CN106631970A - 一种6‑苯甲酰基‑1h‑吲哚的制备方法 - Google Patents

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周志旭
吴明圆
刘卓
刘力
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明涉及医药化工中间体技术领域，尤其是一种6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚的制备方法，通过以廉价易得的6‑吲哚甲酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应后，得到6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚，其收率可达到74％，其反应条件温和，中间体以及最终产品，经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就能够实现纯化，后续纯化处理难度较低，制备成本较低，而且还避免了易燃易爆原料的应用，降低了危险系数，易于实现工业化。

Description

一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体技术领域，尤其是一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。
背景技术
吲哚类化合物是重要的杂环化合物，具有独特的化学结构，其具有重要的化学活性，使得不仅在农药、医药、染料、饲料、食品以及添加剂等领域得到了应用，而且还在很多有机合成中作为常见的中间体。
6-苯甲酰基-1H-吲哚，其结构中的碳基的活泼性较高，能够与许多官能团反应，并且吲哚环的其他位置上的活泼性也较强，能够在这些位置上引入其他官能团，使得其作为医药化工的重要中间体。
目前，对于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究还相对较少，经过检索，其合成路线有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺为原料，在氢化钾四氢呋喃溶液中，经叔丁基锂取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔为原料，经过双三苯基磷二氯化钯催化、甲醇加成、Pd/C和氢气还原、关环一系列反应得到目标产物。但无论是第一种方案，还是第二种方案，在制备6-苯甲酰基-1H-吲哚时，均存在杂质较多，产品分离较为困难，收率较低，采用的原料较为昂贵，成本较高，同时，部分原料属于易燃易爆物品，如叔丁基锂和氢化钾，在处理过程中的危险性较高等问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。
具体是通过以下技术方案得以实现的：
合成路线如下：
具体在制备过程中，包括以下步骤：
(1)将缚酸剂加入溶剂a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反应试剂和缩合剂，再在氮气保护下加入6-吲哚甲酸，在室温下反应2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；
(2)将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶剂b中，氮气保护下，加入格氏试剂，在30-65℃下反应0.5-3h，再加入盐酸，反应1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。
所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉。
所述的溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
所述的缩合剂为HATU、三光气或EDC。
所述的溶剂b为四氢呋喃；所述的格氏试剂为苯基氯化镁或苯基溴化镁。
所述的酰胺化反应试剂为二甲羟胺盐酸盐。
所述的缚酸剂，加入量与6-吲哚甲酸的摩尔比为2-5:1；所述的酰胺化反应试剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1.2-3:1；所述的缩合剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1-2:1。
所述的格氏试剂与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-2:1；所述的盐酸与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-3:1。
在上述步骤(1)完成后，将反应液倒入水中，使得在水中析出固体，抽滤，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。
在上述步骤(2)完成后，加入纯水，萃取剂进行萃取，并进行两次萃取，合并两次萃取的有机相，采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或与无水硫酸钠具有同等性质的物料干燥，减压蒸出溶剂，得到目标产物。
本发明的有益效果：本发明通过以廉价易得的6-吲哚甲酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可达到74％，其反应条件温和，中间体以及最终产品，经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就能够实现纯化，后续纯化处理难度较低，制备成本较低，而且还避免了易燃易爆原料的应用，降低了危险系数，易于实现工业化。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率为83.7％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.6g，51.9mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.2g，103.8mmol)，50℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(1.9g，51.9mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.5g，收率为83.0％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例2
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入三乙胺(32.1g，248.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，74.5mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率为84.3％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.3mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.3g，104.7mmol)，50℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(3.8g，104.7mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.7g，收率为84.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例3
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N-甲基吗啉(20.1g，155.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.3g，收率为81.6％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.3g，50.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(13.9g，101.3mmol)，45℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(1.9g，50.7mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.3g，收率为82.8％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例4
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(32.1g，248.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应4h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率为84.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.4g，105.3mmol)，50℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(1.9g，52.7mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.8g，收率为84.0％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例5
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(7.3g，74.5mmol)和三光气(23.6g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应6h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.4g，收率为81.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.4g，50.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(13.9g，101.6mmol)，30℃反应3h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(1.9g，50.8mmol)，继续反应4h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.4g，收率为83.6％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例6
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(15.1g，155.1mmol)和EDC(47.2g，124.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应3h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率为85.0％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.4g，105.5mmol)，45℃反应1.5h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(3.9g，105.5mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.8g，收率为83.7％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例7
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率为84.1％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.2mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基溴化镁溶液(7.2g，52.2mmol)，65℃反应2h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(3.81g，104.4mmol)，继续反应3h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.7g，收率为84.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例8
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备
在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(40.1g，310.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(18.2g，186.2mmol)和HATU(47.2g，124.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应2h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.9g，收率为85.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备
在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.9g，53.3mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(21.9g，159.8mmol)，50℃反应0.5h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(5.8g，159.8mmol)，继续反应1h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚10.2g，收率为86.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

Claims (9)

1.一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
2.如权利要求1所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将缚酸剂加入溶剂a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反应试剂和缩合剂，再在氮气保护下加入6-吲哚甲酸，在室温下反应即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；
(2)将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶剂b中，氮气保护下，加入格氏试剂，在30-65℃下反应后，再加入盐酸继续保温反应，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。
3.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉。
4.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
5.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为HATU、三光气或EDC。
6.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的溶剂b为四氢呋喃；所述的格氏试剂为苯基氯化镁或苯基溴化镁。
7.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应试剂为二甲羟胺盐酸盐。
8.如权利要求2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂与6-吲哚甲酸的投料摩尔比为2-5:1；所述的酰胺化反应试剂与6-吲哚甲酸的投料摩尔比为1.2-3:1；所述的缩合剂与6-吲哚甲酸的投料摩尔比为1-2:1。
9.如权利要求2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的格氏试剂与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-2:1；所述的盐酸与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-3:1。
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