●N-{4-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●N-{3-[6-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
●{4-[2-(2，6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●(4-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}噻唑-2-基)甲醇；
●2-{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；
●2-{5-氟-2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基}甲醇；
●2-{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}丙-2-醇。
根据本发明，通式(I)化合物可按照方案1中描述的方法来制备。
Figure BPA00001257835200171
方案1
本发明化合物可根据方案1(途径A)如下制备：在通式(II)咪唑并吡啶(其中R和R1如上所定义，及Y表示卤素原子或硼衍生物)和通式(III)衍生物(其中Het和X如上所定义，如果Y表示卤素原子，则Z表示硼衍生物或锡衍生物，或如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素原子，及R5表示基团)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，由此得到通式(I)化合物，例如根据A.Gueiffier in Helv.Chim.Acta 2001，84，3610-3615中描述的方法。
本发明化合物也可根据方案1(途径A’)如下制备：在通式(II)咪唑并吡啶(其中R和R1如上所定义，及Y表示卤素原子或硼衍生物)和通式(III’)衍生物(其中Het和X如上所定义，如果Y表示卤素原子，则Z表示硼衍生物或锡衍生物，或如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素原子，及R5’表示羰基化衍生物R2CO(其中R2如上所定义)或表示CO2-烷基)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，由此得到通式(IV)化合物，例如根据A.Gueiffier in Helv.Chim.Acta 2001，84，3610-3615中描述的方法。
接下来，通式(IV)化合物可如下转化成通式(I)化合物(其中R4表示氢原子)：用有机金属衍生物例如有机镁化合物例如R3MgBr(其中R3如上所定义)进行处理，或用金属氢化物例如硼氢化钠或其衍生物或本领域技术人员已知的任意其它方法对羰基进行还原。
在方案1中，当没有描述起始化合物和反应物的制备方法时，它们是商购的或描述在文献中，或可根据文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。具体地，通式(II)咪唑并吡啶(其中Y表示硼衍生物)可例如根据E.DiMauro in J.Org.Chem.2006，71，3959中描述的方法来得到。
根据本发明，通式(I)化合物也可按照方案2中描述的方法来制备。
Figure BPA00001257835200181
方案2
本发明化合物可根据方案2如下制备：在通式(VII)咪唑并吡啶(其中Het、R、X、R2和R3如上所定义，及R6表示基团OR4)和通式(VIII)衍生物(其中R1如上所定义，及Z表示硼衍生物或锡衍生物)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，由此得到通式(I)化合物，例如根据S.Buchwald in J.A.C.S.2005，127，4685中描述的方法。
本发明化合物也可根据方案2如下制备：在通式(VII)咪唑并吡啶(其中Het、R、X、R2和R3如上所定义，及R6表示OPG，其中PG表示保护羟基的基团，参见例如T.Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience))和通式(VIII)衍生物(其中R1如上所定义，及Z表示硼衍生物或锡衍生物)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，由此得到通式(IX)化合物，例如根据S.Buchwald in J.A.C.S.2005，127，4685中描述的方法。接下来，通式(IX)化合物可如下转化成通式(I)化合物(其中R4表示氢原子)：如例如T.Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)中描述的那样或通过本领域技术人员已知的任意方法来进行脱保护反应。
通式(VII)咪唑并吡啶可如下得到：在通式(V)咪唑并吡啶(其中R如上所定义，及Y表示硼衍生物)和通式(VI)衍生物(其中Het、R2、R3和X如上所定义，R6表示基团OR4或基团OPG，其中PG表示保护羟基的基团，及Hal表示不是氯的卤素原子)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，由此得到通式(VII)化合物，例如根据A.Gueiffier in Helv.Chim.Acta 2001，84，3610-3615中描述的方法。
在方案2中，当没有描述起始化合物和反应物的制备方法时，它们是商购的或描述在文献中，或可根据文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。具体地，通式(V)氯代咪唑并吡啶可例如根据C.Townsend in Syn.Commun.1997，27，1763-1765中描述的方法来得到。
根据本发明，通式(I)化合物(其中R表示在咪唑并吡啶母核3位的氢原子或烷基)也可按照方案3中描述的方法来制备。
Figure BPA00001257835200191
方案3
本发明化合物可根据方案3如下制备：在通式(XI)氨基吡啶(其中R2、R3和X如上所定义，及R6表示R4或羟基官能团保护基PG)和通式(XII)溴代酮(其中R1如上所定义，及R表示氢原子或烷基)之间进行缩合反应，由此得到通式(I)咪唑并吡啶(其中R、R1、R2、R3、R4和X如上所定义)或通式(XIII)咪唑并吡啶(其中R6表示PG)，例如根据M.Fisher in J.Med.Chem 1972，15，982中描述的方法。羟基官能团保护基可参见例如T.Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
此外，当R6表示羟基官能团保护基PG时，对通式(XIII)化合物进行脱保护反应，如例如T.Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)中描述的那样，由此得到通式(I)化合物，其中R在咪唑并吡啶母核的3位，及R4表示氢原子。
通式(XI)化合物可如下得到：在通式(X)卤代衍生物(其中R2、R3、X和Hal如上所定义，及R6表示R4或羟基官能团保护基PG)和取代有基团Z(其表示硼衍生物或锡衍生物)的2-氨基吡啶(例如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)。
通常，如果期望或如果需要，则可在上述方案中描述的任意反应之前或之后对上述中间体进行本领域技术人员已知的任意保护/脱保护反应。
如果期望或如果需要，则可按任意顺序对式(I)产物进行本领域技术人员已知的任意反应，从而转化成具有式(I)的其它产物。
例如，可提到的反应实例包括对酸官能团进行酯化或酰胺化的反应、氨甲酰化反应、酯官能团水解反应、将羟基官能团转化成烷氧基官能团的反应、通过过渡金属来催化的偶联反应、保护反应性官能团的反应、除去受保护的反应性官能团所具有的保护基的反应、用无机酸或有机酸或用碱进行以得到相应盐的皂化反应、将外消旋形式拆分成对映异构体的反应(由此得到的所述式(I)产物在合适的情况下为所有可能的外消旋形式、对映异构体形式和非对映异构体形式)。
根据本发明另一个方面，本发明主题还为式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(V-1)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(X-1)、(X-2)、(X-3)和(X-4)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
Figure BPA00001257835200211
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)和(II-7)化合物可按一步法(硼酸酯)或两步法(硼酸)来制备，例如根据实施例2和实施例6中描述的方法。在第一步，可例如在溶剂例如正丙醇中，在碱例如碳酸氢钠存在下，在取代有硼衍生物的氨基吡啶例如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和α-溴代酮例如2-溴-1-(芳基)乙酮之间进行缩合，由此得到相应的硼酸酯。接下来，在第二步，例如在丙酮、水和盐酸的混合物中，将硼酸酯水解成相应的硼酸。
式(V-1)化合物可例如根据实施例3中描述的方法来制备。在第一步，可在取代有硼衍生物的氨基吡啶例如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和2-溴乙酸乙酯之间进行缩合。在第二步，对化合物进行环合反应和在氯化剂例如磷酰氯存在下进行氯化反应，由此得到化合物(V-1)。
式(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)和(VII-4)化合物可如下制备：在例如化合物(V-1)和含有受保护的醇官能团(例如用叔丁基二甲基甲硅烷基保护)的卤代杂环(例如溴代杂环)之间进行偶联反应(通过金属例如钯来催化)，如实施例3和实施例4中描述的那样。
式(X-1)、(X-2)、(X-3)和(X-4)化合物可如下制备：在取代有硼衍生物的氨基吡啶例如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和含有受保护的醇官能团(例如用叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基保护)的卤代杂环(例如溴代杂环)之间进行缩合，例如根据实施例5、实施例6和实施例7中描述的方法。
将碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(V-1)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(X-1)、(X-2)、(X-3)和(X-4)化合物制备成粉末形式或油状物形式。表1给出了这些中间体的一些理化数据。
在该表中，“盐/碱”栏中的“-”表示游离碱形式的化合物，而“HCl”表示盐酸盐形式的化合物，及括号中的比例为(酸∶碱)比例。
表1
Figure BPA00001257835200221
Figure BPA00001257835200231
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例并非意在限制本发明，而只是对本发明进行说明。
化合物的命名基于Autonom软件来进行。
实施例1：{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇(下表中的化合物1)
1.12-(4-氯苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
将5.0g 2-氨基-5-碘吡啶、5.3g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和2.67g碳酸氢钠于150ml正丙醇中的溶液置于圆底烧瓶中。将混合物在80℃加热40小时，冷却，并加入700ml水。过滤除去沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到5.51g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.45(s，2H)；7.55(d，2H)；8(d，2H)；8.35(s，1H)；8.95(s，1H)。M+H＝355。
1.25-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-甲醛
将300mg 2-(4-氯苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、118mg 5-甲酰基-呋喃-2-硼酸、89mg[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、280mg碳酸钾、1.5ml乙醇和1ml水置于微波管中并用氩气脱气。将管置于微波装置中并在90℃照射30分钟。冷却后，过滤除去催化剂并用乙酸乙酯洗涤。分离有机相，干燥，并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到104mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.30(d，1H)；7.54(m，2H)；7.71(d，1H)；7.74至7.79(m，2H)；8.01(m，2H)；8.55(s，1H)；9.16(m，1H)；9.65(s，1H)。M+H＝323。
1.3{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇
将122mg硼氢化钠分小份加到104mg 5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-甲醛于20ml甲醇中的溶液中。然后，将混合物在环境温度搅拌2小时，然后减压蒸发掉溶剂。将残余物吸收在二氯甲烷和水之间。分离有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到39mg化合物。Mp＝197-199℃。1H  NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.5(d，2H)；5.3(t，1H)；6.5(m，1H)；7.95(m，1H)；7.55(m，2H)；7.60至7.70(m，2H)；8(m，2H)；8.5(s，1H)；8.85(s，1H)。M+H＝325。
实施例2：{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇(下表中的化合物11)
2.12-(4-氯苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
将2.5g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和2.65g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮于76ml正丙醇中的溶液置于圆底烧瓶中。向其中加入1.33g碳酸氢钠。将混合物在80℃加热16小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物吸收在水和乙酸乙酯之间，然后有机相通过沉降来分离并用硫酸镁干燥，然后减压蒸发掉溶剂。得到3.75g化合物。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.35(s，12H)；7.35(d，1H)；7.5至7.6(m，3H)；7.95(d，2H)；8.45(d，1H)；7.85(s，1H)。M+H＝355。
2.2[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]硼酸盐酸盐(1∶1)
将3.60g 2-(4-氯苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于112ml丙酮和56ml水中，在搅拌下向其中逐滴加入101ml 1N盐酸，并将混合物在环境温度搅拌24小时。然后，减压浓缩反应混合物。得到的固体用乙醚研磨并过滤回收，然后在60℃减压烘箱干燥。得到3.12g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.6至7.75(m，2H)；7.95(m，1H)；8.05至8.15(m，2H)；8.2(m，1H)；8.9(s，1H)；9.1(s，1H)。M+H＝273。
2.3{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇
将28ml二甲氧基乙烷和14ml浓度为2M的碳酸钠溶液置于圆底烧瓶中，且混合物用氩气脱气10分钟。加入768mg[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]硼酸、482mg(4-溴噻唑-2-基)甲醇和144mg四(三苯基膦)钯。将混合物在80℃搅拌16小时。然后，减压蒸发掉溶剂。得到的残余物用乙酸乙酯吸收。形成沉淀物，过滤回收并用乙酸乙酯洗涤。然后，化合物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到的固体用乙醚研磨并过滤回收，然后在50℃减压烘箱干燥。得到350mg化合物。Mp＝190-192℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.85(s，2H)；6.2(t，1H)；7.50至7.60(m，2H)；7.7(d，1H)；7.85(d，1H)；7.95至8.05(m，2H)；8.1(s，1H)；8.5(s，1H)；9.1(s，1H)。M+H＝342。
实施例3：[4-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基]甲醇盐酸盐(1∶2)(下表中的化合物16)
3.1[(4-溴噻吩-2-基)甲基氧基]叔丁基二甲基甲硅烷
将900mg(4-溴噻吩-2-基)甲醇置于圆底烧瓶中并溶于45ml四氢呋喃中。向其中加入440mg 1H-咪唑，然后加入910mg叔丁基(氯)二甲基甲硅烷，将混合物在环境温度搅拌48小时。然后，反应混合物用水水解，分离用乙酸乙酯萃取的有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到1.2g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，6H)；0.85(s，9H)；4.7(s，2H)；6.7(s，1H)；7.0(s，1H)。M+H＝308。
3.2[2-亚氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡啶-1-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
将5.0g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺于7.6ml 2-溴乙酸乙酯中的溶液置于圆底烧瓶中，将混合物在环境温度搅拌20小时。形成沉淀物，过滤回收，用乙醚洗涤，然后用乙醇洗涤，并减压烘箱干燥。得到8.78g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.3(m，15H)；4.1至4.25(m，2H)；5.2(s，2H)；7.1(d，1H)；8.0(d，1H)；8.3(s，1H)；9.0(s，1H)。M+H＝388。
3.32-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
将8.78g[2-亚氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-1-基]乙酸乙酯氢溴酸盐于20ml POCl3中的溶液置于圆底烧瓶中。将反应混合物在105℃加热16小时，冷却至环境温度并减压浓缩。在0℃将残余物吸收在二氯甲烷和水之间，加入30％NH4OH水溶液，直到pH为碱性。分离有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到4.3g化合物。Mp＝115-120℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.35(m，12H)；7.4(d，1H)；7.5(d，1H)；8.1(s，1H)；8.85(s，1H)。M+H＝279。
3.46-[5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基]噻吩-3-基]-2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶
将1.0g[(4-溴噻吩-2-基)甲基氧基]叔丁基二甲基甲硅烷于16ml四氢呋喃和4ml水中的溶液置于圆底烧瓶中，并在氩气气流下脱气10分钟。向其中加入1.0g 2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶、210mg[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和3.2g碳酸铯，将混合物在80℃加热16小时。冷却后，减压浓缩反应混合物。所得残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到450mg化合物。Mp＝100-104℃。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.8(s，2H)；7.3(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6(d，1H)；7.75(s，1H)；7.9(s，1H)；8.75(s，1H)。M+H＝379。
3.53-{6-[5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基)噻吩-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}喹啉
在反应器中将150mg 6-[5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基]噻吩-3-基]-2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶置于2ml甲苯中，且混合物用氩气脱气10分钟。然后，加入3mg乙酸钯、11mg 2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯、170mg K3PO4、110mg喹啉-3-硼酸和几滴乙醇。将反应混合物在115℃加热16小时，冷却至环境温度并减压浓缩。然后，残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到200mg化合物。
M+H＝472。
3.6[4-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基]甲醇
将190mg 3-{6-[5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基]噻吩-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}喹啉于4ml四氢呋喃中的溶液置于圆底烧瓶中，并加入210mg四丁基氟化铵。在环境温度搅拌48小时后，减压浓缩反应混合物。然后，残余物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到100mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.7(d，2H)；5.55(t，1H)；7.5(s，1H)；7.65至7.8(m，4H)；7.9(s，1H)；8.05至8.15(m，2H)；8.65(s，1H)；8.9(s，1H)；9.0(s，1H)；9.55(1H)。M+H＝358。
3.7[4-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基]甲醇盐酸盐(1∶2)
将100mg[4-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基]甲醇悬浮在二氯甲烷和甲醇中。将溶液过滤通过垂融漏斗，并向滤液中加入5.6ml 0.1N盐酸的异丙醇溶液。然后，减压浓缩反应混合物，然后将残余物吸收在乙醚中。过滤回收沉淀物并减压烘箱干燥。得到106mg化合物。Mp＝310-315℃。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.75(s，2H)；7.55(s，1H)；7.8(t，1H)；7.9至8.0(m，2H)；8.05(s，1H)；8.17至8.25(m，3H)；8.9(s，1H)；9.28(s，1H)；9.32(s，1H)；9.67(s，1H)。M+H＝431。
实施例4：{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇(下表中的化合物32)
4.1(5-溴呋喃-2-基)甲醇
在1L圆底烧瓶中将10g(0.052mol)5-溴呋喃甲酸溶于350ml THF中，加入5.8g(0.057mol)N-甲基吗啉，且混合物使用冰浴来冷却。7.5g(0.055mol)氯甲酸异丁酯于50ml THF中的溶液使用滴液漏斗来加入。加完后，将混合物在冷的条件下搅拌一小时，然后过滤通过硅藻土，由此除去形成的固体。滤液用冰浴冷却，然后加入4.95g硼氢化钠，最后非常缓慢地加入50ml甲醇。将混合物在冷的条件下搅拌一小时，然后减压蒸发掉溶剂。将残余物吸收在水和乙醚之间，有机相通过沉降来分离，用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到9.1g油状物，所述油状物不经纯化即用于随后步骤。
4.2[(5-溴呋喃-2-基)甲基氧基]叔丁基二甲基甲硅烷
将9.1g(0.051mol)在4.1中得到的化合物溶于150ml THF中。向其中加入5.2g(0.077mol)咪唑，然后加入10g氯叔丁基二甲基甲硅烷，将混合物在环境温度搅拌16小时。然后，减压蒸发掉溶剂，将残余物吸收在水和乙醚之间，所得产物通过沉降来分离，有机相用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物通过色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到10.1g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.45(s，2H)；6.2(s，1H)；7.2(s，1H)。
4.3  6-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-2-基]-2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶
在150ml圆底烧瓶中将68ml THF和12ml水在氩气下脱气15分钟，然后加入4.56g(15.7mmol)在4.2中得到的化合物、4.36g(15.7mmol)在3.3中得到的化合物、15.3g(47mmol)碳酸铯和0.38g[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，并在恒温浴中将混合物在80℃加热1小时30分钟。然后，减压蒸发掉溶剂，将残余物吸收在水和乙醚之间，所得产物通过沉降来分离并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物通过色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)，然后用环己烷重结晶。得到4.2g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.6(s，2H)；6.2(d，1H)；6.45(d，1H)；7.3(d，1H)；7.4至7.45(m，2H)；8.25(s，1H)。
4.4 6-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-2-基]-2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
将108mg(0.3mmol)在4.3中得到的化合物置于管中，加入0.35mmol磷酸钾、1ml正丁醇和30mg吲哚-6-硼酸于2ml脱气甲苯中的溶液。管用氩气冲洗，向其中加入0.0036mmol乙酸钯和0.0072mmol 2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯于1ml甲苯中的溶液。将管密封并在110℃搅拌16小时。冷却的溶液用5ml乙酸乙酯稀释，向其中加入100mg硅胶-丙硫醇，将混合物在环境温度搅拌4小时。过滤分离固体并用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸干，且其按原样用于下一步骤。
4.5{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇
将在4.4中得到的化合物溶于含有0.36mmol四丁基氟化铵水合物的5mlTHF中。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压蒸发掉溶剂。化合物通过色谱来纯化。得到3.9mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.45(m，2H)；5.3(m，1H)；6.45(m，2H)；6.9(s，1H)；7.4(m，1H)；7.55至7.65(m，4H)；8(s，1H)；8.4(s，1H)；8.85(s，1H)；11.2(s，1H)。M+H＝330。
实施例5：{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇(下表中的化合物66)
5.1 4-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)噻唑
进行如实施例4.2中那样的方法并使用5.0g(4-溴噻唑-2-基)甲醇于255ml四氢呋喃中的溶液、2.28g 1H-咪唑和4.66g叔丁基氯二甲基甲硅烷，由此得到8.18g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.85(s，2H)；7.7(s，1H)。
5.2 5-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)噻唑-4-基]吡啶-2-基胺
将8.0g在步骤5.1中得到的化合物、6.56g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、49.7ml浓度为2M的碳酸钠溶液和1.01g[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯溶于310ml N，N-二甲基甲酰胺中并在氩气气流下置于圆底烧瓶中。将混合物在80℃加热2小时。冷却至环境温度后，向反应介质中加入600ml乙酸乙酯，并将所得混合物过滤通过硅藻土。然后，分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。所得固体用异丙醚研磨，过滤回收，然后减压烘箱干燥。得到4.5g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.85(s，2H)；5.95(s，2H)；6.35(d，1H)；7.6(s，1H)；7.75(d，1H)；8.35(s，1H)。
5.3 6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)噻唑-4-基]-2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
在微波管中称重58.8mg(0.7mmol)碳酸氢钠。向其中加入57mg(0.25mmol)在5.2中得到的化合物于2ml丙-1-醇中的溶液，然后加入92mg(0.375mmol)2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮于1ml丙-1-醇中的溶液。将管密封，然后在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，向其中加入200mg负载在硅胶上的丙硫醇(Biotage Si-Thiol)，将混合物在环境温度搅拌6小时，然后过滤。残余物用2ml丙-1-醇洗涤两次，然后蒸发滤液。粗产物按原样用于下一步骤。
5.4{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇
将在5.3中得到的粗化合物溶于含有0.5mmol四丁基氟化铵水合物的5ml THF中。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压蒸发掉溶剂。化合物通过色谱来纯化。得到4.1mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.82(s，2H)；6.19(m，1H)；7.31(m，2H)；7.38(m，1H)；7.67(d，1H)；7.84(d，1H)；8.08(s，1H)；8.38(t，1H)；8.45(d，1H)；9.22(s，1H)。
实施例6：2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇(下表中的化合物152)
6.1 N-甲氧基-N-甲基吲哚-6-甲酰胺
在圆底烧瓶中将5.0g吲哚-6-甲酸、3.3g N，O-二甲基羟胺盐酸盐、11.9g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和10ml吡啶置于150ml四氢呋喃中。将混合物在环境温度搅拌40小时。浓缩混合物，将残余物吸收在150ml乙酸乙酯和50ml水中。有机相用50ml浓度为1N的氢氧化钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到6.8g化合物。1HNMR(CDCl3，δ(ppm))：3.3(s，3H)；3.5(s，3H)；6.45(m，1H)；7.25(t，1H)；7.4(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.75(s，1H)；8.8(s，1H)。M+H＝205。
6.2 N-甲氧基-N-甲基-1-(苯基磺酰基)吲哚-6-甲酰胺
在圆底烧瓶中将6.8g在6.1中得到的化合物在0℃置于100ml N，N-二甲基甲酰胺中。滴加1.45g NaH，然后加入6.52g苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌40小时。加入150ml水，然后混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到9.5g化合物。1HNMR(CDCl3，δ(ppm))：3.4(s，3H)；3.55(s，3H)；6.7(d，1H)；7.45至7.6(m，5H)；7.7(d，1H)；7.95(m，2H)；8.4(s，1H)。M+H＝345。
6.3 6-乙酰基-1-(苯基磺酰基)吲哚
在圆底烧瓶中将9.2g在6.2中得到的化合物在0℃和氩气下置于250ml四氢呋喃中。滴加27ml甲基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液)。将混合物在0℃搅拌一小时，及在环境温度搅拌20小时。将混合物冷却至0℃，加入150ml水和50ml饱和氯化铵溶液。混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到7.3g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：2.7(s，3H)；6.75(d，1H)；7.45至7.65(m，4H)；7.8(d，1H)；7.95(m，3H)；8.65(s，1H)。M+H＝300；Mp＝160-163℃。
6.4 2-溴-1-[1-(苯基磺酰基)吲哚-6-基]乙酮
在圆底烧瓶中将3g溴化铜(copper bromide)置于120ml乙酸乙酯中，将混合物回流。加入2g 6-乙酰基-1-(苯基磺酰基)吲哚。将混合物回流搅拌4小时。将混合物过滤通过滤纸，然后将滤液倒入150ml浓度为20％的硫代硫酸钠溶液中。混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到2.6g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：4.45(s，2H)；6.65(d，1H)；7.35至7.55(m，4H)；7.7(d，1H)；7.9(m，3H)；8.6(s，1H)。M+H＝378。
6.5 2-(1-苯基磺酰基-1H-吲哚-6-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐
将1.6g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和2.7g 2-溴-1-[1-(苯基磺酰基)吲哚-6-基]乙酮置于70ml乙醇中，将混合物回流20小时。形成沉淀物，过滤回收，用乙醚洗涤并减压烘箱干燥。得到2.3g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.4(s，12H)；6.95(d，1H)；7.55至7.85(m，7H)；7.95(d，1H)；8.05(m，2H)；8.55(s，1H)；8.75(s，1H)；9.05(s，1H)。
6.6 2-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲酰胺
在圆底烧瓶中将2.0g 2-溴吡啶-4-甲酸、1.1g N，O-二甲基羟胺盐酸盐、3.8g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺和3.2ml吡啶置于50ml四氢呋喃中。将混合物在环境温度搅拌40小时。浓缩混合物，将残余物吸收在50ml乙酸乙酯和50ml水中。有机相用50ml浓度为1N的氢氧化钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到2.0g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：3.3(s，3H)；3.5(s，3H)；7.4(d，1H)；7.65(s，1H)；8.4(d，1H)。M+H＝245。
6.7 2-溴-4-乙酰基吡啶
在圆底烧瓶中将2.0g在6.6中得到的化合物在0℃和氩气下置于80ml四氢呋喃中。滴加8ml甲基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液)。将混合物在0℃搅拌一小时，并在环境温度搅拌20小时。将其冷却至0℃，加入80ml水和40ml饱和氯化铵溶液。混合物用40ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到1.6g化合物。1HNMR(CDCl3，δ(ppm))：2.55(s，3H)；7.6(d，1H)；7.85(s，1H)；8.5(d，1H)。M+H＝200。
6.8 2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇
在圆底烧瓶中将1.1g在6.7中得到的化合物在0℃和氩气下置于60ml四氢呋喃中。滴加13ml甲基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液)。将混合物在0℃搅拌一小时，并在环境温度搅拌20小时。将其冷却至0℃，加入60ml水和30ml饱和氯化铵溶液。混合物用40ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到1.5g化合物。1HNMR(CDCl3，δ(ppm))：1.55(s，6H)；7.35(d，1H)；7.6(s，1H)；8.3(d，1H)。
6.9 2-溴-4-[1-甲基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基]吡啶
在圆底烧瓶中将1.5g在6.8中得到的2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇在0℃置于35ml二氯甲烷中。加入2.4ml三乙胺和1.9ml三甲基甲硅烷基氯。将混合物在0℃搅拌一小时，及在环境温度搅拌20小时。加入20ml水，混合物用20ml二氯甲烷萃取。有机相用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到0.7g化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，9H)；1.4(s，6H)；7.1(d，1H)；7.35(s，1H)；8.1(d，1H)。
6.10 2-(1-苯基磺酰基-1H-吲哚-6-基)-6-[4-[1-甲基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基]吡啶-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶
将0.2g在6.9中得到的化合物在4ml四氢呋喃和1ml水中的溶液置于圆底烧瓶中并在氩气气流下脱气10分钟。向其中加入0.4g在6.5中得到的化合物的氢溴酸盐、45mg[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和0.9g碳酸铯，将混合物在80℃加热4小时。冷却后，减压浓缩反应混合物。残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)，得到200mg化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，9H)；1.4(s，6H)；6.45(d，1H)；7.1(m，1H)；7.2至7.4(m，5H)；7.55(m，3H)；7.7至7.85(m，4H)；8.35(s，1H)；8.4(d，1H)；8.75(s，1H)。M+H＝581。
6.11 2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇
将0.2g在6.10中得到的化合物于4ml乙醇中的溶液置于圆底烧瓶中，加入1.7ml浓度为1N的氢氧化钠溶液。将混合物在80℃搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物通过硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到64mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.55(s，6H)；5.35(s，1H)；6.45(s，1H)；7.4(t，1H)；7.45(d，1H)；7.65(m，2H)；7.7(d，1H)；8.0(d，1H)；8.1(m，2H)；8.45(s，1H)；8.6(d，1H)；9.3(s，1H)；11.2(s，1H)。
实施例7：2-{2-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇(下表中的化合物153)
7.1 4-[1-甲基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基][2，3’]联吡啶-6’-基胺
将0.5g在6.9中得到的化合物、8ml四氢呋喃和2ml水置于圆底烧瓶中，在氩气气流下脱气10分钟。向其中加入10.4g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、110mg[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和1.1g碳酸铯，将混合物在80℃加热4小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到240mg化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，9H)；1.4(s，6H)；4.4(s，2H)；6.45(d，1H)；7.05(m，1H)；7.55(s，1H)；7.95(m，1H)；8.4(d，1H)；8.5(m，1H)。M+H＝302。
7.2 N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中将4.0g 1H-吲唑-3-甲酸、2.6g N，O-二甲基羟胺盐酸盐、9.4g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和8.4ml吡啶置于120ml四氢呋喃中。将混合物在环境温度搅拌20小时。浓缩混合物并将残余物吸收在水中。所得黄色沉淀物用水洗涤，然后减压浓缩。得到3.5g化合物。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.5(s，3H)；3.8(s，3H)；7.25(m，1H)；7.45(m，1H)；7.65(d，1H)；8.05(d，1H)；13.65(s，1H)。M+H＝206。
7.3 1-(1H-吲唑-3-基)乙酮
在圆底烧瓶中将2.4g N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺在0℃和氩气下置于140ml四氢呋喃中。滴加19ml甲基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液)。将混合物在0℃搅拌一小时，及在环境温度搅拌20小时。将其冷却至0℃，加入80ml水和40ml饱和氯化铵溶液。混合物用40ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱来纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到1.6g化合物。1HNMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.65(s，3H)；7.35(m，1H)；7.55(m，1H)；7.7(d，1H)；8.2(d，1H)；13.9(s，1H)。M+H＝161。
7.4 2-溴-1-(1H-吲唑-3-基)乙酮
在圆底烧瓶中将4.5g溴化铜置于180ml乙酸乙酯中，将混合物回流。加入1.6g 1-(1H-吲唑-3-基)乙酮。将混合物回流搅拌4小时。将所得混合物过滤通过滤纸，将滤液倒入150ml浓度为20％的硫代硫酸钠溶液中。混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到2.4g化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：4.95(s，2H)；7.35至7.55(m，2H)；7.75(d，1H)；8.2(d，1H)；14.1(s，1H)。M+H＝239。
7.5 3-(6-{4-[1-甲基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑
在50ml圆底烧瓶中将140mg在7.1中得到的化合物和110mg在7.4中得到的化合物加到4ml乙醇中。加入40mg碳酸氢钠，将混合物在80℃加热4小时。减压蒸发掉溶剂，残余物通过色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到137mg化合物。1H NMR(CDCl3，δ(ppm))：0(s，9H)；1.45(s，6H)；7.15(m，2H)；7.2至7.35(m，2H)；7.6(m，3H)；8.1(s，1H)；8.35(d，1H)；8.45(d，1H)；9.85(s，1H)；10.2(s，1H)。M+H＝370。
7.6 2-{2-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇
将130mg在7.5中得到的化合物溶于2ml THF中，向其中加入90mg四丁基氟化铵水合物，将混合物在环境温度搅拌2小时。然后，减压蒸发掉溶剂，残余物通过色谱来纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到99mg化合物。1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.5(s，6H)；5.35(s，1H)；7.25(t，1H)；7.4(t，1H)；7.45(d，1H)；7.6(d，1H)；7.75(d，1H)；8.05(m，2H)；8.5(d，1H)；8.55(s，1H)；8.65(d，1H)；9.4(s，1H)；13.15(s，1H)。Mp＝255-259℃。
下表说明了符合通式(I)的化学结构(表2)和本发明一些实施例化合物的理化表征(表3)。
在这些表中：
-“Ph”是指苯基；
-“Cl”是指氯；
-“F”是指氟；
-“Br”是指溴；
-“Me”是指甲基；
-“MeO”是指甲氧基；
-“(F2CH)O”是指二氟甲氧基；
-“Mp”栏给出了产物的熔点[单位为摄氏度(℃)]，或当产物以无定形固体或油状物形式分离时，它们通过其质量数[M+H]来表征；
-在“盐/碱”栏中，“-”表示游离碱形式的化合物，而“HCl”表示盐酸盐形式的化合物，及括号中的比例为(酸∶碱)比例。
表2
Figure BPA00001257835200341
Figure BPA00001257835200351
Figure BPA00001257835200361
Figure BPA00001257835200371
Figure BPA00001257835200381
Figure BPA00001257835200411
Figure BPA00001257835200421
Figure BPA00001257835200431
Figure BPA00001257835200441
Figure BPA00001257835200451
Figure BPA00001257835200461
表3
Figure BPA00001257835200462
Figure BPA00001257835200471
Figure BPA00001257835200481
Figure BPA00001257835200491
Figure BPA00001257835200511
Figure BPA00001257835200521
Figure BPA00001257835200531
Figure BPA00001257835200541
对本发明化合物进行药理学试验以确定其对NOT的调节作用。
评价对N2A细胞的体内活性
评价了本发明化合物对细胞系(N2A)的活性，所述细胞系(N2A)内源性地表达小鼠Nurr-1受体并用NOT结合响应元件(NOT binding response element，NBRE)稳定地转染，所述NBRE与萤光素酶报道基因(luciferase reporter gene)相连。EC50值为0.1nM至10μM。试验根据下述方法来进行。
Neuro-2A细胞系得自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆得自源于白化体小鼠A种(R.J Klebe等人)的自发性肿瘤(spontaneous tumor)。然后，该Neuro-2A细胞系用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。将N2A-8NBRE细胞在75cm2培养瓶中培养至融合，所述培养瓶含有补充有10％胎牛血清、4.5g/L葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞通过用0.25％胰蛋白酶处理30秒来回收，然后重新悬浮在不含有酚红且含有4.5g/L葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于底部透明的白色96孔板中。75μL细胞以60000个细胞/孔的比例沉积24小时，然后加入产物。使用25μL产物并再孵育24小时。测量当天，向每个孔中加入等体积(100μL)的Steadylite，然后静置30分钟以实现细胞的完全溶解和信号的最大产生。用粘性膜密封后，在微量板发光计数器上对板进行测量。将产物制备成浓度为10-2M的母液形式，然后在100％DMSO中稀释。将每种浓度的产物预先稀释在培养基中，然后与细胞一起孵育，由此含有最终浓度为0.625％的DMSO。
例如，编号为4、10、30、36、59和64的化合物分别显示出4.5nM、2nM、48nM、137nM、74nM和102nM的EC50。
由此可见，本发明化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明化合物可用于制备在治疗和预防涉及NOT受体的疾病中具有治疗用途的药物。
因此，根据本发明另一个方面，本发明主题为含有式(I)化合物或其与药用酸形成的加成盐的药物。
这些药物具有治疗用途，特别是用于治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和τ病变(例如进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性和皮克病)；脑损伤，例如缺血、颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意力缺陷伴多动症；中枢神经系统中的炎性疾病，例如多发性硬化、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎，和其它炎性疾病，例如血管疾病、动脉粥样硬化、关节炎、关节病、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎；变应性炎性疾病，例如哮喘；自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病、格林-巴利综合征、阿狄森病和其它免疫介导疾病；骨质疏松症；和癌症。
这些化合物也可用作治疗手段而与干细胞移植术和/或移植物组合。
根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和所需给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可按单位给药形式(与常规药物赋形剂的混合物)来给药至动物和人类以预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式(例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和植入剂。就局部给药而言，本发明化合物可用在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。
例如，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
本发明化合物        50.0mg
甘露醇              223.75mg
交联羧甲基纤维素钠  6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟丙基甲基纤维素    2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
较高剂量或较低剂量就具体情况而言可能是合适的；这样的剂量在本发明范围内。根据常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药模式和所述患者体重和响应来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。

Claims (25)

1.碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(I)化合物：
Figure FPA00001257835100011
其中
R1表示苯基、萘基、杂芳基或杂环基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10)烷基、羟基、氧代、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷基氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环杂芳基或芳基，所述单环杂芳基或芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基，及R1通过芳族碳与咪唑并[1，2-a]吡啶连接；
Het表示含有包括1至3个选自N、O和S的杂原子在内的5至6个原子的单环杂芳基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、硝基和氰基，所述(C1-C10)烷基可任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)卤代烷氧基、NRaRb或羟基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
R2和R3彼此独立表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
R4表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基，所述(C1-C10)烷基任选取代有Rf基团；
芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子、(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，所述基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子、(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示卤素原子、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基，所述芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的基团或原子：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、CONRaRb、NRaRb、(C1-C10)烷基硫基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、NRcCORd、SO2NRaRb、氰基和硝基；
Ra和Rb彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Rc和Rd彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于：
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、卤素和(C1-C10)烷基。
4.前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征在于：
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢和(C1-C10)烷基。
5.前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征在于：
R2和R3彼此独立表示氢原子或(C1-C10)烷基。
6.前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征在于：
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基。
7.前述权利要求中任一项的碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
R1表示苯基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶基、异喹啉基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、苯并咪唑基或吲唑基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素、甲基、甲氧基、羟基甲基、-CON(CH3)2、吗啉基、吡咯烷基乙基、-NHCO-CH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-CONHCH(CH3)2、吡咯烷基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲基硫基、氰基、硝基、-NHCO(CH3)、CONH(CH3)、CONHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2和异戊基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
X表示1至3个取代基，所述取代基彼此相同或不同并选自氢、氟和甲基；
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3、5、7或8位的R表示1至4个氢原子或甲基；
R2和R3彼此独立表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子或甲基。
8.权利要求7的式(I)化合物，其特征在于：
在咪唑并[1，2-a]吡啶的3位的R表示1个氢原子或1个甲基。
9.权利要求1的碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
R1表示苯基、呋喃基或喹啉基，这些基团可任选取代有一个或多个彼此独立选自以下的原子或基团：卤素和(C1-C10)烷基；
Het表示呋喃基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；
X表示氢；
R为氢；
R2和R3彼此独立表示氢原子；
R4表示氢原子。
10.权利要求1的化合物，其选自：
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-3-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{6-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-3-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-5-基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-4-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[2-(2-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇及其盐酸盐；
●[5-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-对甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[2-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{5-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●{4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇及其盐酸盐；
●{2-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}甲醇及其盐酸盐；
●[2-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基]甲醇；
●[5-(2-对甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-3-基}甲醇；
●2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基-呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
●{5-[2-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●4-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●(5-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}呋喃-2-基)甲醇；
●4-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●N-{3-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●(4-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}噻吩-2-基)甲醇；
●{4-[2-(4-二甲基氨基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●2-氟-4-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(3-氨基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●N-叔丁基-5-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
●[5-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●3-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲腈；
●[5-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-甲基硫基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●1-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}乙醇；
●2-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}丙-2-醇；
●{5-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{5-[2-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●[5-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●[5-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)呋喃-2-基]甲醇；
●{5-[2-(4-甲基硫基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●3-[6-(5-羟基甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲腈；
●{4-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}甲醇；
●[4-(2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲醇；
●{4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(苯并呋喃-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●[4-(2-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●{5-[2-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}甲醇；
●N-{3-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●2-氟-4-[6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●2-{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻吩-2-基}丙-2-醇；
●N-{3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[2-(4-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(4-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●4-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-甲基苯甲酰胺；
●{4-[2-(4-甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-噻唑-2-基]甲醇；
●N-{4-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●[4-(2-(异喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基]甲醇；
●N-{3-[6-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●3-[6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
●{4-[2-(2，6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]噻唑-2-基}甲醇；
●(4-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}噻唑-2-基)甲醇；
●2-{4-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；
●2-{5-氟-2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●2-{2-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-4-基}丙-2-醇；
●{5-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基}甲醇；
●2-{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]呋喃-2-基}丙-2-醇。
10.药物，其特征在于其含有权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸形成的加成盐。
11.药物组合物，其特征在于其含有权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或该化合物的药用盐及至少一种药用赋型剂。
12.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防神经变性疾病的药物中的用途。
13.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防脑损伤和癫痫的药物中的用途。
14.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神病的药物中的用途。
15.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防炎性疾病的药物中的用途。
16.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松症和癌症的药物中的用途。
17.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防帕金森病、阿尔茨海默病、τ病变和多发性硬化的药物中的用途。
18.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
19.合成式(I)化合物的方法，其包括使式(VII)化合物与R1-Z反应，然后对所得产物进行脱保护，
式(VII)化合物为：
Figure FPA00001257835100101
其中R6表示OPG基团，R2、R3、Het、X和R如权利要求1中所定义，及GP为保护羟基官能团的基团，
在R1-Z中，R1如权利要求1中所定义，及Z为硼衍生物或锡衍生物。
20.合成式(VII)化合物的方法，其包括使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
式(V)化合物为：
Figure FPA00001257835100102
其中Y为硼衍生物，及R如权利要求1中所定义，
式(VI)化合物为：
Figure FPA00001257835100111
其中R6表示OPG基团，R2、R3、Het和X如权利要求1中所定义，及GP为保护羟基官能团的基团。
21.合成式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物为：
Figure FPA00001257835100112
其中R和R1如权利要求1中所定义，及Y为硼衍生物，
式(III)化合物为：
Figure FPA00001257835100113
其中R5表示基团R2、R3、R4、Het和X如权利要求1中所定义，及Z为卤素。
22.合成权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(XI)氨基吡啶与通式(XII)溴代酮反应，
通式(XI)氨基吡啶为：
Figure FPA00001257835100115
其中R2、R3和X如权利要求1中所定义，及R6表示R4，
通式(XII)溴代酮为：
Figure FPA00001257835100116
其中R1如权利要求1中所定义，及R表示氢原子或(C1-C10)烷基。
23.合成权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：
a)使通式(XI)氨基吡啶与通式(XII)溴代酮反应，由此得到通式(XIII)化合物，
通式(XI)氨基吡啶为：
Figure FPA00001257835100121
其中R2、R3和X如权利要求1中所定义，及R6表示R4，
通式(XII)溴代酮为：
Figure FPA00001257835100122
其中R1如权利要求1中所定义，及R表示氢原子或(C1-C10)烷基，
通式(XIII)化合物为：
Figure FPA00001257835100123
其中R6表示保护羟基官能团的基团PG；
b)对步骤a)中得到的通式(XIII)化合物进行脱保护反应。
24.中间体化合物，其选自：
Figure FPA00001257835100131
25.权利要求19至23中任一项的合成方法，其中通式(II)、(V)、(VII)和(X)化合物为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(V-1)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(X-1)、(X-2)、(X-3)和(X-4)化合物。
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